XENAZINE cpr 25 mg

Principi attivi

Tetrabenazinum

Sostanze ausiliarie

Lactosum monohydricum (64 mg), Maydis amylum, Talcum, Magnesii stearas, Ferri oxidum (flavum, E 172).

Compresse con una linea di rottura (divisibili).

1 compressa contiene 25 mg di tetrabenazina.

Trattamento dei disturbi ipercinetici del movimento associati alla corea di Huntington.

Adulti

Dosaggio individuale. È raccomandata una dose iniziale di 12,5 mg, tre volte al giorno. Questa dose può essere aumentata di 12,5 mg al giorno ogni tre o quattro giorni fino a una dose giornaliera di 100 mg o fino al verificarsi di effetti di intolleranza.

Se dopo sette giorni di assunzione della dose massima non si osserva alcun miglioramento, è improbabile che questo medicinale sia di beneficio per il paziente, anche se la dose è aumentata ulteriormente o la durata del trattamento è prolungata.

Interruzione del trattamento con tetrabenazina

Il trattamento con tetrabenazina può essere interrotto senza riduzione della dose. I sintomi della corea possono ripresentarsi da 12 a 18 ore dopo l'ultima dose.

Ripresa del trattamento

In seguito all'interruzione del trattamento superiore a cinque (5) giorni o all'interruzione del trattamento a causa di una modifica delle condizioni mediche del paziente o dei nuovi medicinali utilizzati in concomitanza, la dose di tetrabenazina deve essere lentamente aggiustata. La dose deve essere iniziata a 12,5 mg due volte al giorno. Attendere 7 giorni quindi aumentare di 12,5 mg al giorno.

In caso di interruzioni inferiori a cinque (5) giorni, il trattamento può essere continuato con la stessa dose.

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici su pazienti in età avanzata.

Popolazione pediatrica

Non sono stati effettuati studi sulla sicurezza e sull'efficacia nei bambini. Il medicinale Xenazine non deve essere utilizzato in questa fascia di età.

Raccomandazioni speciali per il dosaggio

Pazienti con insufficienza renale

Non sono stati effettuati studi in pazienti con insufficienza renale.

Pazienti con insufficienza epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve. Il medicinale Xenazine deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata.

−Ipersensibilità ad uno qualsiasi degli ingredienti, insufficienza epatica da moderata a grave (Child-Pugh da 5 a 9), depressione, pazienti con sindrome di Parkinson e sindrome ipocinetica-rigida, allattamento, trattamento concomitante con reserpina, trattamento concomitante con un inibitore delle MAO (vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Informazioni generali

La dose di tetrabenazina deve essere determinata per ciascun paziente mediante titolazione. Studi (in vitro e in vivo) hanno dimostrato che i metaboliti della tetrabenazina, α-HTBZ e β-HTBZ, sono substrati per CYP2D6 (vedere «Proprietà farmacocinetiche»). La dose richiesta per un paziente può quindi essere influenzata dallo stato del suo metabolizzatore del CYP2D6 e dai medicinali co-somministrati considerati potenti inibitori del CYP2D6 (vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Alla prima prescrizione del medicinale, la dose di tetrabenazina deve essere aumentata lentamente nel corso di diverse settimane per consentire l'identificazione della dose in grado di ridurre la corea e al contempo meglio tollerata dal paziente. Se le reazioni avverse non si risolvono né diminuiscono, occorre tenere in considerazione l'interruzione del trattamento con tetrabenazina.

Una volta raggiunta una dose stabile di mantenimento, il trattamento deve essere rivalutato periodicamente in relazione alla malattia trattata e alle terapie concomitanti (vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il trattamento deve essere monitorato da un neurologo esperto nel trattamento della malattia di Huntington.

Depressione

Il medicinale Xenazine può causare depressione. Se si verifica depressione, può essere controllata dalla riduzione della dose, ma può anche risultare necessario prendere in considerazione l'interruzione del trattamento. Se la depressione è persistente dopo l'interruzione del trattamento con Xenazine, è indicata la terapia antidepressiva, ma gli inibitori delle MAO non devono essere somministrati per almeno due settimane dopo l'interruzione del trattamento (vedere «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Morbo di Parkinson

Il medicinale Xenazine può indurre parkinsonismo ed esacerbare i sintomi pre-esistenti della malattia di Parkinson. La dose di Xenazine deve essere aggiustata in base alle necessità cliniche, al fine di ridurre al minimo questa reazione avversa.

Sindrome neurolettica maligna

La sindrome neurolettica maligna è una rara complicanza del trattamento con Xenazine. Di solito si verifica all'inizio del trattamento o a seguito della brusca modifica della dose. I sintomi principali di questa patologia sono alterazioni dello stato mentale, rigidità, ipertermia, disfunzione autonomica (sudorazione e fluttuazioni della pressione sanguigna) ed elevati livelli di creatinina fosfochinasi. Se si sospetta una sindrome neurolettica maligna, si deve interrompere immediatamente il trattamento con Xenazine ed iniziare un trattamento appropriato.

Prolungamento QTc

La tetrabenazina porta ad un leggero prolungamento (circa 8 msec) nell'intervallo QT corretto per frequenza, a seconda del dosaggio. Pertanto, si deve usare cautela nei pazienti con sindrome congenita del QTc lungo e con l'assunzione concomitante di altri medicinali che possono prolungare il QTc ed inibire l'attività del CYP2D6. Dovrebbe essere obbligatorio eseguire controlli elettrocardiografici per monitorare il QTc dopo l'inizio dell'assunzione concomitante di tali farmaci. I controlli dovrebbero essere effettuati a brevi intervalli durante le prime 2 settimane. Prima di somministrare dosi giornaliere superiori a 50 mg, è necessario eseguire un test genetico per il metabolismo del CYP2D6 per identificare i pazienti metabolizzatori lenti a maggior rischio.

Livelli di prolattina

Il trattamento con tetrabenazina innalza i livelli di prolattina. Gli effetti del medicinale sul seno di uomini e donne devono essere monitorati regolarmente.

Il medicinale Xenazine contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit assoluto di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Xenazine.

La tetrabenazina inibisce l'azione della levodopa e quindi attenua la sua efficacia.

La tetrabenazina non deve essere somministrata in concomitanza con gli inibitori delle MAO a causa del rischio di gravi reazioni avverse. Per evitare il rischio di interazioni potenzialmente gravi, assicurarsi che siano trascorsi almeno 14 giorni tra l'interruzione della tetrabenazina e l'inizio del trattamento con inibitori delle MAO e tra l'interruzione del trattamento con un inibitore delle MAO e l'inizio del trattamento con tetrabenazina (vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e precauzioni»).

La reserpina si lega irreversibilmente al trasportatore vescicolare della monoamina 2 (VMAT2). La durata del suo effetto è di diversi giorni. Il passaggio da reserpina a tetrabenazina deve quindi avvenire con particolare cautela. Si deve attendere la ricomparsa dei sintomi della corea prima di iniziare il trattamento con tetrabenazina, al fine di evitare il sovradosaggio e una grave deplezione di serotonina e noradrenalina nel Sistema Nervoso Centrale (SNC). La tetrabenazina non deve essere usata in concomitanza con reserpina. Poiché gli effetti della reserpina possono persistere, è necessario effettuare una valutazione clinica prima di iniziare il trattamento con tetrabenazina e il periodo di sospensione dopo l'interruzione del trattamento deve essere determinato con cautela.

Si deve considerare la possibilità che si manifestino effetti sedativi additivi, quando la tetrabenazina è co-somministrata con depressori del SNC (incluso alcool, neurolettici, ipnotici e oppiacei).

Le reazioni avverse associate all'uso di tetrabenazina (ad esempio il prolungamento del QTc, la sindrome neurolettica maligna e i disordini extrapiramidali), possono essere potenziate dall'assunzione concomitante di antagonisti della dopamina.

Se la tetrabenazina dovesse essere somministrata insieme a neurolettici (ad esempio aloperidolo, clorpromazina, ecc.) o metoclopramide, è possibile che si verifichi una significativa carenza della dopamina. In questi casi, i pazienti devono essere monitorati clinicamente per lo sviluppo della malattia di Parkinson.

L'uso concomitante di tetrabenazina con antiipertensivi e beta-bloccanti può aumentare il rischio di ipotensione ortostatica.

Studi in vitro e in vivo dimostrano che i metaboliti della tetrabenazina, α-DTBZ e β-DTBZ, sono substrati per CYP2D6. Nei pazienti già stabilizzati con Xenazine, si consiglia cautela nella somministrazione di inibitori del CYP2D6 (come fluoxetina, paroxetina, chinidina, duloxetina, terbinafina, amiodarone o sertralina). Prendere in considerazione una riduzione della dose di Xenazine. Questa interazione farmacocinetica aumenta anche il rischio di problemi di prolungamento del QTc (vedere anche il paragrafo «Avvertenze e precauzioni»).

La tetrabenazina deve essere usata con cautela quando sono co-somministrati medicinali che prolungano il QTc, in particolare antipsicotici (ad esempio clorpromazina, tioridazina), antibiotici (ad esempio gatifloxacina, moxifloxacina) e medicinali antiaritmici di classe IA e classe III (ad esempio chinidina, procainamide, amiodarone, sotalolo).

La tetrabenazina non ha effetti sulla biodisponibilità della digossina.

Non sono stati effettuati studi di altre interazioni farmacocinetiche.

Non ci sono dati sufficienti sull'uso di tetrabenazina nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti embriotossici solo a dosi tossiche per la madre; non sono state indotte malformazioni (vedere «Dati preclinici»). La tetrabenazina non deve essere utilizzata durante la gravidanza.

La tetrabenazina è controindicata durante l'allattamento al seno.

La tetrabenazina può alterare l'attenzione alla guida e quindi può avere un effetto da lieve a moderato sulla capacità di guidare o di utilizzare macchinari. I pazienti devono essere informati della necessità di particolare cautela durante le attività che richiedono particolare attenzione, come l'utilizzo di veicoli o macchinari, finché non saranno in grado di valutare la loro risposta alla tetrabenazina.

I seguenti effetti indesiderati al Xenazine sono stati riportati in studi clinici su adulti:

Frequenza: Molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1000, <1/100), raro (>1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: Leucopenia

Disturbi psichiatrici

Molto comune: Depressione

Comune: Agitazione, disorientamento, sensazione di paura, insonnia.

Inoltre: Disorientamento, nervosismo, angoscia, disturbi del sonno.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Intorpidimento, parkinsonismo, acatisia, ansia

Molto raro: Sindrome neurolettica maligna. Può verificarsi subito dopo l'inizio del trattamento, a seguito di una modifica della dose o dopo un trattamento prolungato. I sintomi più importanti sono cambiamenti psicologici, rigidità, ipertermia, disfunzione vegetativa e livelli elevati di creatinchinasi. Se si sospetta la sindrome neurolettica maligna, si deve interrompere immediatamente il trattamento con Xenazine ed iniziare un trattamento appropriato (vedere «Avvertenze e precauzioni»).

Inoltre: Atassia, distonia, disturbi della memoria, vertigini.

Patologie dell'occhio

Molto raro: Crisi oculogira, fotofobia.

Patologie cardiache

Raro: Bradicardia.

Frequenza non nota: Prolungamento del QTc.

Patologie vascolari

Raro: Ipotonia ortostatica.

Patologie gastrointestinali

Comune: Disfagia, nausea, vomito, dolore epigastrico, diarrea, costipazione, secchezza delle fauci, aumento della salivazione.

Patologie epatobiliari

Raro: Livelli elevati di transaminasi, livelli elevati di bilirubina.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sudorazione.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: Aumento dei livelli di prolattina.

Comune: Mestruazioni irregolari, dolore al seno, riduzione della libido.

Patologie sistemiche

Affaticamento, debolezza, ipotermia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito: www.swissmedic.ch.

I sintomi di sovradosaggio possono comprendere nausea, vomito, diarrea, sudorazione, ipotonia, confusione, allucinazioni, ipotermia e sedazione.

La terapia con Xenazine deve essere interrotta e si deve adottare un trattamento sintomatico.

Codice ATC

N07XX06

Meccanismo d'azione

La tetrabenazina provoca la deplezione della dopamina e delle altre monoammine nel sistema nervoso centrale. La tetrabenazina differisce dalla reserpina in quanto esercita un effetto più specifico sul sistema nervoso centrale, ha un effetto meno potente sul sistema nervoso periferico e ha una durata d'azione più breve.

È un inibitore selettivo del trasporto delle monoamine nelle vescicole neuronali presinaptiche, poiché inibisce in modo reversibile il VMAT2 (trasportatore vescicolare delle monoamine di tipo 2) che è presente principalmente nel sistema nervoso centrale. Questo effetto farmacologico spiega il beneficio terapeutico della tetrabenazina in pazienti affetti dalla malattia di Huntington.

Farmacodinamica

Nessun dato disponibile

Efficacia clinica

Nessun dato disponibile

Assorbimento

La tetrabenazina è rapidamente assorbita dopo somministrazione orale, ma è molto sensibile all'effetto di primo passaggio.

Il suo assorbimento non è compromesso dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione e la permeabilità del liquor non sono stati studiati.

Metabolismo

La tetrabenazina viene rapidamente idrolizzata e si formano alfa e beta-diidrotetrabenazina. L'alfa-di idrotetrabenazina è attiva quanto la sostanza madre. Inoltre, i metaboliti inattivi si formano per O-dealchilazione, idrossilazione e coniugazione.

I principali metaboliti della tetrabenazina, α- e β-diidrotetrabenazina, sono metabolizzati dal citocromo P450 2D6 (CYP2D6). L'esposizione a tali metaboliti sarà significativamente più elevata nei i pazienti metabolizzatori lenti del CYP2D6. Inoltre, i forti inibitori del CYP2D6 (come ad esempio la paroxetina e la fluoxetina) determinano un aumento significativo dell'esposizione a tali metaboliti. Pertanto, può essere necessario ridurre la dose di tetrabenazina se i pazienti già trattati con tetrabenazina ricevono anche potenti inibitori del CYP2D6.

L'emivita della diidrotetrabenazina è di circa cinque ore.

Eliminazione

La tetrabenazina viene principalmente eliminata in forma metabolizzata attraverso l'urina (meno del 2% di tetrabenazina viene escreta immodificata).

Tossicità a dose ripetuta

Negli studi di tossicità a dosi ripetute, la tetrabenazina somministrata per via orale è stata generalmente ben tollerata in tutte le specie animali testate (topi, ratti, cani, re macachi). La maggior parte degli effetti osservati sono associati ai parametri farmacologici del medicinale e riflettono la deplezione delle riserve di monoamina nel sistema nervoso centrale. Questi sintomi includono normalmente ipoattività, letargia, strabismo o occhi chiusi. Essi persistono per diverse ore dopo l'ingestione del medicinale e influenzano l'assunzione di cibo normale in alcune specie ad alte dosi, portando ad un aumento di peso corporeo diminuito o soppresso. In tutte le specie animali testate, la sedazione dose-dipendente si dimostra un effetto limitante della dose e la reazione avversa più importante dopo somministrazione orale di tetrabenazina.

Nei tessuti riproduttivi delle femmine di ratto sono state riscontrate alterazioni istopatologiche nel gruppo con la dose più elevata, che si ritiene siano dovute a livelli elevati di prolattina.

Genotossicità:

Nessun effetto mutageno è stato riportato nel test convenzionale di mutagenicità batterica. Nel test di aberrazione cromosomica in cellule di mammifero in vitro (cellule CHO), la tetrabenazina è stata citotossica e clastogenica a concentrazioni tossiche. Una reazione positiva è stata osservata solo in presenza della miscela S9 e solo a concentrazioni di tetrabenazina tossiche per le cellule. Tuttavia, la tetrabenazina non è stata clastogenica alla dose massima tollerata (100 mg/kg/die) nel test del micronucleo degli eritrociti nelle cellule di mammifero in vivo (ratto).

Tossicità riproduttiva

Nei test di tossicità per lo sviluppo, non è stata riscontrata alcuna evidenza di mortalità intrauterina, ritardo nella crescita o effetti teratogeni in ratti o conigli. Negli studi perinatali e postnatali sui ratti è stata ripetutamente riscontrata la mortalità neonatale. Tuttavia, in base all'inadeguata assistenza materna osservata nelle madri ratte e alla tipologia delle morti dei piccoli di ratto, gli effetti osservati in questo studio sono piuttosto attribuibili a cure materne inadeguate durante o immediatamente dopo la nascita, piuttosto che a un effetto diretto della tetrabenazina sui parametri di sviluppo o di riproduzione.

Uno studio di 26 settimane su topi transgenici eterozigoti p53 (±) e uno studio di 94 settimane su ratti maschi a cui sono state somministrate dosi orali fino a 30 mg/kg/die e 12 mg/kg/due volte al giorno, rispettivamente, non hanno evidenziato alcun potenziale cancerogenico. Le dosi sono approssimativamente da 3 a 4 volte superiori all'esposizione clinica basata sul parametro AUC plasmatico o sulla dose somministrata in base all'area di superficie corporea. L'iperplasia della ghiandola mammaria è stata osservata in ratti femmine a cui sono state somministrate per via orale due volte al giorno dosi pari o superiori a 7,5 mg/kg per 6 mesi, corrispondenti a un'esposizione (AUC plasmatica) simile all'esposizione clinica. Il significato di questo risultato non è noto, poiché l'effetto della tetrabenazina sui livelli di prolattina non è noto.

Stabilità

Il medicinale può essere utilizzato solo fino alla data indicata come «Exp» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C), fuori dalla portata dei bambini.

58375 (Swissmedic).

Curatis AG, 4410 Liestal.

Febbraio 2025.