VECTIBIX conc perf 400 mg/20ml

Principi attivi

Panitumumab.

Panitumumab è un anticorpo monoclonale IgG2 umano prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante in una linea cellulare di mammifero (CHO).

Sostanze ausiliarie

Cloruro di sodio, acetato di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Ogni ml di concentrato contiene 0,150 mmol di sodio, che corrispondono a 3,45 mg di sodio.

Concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione (20 mg/ml).

Flaconcini monouso contenenti panitumumab: 100 mg/5 ml, 400 mg/20 ml.

Vectibix è una soluzione incolore che può contenere particelle isolate e visibili di panitumumab amorfe e proteiche di colore da trasparenti a bianche.

Vectibix è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro del colon-retto metastatico (mCRC, metastatic colorectal cancer) con RAS wild-type

• nella terapia di prima linea in associazione con FOLFOX o FOLFIRI.
• nella terapia di seconda linea in combinazione con FOLFIRI in pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia contenente fluoropirimidina nella terapia di prima linea (eccetto irinotecan).
• come monoterapia dopo il fallimento dei regimi di chemioterapia contenenti fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan.

Il trattamento con Vectibix deve essere supervisionato da un medico esperto nella terapia oncologica.

Prima di iniziare il trattamento con Vectibix, lo stato EGFR e lo stato RAS wild-type (KRAS e NRAS) devono essere determinati da un laboratorio esperto utilizzando un metodo di test convalidato per rilevare le mutazioni KRAS (esoni 2, 3 e 4) e NRAS (esoni 2, 3 e 4).

Posologia usuale

La posologia raccomandata di Vectibix è di 6 mg/kg di peso corporeo una volta ogni due settimane.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti di origine biotecnologica si consiglia di documentare il nome del produttore e il numero di lotto per ciascun trattamento.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati

Se un paziente sviluppa reazioni cutanee di grado 3 (NCI-CTC/CTCAE) o superiore, o se le reazioni sono intollerabili, 1 o 2 dosi di Vectibix devono essere sospese alla prima occorrenza. Se le reazioni migliorano (< grado 3), l'infusione può proseguire al 100% della dose iniziale. In caso contrario, il trattamento con Vectibix deve essere interrotto. Alla seconda occorrenza, 1 o 2 dosi di Vectibix devono essere sospese. Se le reazioni migliorano (< grado 3), l'infusione può proseguire all'80% della dose iniziale. In caso contrario, il trattamento con Vectibix deve essere interrotto. Alla terza occorrenza, 1 o 2 dosi di Vectibix devono essere sospese. Se le reazioni migliorano (< grado 3), l'infusione può proseguire all'60% della dose iniziale. In caso contrario, il trattamento con Vectibix deve essere interrotto. Alla quarta occorrenza, il trattamento con Vectibix deve essere interrotto.

Popolazioni speciali

La sicurezza e l'efficacia di Vectibix non sono state studiate in pazienti con insufficienza renale o epatica.

Nei pazienti anziani non è necessario alcun adeguamento della dose.

Popolazione pediatrica

Non ci sono esperienze di uso nei bambini. Pertanto, Vectibix non deve essere utilizzato in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Tipo d'impiego

Vectibix deve essere somministrato come infusione endovenosa utilizzando una pompa di infusione.

Prima dell'infusione, diluire Vectibix in una soluzione per infusione di cloruro di sodio 0,9% fino a una concentrazione finale non superiore a 10 mg/ml (per le istruzioni di manipolazione, cfr. la rubrica «Altre indicazioni»).

Vectibix deve essere somministrato attraverso un catetere venoso periferico o un catetere permanente utilizzando un filtro in linea con una dimensione dei pori di 0,2 o 0,22 micrometri e una bassa capacità di legame delle proteine. Il tempo di infusione raccomandato è di circa 60 minuti. Se la prima infusione risulta tollerata, è possibile somministrare ulteriori infusioni in un periodo di 30‑60 minuti. Per dosi superiori a 1'000 mg, si raccomanda una durata dell'infusione di circa 90 minuti (per istruzioni sulla manipolazione, cfr. la rubrica «Altre indicazioni»).

Prima e dopo la somministrazione di Vectibix, lavare il tubo di infusione con una soluzione di cloruro di sodio per evitare la miscelazione con altri medicamenti o soluzioni e.v.

In caso di reazioni all'infusione, la velocità di infusione di Vectibix deve essere ridotta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non somministrare come iniezione endovenosa rapida o bolo.

Per le istruzioni su come diluire il medicamento prima dell'uso, cfr. la rubrica «Altre indicazioni».

Vectibix è controindicato nei pazienti con un'anamnesi di reazioni di ipersensibilità gravi o potenzialmente letali al principio attivo o a uno qualsiasi degli altri componenti.

Malattia polmonare interstiziale o fibrosi polmonare.

Nei pazienti con mCRC con mutazione RAS o con stato RAS-mCRC sconosciuto, la combinazione di Vectibix con chemioterapia contenente oxaliplatino è controindicata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tossicità della cute e dei tessuti molli

In quasi tutti (circa il 94%) i pazienti trattati con Vectibix, sono state osservate reazioni avverse cutanee, la maggior parte delle quali era di gravità da lieve a moderata.

Negli studi clinici sono state osservate infezioni e sepsi in relazione a reazioni cutanee e stomatiti, in rari casi con esito letale. Inoltre, si sono verificati ascessi locali che hanno richiesto incisione e drenaggio.

Se si verificano eruzioni/tossicità cutanee, si consiglia ai pazienti di usare una protezione solare, indossare un cappello ed evitare il sole, poiché la luce solare può aggravare le reazioni cutanee.

Per gli adeguamenti della dose a seguito di tossicità cutanea, cfr. «Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati» nella rubrica «Posologia/impiego».

I pazienti che sviluppano tossicità cutanea o dei tessuti molli o le cui reazioni peggiorano durante il trattamento con Vectibix devono essere monitorati per complicanze infettive e occorre iniziare immediatamente un trattamento adeguato. Complicanze infettive potenzialmente fatali e letali, compresi casi di fascite necrotizzante e/o sepsi, sono state osservate in pazienti trattati con Vectibix. In caso di tossicità cutanee o dei tessuti molli associate a complicanze infiammatorie o infettive gravi o potenzialmente letali, è da prevedere un'interruzione del trattamento con Vectibix o della terapia.

Dopo l'omologazione, nei pazienti trattati con Vectibix sono stati riportati rari casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Se si sospetta questa tossicità, il trattamento con Vectibix deve essere interrotto e/o sospeso.

Il trattamento proattivo della pelle con crema idratante, protezione solare (SPF > 15 per UVA e UVB) o crema steroidea topica (max. 1% idrocortisone) e la somministrazione di un antibiotico orale (ad esempio doxiciclina) possono essere utili nel trattamento delle reazioni cutanee. Durante il periodo di trattamento, i pazienti dovrebbero essere incoraggiati ad applicare la crema idratante e la protezione solare su viso, mani, piedi, collo, schiena e petto ogni mattina e lo steroide topico su viso, mani, piedi, collo, schiena e petto ogni sera.

Complicanze polmonari

Con gli inibitori EGFR, compreso Vectibix, sono stati osservati casi di malattia polmonare interstiziale (ILD, Interstitial Lung Disease) con un esito a volte letale. In caso di insorgenza acuta o peggioramento dei sintomi polmonari, il trattamento con Vectibix deve essere interrotto e i sintomi devono essere chiariti immediatamente. Se viene diagnosticata una malattia polmonare interstiziale, Vectibix deve essere definitivamente interrotto e il paziente deve essere trattato adeguatamente.

Nei pazienti con un'anamnesi di polmonite interstiziale o fibrosi polmonare o con evidenza di polmonite interstiziale o fibrosi polmonare, il beneficio del trattamento con panitumumab deve essere attentamente valutato rispetto al rischio di complicanze polmonari.

Analisi di laboratorio - Elettroliti

In alcuni pazienti è stata osservata ipomagnesiemia grave (grado 4). Pertanto, i pazienti devono essere monitorati periodicamente per l'ipomagnesiemia e l'ipocalcemia prima dell'inizio e fino a 8 settimane dopo il completamento del trattamento con Vectibix. Si raccomanda un'adeguata integrazione di magnesio.

Sono stati osservate anche altre anomalie degli elettroliti, compresa l'ipokaliemia. Anche in questo caso si raccomanda il monitoraggio come descritto sopra, accompagnato da un'adeguata integrazione con i rispettivi elettroliti.

Reazioni all'infusione

Negli studi clinici sulla monoterapia e sulla terapia in associazione nell'mCRC, sono state riportate reazioni da infusione (entro 24 ore da un'infusione) in circa il 5% dei pazienti trattati con Vectibix; di queste reazioni l'1% erano gravi (grado 3 e 4, CTCAE V4.0).

Anche nella fase post-marketing, gravi reazioni all'infusione sono state osservate in < 1% dei pazienti, molto raramente con esito letale (in < 0,01% dei pazienti).

Sempre nella fase post-marketing sono state registrate anche segnalazioni di reazioni da infusione che si sono verificate più di 24 ore dopo l'infusione. Queste includono un caso letale di angioedema in un paziente con anamnesi di reazioni di ipersensibilità al panitumumab. Segni e sintomi di queste reazioni da infusione ritardate possono includere la comparsa di broncospasmo, edema, anafilassi, angioedema o ipotensione. Si raccomanda di informare i pazienti della possibilità di una reazione tardiva all'infusione e di istruirli a contattare il loro medico se insorgono i sintomi di una reazione legata all'infusione.

Se si verifica una reazione all'infusione grave o potenzialmente letale (NCI-CTC grado 3 o 4), l'infusione deve essere interrotta. A seconda della gravità e/o della durata della reazione, occorre considerare la possibilità dell'interruzione permanente di Vectibix. Nei pazienti con una reazione all'infusione lieve o moderata (gradi NCI-CTC 1 e 2), la velocità di infusione deve essere ridotta del 50% per la durata dell'infusione interessata dalla reazione. Si raccomanda di mantenere questa minore velocità di infusione per tutte le infusioni successive.

Vectibix in associazione con la chemioterapia IFL (irinotecan, 5‑fluorouracile e leucovorina in bolo)

In uno studio a braccio singolo (n = 19), è stata registrata un'elevata incidenza di diarrea grave nei pazienti trattati con Vectibix in combinazione con la chemioterapia IFL [bolo di 5‑fluorouracile (500 mg/m²), leucovorina (20 mg/m²) e irinotecan (125 mg/m²)] (cfr. «Effetti indesiderati»). Pertanto, la somministrazione di Vectibix in associazione con IFL deve essere evitata (cfr. «Interazioni»).

Vectibix in combinazione con bevacizumab e chemioterapie

Uno studio multicentrico randomizzato in aperto (studio PACCE) su 1'053 pazienti ha valutato l'efficacia della chemioterapia contenente bevacizumab e oxaliplatino o irinotecan con o senza Vectibix per il trattamento di prima linea del cancro metastatico del colon o del retto. Nei pazienti che ricevevano Vectibix in associazione con bevacizumab e chemioterapia sono stati osservati una riduzione della sopravvivenza libera da progressione e decessi più frequenti. Embolia polmonare, infezioni (prevalentemente di origine dermatologica), diarrea, squilibri elettrolitici, nausea, vomito e disidratazione sono stati osservati più frequentemente anche nei bracci di trattamento in cui Vectibix è stato utilizzato in combinazione con bevacizumab e chemioterapia.

Un'ulteriore analisi dei dati di efficacia di questo studio rispetto allo stato KRAS non ha identificato alcun sottogruppo di pazienti che abbia beneficiato del trattamento con Vectibix in combinazione con la chemioterapia contenente oxaliplatino o irinotecan e bevacizumab. È stata riscontrata una tendenza verso una sopravvivenza peggiore nel trattamento con Vectibix nel sottogruppo KRAS wild-type delle coorti bevacizumab e oxaliplatino; inoltre è stata osservata una tendenza verso una sopravvivenza peggiore con Vectibix nelle coorti bevacizumab e irinotecan, indipendentemente dallo stato della mutazione KRAS.

Pertanto, Vectibix non deve essere usato in associazione con la chemioterapia contenente bevacizumab (cfr. «Interazioni» ed «Efficacia clinica»).

Vectibix in combinazione con chemioterapia contenente oxaliplatino in pazienti mCRC con mutazioni RAS o stato di mutazione RAS sconosciuto

Nei pazienti mCRC con mutazioni RAS o stato di mutazione RAS sconosciuto, Vectibix non deve essere somministrato in combinazione con la chemioterapia contenente oxaliplatino (cfr. «Controindicazioni»).

L'analisi primaria di uno studio di fase III (n = 1'183; 656 pazienti con tumori KRAS (esone 2) wild-type e 440 pazienti con tumori KRAS mutati) ha valutato Vectibix in associazione con la terapia di infusione di 5‑fluorouracile, leucovorina e oxaliplatino (FOLFOX) rispetto al solo FOLFOX di prima linea nell'mCRC. Una riduzione significativa della sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata osservata nei pazienti con tumori KRAS mutati che hanno ricevuto Vectibix e FOLFOX (n = 221) rispetto alla sola terapia FOLFOX (n = 219) (Hazard Ratio (HR): 1,27 [IC 95%: 1,04, 1,55]). Nei pazienti con mutazioni KRAS (esone 2), la PFS mediana era 1,5 mesi più breve per la combinazione Vectibix più FOLFOX rispetto al solo FOLFOX nell'analisi primaria. Inoltre, una tendenza verso una minore sopravvivenza complessiva (OS) è stata osservata anche nella popolazione di pazienti con tumori KRAS mutati (HR: 1,17 (IC 95%: 0,95, 1,45)).

In un'analisi retrospettiva predefinita di 641 dei 656 pazienti con mCRC e KRAS (esone 2) wild‑type dallo studio di fase III, sono state rilevate mutazioni RAS aggiuntive (KRAS [esoni 3 e 4] o NRAS [esoni 2, 3 e 4]) nel 16% (n = 108) dei pazienti. Una riduzione di PFS e OS è stata osservata nei pazienti con mCRC e RAS mutato che hanno ricevuto Vectibix e FOLFOX (n = 51) rispetto alla sola terapia FOLFOX (n = 57). Nei pazienti con mutazioni RAS, la PFS mediana era 1,4 = mesi più breve, HR = 1,31 (IC 95%: 1,07, 1,60) e la OS mediana era 3,6 = mesi più breve, HR 1,25 (IC 95%: 1,02, 1,55) per la combinazione Vectibix più FOLFOX rispetto alla sola terapia FOLFOX.

Pazienti con Performance Status 2 secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) trattati con Vectibix in combinazione con la chemioterapia

Per i pazienti Performance Status 2 secondo ECOG, si raccomanda un'analisi del rapporto rischio-beneficio prima di iniziare il trattamento con Vectibix in combinazione con la chemioterapia per il trattamento dell'mCRC. Un rapporto rischio-beneficio positivo non ha potuto essere dimostrato per i pazienti con Performance Status 2 secondo ECOG. In uno studio di fase III (n = 1'183; 656 pazienti con KRAS (esone 2) wild‑type e 440 pazienti con mCRC e KRAS mutato) che valutava Vectibix come terapia di prima linea in associazione con FOLFOX rispetto al solo FOLFOX, sono stati osservati una maggiore tossicità e una PFS significativamente più breve nei pazienti con Performance Status 2 secondo ECOG (n = 40) rispetto a quelli con Performance Status 0 o 1 (n = 616). Nei pazienti con Performance Status 2 secondo ECOG, la PFS mediana era di 4,8 mesi per Vectibix più FOLFOX (n = 20) e 7,5 mesi per FOLFOX da solo (n = 20), rispetto a 10,8 mesi per Vectibix più FOLFOX (n = 305) e 8,7 mesi per FOLFOX da solo (n = 311) nei pazienti con Performance Status 0 o 1.

Blocco renale acuto

Un blocco renale acuto è stato osservato nei pazienti che sviluppavano diarrea grave e disidratazione.

Tossicità oculare

Sono stati riportati casi gravi di cheratite, cheratite ulcerativa e perforazione corneale. I pazienti che presentano segni e sintomi che suggeriscono la cheratite, come infiammazione oculare acuta o in peggioramento, lacrimazione, fotosensibilità, visione offuscata, dolore all'occhio e/o occhi arrossati, devono consultare immediatamente un oftalmologo.

Se la diagnosi di cheratite ulcerativa è confermata, il trattamento con Vectibix deve essere interrotto o sospeso. Se viene diagnosticata la cheratite, è necessario valutare attentamente i benefici e i rischi associati alla prosecuzione del trattamento.

Vectibix deve essere usato con cautela nei pazienti con una anamnesi di cheratite, cheratite ulcerativa o forma grave di secchezza oculare. Anche l'uso di lenti a contatto rappresenta un fattore di rischio per la cheratite e l'ulcerazione.

Avvertenze per sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene 3,45 mg di sodio per ml di concentrato, corrispondenti allo 0,17% del consumo giornaliero massimo di 2 g di sodio raccomandato dall'OMS per un adulto con l'alimentazione.

Vectibix non deve essere usato in combinazione con la chemioterapia IFL o la chemioterapia contenente bevacizumab. Un'alta incidenza di diarrea grave è stata osservata quando panitumumab è stato usato in combinazione con la terapia IFL. Un aumento della tossicità e dei decessi è stato osservato quando panitumumab è stato associato con bevacizumab e chemioterapia.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'impiego di Vectibix in gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato effetti tossici sulla funzione riproduttiva (cfr.«Dati preclinici»). Non è noto il potenziale rischio per l'uomo. Tuttavia, EGFR ha un ruolo nel controllo dello sviluppo prenatale e può essere essenziale per la normale organogenesi, proliferazione e differenziazione dell'embrione in via di sviluppo.

Vectibix non deve essere utilizzato in gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario.

Poiché le IgG umane attraversano la barriera placentare, panitumumab potrebbe essere trasferito dalla madre al feto in via di sviluppo. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione affidabile durante il trattamento con Vectibix e per 2 mesi dopo l'ultima dose. Se Vectibix viene usato durante la gravidanza o se una paziente rimane incinta durante il trattamento, deve essere informata del rischio di un possibile aborto spontaneo o del rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se panitumumab passi nel latte materno. Poiché le IgG umane vengono secrete nel latte materno, questo potrebbe accadere anche per panitumumab. Il potenziale di assorbimento e di danno al bambino dopo l'ingestione con il latte materno è sconosciuto. Si raccomanda di non allattare durante la terapia con Vectibix e per 2 mesi dopo l'ultima dose.

Fertilità

Studi sperimentali sugli animali (scimmie) hanno evidenziato effetti sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»). Panitumumab potrebbe quindi compromettere la capacità di concepire nelle donne.

Non sono stati condotti studi sugli effetti del medicamento sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. Se i pazienti sperimentano sintomi legati al trattamento che compromettono la visione e/o la concentrazione o la capacità di reazione, devono evitare di guidare o usare macchine fino a quando i sintomi non scompaiono.

Sulla base di un'analisi di tutti i pazienti mCRC che hanno ricevuto Vectibix negli studi clinici come monoterapia o in combinazione con la chemioterapia (n = 2'224), le reazioni cutanee sono state quelle riportate più comunemente, in circa il 94% dei pazienti. Sono associate agli effetti farmacologici di Vectibix ed erano da lievi a moderate nella maggior parte dei casi, raggiungendo il grado 3 e il grado 4 NCI-CTC rispettivamente nel 23% e in meno dell'1% dei casi.

Gli effetti indesiderati osservati che si sono verificati in ≥20% dei pazienti sono stati: disturbi gastrointestinali [diarrea (46%), nausea (39%), vomito (26%), stipsi (23%) e dolore addominale (23%)]; disturbi generali [affaticamento (35%), piressia (21%)]; disturbi metabolici e nutrizionali [perdita di appetito (30%)]; infezioni ed infestazioni [paronichia (20%)]; e disturbi della pelle e delle cellule sottocutanee [eruzione cutanea (47%), dermatite acneiforme (39%), prurito (36%), eritema (33%) e secchezza cutanea (21%)].

Alla frequenza delle reazioni avverse elencate si applicano le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1'000, < 1/100); rara (≥1/10'000, < 1/1'000); molto rara (< 1/10'000); non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

^a Effetto indesiderato che è stato osservato nella fase post-marketing.

^b La perforazione della cornea comprende cheratoressi e perforazione della cornea.

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

L'eruzione cutanea era più comunemente localizzata sul viso, sulla parte superiore del petto e sulla schiena, ma poteva diffondersi agli arti. In seguito a gravi reazioni della pelle e del tessuto sottocutaneo, si sono sviluppate complicanze infettive tra cui sepsi, raramente letali, infezioni della pelle e del tessuto sottocutaneo tra cui fascite necrotizzante e ascesso locale con necessità di incisione e drenaggio. La durata mediana al primo sintomo di reazioni dermatologiche era di 10 giorni e la durata mediana alla regressione dopo l'ultima dose di Vectibix era di 31 giorni.

Gruppi di pazienti speciali

Non sono state osservate differenze fondamentali per la sicurezza e l'efficacia nei pazienti anziani (≥65 anni) trattati con Vectibix in monoterapia. Tuttavia, si sono verificati più eventi avversi gravi nei pazienti anziani trattati con Vectibix in combinazione con la chemioterapia contenente irinotecan che nei pazienti che hanno ricevuto la sola chemioterapia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Dosi fino a circa il doppio della dose terapeutica raccomandata (12 mg/kg) hanno provocato effetti indesiderati come tossicità cutanea, diarrea, disidratazione e affaticamento.

Codice ATC

L01FE02

Gruppo farmacoterapeutico: farmaci antineoplastici, anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco

Meccanismo d'azione

Panitumumab è un anticorpo monoclonale ricombinante completamente umano della classe delle immunoglobuline IgG2, che si lega con alta affinità e specificità al recettore umano del fattore di crescita epidermico (EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor). L'EGFR è una glicoproteina transmembrana che appartiene a una sottofamiglia di recettori tirosin‑chinasi di tipo I, che comprende EGFR (HER1/c‑ErbB‑1), HER2, HER3 e HER4. L'EGFR promuove la crescita cellulare nei tessuti epiteliali normali, tra cui la pelle e i follicoli piliferi, e viene espresso in diverse linee cellulari tumorali.

Panitumumab si lega al dominio del ligando di EGFR e inibisce l'autofosforilazione del recettore indotta da tutti i ligandi EGFR conosciuti. Il legame di panitumumab all'EGFR porta alla rilocalizzazione del recettore all'interno della cellula, all'inibizione della crescita cellulare, all'induzione dell'apoptosi e alla diminuzione della produzione di interleuchina 8 e del fattore di crescita endoteliale vascolare.

KRAS (omologo dell'oncogene virale Kirsten Rat Sarcoma 2) e NRAS (omologo dell'oncogene virale Neuroblastoma RAS) sono membri strettamente correlati della famiglia degli oncogeni RAS. I geni KRAS e NRAS codificano piccole proteine che legano il GTP e sono coinvolte nella trasduzione del segnale. Una varietà di stimoli, tra cui EGFR, attivano KRAS e NRAS, che successivamente stimolano altre proteine intracellulari che, a loro volta, favoriscono la proliferazione cellulare, la sopravvivenza cellulare e l'angiogenesi.

Le mutazioni attivanti dei geni RAS avvengono frequentemente in vari tumori umani e sono state associate sia all'oncogenesi che alla progressione del tumore.

Farmacodinamica

Test in vitro e studi in vivo su animali hanno dimostrato che panitumumab inibisce la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali che esprimono EGFR. Nessun effetto antitumorale di panitumumab è stato riscontrato in xenotrapianti di tumori umani che non esprimono EGFR. Negli studi su animali, l'aggiunta di panitumumab alla chemioterapia o ad altre terapie mirate ha prodotto un maggiore effetto antitumorale rispetto alla chemioterapia o alle terapie mirate da sole.

Immunogenicità

Lo sviluppo di anticorpi anti-panitumumab è stato studiato utilizzando due diversi metodi di test immunologici per rilevare gli anticorpi anti-panitumumab leganti (un ELISA per rilevare gli anticorpi ad alta affinità e un test biosensore per rilevare gli anticorpi ad alta e bassa affinità). Nei pazienti che sono risultati positivi in entrambi i test immunologici, è stato eseguito un biotest in vitro per rilevare gli anticorpi neutralizzanti.

Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende dalla sensibilità e dalla specificità del test. L'incidenza degli anticorpi osservati con un test è influenzata da diversi fattori, tra cui la procedura del test, la manipolazione del campione, i tempi di raccolta del campione, i medicamenti concomitanti e le malattie sottostanti. Pertanto, confrontare l'incidenza degli anticorpi con altri preparati può essere fuorviante.

Efficacia clinica

Efficacia clinica come monoterapia

L'efficacia di Vectibix come monoterapia in pazienti con cancro metastatico del colon-retto (mCRC) e progressione del tumore durante o dopo la chemioterapia è stata valutata in due studi randomizzati controllati rispetto alla migliore terapia di supporto (463 pazienti) e rispetto a cetuximab (1'010 pazienti) e in studi in aperto a braccio singolo (585 pazienti). I pazienti con malattia polmonare interstiziale o fibrosi polmonare nota, o i pazienti con evidenza di queste condizioni, sono stati esclusi dagli studi clinici.

463 pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto che esprime EGFR sono stati arruolati in uno studio randomizzato, controllato, multinazionale dopo l'insuccesso confermato di regimi di trattamento contenenti oxaliplatino e irinotecan. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a uno dei due trattamenti: Vectibix 6 mg/kg ogni due settimane più le migliori cure di supporto (senza chemioterapia) (n = 231) oppure solo le migliori cure di supporto (n = 232). I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di effetti tossici inaccettabili. Dopo la progressione del tumore, i pazienti con la sola migliore terapia di supporto potrebbero passare a uno studio di estensione e ricevere Vectibix 6 mg/kg una volta ogni due settimane.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS).

I tumori sono stati valutati per lo stato KRAS wild-type vs KRAS mutato in un'analisi post-hoc utilizzando tessuto tumorale archiviato e incluso in paraffina. 427 (92%) pazienti hanno potuto essere valutati per lo stato KRAS; 184 di questi presentavano mutazioni. In un'analisi corretta per il potenziale errore sistematico tramite valutazioni non pianificate, l'Hazard Ratio per la PFS era 0,49 (IC 95%: 0,37, 0,65) a favore del Vectibix nel gruppo KRAS wild-type e 1,07 (IC 95%: 0,77, 1,48) nel gruppo con mutazioni KRAS. La differenza di PFS mediana del gruppo KRAS wild-type era di 8 settimane. La differenza nel gruppo con mutazioni KRAS era di 0 settimane. In entrambi i gruppi non è stata riscontrata alcuna differenza per la sopravvivenza complessiva. Nel gruppo KRAS wild-type, il tasso di risposta è stato del 17% per Vectibix e dello 0% per la migliore terapia di supporto. Nel gruppo con mutazioni KRAS, non è stata riscontrata alcuna risposta in nessuno dei due bracci di trattamento.

In un'analisi esplorativa su campioni di tumore conservati dallo studio di monoterapia di fase III, è stata osservata una risposta obiettiva in 11 dei 72 pazienti (15%) con tumori RAS wild‑type che hanno ricevuto panitumumab. In confronto, solo 1 paziente su 95 (1%) con tumori RAS mutati ha mostrato una risposta obiettiva. Rispetto alla migliore terapia di supporto, la terapia con panitumumab è stata anche associata a una sopravvivenza libera da progressione prolungata nei pazienti con tumori RAS wild-type (HR = 0,38 [IC 95%: 0,27, 0,56]), ma non nei pazienti con tumori RAS mutati (HR = 0,98 [IC 95%: 0,73, 1,31]).

L'efficacia di Vectibix è stata valutata anche in uno studio in aperto in pazienti con mCRC KRAS (esone 2) wild-type. Un totale di 1'010 pazienti refrattari alla chemioterapia sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 al trattamento con Vectibix o cetuximab per valutare la non inferiorità di Vectibix rispetto a cetuximab. L'endpoint primario era la sopravvivenza complessiva (OS). Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta obiettiva (ORR).

La OS mediana era di 10,4 mesi per Vectibix vs. 10,0 mesi per cetuximab (HR = 0,97 [IC 95%: 0,84, 1,11]). La PFS mediana era di 4,1 mesi per Vectibix vs. 4,4 mesi per cetuximab (HR = 1,00 [IC 95%: 0,88, 1,14]).

Nel complesso, il profilo di sicurezza di Vectibix era simile a quello di cetuximab, in particolare per quanto riguarda le tossicità cutanee. Tuttavia, le reazioni all'infusione si sono verificate più frequentemente con cetuximab (13% vs. 3%), mentre gli squilibri elettrolitici, soprattutto l'ipomagnesiemia (29% vs. 19%), sono stati più comuni con Vectibix.

Efficacia clinica in combinazione con la chemioterapia

Nei pazienti con mCRC RAS wild-type, i parametri di PFS, OS e ORR sono migliorati in quelli che hanno ricevuto panitumumab più chemioterapia (FOLFOX o FOLFIRI) rispetto a quelli che hanno ricevuto la sola chemioterapia. È improbabile che i pazienti con mutazioni RAS aggiuntive oltre all'esone 2 di KRAS beneficino della combinazione di FOLFIRI con panitumumab. In questi pazienti è stato osservato un effetto avverso quando sono stati trattati con la combinazione di FOLFOX e panitumumab. Le mutazioni BRAF nell'esone 15 sono state identificate come fattore prognostico per un esito peggiore della malattia. Le mutazioni BRAF non erano predittive dell'esito del trattamento con panitumumab in associazione con FOLFOX o FOLFIRI.

Efficacia clinica nella terapia di prima linea in associazione con FOLFOX

L'efficacia di Vectibix in associazione con oxaliplatino, 5‑fluorouracile (5‑FU) e leucovorina (FOLFOX) rispetto al solo FOLFOX è stata valutata in uno studio randomizzato controllato su 1'183 pazienti con cancro metastatico del colon-retto. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS = Progression Free Survival). Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza complessiva (OS, Overall Survival) e il tasso di risposta obiettiva (ORR, Objective Response Rate). Lo studio è stato analizzato per quanto riguarda lo stato tumorale KRAS (esone 2), che è stato possibile determinare nel 93% dei pazienti.

In un'analisi retrospettiva predefinita, 641 dei 656 pazienti con KRAS (esone 2) wild-type sono stati sottoposti a screening per ulteriori mutazioni nell'esone 3 (codone 1) ed esone 4 (codoni 117/146) di KRAS, nell'esone 2 (codoni 12/13), esone 3 (codone 61) ed esone 4 (codoni 117/146) di NRAS e nell'esone 15 (codone 600) di BRAF utilizzando il sequenziamento bidirezionale secondo Sanger e Surveyor^®/WAVE^®.

La frequenza di queste mutazioni RAS aggiuntive nella popolazione KRAS esone 2 wild-type era circa il 16%. Escludendo i pazienti con queste nuove mutazioni rilevate e i pazienti con stato di mutazione sconosciuto, è stata definita la popolazione RAS wild-type (n = 512). In questo gruppo, la PFS mediana è stata di 10,1 mesi con panitumumab più FOLFOX contro 7,9 mesi con il solo FOLFOX. La differenza assoluta era di 2,2 mesi; l'Hazard Ratio era di 0,72 (IC 95%: 0,58, 0,90), p = 0,004 e non era statisticamente significativa.

La sopravvivenza complessiva mediana era di 26,0 mesi contro 20,2 mesi, la differenza assoluta era di 5,8 mesi. L'Hazard Ratio era 0,78 (IC 95%: 0,62; 0,99), p = 0,043, significativamente superiore per la combinazione panitumumab + FOLFOX.

Nei pazienti con mutazioni RAS, tuttavia, la PFS era 1,4 mesi più breve con la combinazione panitumumab più FOLFOX (HR = 1,31 [IC 95%: 1,07, 1,60]) e la sopravvivenza complessiva di 3,6 mesi più breve (HR = 1,25 [IC 95%: 1,02, 1,55]) rispetto al solo FOLFOX.

In questa analisi, le mutazioni BRAF non erano predittive di un effetto negativo del trattamento con panitumumab.

A conclusione dell'analisi predefinita, sono state identificate ulteriori mutazioni nell'esone 3 del gene KRAS ed NRAS (codone 59) (n = 7). In un'analisi esplorativa, il codone 59 sembrava anche essere predittivo di un esito negativo del trattamento con panitumumab.

Efficacia clinica in combinazione con chemioterapia contenente irinotecan

L'efficacia di Vectibix nella terapia di seconda linea in combinazione con Irinotecan, 5‑fluorouracile (5‑FU) e leucovorina (FOLFIRI) è stata valutata in uno studio randomizzato controllato su 1'186 pazienti con mCRC. Gli endpoint primari erano la sopravvivenza complessiva (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS).

Un'analisi retrospettiva di sottogruppo predefinita è stata condotta su 586 dei 597 pazienti con mCRC KRAS (esone 2) wild-type. Il tasso complessivo di determinazione RAS/BRAF è stato dell'85% (1'014 su 1'186 pazienti randomizzati). L'incidenza di queste mutazioni RAS aggiuntive (KRAS esoni 3, 4 e NRAS esoni 2, 3, 4) nella popolazione KRAS (esone 2) wild-type era circa il 19%. Le mutazioni dell'esone 15 di BRAF sono state riscontrate nella popolazione KRAS (esone 2) wild-type con un'incidenza di circa l'8%.

Nei pazienti con mCRC e RAS wild-type, i tempi mediani di PFS erano 6,4 mesi (IC 95%: 5,5, 7,4) nel braccio panitumumab + FOLFIRI e 4,6 mesi (IC 95%: 9,7; 5,6) nel braccio del solo FOLFIRI. L'Hazard Ratio era 0,701 (IC 95%: 0,542, 0,907), a favore del braccio panitumumab più FOLFIRI. La OS mediana era di 16,2 mesi (IC 95%: 14,5, 19,7) nel braccio panitumumab + FOLFIRI e 13,9 mesi (IC 95%: 11,9; 16,0) nel braccio del solo FOLFIRI. L'Hazard Ratio era 0,807 (IC 95%: 0,634, 1,027), a favore del braccio panitumumab più FOLFIRI.

Nei pazienti con mCRC e mutazioni RAS, i tempi mediani di PFS erano 4,8 mesi (IC 95%: 3,7, 5,5) nel braccio panitumumab + FOLFIRI e 4,0 mesi (IC 95%: 3,6; 5,5) nel braccio del solo FOLFIRI. L'Hazard Ratio era 0,861 (IC 95%: 0,705, 1,053). La OS mediana era di 11,8 mesi (IC 95%: 10,4, 13,1) nel braccio panitumumab + FOLFIRI e 11,1 mesi (IC 95%: 10,2; 12,4) nel braccio del solo FOLFIRI. L'Hazard Ratio era 0,914 (IC 95%: 0,759, 1,101).

L'efficacia di Vectibix nella terapia di prima linea in associazione con FOLFIRI è stata determinata in uno studio a braccio singolo su 154 pazienti utilizzando l'endpoint primario del tasso di risposta obiettiva (ORR). Altri endpoint chiave includevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS).

È stata eseguita un'analisi retrospettiva predefinita di 143 dei 154 pazienti con mCRC KRAS (esone 2) wild-type, nella quale i campioni di tumore di questi pazienti sono stati esaminati per ulteriori mutazioni RAS. L'incidenza di queste mutazioni RAS aggiuntive (KRAS esoni 3, 4 e NRAS esoni 2, 3, 4) nella popolazione KRAS (esone 2) wild-type era circa il 10%.

Il tasso di risposta obiettiva era 59% (IC 95%: 46, 71) nei pazienti con RAS wild-type (n = 69) e 41% (IC 95%: 30, 53) nei pazienti con RAS mutato (n = 74).

La PFS mediana era di 11,2 mesi (IC 95%: 7,6, 14,8) nei pazienti con RAS wild-type e 7,3 mesi (IC 95%: 5,8, 7,5) nei pazienti con RAS mutato.

La farmacocinetica di Vectibix non mostra andamenti lineari quando il medicamento viene usato come monoterapia o in associazione con la chemioterapia.

Dopo una singola somministrazione di panitumumab come infusione di un'ora, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC, Area Under the Curve) è aumentata in modo sproporzionato e con l'aumento della dose da 0,75 a 9 mg/kg di peso corporeo, la clearance (CL) di panitumumab è scesa da 30,6 a 4,6 ml/giorno/kg di peso corporeo. Tuttavia, a dosi superiori a 2 mg/kg di peso corporeo, l'AUC di panitumumab è aumentata con un andamento quasi proporzionale alla dose.

Seguendo il regime posologico raccomandato (6 mg/kg di peso corporeo una volta ogni 2 settimane come infusione di un'ora), le concentrazioni di panitumumab hanno raggiunto lo stato stazionario alla terza infusione con una concentrazione massima media (± DS) di 213 ± 59 µg/ml e una concentrazione minima media (± DS) di 39 ± 14 µg/ml. Il valore medio (± DS) era di 1'306 ± 374 µg × giorno/ml per l'AUC_0-t e 4,9 ± 1,4 ml/giorno/kg di peso corporeo per CL. L'emivita di eliminazione era di circa 7,5 giorni (intervallo: da 3,6 a 10,9 giorni).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

In un'analisi farmacocinetica della popolazione, è stato studiato il possibile impatto di co-variate selezionate sulla farmacocinetica di panitumumab. L'età (21‑88), il sesso, l'etnia, la funzione epatica e renale, gli agenti chemioterapici e l'espressione di EGFR (1+, 2+, 3+) sulle cellule tumorali non avevano alcun effetto evidente sulla farmacocinetica di panitumumab.

Non sono stati condotti studi clinici sulla farmacocinetica di panitumumab in pazienti con insufficienza renale o epatica.

Mutagenicità e carcinogenicità

Non sono stati condotti studi per la valutazione del potenziale mutageno e cancerogeno di panitumumab.

Tossicità per la riproduzione

In studi sullo sviluppo embrio-fetale nelle scimmie giavanesi, panitumumab ha dimostrato di causare aborto quando somministrato durante l'organogenesi a dosi approssimativamente da 1,25 a 5 volte superiori alla dose raccomandata per gli esseri umani (mg/kg).

Non sono disponibili studi formali sulla fertilità maschile, ma l'esame microscopico degli organi riproduttivi di scimmie giavanesi maschi che ricevono panitumumab per un massimo di 26 settimane a dosi approssimativamente fino a 5 volte la dose utilizzata nell'uomo (mg/kg) non ha mostrato alcuna differenza rispetto alle scimmie maschio nel gruppo di controllo.

Studi sugli animali (scimmie) hanno evidenziato effetti reversibili sul ciclo mestruale e una ridotta fertilità femminile.

Ad oggi, non sono stati condotti studi su animali con panitumumab per valutarne l'effetto sullo sviluppo pre- e post-natale. Pertanto, tutti i pazienti devono essere informati riguardo al rischio potenziale di panitumumab per lo sviluppo pre- e post-natale prima di iniziare la terapia con Vectibix.

Incompatibilità

Questo medicamento non deve essere mescolato con altri medicamenti, salvo quanto indicato in «Indicazioni per la manipolazione e lo smaltimento».

Stabilità

Il medicamento può essere utilizzato solo fino alla data indicata con «Exp» sul contenitore.

La soluzione preparata di Vectibix è fisicamente e chimicamente stabile a 25°C per 24 ore.

Vectibix non contiene un conservante antimicrobico o agenti batteriostatici. Per motivi microbiologici, il medicamento preparato deve essere utilizzato immediatamente. Se questo non è possibile, i limiti temporali di utilizzo e le condizioni di conservazione sono responsabilità dell'utente, ma non dovrebbero superare le 24 ore a 2‑8°C. Non congelare la soluzione diluita.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2‑8°C).

Non congelare.

Non scuotere.

Conservare nella confezione originale, per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Per le condizioni di conservazione del medicinale diluito, cfr. il paragrafo «Stabilità» nella rubrica «Altre indicazioni».

Indicazioni per la manipolazione e lo smaltimento

Vectibix è esclusivamente monouso. Vectibix deve essere diluito da un operatore sanitario in una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per infusione, in condizioni asettiche. Non agitare o scuotere violentemente il flaconcino. Vectibix deve essere ispezionato visivamente prima della somministrazione. La soluzione dovrebbe essere incolore e può contenere particelle proteiche amorfe visibili da traslucide a bianche (che vengono rimosse mediante la filtrazione in linea). Non somministrare Vectibix se non appare come nella descrizione riportata sopra. Preparare la quantità necessaria di Vectibix per una dose di 6 mg/kg. A questo scopo possono essere utilizzati solo aghi ipodermici di calibro 21 o quelli con un diametro inferiore. Non utilizzare ausili senza ago (ad esempio un adattatore per flaconcino) per rimuovere il contenuto del flaconcino. Diluire fino a un volume totale di 100 ml. La concentrazione finale non deve superare i 10 mg/ml. Una dose superiore a 1'000 mg deve essere diluita in 150 ml di soluzione di cloruro di sodio 0,9% per infusione (cfr. «Posologia/impiego»). Mescolare attentamente la soluzione diluita per inversione, non agitare.

Gettare il flaconcino e qualsiasi liquido rimanente in esso dopo l'uso singolo.

La somministrazione avviene per infusione endovenosa (e.v.) tramite una pompa per infusione attraverso un catetere venoso periferico o un catetere permanente utilizzando un filtro in linea con una dimensione dei pori di 0,2 o 0,22 micrometri e una bassa capacità di legame delle proteine.

Prima e dopo la somministrazione di Vectibix, lavare il tubo di infusione con una soluzione di cloruro di sodio per evitare la miscelazione con altri medicamenti o soluzioni e.v.

Non sono state riscontrate incompatibilità tra Vectibix e la soluzione iniettabile di cloruro di sodio allo 0,9% in sacche di polivinile o poliolefina.

Il medicamento non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità con le normative nazionali.

57872 (Swissmedic)

Amgen Switzerland AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz

Dicembre 2022

Versione #051022