TAMIFLU caps 30 mg

Principi attivi

Oseltamivir (ut oseltamiviri phosphas).

Sostanze ausiliarie

Capsule

Contenuto della capsula:

Amylum pregelificatum, talcum, povidonum K30, carmellosum natricum conexum (prodotto da cotone geneticamente modificato, unicamente per le capsule da 30 mg e 45 mg), natrii stearylis fumaras.

Involucro della capsula:

Titanii dioxidum, ferrum oxydatum flavum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum nigrum, gelatinum.

Inchiostro:

Lacca, butanolum, titanii dioxidum, indigocarmini lacca aluminica, methanolum, ethanolum.

Una capsula di Tamiflu da 30 mg contiene 0,16 mg di sodio.

Una capsula di Tamiflu da 45 mg contiene 0,24 mg di sodio.

Una capsula di Tamiflu da 75 mg contiene 0,41 mg di sodio.

Polvere per sospensione orale

Sorbitolum (E420) 11'142 mg, titanii dioxidum, xanthani gummi, natrii benzoas (E211) 32,5 mg, natrii dihydrogenocitras, saccharinum natricum, aroma tutti frutti.

Un flacone di Tamiflu contiene 84,45 mg di sodio.

1 ml di sospensione ricostituita contiene 1,28 mg di sodio.

Tamiflu 30 mg: capsule opache di colore giallo chiaro da 30 mg di oseltamivir, equivalenti a 39,4 mg di oseltamivir fosfato.

Tamiflu 45 mg: capsule opache di colore grigio da 45 mg di oseltamivir, equivalenti a 59,1 mg di oseltamivir fosfato.

Tamiflu 75 mg: capsula, corpo grigio e cappuccio opaco di colore giallo chiaro da 75 mg di oseltamivir, equivalenti a 98,5 mg di oseltamivir fosfato.

Tamiflu polvere per sospensione orale: un flacone con 13 g di polvere per sospensione orale contiene 512 mg di oseltamivir fosfato (equivalenti a 390 mg di oseltamivir). Dopo la ricostituzione con 55 ml di acqua potabile la sospensione raggiunge il volume finale di circa 65 ml e contiene 6 mg/ml di oseltamivir.

Tamiflu è indicato per il trattamento dell'influenza negli adulti e nei bambini di età ≥1 anno. Tamiflu è efficace contro l'influenza A e B, ma sono disponibili solo dati clinici limitati sull'influenza B.

Tamiflu è indicato per la profilassi dell'influenza A e B negli adulti e nei bambini di età ≥1 anno.

Trattamento dell'influenza

La terapia deve essere iniziata nel primo o nel secondo giorno (preferibilmente entro 36 ore) dopo l'insorgenza dei sintomi dell'influenza.

Posologia abituale

Adulti e adolescenti di età ≥13 anni

La dose orale raccomandata di Tamiflu capsule negli adulti e negli adolescenti a partire dai 13 anni è di 75 mg 2 volte al giorno per 5 giorni. Gli adulti e gli adolescenti a partire dai 13 anni che hanno difficoltà a ingerire le capsule possono anche assumere una dose di 75 mg di Tamiflu sotto forma di sospensione (12,5 ml di sospensione 6 mg/ml) 2 volte al giorno per 5 giorni.

Bambini di età ≥1 anno

Nei bambini di età ≥1 anno si raccomandano i seguenti dosaggi legati al peso di Tamiflu 30, 45, 75 mg capsule o Tamiflu sospensione 6 mg/ml:

Ai bambini che non sono in grado di ingerire capsule si somministra la sospensione. Per il dosaggio della sospensione vengono forniti un dosatore da 3 ml e uno da 10 ml.

I bambini di peso > 40 kg o età ≥8 anni che sono in grado di ingerire capsule possono anche assumere una capsula di Tamiflu da 75 mg 2 volte al giorno o una capsula da 30 mg e una da 45 mg 2 volte al giorno per 5 giorni (vedi sopra).

Se un paziente non riesce a ingerire capsule e la sospensione orale non è disponibile, è possibile ottenere una miscela del corretto dosaggio a partire dalle capsule (cfr. «Altre indicazioni»).

Se per il trattamento dei bambini di età ≥1 anno non sono disponibili né la sospensione orale né le capsule da 30 o 45 mg, è possibile ottenere una miscela del dosaggio corretto a partire dalle capsule da 75 mg (cfr. «Altre indicazioni»).

Bambini di età < 1 anno

La sicurezza e l'efficacia di Tamiflu nei bambini di età inferiore a 1 anno non sono ancora state dimostrate (cfr. «Farmacocinetica»).

Tuttavia, sulla base di dati limitati di farmacocinetica e sicurezza, durante una pandemia influenzale Tamiflu può essere utilizzato per il trattamento di bambini di età compresa tra i 6 e i 12 mesi. Il medico curante deve valutare la patogenicità dei ceppi circolanti e lo stato di salute del paziente per assicurarsi che vi sia un beneficio potenziale per il bambino.

Dose orale di Tamiflu raccomandata nei bambini di età compresa tra i 6 e i 12 mesi in caso di pandemia

Dati farmacocinetici limitati indicano che una dose di 3 mg/kg due volte al giorno nei bambini di età compresa tra i 6 e i 12 mesi produce concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo che nella maggior parte dei pazienti sono simili alle concentrazioni che si sono dimostrate clinicamente efficaci nei bambini più grandi e negli adulti.

I dati clinici disponibili invece non sono sufficienti per formulare raccomandazioni posologiche nei bambini sotto i 6 mesi di età.

Per il trattamento dell'influenza nei bambini tra i 6 e i 12 mesi di età deve essere utilizzata una preparazione magistrale (sospensione da 10 mg/ml) prodotta in farmacia a partire da Tamiflu capsule. Per informazioni sulla produzione della preparazione magistrale e sul suo dosaggio volumetrico cfr. «Altre indicazioni».

Profilassi dell'influenza

Posologia abituale

Adulti e adolescenti

La dose orale raccomandata di Tamiflu per la profilassi dell'influenza dopo stretto contatto con una persona affetta da influenza è di 75 mg 1 volta al giorno per 10 giorni. Il trattamento deve essere iniziato entro due giorni dopo il contatto. La dose raccomandata per la profilassi durante un'epidemia di influenza è di 75 mg 1 volta al giorno. La sicurezza e l'efficacia del trattamento sono state dimostrate per un periodo di sei settimane. L'effetto protettivo dura finché si assume il medicamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi o moderate non sono necessari aggiustamenti della dose per il trattamento o la profilassi (cfr. «Farmacocinetica»). La sicurezza e la farmacocinetica nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche non sono state esaminate.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Terapia dell'influenza

Nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 60 ml/min non sono necessari aggiustamenti della dose. Nei pazienti con clearance della creatinina > 30 ml/min e fino a 60 ml/min si raccomanda di ridurre la dose per la terapia a 30 mg di Tamiflu 2 volte al giorno per 5 giorni, mentre in caso di clearance della creatinina compresa tra 10 e 30 ml/min si consiglia una riduzione della dose a 30 mg di Tamiflu 1 volta al giorno per 5 giorni. Ai pazienti che si sottopongono regolarmente a emodialisi può essere somministrata una dose iniziale di 30 mg di Tamiflu prima dell'inizio della dialisi se nelle 48 ore tra due sedute di dialisi sono insorti i sintomi di un'influenza. Per il mantenimento di concentrazioni plasmatiche terapeutiche occorre somministrare una dose di 30 mg dopo ogni seduta di dialisi. Nei pazienti in dialisi peritoneale si raccomanda per la terapia dell'influenza una dose di 30 mg di Tamiflu somministrata prima dell'inizio della dialisi, seguita da altre dosi di 30 mg ogni 5 giorni (cfr. «Farmacocinetica, cinetica di gruppi di pazienti speciali»). La farmacocinetica di oseltamivir non è stata studiata nei pazienti con insufficienza renale terminale (ossia con clearance della creatinina < 10 ml/min) non sottoposti a emodialisi. Pertanto, non è possibile formulare raccomandazioni posologiche per questo gruppo di pazienti. Non vi sono raccomandazioni posologiche per i bambini con insufficienza renale (cfr. «Farmacocinetica» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Profilassi dell'influenza

Nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 60 ml/min non sono necessari aggiustamenti della dose. Nei pazienti con clearance della creatinina > 30 ml/min e fino a 60 ml/min si raccomanda di ridurre la dose a 30 mg di Tamiflu al giorno, mentre in caso di clearance della creatinina compresa tra 10 e 30 ml/min si consiglia una riduzione della dose a 30 mg di Tamiflu ogni due giorni. Ai pazienti che si sottopongono regolarmente a emodialisi può essere somministrata una dose iniziale di 30 mg di Tamiflu prima dell'inizio della dialisi. Per il mantenimento di concentrazioni plasmatiche terapeutiche occorre somministrare una dose di 30 mg dopo ogni due sedute di dialisi. Nei pazienti in dialisi peritoneale si raccomanda per la profilassi una dose di 30 mg di Tamiflu somministrata prima dell'inizio della dialisi, seguita da altre dosi di 30 mg ogni 7 giorni (cfr. «Farmacocinetica, cinetica di gruppi di pazienti speciali»). La farmacocinetica di oseltamivir non è stata studiata nei pazienti con insufficienza renale terminale (ossia con clearance della creatinina < 10 ml/min) non sottoposti a emodialisi. Pertanto, non è possibile formulare raccomandazioni posologiche per questo gruppo di pazienti.

Pazienti immunosoppressi

Nei pazienti immunosoppressi di età pari o superiore a 1 anno, in presenza di un alto rischio di infezione dovuto a un'elevata attività influenzale, si raccomanda una profilassi della durata massima di 12 settimane. Nei pazienti con clearance della creatinina normale non sono necessari aggiustamenti della dose (cfr. «Profilassi dell'influenza»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non sono necessari aggiustamenti della dose per il trattamento o la profilassi (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Profilassi dell'influenza nei bambini di età ≥1 anno

Nei bambini di età ≥1 anno si raccomandano i seguenti dosaggi legati al peso di Tamiflu 30, 45, 75 mg capsule o Tamiflu sospensione 6 mg/ml:

Ai bambini che non sono in grado di ingerire capsule si somministra la sospensione. Per il dosaggio della sospensione vengono forniti un dosatore da 3 ml e uno da 10 ml.

I bambini di peso > 40 kg o età ≥8 anni che sono in grado di ingerire capsule possono anche assumere una capsula di Tamiflu da 75 mg 1 volta al giorno o una capsula da 30 mg e una da 45 mg 1 volta al giorno per 10 giorni (vedi sopra).

Se un paziente non riesce a ingerire capsule e la sospensione orale non è disponibile, è possibile ottenere una miscela del corretto dosaggio a partire dalle capsule (cfr. «Altre indicazioni»).

Se per il trattamento dei bambini di età ≥1 anno non sono disponibili né la sospensione orale né le capsule da 30 o 45 mg, è possibile ottenere una miscela del dosaggio corretto a partire dalle capsule da 75 mg (cfr. «Altre indicazioni»).

Modo di somministrazione

Tamiflu può essere assunto con o senza cibo (cfr. «Farmacocinetica, assorbimento»). In alcuni pazienti tuttavia l'assunzione con i pasti può migliorare la tollerabilità.

Tamiflu è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a uno dei componenti del prodotto.

In seguito a somministrazione di Tamiflu per il trattamento dell'influenza sono stati osservati, soprattutto nei bambini e negli adolescenti, disturbi neuropsichiatrici come convulsioni e delirio. In casi rari questi disturbi hanno portato a lesioni accidentali, che in casi molto rari hanno avuto un esito fatale. Non è noto in quale misura Tamiflu contribuisca direttamente all'insorgenza di tali disturbi, visto che sono stati osservati anche in pazienti con influenza che non avevano assunto Tamiflu (cfr. paragrafo «Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato»).

Soprattutto i bambini e gli adolescenti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio dei segni di un comportamento anomalo.

Non vi è alcuna prova che Tamiflu sia efficace contro malattie provocate da patogeni diversi dai virus dell'influenza di tipo A e B.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza e l'efficacia di oseltamivir in pazienti le cui cattive o instabili condizioni di salute potrebbero rendere necessario un ricovero ospedaliero.

L'efficacia di oseltamivir nel trattamento di pazienti affetti da patologie cardiache e/o respiratorie croniche non è ancora stata dimostrata. In questa popolazione non è stata osservata alcuna differenza in termini di incidenza di complicazioni tra il gruppo con medicamento attivo e il gruppo placebo.

Tamiflu non sostituisce la vaccinazione antinfluenzale. L'impiego di Tamiflu non deve incidere sulla valutazione individuale di una vaccinazione antinfluenzale annuale. La protezione contro l'influenza dura solo finché si utilizza Tamiflu. Pertanto, Tamiflu deve essere impiegato per la terapia e la profilassi dell'influenza solo quando dati epidemiologici affidabili indicano che il virus dell'influenza è presente nella popolazione.

Per informazioni sulla posologia nei pazienti con disturbi della funzionalità renale cfr. rubrica «Posologia/impiego», «Istruzioni posologiche speciali». Non vi sono raccomandazioni posologiche per i bambini con insufficienza renale.

Contenuto di sodio per capsula: questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, il che significa che è praticamente «privo di sodio».

Contenuto di sodio per dose giornaliera di sospensione (paziente: > 40 kg/dose: 12,5 ml due volte al giorno): questo medicamento contiene 32,09 mg di sodio per dose giornaliera, pari all'1,6% dall'apporto giornaliero massimo di sodio con gli alimenti di 2 g raccomandato dall'OMS per gli adulti.

Contenuto di benzoato di sodio: Tamiflu polvere per la preparazione di una sospensione orale contiene fino a 6,25 mg di benzoato di sodio per dose o 12,5 mg per dose giornaliera.

Sorbitolo: un flacone di Tamiflu con 13 g di polvere per la preparazione di una sospensione orale 6 mg/ml contiene 11,142 g di sorbitolo. La somministrazione di una dose di 45 mg di oseltamivir due volte al giorno comporta l'assunzione di 2,6 g di sorbitolo. Tale quantità è maggiore del limite superiore dell'apporto quotidiano di sorbitolo consigliato nelle persone con intolleranza ereditaria al fruttosio.

Interazioni farmacologiche e farmacocinetiche

Le informazioni ottenute in studi farmacologici e farmacocinetici con oseltamivir indicano che l'insorgenza di interazioni clinicamente significative è improbabile.

Oseltamivir viene convertito quasi completamente nel metabolita attivo (oseltamivir carbossilato) da esterasi localizzate prevalentemente nel fegato. In letteratura, raramente sono state descritte interazioni farmacologiche dovute a una competizione per esterasi. Il basso legame alle proteine di oseltamivir e del suo metabolita attivo indica che l'insorgenza di interazioni dovute a un dislocamento del medicamento è improbabile.

Studi in vitro

Studi in vitro hanno dimostrato che né oseltamivir né il suo metabolita attivo sono buoni substrati per le ossidasi a funzione mista P450 o le glucuroniltransferasi (cfr. «Farmacocinetica»).

Effetti di Tamiflu su altri medicamenti/effetti di altri medicamenti su Tamiflu

Non c'è alcuna base meccanicistica per un'interazione con i contraccettivi orali.

Cimetidina – un inibitore aspecifico delle isoforme del citocromo P450 che compete per la secrezione renale di sostanze alcaline o cationiche – non influisce sulla concentrazione plasmatica di oseltamivir o del suo metabolita attivo. Pertanto, l'insorgenza di interazioni rilevanti con medicamenti che comportano un'alterazione del pH gastrico (antiacidi) o un'eliminazione attraverso queste vie metaboliche è improbabile.

Interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti dovute a una competizione per la secrezione tubulare renale sono improbabili a causa dell'elevato indice terapeutico della maggior parte di questi medicamenti, delle caratteristiche di eliminazione del metabolita attivo (filtrazione glomerulare e secrezione anionica tubulare) e della capacità di escrezione di queste vie metaboliche. Occorre però avere cautela quando si prescrivono concomitantemente medicamenti con un basso indice terapeutico che vengono secreti attivamente a livello renale (p. es. clorpropamide, metotrexato, fenilbutazone).

La somministrazione concomitante di probenecid porta a un aumento di circa 2 volte della disponibilità sistemica del metabolita attivo, a causa di una riduzione della secrezione tubulare attiva nei reni. Tuttavia, considerando l'elevato indice terapeutico del metabolita attivo non è necessario aggiustare la dose in caso di somministrazione di Tamiflu in concomitanza con probenecid.

In caso di somministrazione in concomitanza con amoxicillina, le concentrazioni plasmatiche di entrambe le sostanze non vengono alterate; questo indica che la competizione per la secrezione anionica non è rilevante.

Durante la fase di PMS sono state segnalate in casi isolati interazioni con ganciclovir, un'altra sostanza secreta a livello tubulare.

In seguito a somministrazione di oseltamivir (75 mg 2 volte al giorno per 4 giorni) in concomitanza con una dose singola di Aspirina da 900 mg non sono state riscontrate alterazioni rilevanti dei parametri PK di oseltamivir, del suo metabolita attivo (oseltamivir carbossilato) e dell'acido acetilsalicilico.

In seguito alla somministrazione di una dose singola di oseltamivir da 150 mg in concomitanza con una dose singola di un antiacido contenente idrossido di alluminio/idrossido di magnesio, di un antiacido contenente carbonato di calcio, di paracetamolo, di acido acetilsalicilico, di cimetidina, di warfarin (non omologato in Svizzera), di rimantadina (non omologata in Svizzera) o di amantadina non sono state riscontrate alterazioni rilevanti dei parametri PK di oseltamivir o del suo metabolita attivo.

Negli studi clinici di fase III Tamiflu è stato somministrato per la terapia e la profilassi dell'influenza insieme a medicamenti comunemente utilizzati quali ACE-inibitori (enalapril, captopril), diuretici tiazidici (bendrofluazide), antibiotici (penicillina, cefalosporina, azitromicina, eritromicina e doxiciclina), bloccanti dei recettori H₂ (ranitidina, cimetidina), beta-bloccanti (propanololo), xantine (teofillina), simpaticomimetici (pseudoefedrina), oppioidi (codeina), corticosteroidi, broncodilatatori inalatori e analgesici (acido acetilsalicilico, ibuprofene e paracetamolo). In seguito alla somministrazione di Tamiflu in concomitanza con questi medicamenti non sono state osservate alterazioni del profilo e della frequenza degli effetti collaterali.

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi clinici controllati sull'impiego di oseltamivir in gravidanza.

Sono disponibili i risultati di studi effettuati dopo l'introduzione sul mercato e di studi osservazionali, che mostrano per l'attuale schema posologico un beneficio molto variabile in questo gruppo di pazienti. Attualmente, a causa della variabilità dei risultati e della minore affidabilità degli studi non controllati, non è possibile trarre conclusioni generali affidabili sull'entità dell'effetto benefico. I risultati delle analisi farmacocinetiche mostrano una minore esposizione al metabolita attivo (cfr. «Farmacocinetica, cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Tuttavia, un aggiustamento della dose per la terapia o la profilassi dell'influenza nelle donne in gravidanza è sconsigliato.

Dati su donne incinte esposte a oseltamivir (più di 1000 donne esposte nel primo trimestre di gravidanza) da studi dopo l'introduzione sul mercato e studi osservazionali non indicano, in accordo con studi di sperimentazione animale, effetti tossici diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale o lo sviluppo post-natale (cfr. «Dati preclinici»).

Tamiflu può essere somministrato a donne in gravidanza dopo che sono state valutate le informazioni disponibili sulla sicurezza e i vantaggi, la patogenicità del ceppo di influenza circolante e le malattie di base delle pazienti. Tuttavia, Tamiflu deve essere utilizzato in gravidanza solo in caso di chiara necessità.

La sicurezza di oseltamivir durante il travaglio e il parto non è stata studiata.

Allattamento

Nei ratti in allattamento oseltamivir e il suo metabolita attivo vengono escreti nel latte. Sono disponibili solo informazioni molto limitate su bambini allattati da madri che assumevano oseltamivir e sull'escrezione di oseltamivir nel latte materno. Dati limitati indicano che oseltamivir e il suo metabolita attivo sono rilevabili nel latte materno. Il trattamento di donne in allattamento con oseltamivir può essere preso in considerazione solo se è evidente un chiaro beneficio per la donna. Nell'effettuare tale valutazione bisogna tenere conto della patogenicità del ceppo influenzale circolante e dello stato di salute della donna.

Tamiflu non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine, ma bisogna tenere conto delle conseguenze dell'influenza.

Esperienze negli studi clinici

Il profilo globale di sicurezza di oseltamivir si basa sui dati di 2646 pazienti adulti/adolescenti e 859 pazienti pediatrici con influenza e sui dati di 1943 pazienti adulti/adolescenti e 148 pazienti pediatrici che hanno ricevuto oseltamivir negli studi clinici sulla profilassi dell'influenza. Negli studi sulla terapia in adulti e adolescenti gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente sono stati nausea, vomito e cefalea. Negli studi sulla profilassi in adulti e adolescenti gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente sono stati nausea, vomito, cefalea e dolore. Nei bambini, l'effetto indesiderato segnalato più frequentemente è stato il vomito. Nella maggior parte dei pazienti questi eventi non hanno portato a un'interruzione di oseltamivir.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati del medicamento da studi clinici

Gli effetti indesiderati del medicamento che sono stati osservati nell'ambito di studi clinici sono classificati utilizzando la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. I raggruppamenti di frequenza dei singoli effetti indesiderati del medicamento sono definiti come segue: «molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, < 1/10); «non comune» (≥1 /1000, < 1/100); «raro» (≥1/10'000, < 1/1000); «molto raro» (< 1/10'000).

Terapia e profilassi dell'influenza in adulti e adolescenti

Gli effetti indesiderati insorti al dosaggio raccomandato (75 mg 2 volte al giorno per 5 giorni per la terapia e 75 mg 1 volta al giorno per un massimo di 6 settimane per la profilassi) in pazienti adulti e adolescenti negli studi sulla terapia e la profilassi sono riportati nella tabella seguente.

Tabella 1: Riassunto degli effetti indesiderati del medicamento in ≥1% dei pazienti adulti e adolescenti che hanno ricevuto oseltamivir per il trattamento o la profilassi dell'influenza nell'ambito di studi clinici

Effetti indesiderati in studi clinici nei quali Tamiflu è stato studiato negli adulti e negli adolescenti per il trattamento e la profilassi dell'influenza:

Infezioni e infestazioni

Comune: bronchite, herpes simplex, rinofaringite, infezioni delle vie respiratorie superiori, sinusite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: trombocitopenia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea.

Comune: insonnia.

Non comune: livello di coscienza alterato, convulsioni.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, infiammazione della gola, rinorrea.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea.

Comune: vomito, dolori addominali (compresi dolori nella parte alta dell'addome), dispepsia.

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eczema, dermatite, eruzione, orticaria.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: dolori, stordimento (compreso capogiro), spossatezza, febbre, dolore agli arti.

Profilassi e terapia dell'influenza in pazienti anziani

Non sono state osservate differenze rilevanti tra il profilo di sicurezza dei 942 pazienti anziani di età ≥65 anni che hanno ricevuto Tamiflu o placebo e il profilo di sicurezza della popolazione più giovane (di età non superiore a 65 anni).

Profilassi e terapia dell'influenza in pazienti immunosoppressi

Il trattamento dell'influenza in pazienti immunosoppressi è stato esaminato in due studi, con somministrazione della dose standard o di una dose elevata (doppia o tripla dose) di Tamiflu.

Il profilo di sicurezza di Tamiflu osservato in questi studi è stato coerente con quello osservato in precedenti studi clinici in cui Tamiflu è stato somministrato a pazienti non immunosoppressi per il trattamento dell'influenza in tutti i gruppi di età.

Il vomito (28%) è risultato l'effetto indesiderato del medicamento più frequentemente segnalato nei bambini immunosoppressi.

In uno studio di 12 settimane sulla profilassi con 475 pazienti immunosoppressi, inclusi 18 bambini di età compresa tra 1 e 12 anni, il profilo di sicurezza dei 238 pazienti che hanno ricevuto Tamiflu è stato simile a quello osservato in precedenza negli studi clinici sulla profilassi con Tamiflu.

Profilassi e terapia dell'influenza nei bambini

In totale, hanno preso parte agli studi clinici in cui oseltamivir veniva somministrato per la terapia dell'influenza 1481 bambini (inclusi 698 bambini di età compresa tra 1 e 12 anni non affetti da altre patologie e bambini asmatici di età compresa tra 6 e 12 anni). Complessivamente 859 bambini sono stati trattati con oseltamivir sotto forma di sospensione.

L'unico effetto indesiderato insorto in ≥1 % dei bambini di età compresa tra 1 e 12 anni che hanno ricevuto oseltamivir negli studi clinici per il trattamento dell'influenza contratta naturalmente (n=859), e la cui incidenza nel gruppo Tamiflu era superiore almeno dell'1 % rispetto al gruppo placebo (n=622) è stato il vomito (16% con oseltamivir vs 8% con il placebo). Nei 148 bambini che hanno ricevuto Tamiflu alla dose consigliata una volta al giorno in uno studio sulla profilassi post-esposizione in nuclei familiari (n=99) e in uno studio pediatrico separato sulla profilassi della durata di 6 settimane (n=49), l'effetto indesiderato più comune è stato il vomito (8 % con oseltamivir vs 2 % nel gruppo senza profilassi). Tamiflu è stato ben tollerato in questi studi e gli eventi indesiderati riportati sono stati simili a quelli osservati in precedenza negli studi clinici sulla terapia.

Effetti indesiderati in studi clinici nei quali Tamiflu è stato esaminato per il trattamento e la profilassi dell'influenza nei bambini (posologia basata su età e peso [da 30 mg a 75 mg una volta al giorno]):

Infezioni e infestazioni

Comune: otite media.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite (compresi occhi arrossati, secrezioni oculari e dolori agli occhi).

Patologie dell'udito e del vestibolo

Comune: mal d'orecchi.

Non comune: patologie del timpano.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse, naso chiuso.

Comune: rinorrea.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: vomito.

Comune: dolori addominali (compresi dolori nella parte alta dell'addome), dispepsia, nausea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: dermatite (comprese dermatite allergica e dermatite atopica).

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

I seguenti eventi indesiderati sono stati riferiti durante l'impiego di Tamiflu in seguito all'introduzione sul mercato. Poiché questi eventi vengono segnalati facoltativamente da una popolazione di ampiezza indeterminata, non è possibile stimare in maniera affidabile la loro frequenza e/o stabilire un'associazione causale con l'esposizione a Tamiflu.

Disturbi del sistema immunitario

Raramente vengono segnalate allergie, reazioni anafilattiche o anafilattoidi ed edema del viso.

Disturbi psichiatrici/patologie del sistema nervoso

In seguito alla somministrazione di Tamiflu sono stati osservati convulsioni e delirio (inclusi segni di alterazioni della coscienza, confusione, comportamenti insoliti, illusioni, allucinazioni, irrequietezza, stati d'ansia, incubi), soprattutto nei bambini e negli adolescenti. In casi rari questi disturbi hanno portato a lesioni accidentali. Un'associazione diretta con l'uso di Tamiflu non è stata stabilita. Questi disturbi neuropsichiatrici sono stati osservati anche in pazienti con influenza che non avevano assunto Tamiflu.

Patologie dell'occhio

Sono stati osservati disturbi visivi (frequenza non nota).

Patologie cardiache

Sono state osservate aritmie cardiache (frequenza non nota).

Patologie gastrointestinali

Dopo l'assunzione di Tamiflu sono stati osservati casi di emorragia gastrointestinale. Sono stati segnalati in particolare casi di colite emorragica che si è attenuata in seguito alla guarigione dall'influenza o all'interruzione del trattamento con Tamiflu.

Patologie epatobiliari

Nei pazienti con sindromi influenzali sono stati segnalati casi di epatite e aumento degli enzimi epatici. Questi casi includono anche l'insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Sono state riferite reazioni di ipersensibilità quali reazioni cutanee di tipo allergico, incluse dermatite, eruzione cutanea, eczema, orticaria, eritema multiforme, allergie, reazioni anafilattiche/anafilattoidi, edema del viso, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

In casi isolati sono stati segnalati pancreatite, angioedema, edema della laringe, broncospasmo, eosinofilia, leucopenia ed ematuria.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Nell'ambito degli studi clinici e della sorveglianza dopo l'introduzione sul mercato sono stati riferiti casi di sovradosaggio di Tamiflu.

Segni e sintomi

Le tipologie di eventi indesiderati riferiti in seguito a sovradosaggio sono paragonabili agli eventi indesiderati osservati con dosi terapeutiche di Tamiflu (i più frequenti sono stati nausea, vomito, cefalea, dolore) descritti nel capitolo Effetti indesiderati. Nella maggioranza dei casi di sovradosaggio segnalati non sono stati riferiti eventi indesiderati.

Codice ATC

J05AH02

Meccanismo d'azione

Oseltamivir fosfato è un profarmaco. Il metabolita attivo (oseltamivir carbossilato) è un inibitore selettivo e altamente efficace delle neuraminidasi dei virus dell'influenza di tipo A e B; questi enzimi sono glicoproteine presenti sulla superficie dei virioni. L'attività enzimatica delle neuraminidasi è importante soprattutto per il rilascio delle particelle virali di nuova formazione dalle cellule infettate ed è quindi essenziale per l'ulteriore diffusione dei virus infettivi nell'organismo. Si ritiene inoltre che le neuraminidasi possano essere coinvolte nella penetrazione dei virus nelle cellule non infettate.

Farmacodinamica

Oseltamivir carbossilato inibisce le neuraminidasi dei virus influenzali di tipo A e di tipo B. Le concentrazioni del metabolita attivo necessarie per inibire del 50% l'attività enzimatica in vitro sono nell'intervallo nanomolare inferiore. Oseltamivir carbossilato inibisce anche le infezioni da virus influenzali e la loro crescita in vitro nonché la loro moltiplicazione e patogenicità in vivo.

Efficacia clinica

Negli studi sull'influenza contratta naturalmente o indotta sperimentalmente, la terapia con Tamiflu non ha determinato una compromissione della normale risposta umorale anticorpale all'infezione. Non si prevede un'influenza del trattamento con Tamiflu sulla risposta anticorpale ai vaccini inattivati.

Studi sull'influenza contratta naturalmente

Trattamento dell'influenza negli adulti e negli adolescenti di età ≥13 anni

Negli studi clinici di fase III condotti nell'emisfero settentrionale durante l'epidemia di influenza dell'inverno 1997-1998, i pazienti hanno cominciato il trattamento con Tamiflu entro 40 ore dalla insorgenza riportata dei sintomi. In questi studi, il 97% dei pazienti aveva un'infezione da virus dell'influenza A e il 3% un'infezione da virus dell'influenza B. La terapia con Tamiflu ha ridotto significativamente di 32 ore la durata della sintomatologia influenzale clinicamente rilevante. Nei pazienti con influenza confermata che assumevano Tamiflu, anche la gravità della malattia è diminuita (del 38% rispetto al placebo). Inoltre, nei giovani adulti non affetti da altre patologie, Tamiflu ha ridotto del 50% l'incidenza delle complicanze influenzali che hanno richiesto l'impiego di antibiotici. Tali complicanze comprendevano bronchite, polmonite, sinusite e otite media. Questi studi di fase III hanno fornito anche importanti indicazioni sull'efficacia negli endpoint secondari correlati all'attività antivirale, in quanto sia la durata dell'escrezione virale che l'area sotto la curva (AUC) per il titolo virale si sono ridotte.

I dati di uno studio sul trattamento di pazienti geriatrici mostrano che l'assunzione di Tamiflu (75 mg 2 volte al giorno per 5 giorni) determina una riduzione clinicamente rilevante della durata della malattia (mediana); questi risultati sono simili a quelli ottenuti negli studi sul trattamento di adulti più giovani. In uno studio separato, pazienti di età superiore a 13 anni affetti da influenza e con una concomitante patologia cardiaca e/o respiratoria cronica hanno ricevuto lo stesso trattamento con Tamiflu o un placebo. Tra i pazienti trattati con Tamiflu e quelli trattati con placebo non sono state osservate differenze in termini di tempo (mediano) all'attenuazione di tutti i sintomi, ma la durata della malattia con febbre si è ridotta di circa un giorno con Tamiflu. La terapia con il medicamento attivo ha anche ridotto notevolmente la percentuale di pazienti con escrezione di virus nel secondo e nel quarto giorno. Il profilo di sicurezza di Tamiflu è stato simile nelle popolazioni a rischio e nella popolazione generale adulta.

Trattamento dell'influenza nei bambini: cfr. «Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici»

Profilassi dell'influenza

L'efficacia di oseltamivir nella profilassi dell'influenza contratta naturalmente è stata dimostrata in uno studio sulla profilassi post-esposizione in nuclei familiari e in due studi sulla profilassi stagionale. Il parametro primario di efficacia in tutti questi studi è stato l'incidenza di influenza confermata in laboratorio.

La virulenza delle epidemie di influenza non è prevedibile e varia nell'ambito di una regione e da stagione a stagione; pertanto varia anche il numero di pazienti che è necessario trattare con una terapia profilattica per evitare un caso di influenza («number needed to treat», NNT).

Profilassi post-esposizione

In uno studio, oseltamivir 75 mg 1 volta al giorno è stato impiegato in individui (il 12,6 % dei quali era stato vaccinato contro l'influenza) a contatto con un caso di influenza (caso indice) entro 2 giorni dall'insorgenza dei sintomi nel caso indice e per un periodo di 7 giorni. La diagnosi di influenza è stata confermata in 163 dei 377 casi indice. Oseltamivir ha ridotto significativamente l'incidenza dell'influenza clinica negli individui a contatto con casi indice di influenza confermati: da 24/200 (12 %) nel gruppo placebo a 2/205 (1 %) nel gruppo oseltamivir (riduzione del 92 %, intervallo di confidenza al 95 %: 6-16, p ≤0,0001). Il «number needed to treat» NNT per gli individui a contatto con casi reali di influenza è stato pari a 10 (intervallo di confidenza al 95%: 9-12), mentre nella popolazione complessiva (ITT), indipendentemente dallo stato infettivo del caso indice, l'NNT è stato pari a 16 (intervallo di confidenza al 95 %: 15-19).

L'efficacia di oseltamivir nella prevenzione dell'influenza contratta naturalmente è stata dimostrata in uno studio post-esposizione in nuclei familiari che ha incluso adulti, adolescenti e bambini di età compresa tra 1 e 12 anni, sia come casi indice che come familiari a contatto. Il parametro primario di efficacia in questo studio è stato l'incidenza di influenza clinica confermata in laboratorio nei nuclei familiari. La profilassi con oseltamivir è durata 10 giorni*. Nella popolazione complessiva si è avuta una riduzione dell'incidenza di influenza clinica confermata in laboratorio nei nuclei familiari: dal 20% (27/136) nel gruppo non sottoposto a profilassi al 7 % (10/135) nel gruppo sottoposto a profilassi (riduzione del 62,7 %, intervallo di confidenza al 95%: 26,0-81,2; p = 0,0042). Nei nuclei familiari con casi indice infetti, l'incidenza dell'influenza si è ridotta dal 26% (23/89) nel gruppo non sottoposto a profilassi all'11% (9/84) nel gruppo sottoposto a profilassi (riduzione del 58,5%, intervallo di confidenza al 95%: 15,6-79,6; p = 0,0114).

Sulla base di un'analisi per sottogruppi nei bambini di età compresa tra 1 e 12 anni, l'incidenza nei bambini dell'influenza clinica confermata in laboratorio si è ridotta significativamente, dal 19 % (21/111) nel gruppo non sottoposto a profilassi al 7% (7/104) nel gruppo sottoposto a profilassi (riduzione del 64,4%, intervallo di confidenza al 95 %:15,8-85,0; p = 0,0188). Nei bambini che al basale non presentavano ancora un'escrezione di virus, l'incidenza di influenza clinica confermata in laboratorio si è ridotta dal 21 % (15/70) nel gruppo non sottoposto a profilassi al 4% (2/47) nel gruppo sottoposto a profilassi (riduzione dell'80,1%, intervallo di confidenza al 95 %: 22,0-94,9; p = 0,0206). L'NNT per la popolazione totale pediatrica è stato pari rispettivamente a 9 (intervallo di confidenza al 95%: 7-24) e 8 (intervallo di confidenza al 95%: 6-limite superiore non calcolabile) nella popolazione complessiva (ITT) e nei bambini a contatto con casi indice infetti (ITTII).

* Dose dipendente dall'età: 1-2 anni: 30 mg/die, 3-5 anni: 45 mg/die, 6-12 anni: 60 mg/die, > 12 anni: 75 mg/die.

Profilassi durante un'epidemia di influenza nella popolazione

In un'analisi aggregata di due altri studi su adulti non affetti da altre malattie e non vaccinati, oseltamivir 75 mg 1 volta al giorno utilizzato per 6 settimane ha ridotto significativamente l'incidenza dell'influenza clinica da 25/519 (4,8 %) nel gruppo placebo a 6/520 (1,2 %) nel gruppo oseltamivir (riduzione del 76 %, intervallo di confidenza al 95 %: 1,6-5,7; p = 0,0006) durante un'epidemia di influenza nella popolazione. In questo studio, l'NNT è stato pari a 28 (intervallo di confidenza al 95%: 24-50).

In uno studio su residenti anziani di case di cura, l'80% dei quali era stato vaccinato durante la stagione esaminata, oseltamivir 75 mg 1 volta al giorno utilizzato per 6 settimane ha ridotto significativamente l'incidenza dell'influenza clinica da 12/272 (4,4 %) nel gruppo placebo a 1/276 (0,4 %) nel gruppo oseltamivir (riduzione del 92 %, intervallo di confidenza al 95%: 1,5-6,6]; p = 0,0015). In questo studio, l'NNT è stato pari a 25 (intervallo di confidenza al 95%: 23-62).

Non sono stati condotti studi specifici per valutare la riduzione del rischio di complicanze.

Terapia dell'influenza in popolazioni ad alto rischio

La durata mediana dell'influenza non ha subito una riduzione significativa nei pazienti anziani (≥65 anni di età) e nei pazienti con patologie cardiache e/o respiratorie croniche trattati con oseltamivir (75 mg 2 volte al giorno per 5 giorni). La durata complessiva della febbre si è ridotta di un giorno nei gruppi trattati con oseltamivir. Nei pazienti anziani con influenza oseltamivir ha ridotto significativamente l'incidenza di alcune complicanze delle vie respiratorie inferiori (soprattutto bronchite) trattate con antibiotici: dal 19% (52/268) nel gruppo placebo al 12% (29/250) nel gruppo di pazienti trattato con oseltamivir (p = 0,0156).

Nei pazienti con influenza affetti da patologie cardiache e/o respiratorie croniche, l'incidenza combinata di complicanze delle vie respiratorie inferiori (soprattutto bronchite) trattate con antibiotici è stata del 17 % (22/133) nel gruppo placebo e del 14 % (16/118) nel gruppo di pazienti trattato con oseltamivir (p = 0,5976).

Profilassi dell'influenza in pazienti immunosoppressi

In 475 pazienti immunosoppressi, inclusi 18 bambini di età compresa tra 1 e 12 anni, è stato effettuato uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, sulla profilassi dell'influenza stagionale. L'endpoint primario dello studio era l'incidenza di influenza clinica confermata in laboratorio, determinata mediante coltura virale e/o aumento di 4 volte del titolo degli anticorpi HAI. L'incidenza dell'influenza clinica confermata in laboratorio si è ridotta da 7/238 (2,9 %) nel gruppo placebo a 5/237 (2,1 %) nel gruppo oseltamivir (riduzione del 28,3 %, intervallo di confidenza al 95%: -2,3–4,1; p = 0,772]).

Sulla base dell'analisi dei dati di RT-PCR, l'incidenza dell'influenza clinica confermata in laboratorio si è ridotta da 7/238 (2,9%) nel gruppo placebo a 2/237 (0,8 %) nel gruppo oseltamivir (riduzione del 71,3%, intervallo di confidenza al 95 %: -0,6–5,2; p = 0,176]). Nei partecipanti allo studio che al basale non presentavano ancora un'escrezione di virus, l'incidenza si è ridotta da 7/231 (3,0 %) nel gruppo placebo a 1/232 (0,4%) nel gruppo oseltamivir (riduzione dell'85,8 %, intervallo di confidenza al 95 %: 0,1–5,7; p = 0,037]).

Ridotta sensibilità delle neuraminidasi virali

Trattamento dell'influenza

Il rischio di insorgenza di virus influenzali resistenti o con una ridotta sensibilità a oseltamivir è stato esaminato durante gli studi clinici sponsorizzati da Roche. Nei pazienti in cui sono stati identificati virus resistenti a oseltamivir, tali virus sono stati rilevati solo transitoriamente; questi pazienti non hanno mostrato alcun peggioramento dei sintomi di base. Un'incidenza più alta di resistenza è stata osservata nei bambini rispetto a pazienti adulti e adolescenti. In alcuni pazienti pediatrici con virus resistenti a oseltamivir, il virus è stato rilevabile per un intervallo di tempo più lungo che nei pazienti con virus sensibili a oseltamivir; tuttavia, in questi pazienti i sintomi dell'influenza non sono durati più a lungo.

Un'incidenza complessivamente più alta di resistenza a oseltamivir rispetto ai dati di studi su pazienti adulti e adolescenti trattati con oseltamivir e altrimenti sani è stata osservata in pazienti adulti e adolescenti immunosoppressi trattati con oseltamivir in dose standard o in doppia dose per 10 giorni [14,5% (10/69) nel gruppo a dose standard e 2,7% (2/74) nel gruppo a doppia dose]. La maggior parte dei pazienti adulti che hanno sviluppato resistenza erano destinatari di trapianto (8/10 pazienti nel gruppo a dose standard e 2/2 pazienti nel gruppo a doppia dose). La maggior parte dei pazienti con virus resistenti a oseltamivir erano infettati con influenza di tipo A e presentavano un'escrezione virale prolungata.

In entrambi gli studi in cui è stata esaminata la resistenza, l'incidenza di resistenza a oseltamivir, osservata nei bambini immunosoppressi trattati con Tamiflu, è risultata del 20,7% (6/29). Dei 6 bambini immunosoppressi nei quali si era osservata una resistenza a oseltamivir dovuta al trattamento, 3 avevano ricevuto una dose standard e 3 una dose più levata (doppia o tripla dose). La maggioranza era affetta da leucemia linfoide acuta e aveva un'età di ≤5 anni.

Tabella 2: Incidenza totale della resistenza a oseltamivir negli studi clinici

* Non in tutti gli studi è stata eseguita una genotipizzazione completa.

Profilassi dell'influenza

Negli studi clinici sulla profilassi dell'influenza dopo esposizione (7 giorni), dopo esposizione in nuclei familiari (10 giorni) e durante la stagione influenzale (42 giorni) che sono stati effettuati finora in pazienti immunocompetenti non si sono avute indicazioni di un'insorgenza di resistenza farmacologica correlata all'impiego di Tamiflu. Durante uno studio di 12 settimane sulla profilassi in pazienti immunosoppressi non è stata osservata alcuna resistenza.

Dati clinici e di sorveglianza: mutazioni naturali associate a una ridotta sensibilità in vitro a oseltamivir sono state identificate in virus dell'influenza A e B isolati da pazienti non esposti a oseltamivir. Per esempio, nell'anno 2008 la sostituzione H275Y associata a resistenza a oseltamivir è stata identificata in > 99% degli isolati di virus dell'influenza H1N1 circolanti in Europa in quell'anno, mentre il virus dell'influenza H1N1 («influenza suina») si è rivelato quasi sempre sensibile a oseltamivir nel 2009. Ceppi resistenti sono stati isolati anche da pazienti immunocompetenti e immunosoppressi trattati con oseltamivir. La sensibilità a oseltamivir e la prevalenza di tali virus sembrano variare in base alla stagione e alla regione. Una resistenza a oseltamivir è stata riferita anche in pazienti con influenza H1N1 pandemica in associazione con schemi posologici terapeutici e profilattici.

La frequenza di insorgenza di resistenza può essere più elevata nelle fasce di età più giovani e nei pazienti immunosoppressi. I virus resistenti a oseltamivir isolati da pazienti trattati con oseltamivir e i ceppi di laboratorio del virus influenzale resistenti a oseltamivir contenevano mutazioni a carico delle neuraminidasi N1 ed N2. Le mutazioni di resistenza sono spesso specifiche per i singoli sottotipi virali.

I medici prescrittori devono quindi consultare le informazioni disponibili sui pattern di sensibilità al medicamento dei virus influenzali della stagione in corso (per informazioni aggiornate visitare il sito dell'OMS e/o i siti delle autorità locali) prima di decidere se utilizzare Tamiflu.

Terapia dell'infezione da virus dell'influenza B

Complessivamente, il 15 % della popolazione con influenza aveva un'infezione da virus dell'influenza B; nei singoli studi la percentuale andava dall'1 al 33 %. La durata mediana della malattia nei pazienti infettati da virus dell'influenza B non presentava differenze significative tra i gruppi di trattamento nei vari studi. I dati di 504 pazienti di tutti gli studi con infezione da virus dell'influenza B sono stati analizzati in forma aggregata. Oseltamivir ha ridotto il tempo all'attenuazione di tutti i sintomi di 0,7 giorni (intervallo di confidenza al 95%: 0,1-1,6 giorni; p = 0,022) e la durata di febbre (≥37,8 °C), tosse e rinite di un giorno (intervallo di confidenza al 95%: 0,4-1,7 giorni; p < 0,001) rispetto al placebo.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Trattamento dell'influenza nei bambini

Uno studio sulla terapia, controllato con placebo e in doppio cieco, è stato condotto su 695 bambini di età compresa tra 1 e 12 anni (età media 5,3 anni) che presentavano febbre (> 37,8 °C) e tosse o rinite e che sono stati reclutati mentre l'influenza era presente nella popolazione. In questo studio, il 67 % dei pazienti con influenza aveva un'infezione da virus dell'influenza A e il 33 % un'infezione da virus dell'influenza B.

L'avvio della terapia con Tamiflu entro 48 ore dall'insorgenza dei sintomi ha ridotto la durata della malattia (definita come intervallo di tempo necessario per l'attenuazione della tosse e della congestione nasale, la riduzione della febbre e il ritorno al normale stato di salute e attività) di 35,8 ore rispetto al placebo. Nel gruppo trattato con Tamiflu, la percentuale di pazienti con otite media acuta è stata del 40 % più bassa che nel gruppo trattato con placebo. Nel sottogruppo dei bambini fino a 5 anni di età il rischio di otite media si è ridotto del 56 % con Tamiflu. Complessivamente, l'impiego di antibiotici nel gruppo Tamiflu è stato del 40 % più basso che nel gruppo placebo. I bambini trattati con Tamiflu tornavano al loro normale stato di salute e attività quasi 2 giorni prima dei bambini trattati con placebo.

È stato effettuato un secondo studio su 334 bambini asmatici di età compresa tra 6 e 12 anni. Il 53,6% dei pazienti era affetto da influenza. Nel gruppo trattato con oseltamivir la durata media della malattia non si è ridotta in maniera significativa.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione orale di oseltamivir fosfato, oseltamivir viene rapidamente assorbito nell'apparato gastrointestinale e convertito nel metabolita attivo (oseltamivir carbossilato) da esterasi presenti nel fegato e/o nella parete intestinale. Almeno il 75 % della dose orale raggiunge la circolazione sistemica sotto forma di metabolita attivo. L'esposizione al profarmaco è meno del 5 % dell'esposizione al metabolita attivo. Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo hanno un andamento proporzionale alla dose e non sono influenzate significativamente dalla somministrazione del medicamento con cibo (cfr. «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Nell'uomo, il volume medio di distribuzione (V_ss) del metabolita attivo (oseltamivir carbossilato) è di circa 23 litri.

Il metabolita attivo raggiunge tutte le localizzazioni importanti dell'infezione influenzale, come dimostrato dagli studi su furetti, ratti e conigli. In questi studi, in seguito a somministrazione orale di oseltamivir fosfato sono state misurate concentrazioni antivirali del metabolita attivo nei polmoni, nel liquido del lavaggio broncoalveolare, nella mucosa nasale, nell'orecchio medio e nella trachea.

Il legame del metabolita attivo alle proteine plasmatiche umane è trascurabile (circa il 3 %).

Metabolismo

Oseltamivir viene convertito quasi completamente nel metabolita attivo (oseltamivir carbossilato) da esterasi localizzate prevalentemente nel fegato e nella parete intestinale. Né oseltamivir né il metabolita attivo sono substrati – o inibitori – delle più importanti isoforme del citocromo P450. Pertanto, è improbabile che insorgano interazioni dovute a una competizione per questi enzimi.

Eliminazione

La quota di oseltamivir assorbita viene eliminata prevalentemente (per più del 90 %) mediante conversione nel metabolita attivo (oseltamivir carbossilato). Il metabolita attivo non viene ulteriormente metabolizzato ed è eliminato nelle urine. Dopo il raggiungimento della concentrazione di picco, la concentrazione del metabolita attivo si riduce con un'emivita di 6-10 ore.

Il metabolita attivo viene eliminato interamente (per più del 99 %) attraverso i reni. La clearance renale (18,8 l/h) è superiore alla velocità di filtrazione glomerulare (7,5 l/h); questo implica un'attività di secrezione tubulare in aggiunta alla filtrazione glomerulare. Meno del 20 % di una dose marcata radioattivamente somministrata per via orale viene escreto con le feci.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Sulla base di studi in vitro e sugli animali non si prevede un aumento significativo dell'esposizione a oseltamivir o al metabolita attivo; ciò è stato confermato in studi clinici su pazienti con disfunzioni epatiche lievi o moderate (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). La sicurezza e la farmacocinetica nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche non sono state esaminate.

Disturbi della funzionalità renale

La somministrazione di 100 mg di Tamiflu 2 volte al giorno per cinque giorni in pazienti con insufficienza renale di vario grado ha mostrato che la disponibilità sistemica del metabolita attivo (oseltamivir carbossilato) presenta un andamento inversamente proporzionale alla riduzione della funzionalità renale. Per le indicazioni sulla posologia vedere il paragrafo «Istruzioni posologiche speciali», nella rubrica «Posologia/impiego».

Un modello farmacocinetico di popolazione che descrive gli effetti della clearance della creatinina sulla farmacocinetica di oseltamivir e oseltamivir carbossilato è stato sviluppato e qualificato per la simulazione in ottanta soggetti con o senza insufficienza renale di vario grado. I soggetti presentavano profili farmacocinetici stretti, determinati in tre studi clinici: uno studio su pazienti con funzionalità renale normale o disfunzione renale lieve, moderata o grave (WP15648) e due studi su soggetti sani che hanno ricevuto un range di dosi singole (WP15517) o dosi ripetute (WP15525) di oseltamivir. Sono state effettuate simulazioni e sono stati selezionati opportuni schemi posologici con impiego delle preparazioni in capsule disponibili per ottenere esposizioni a oseltamivir carbossilato che si erano dimostrate sicure ed efficaci negli studi di fase III (cfr. tabelle 3 e 4). Nei pazienti con grave disfunzione renale (clearance della creatinina pari a 10-30 ml/min) si raccomanda una dose di 30 mg una volta al giorno per la terapia dell'influenza e una dose di 30 mg ogni due giorni per la profilassi dell'influenza. Nei pazienti con disfunzione renale moderata (clearance della creatinina pari a 30-60 ml/min) si raccomanda una dose di 30 mg due volte al giorno per la terapia dell'influenza e una dose di 30 mg una volta al giorno per la profilassi dell'influenza. Nei pazienti con disfunzione renale lieve (clearance della creatinina > 60 ml/min) non sono necessari aggiustamenti della dose.

Tabella 3: valori mediani (5° e 95° percentile) simulati dell'esposizione terapeutica a oseltamivir carbossilato in soggetti con funzionalità renale normale e con disfunzione renale (n = 100)

Tabella 4: valori mediani (5° e 95° percentile) simulati dell'esposizione profilattica a oseltamivir carbossilato in soggetti con funzionalità renale normale o con disfunzione renale (n = 100)

Emodialisi e dialisi peritoneale continua

Per valutare la farmacocinetica, la sicurezza e la tollerabilità di oseltamivir e oseltamivir carbossilato nei pazienti con insufficienza renale terminale in emodialisi (HD) o in dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD) sono stati effettuati due studi clinici. Nello studio PP15974 i pazienti in CAPD o HD hanno ricevuto una singola capsula da 75 mg di oseltamivir; nello studio NP16472 invece i pazienti hanno ricevuto 30 mg come sospensione orale per 6,5 settimane, con i pazienti in CAPD che assumevano una dose singola a settimana e i pazienti in HD una dose dopo ogni due sedute di dialisi. Per supportare la determinazione di raccomandazioni posologiche adeguate nell'HD è stato creato e qualificato un modello farmacocinetico di popolazione per la simulazione nell'HD. Sono stati selezionati schemi posologici adeguati con impiego delle preparazioni in capsule disponibili per ottenere le concentrazioni di valle di oseltamivir carbossilato di individui con funzionalità renale normale trattati con 75 mg di oseltamivir due volte al giorno per la terapia dell'influenza o con 75 mg di oseltamivir una volta al giorno per via orale per la profilassi dell'influenza. Nell'HD si raccomanda un dosaggio di 30 mg dopo ogni seduta di dialisi per la terapia dell'influenza e un dosaggio di 30 mg ogni due sedute di dialisi per la profilassi dell'influenza. Nella CAPD si raccomanda per la terapia dell'influenza una dose singola di 30 mg somministrata prima dell'inizio della dialisi, seguita da altre dosi di 30 mg ogni 5 giorni e per la profilassi dell'influenza 30 mg somministrati prima dell'inizio della dialisi, seguiti da altre dosi di 30 mg ogni 7 giorni.

Pazienti anziani

La disponibilità sistemica del metabolita attivo (oseltamivir carbossilato) allo stato stazionario in pazienti anziani (età compresa tra 65 e 78 anni) era del 25-35 % più elevata che nei giovani adulti ai quali erano state somministrate dosi paragonabili di Tamiflu. Le emivite misurate nei pazienti geriatrici erano paragonabili a quelle dei giovani adulti. Sulla base della disponibilità sistemica e della tollerabilità non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (cfr. «Posologia/impiego»).

Donne in gravidanza

Un'analisi farmacocinetica di popolazione su dati aggregati ha mostrato che lo schema posologico di Tamiflu descritto nella rubrica «Posologia/impiego» produce nelle donne in gravidanza esposizioni al metabolita attivo più basse (del 36 %, 34 % e 15 % nel primo, secondo e terzo trimestre di gravidanza) che nelle donne non in gravidanza. Le alterazioni della clearance di oseltamivir carbossilato riscontrate nell'analisi farmacocinetica di popolazione non sono correlate alle alterazioni fisiologiche note della funzione renale (filtrazione glomerulare e flusso plasmatico renale) durante la gravidanza. L'origine di questa alterazione della clearance di oseltamivir carbossilato non è nota.

Tuttavia, nonostante la riduzione, l'esposizione prevista resta al di sopra del livello terapeutico efficace per svariati ceppi di virus influenzali.

Bambini e adolescenti

Bambini di età ≥1 anno

La farmacocinetica di Tamiflu nei bambini di età compresa tra 1 e 16 anni è stata esaminata in studi farmacocinetici con dose singola.

La cinetica di dosi ripetute è stata studiata in un numero limitato di bambini di età compresa tra 3 e 12 anni che hanno partecipato a uno studio clinico.

La velocità di clearance del metabolita attivo corretta in base al peso corporeo è stata più elevata nei bambini più piccoli che negli adulti; l'esposizione alla stessa dose è stata quindi più bassa.

Dosi unitarie di 30 e 45 mg e dosi di 2 mg/kg, somministrate ai bambini nelle rispettive categorie secondo le raccomandazioni riportate in «Posologia/impiego», hanno prodotto un'esposizione a oseltamivir carbossilato paragonabile a quella osservata negli adulti trattati con una singola capsula da 75 mg (circa 1 mg/kg).

La farmacocinetica di oseltamivir nei bambini sopra i 12 anni di età è simile a quella riscontrata nei pazienti adulti.

Non sono disponibili dati su bambini con insufficienza renale.

Bambini di età < 1 anno

La farmacocinetica, la farmacodinamica e la sicurezza di Tamiflu sono state valutate in due studi in aperto su bambini affetti da influenza di età inferiore a 1 anno (n = 124). La velocità di clearance del metabolita attivo corretta in base al peso corporeo si riduce nei bambini di età < 1 anno. Anche le esposizioni al metabolita sono diverse nei bambini più piccoli. I dati disponibili indicano che l'esposizione in seguito a somministrazione di una dose di 3 mg/kg nei bambini di età compresa tra 0 e 12 mesi porta a un'esposizione al profarmaco e al metabolita che si prevede sia clinicamente efficace, con un profilo di sicurezza paragonabile a quello di adulti e bambini più grandi trattati con il dosaggio omologato. Gli effetti collaterali segnalati rispecchiano il profilo di sicurezza noto nei bambini più grandi.

Pazienti immunosoppressi

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha indicato che, rispetto alla funzionalità renale, il trattamento di pazienti adulti immunosoppressi con oseltamivir produce un'esposizione fino al 50% più elevata al metabolita attivo che in pazienti adulti non immunosoppressi. Considerando tuttavia l'elevato indice terapeutico del metabolita attivo, non è necessario aggiustare la dose nei pazienti adulti immunosoppressi con clearance normale della creatinina. Nei pazienti adulti immunosoppressi con insufficienza renale è necessario aggiustare la dose come indicato nel paragrafo «Istruzioni posologiche speciali».

Farmacologia di sicurezza

I dati preclinici derivati da studi standard di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta e genotossicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Mutagenicità

Oseltamivir e il metabolita attivo sono risultati negativi nei test standard di genotossicità.

Cancerogenicità

Tre studi per la valutazione del potenziale cancerogeno (due studi di due anni con oseltamivir in ratti e topi e uno studio di sei mesi con il metabolita attivo nei topi transgenici Tg.AC) hanno prodotti risultati negativi.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio di fertilità sui ratti dosi fino a 1500 mg/kg/die non hanno provocato effetti indesiderati né nei maschi né nelle femmine. In studi pre-/post-natali nei ratti è stato osservato, a una dose di 1500 mg/kg/die un prolungamento del parto: il margine di sicurezza tra l'esposizione negli esseri umani e la più alta dose non tossica (500 mg/kg/die) nei ratti è di 480 volte per oseltamivir e di 44 volte per il metabolita attivo. Nei ratti e nei conigli, l'esposizione fetale è pari a circa il 15-20 % dell'esposizione materna.

Nei ratti e nei conigli sono stati effettuati studi di teratogenicità con dosi fino a 1500 mg/kg/die ovvero 500 mg/kg/die. Non è stata osservata nessuna compromissione dello sviluppo embrionale/fetale.

Nelle femmine di ratto in allattamento, oseltamivir e il metabolita attivo (oseltamivir carbossilato) passano nel latte materno. Dati limitati indicano che oseltamivir e il metabolita attivo passano nel latte materno umano. Sulla base dei dati sugli animali si possono prevedere concentrazioni di 0,01 mg/die di oseltamivir o 0,3 mg/die del metabolita attivo.

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

Tossicità negli animali giovani

Mentre dosi singole orali molto elevate di oseltamivir fosfato non hanno prodotto effetti nei ratti adulti, tali dosi sono state tossiche o letali nei ratti giovani di 7 giorni di età. Questi effetti sono stati osservati con dosi a partire da 657 mg/kg. Con 500 mg/kg non sono stati osservati effetti indesiderati, neanche in caso di impiego prolungato (500 mg/kg/die post partum dal giorno 7 al giorno 21).

Tossicità cutanea

In un «test di massimizzazione» sulle cavie è stato osservato che oseltamivir può provocare reazioni cutanee. In circa il 50 % degli animali trattati con il principio attivo non formulato è insorto un eritema dopo l'esposizione. Nei conigli è stata osservata un'irritazione reversibile degli occhi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

Polvere per sospensione orale

Sospensione preparata: termine di consumo: conservare per 17 giorni in frigorifero (2-8 °C) o per 10 giorni a temperature non superiori a 25 °C.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Capsule

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Polvere per sospensione orale

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione della sospensione 6 mg/ml pronta per l'uso dalla polvere commerciale di Tamiflu

È consigliabile che la sospensione di Tamiflu venga preparata dal farmacista prima della consegna al paziente (cfr. «Posologia/impiego»).

1. Picchiettare delicatamente sul flacone chiuso per disperdere la polvere.
2. Misurare 55 ml di acqua potabile riempiendo il misurino fino all'altezza marcata (il misurino è contenuto nella confezione).
3. Trasferire tutti i 55 ml di acqua potabile nel flacone, richiudere il flacone e agitare delicatamente per 15 secondi il flacone chiuso. Il volume ricostituito della sospensione 6 mg/ml è di circa 65 ml.
4. Rimuovere il cappuccio e inserire l'adattatore nel collo del flacone.
5. Chiudere bene il flacone con il cappuccio (sull'adattatore). In questo modo l'adattatore assume la posizione corretta all'interno del flacone.

L'informazione destinata ai pazienti e i dosatori orali devono essere consegnati ai pazienti. Si raccomanda di scrivere sull'etichetta del flacone la data di scadenza della sospensione preparata (stabilità: 17 giorni se conservata in frigorifero (2-8 °C) o 10 giorni se conservata a temperature non superiori a 25 °C).

Preparazione di una miscela a partire dalle capsule da 30 mg, 45 mg o 75 mg, quando il paziente non è in grado di ingerire capsule e la sospensione orale non è disponibile

Nel caso in cui la sospensione orale commerciale di Tamiflu non sia disponibile a breve termine, venga richiesta dagli operatori sanitari, è possibile preparare una miscela del giusto dosaggio per adulti, adolescenti e bambini che non sono in grado di ingerire capsule aprendo le capsule di Tamiflu e aggiungendo il loro contenuto a una piccola quantità (non più di 1 cucchiaino) di un alimento dolcificato, p. es. sciroppo di cioccolato normale o senza zucchero, miele (solo per bambini di età pari o superiore a 2 anni), zucchero bruno o zucchero granulato sciolto in acqua, guarnizioni per dolci, purea di mele, yogurt o latte condensato dolcificato, per coprire il sapore amaro. La preparazione deve essere mescolata e somministrata per intero al paziente. La miscela deve essere assunta subito dopo la preparazione, altrimenti l'efficacia del medicamento potrebbe ridursi. Per ottenere il dosaggio corretto attenersi alle seguenti istruzioni durante la preparazione della miscela.

1. Calcolare il numero di capsule necessario per la preparazione di una miscela con questo procedimento:

2. Verificare di aver scelto il dosaggio corretto sulla base della tabella in alto. Tenere la o le capsule sopra una scodella, aprirle con cautela e versare la polvere nella scodella.

3. Versare nella scodella una piccola quantità (non più di 1 cucchiaino) di un alimento dolcificato (per coprire il sapore amaro) e mescolare bene.

4. Mescolare la preparazione e somministrare al paziente l'intero contenuto della scodella. La miscela deve essere assunta subito dopo la preparazione. Se nella scodella vi sono residui di miscela, lavare la scodella con una piccola quantità di acqua e somministrare al paziente questa miscela residua.

Ripetere la procedura ogni volta che si deve assumere il medicamento.

Preparazione di una miscela per bambini di età ≥1 anno a partire dalle capsule da 75 mg

Se non sono disponibili né la sospensione orale né le capsule da 30 o 45 mg, è possibile preparare una miscela del dosaggio corretto per i bambini di età ≥1 anno a partire dalle capsule da 75 mg. Attenersi alle seguenti indicazioni.

1. Tenere una capsula da 75 mg sopra una scodella. Aprire la capsula con cautela e versare la polvere nella scodella.
2. Aggiungere alla polvere 5 ml di acqua utilizzando una siringa monouso graduata che permetta di quantificare l'acqua prelevata. Mescolare per circa 2 minuti.
3. Prelevare con la siringa la giusta quantità di miscela dalla scodella. Fare riferimento alla tabella in basso per calcolare la giusta quantità di miscela, che dipende dal peso corporeo del paziente. Non è necessario prelevare un po' della polvere bianca non disciolta, perché non è una sostanza attiva. Premere lo stantuffo fino in fondo per rilasciare l'intero contenuto della siringa in una seconda scodella. Le miscele non utilizzate devono essere scartate.

4. La dose raccomandata è di 30, 45 o 60 mg due volte al giorno per 5 giorni per il trattamento o una volta al giorno per 10 giorni per la profilassi.
5. Versare nella scodella 2 una piccola quantità (non più di 1 cucchiaino) di un alimento dolcificato (per coprire il sapore amaro) e mescolare bene.
6. Mescolare la preparazione e somministrare al paziente l'intero contenuto della seconda scodella. La miscela deve essere assunta subito dopo la preparazione, altrimenti l'efficacia del medicamento potrebbe ridursi. Se nella scodella vi sono residui di miscela, lavare la scodella con una piccola quantità di acqua e somministrare al paziente questa miscela residua.

Ripetere la procedura ogni volta che si deve assumere il medicamento.

La preparazione dei diversi dosaggi a partire dalle capsule da 75 mg non è descritta nell'informazione destinata ai pazienti, in quanto tale procedura deve essere eseguita da un professionista. Qualora ciò non fosse possibile, il paziente deve essere istruito minuziosamente.

Produzione di una preparazione magistrale per il trattamento di lattanti di età compresa tra 6 e 12 mesi

Il farmacista può produrre una sospensione 10 mg/ml a partire da capsule di Tamiflu da 30 mg, 45 mg o 75 mg. A tal fine, la polvere di Tamiflu prelevata dalle capsule viene sciolta in acqua contenente sodio benzoato allo 0,1 % (p/v) come conservante. Di seguito è descritta la procedura per la preparazione di una quantità di sospensione 10 mg/ml sufficiente per un ciclo di trattamento di 5 giorni per un paziente.

1. Il volume della sospensione da preparare e consegnare al paziente deve essere calcolato sulla base del peso corporeo del paziente (cfr. tabella in basso).
2. Il numero di capsule, la quantità di acqua e la quantità di sodio benzoato (0,1 % p/v rispetto alla quantità di acqua) necessari per la preparazione del volume totale della sospensione (10 mg/ml) devono essere calcolati in base alla tabella:

* Non è possibile ottenere la concentrazione target con un numero intero di capsule; utilizzare le capsule da 30 mg o 75 mg.

3. Preparazione della sospensione (10 mg/ml) a partire dalle capsule di Tamiflu mediante la seguente procedura:
   • aggiungere il contenuto delle capsule di Tamiflu necessarie e la quantità indicata di acqua e sodio benzoato (cfr. tabella in alto) in un flacone;
   • chiudere il flacone con il cappuccio e agitarlo per due minuti;
   • applicare sul flacone l'etichetta, che riporta:
     • il nome del paziente,
     • la denominazione del medicamento,
     • le indicazioni posologiche (cfr. tabella in basso),
     • la scritta «Agitare delicatamente prima dell’uso»,
     • altre informazioni necessarie secondo le norme vigenti sul servizio farmaceutico,
     • data di scadenza in base alle condizioni di conservazione:

• stabile per 3 settimane (21 giorni) a temperatura ambiente: «Non conservare a temperature superiori a 25 °C»,
• stabile per 6 settimane in frigorifero (2-8 °C).

Avvertenza: questo procedimento produttivo genera una sospensione 10 mg/ml, diversa dalla polvere per sospensione orale di Tamiflu disponibile in commercio.

Per il dosaggio corretto fare riferimento alla seguente tabella:

Indicazioni posologiche per una sospensione (10 mg/ml) preparata in farmacia a partire da capsule di Tamiflu per lattanti di età compresa tra sei e dodici mesi (3 mg per kg di peso corporeo)

La sospensione (10 mg/ml) preparata deve essere fornita insieme a una siringa orale calibrata.

Per coprire il sapore amaro, la sospensione deve essere mescolata dalla persona che si occupa del paziente con un alimento dolce e liquido (per esempio acqua zuccherata, sciroppo di cioccolato, sciroppo di ciliegia o una crema per dolci come salsa al caramello). Il volume di sospensione prelevato secondo le indicazioni posologiche deve essere premiscelato in una scodella con una quantità uguale di dolcificante; la miscela ottenuta deve essere somministrata per intero al paziente.

Spiegare ai genitori o alla persona che si occupa del paziente che gli eventuali residui di soluzione rimasti al termine dell'intero ciclo di terapia devono essere scartati.

Indicazioni per lo smaltimento

Alla fine della terapia o dopo la data di scadenza i residui di medicamento non utilizzati devono essere riportati nella confezione originale al punto di dispensazione (medico o farmacista) per uno smaltimento appropriato.

Capsule: 55196 (Swissmedic).

Sospensione: 56176 (Swissmedic).

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Gennaio 2026.