AGGRASTAT sol perf 12.5 mg/250ml

Principi attivi

Tirofiban come tirofiban cloridrato monoidrato.

Sostanze ausiliarie

Acido citrico, sodio citrato diidrato, cloruro di sodio, idrossido di sodio (per regolare il pH), acido cloridrico (per regolare il pH), acqua per preparazioni iniettabili.

Contenuto di sodio per sacca per infusione da 250 ml: 918 mg.

Soluzione per infusione (per uso endovenoso)

Una sacca per infusione da 250 ml contiene 12,5 mg di tirofiban come tirofiban cloridrato monoidrato (equivalenti a 0,05 mg/ml).

Aggrastat è indicato nei pazienti adulti con sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTE-ACS) in associazione con eparina e acido acetilsalicilico. Aggrastat è anche indicato per ridurre gli eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti con sindrome coronarica acuta in attesa di angioplastica coronarica percutanea (PCI), compresa la PCI primaria in pazienti con infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI).

Questo medicamento deve essere usato esclusivamente da medici esperti nel trattamento della sindrome coronarica acuta.

Posologia

Nei pazienti con NSTE-ACS in attesa di PCI entro le prime 4 ore dalla diagnosi e nei pazienti con infarto miocardico acuto in attesa di PCI primaria, Aggrastat va somministrato all'inizio della PCI come bolo iniziale di 25 microgrammi/kg nell'arco di 3 minuti, seguito da un'infusione di mantenimento continua alla velocità di 0,15 microgrammi/kg/min nell'arco di 12-24 ore e fino a 48 ore.

Nei pazienti trattati con strategia invasiva precoce per NSTE-ACS, ma per i quali non è stata pianificata un'angiografia per almeno 4 ore e fino a 48 ore dopo la diagnosi, Aggrastat va somministrato dopo la diagnosi per via endovenosa, insieme all'eparina, a una velocità di infusione iniziale di 0,4 microgrammi/kg/min per 30 minuti. Alla fine dell'infusione iniziale, Aggrastat deve essere somministrato come infusione di mantenimento a una velocità di 0,1 microgrammi/kg/min. L'infusione di mantenimento deve avere una durata di almeno 48 ore. L'infusione di Aggrastat ed eparina può proseguire durante l'angiografia coronarica e deve essere mantenuta per almeno 12 ore e al massimo 24 ore dopo l'angioplastica/aterectomia. L'intera durata del trattamento non deve superare le 108 ore.

Terapia concomitante (eparina, antiaggreganti piastrinici orali)

Aggrastat deve essere utilizzato in concomitanza con eparina e, salvo controindicazioni, con antiaggreganti piastrinici orali (acido acetilsalicilico incluso). Questa terapia deve proseguire almeno per l'intera durata dell'infusione di Aggrastat.

Se è prevista un'angioplastica, l'eparina deve essere interrotta dopo la PCI; l'introduttore deve essere rimosso non appena la coagulazione è ritornata nella norma, ad es. quando il tempo di coagulazione attivato (ACT) è inferiore a 180 secondi o 2-6 ore dopo l'interruzione dell'eparina (cfr. «Proprietà/effetti»).

Le linee guida per l'aggiustamento della dose in base al peso corporeo sono riportate nella seguente Tabella 1:

Tabella 1: Tabella posologica

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con grave insufficienza renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min), la dose di Aggrastat deve essere ridotta del 50% (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Grave insufficienza renale» e «Farmacocinetica, Caratteristiche dei pazienti, Insufficienza renale»).

Pazienti con grave insufficienza epatica

Non sono disponibili dati relativi a questo gruppo di pazienti.

Altri gruppi di pazienti

Negli anziani e nelle donne non si raccomanda alcun aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica

Non sono disponibili dati relativi a bambini e adolescenti (<18 anni).

Indicazioni per la manipolazione

Cfr. «Altre indicazioni».

Aggrastat è controindicato nei pazienti ipersensibili a uno qualsiasi dei componenti del medicamento.

Poiché l'inibizione dell'aggregazione piastrinica aumenta il rischio emorragico, Aggrastat è controindicato nei pazienti con emorragia interna (ad es. emorragia gastrointestinale) clinicamente rilevante in atto o recente (nei 30 giorni precedenti il trattamento), nei pazienti con anamnesi positiva per ictus nei 30 giorni precedenti o anamnesi positiva per ictus emorragico e nei pazienti con anamnesi positiva per patologia intracranica (ad es. neoplasia intracranica, malformazione arteriovenosa o aneurisma). Inoltre, è controindicato nei pazienti che in passato hanno manifestato trombocitopenia dopo la somministrazione di Aggrastat.

Aggrastat è controindicato anche nei pazienti con ipertensione maligna, trauma rilevante o trauma maggiore o intervento di chirurgia maggiore (<6 settimane), trombocitopenia (conta piastrinica inferiore a 100'000/mm³), alterazioni della funzionalità piastrinica, disturbi della coagulazione (ad es. tempo di protrombina >1,3 volte la norma o INR (International Normalized Ratio) >1,5) e nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Nel caso delle seguenti patologie e procedure non si dispone di un'esperienza sufficiente riguardo alla terapia con Aggrastat, ma si ipotizza un aumento del rischio emorragico. Pertanto, Aggrastat non è raccomandato in caso di:

•rianimazione cardiopolmonare traumatica o protratta, biopsia d'organo o litotrissia nelle 2 settimane precedenti;

•trauma maggiore o intervento chirurgico maggiore nel periodo compreso tra le 6 settimane e i 3 mesi precedenti;

•ulcera peptica attiva nei 3 mesi precedenti;

•ipertensione grave non controllata (pressione sistolica superiore a 180 mm Hg e/o pressione diastolica superiore a 110 mm Hg);

•pericardite acuta;

•vasculite in atto o nota in anamnesi;

•anamnesi, sintomi o segni di dissezione aortica;

•retinopatia emorragica;

•sangue occulto nelle feci o ematuria;

•palloncino intra-aortico;

•terapia trombolitica;

•somministrazione concomitante di medicamenti che aumentano in misura rilevante il rischio emorragico (cfr. «Interazioni»).

Aggrastat deve essere usato con cautela nei pazienti con:

•emorragia gastrointestinale o urogenitale clinicamente rilevante nei 12 mesi precedenti;

•coagulopatia nota, trombocitopatia o trombocitopenia in anamnesi;

•conta piastrinica inferiore a 150'000/mm³;

•malattia cerebrovascolare nell'anno precedente;

•procedura epidurale recente, ad es. anestesia epidurale, puntura spinale;

•emodialisi cronica;

•puntura di un vaso non comprimibile nelle 24 ore precedenti;

•insufficienza cardiaca grave acuta o cronica;

•shock cardiogeno;

•insufficienza epatica lieve o moderata;

•concentrazione emoglobinica inferiore a 11 g/dl o ematocrito <34%;

•somministrazione concomitante di inibitori del P2Y12 diversi dalle tienopiridine, adenosina, dipiridamolo, sulfinpirazone e prostaciclina.

Misure precauzionali a causa del rischio emorragico

Aggrastat inibisce l'aggregazione piastrinica, per cui deve essere usato con cautela in caso di somministrazione concomitante di altri medicamenti (anticoagulanti orali) che hanno effetti sull'emostasi. La sicurezza di Aggrastat quando somministrato in concomitanza con medicamenti trombolitici non è stata dimostrata.

Durante la terapia con Aggrastat, i pazienti devono essere monitorati per possibili emorragie. Se l'emorragia richiede un trattamento, si devono prendere in considerazione l'interruzione di Aggrastat e la somministrazione di trasfusioni.

Sono state segnalate emorragie potenzialmente fatali (cfr. «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio dei parametri di laboratorio: la conta piastrinica, l'emoglobina e l'ematocrito devono essere controllati prima dell'inizio del trattamento, entro 6 ore dal bolo o dall'infusione di carico e successivamente almeno una volta al giorno durante il trattamento con Aggrastat (o più frequentemente in caso di segni di peggioramento). Nei pazienti trattati in precedenza con antagonisti del recettore GP IIb/IIIa, occorre valutare un monitoraggio più precoce della conta piastrinica. Se la conta piastrinica scende sotto 90'000/mm³, si devono effettuare ulteriori controlli per escludere una pseudotrombocitopenia. Se la trombocitopenia è confermata, è necessario interrompere Aggrastat e l'eparina nonché monitorare e trattare il paziente in base alla situazione.

Inoltre, il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) deve essere determinato prima del trattamento, l'effetto anticoagulante dell'eparina va monitorato attentamente con ripetute misurazioni dell'aPTT e la dose deve essere aggiustata di conseguenza. Vanno messe in conto emorragie potenzialmente fatali soprattutto quando l'eparina viene somministrata in concomitanza con altri medicamenti che hanno effetti sull'emostasi, quali gli antagonisti del recettore GP IIb/IIIa.

Grave insufficienza renale

Negli studi clinici è stata riscontrata una clearance plasmatica ridotta di Aggrastat in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min). In questi pazienti, la dose di Aggrastat deve essere ridotta (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Non vi è esperienza con l'uso di Aggrastat nei bambini e pertanto tale impiego non è raccomandato.

Sodio

Questo medicamento contiene 918 mg di sodio per sacca per infusione da 250 ml, equivalente al 46% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Le interazioni di Aggrastat con gli antiaggreganti piastrinici orali (acido acetilsalicilico incluso) e l'eparina sono state studiate accuratamente.

La somministrazione di Aggrastat in associazione con eparina e acido acetilsalicilico ha portato a un aumento delle emorragie rispetto a eparina e acido acetilsalicilico da soli (cfr. «Effetti indesiderati»). In caso di uso concomitante di Aggrastat, eparina, acido acetilsalicilico e clopidogrel, la frequenza delle emorragie è stata paragonabile a quella della somministrazione concomitante di eparina, acido acetilsalicilico e clopidogrel da soli. Se si somministra Aggrastat in concomitanza con altri medicamenti che hanno effetti sulla coagulazione (ad es. warfarin) è richiesta cautela (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Misure precauzionali a causa del rischio emorragico»).

Negli studi clinici, Aggrastat è stato utilizzato insieme a betabloccanti, calcioantagonisti, antinfiammatori non steroidei e nitrati senza interazioni clinicamente significative.

In un sottogruppo di pazienti (n=762) dello studio PRISM non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla clearance plasmatica di tirofiban da parte di: acebutolo, acetaminofene, alprazolam, amlodipina, preparati a base di aspirina, atenololo, bromazepam, captopril, diazepam, digossina, diltiazem, docusato sodico, enalapril, furosemide, gliburide, eparina, insulina, isosorbide, levotiroxina, lorazepam, lovastatina, metoclopramide, metoprololo, morfina, nifedipina, preparati a base di nitrati, omeprazolo, oxazepam, cloruro di potassio, propranololo, ranitidina, simvastatina, sucralfato e temazepam.

Gravidanza

Non sono disponibili studi controllati adeguati in donne in gravidanza. Aggrastat non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

Non è noto se Aggrastat sia escreto nel latte materno. Alle donne trattate con Aggrastat si raccomanda pertanto di non allattare.

Non vi sono prove di un effetto di Aggrastat sulla capacità di condurre veicoli o sull'impiego di macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati segnalati più comunemente in caso di somministrazione concomitante di Aggrastat con eparina, aspirina e altri antiaggreganti piastrinici orali sono state le emorragie, di solito sotto forma di emorragie mucocutanee lievi o emorragie lievi nel sito di introduzione del catetere.

Sono state segnalate anche emorragie gastrointestinali, retroperitoneali, intracraniche, emorroidali e postoperatorie, ematomi epidurali nella regione spinale, emopericardio ed emorragie polmonari (alveolari). La frequenza di emorragie maggiori e intracraniche secondo i criteri TIMI negli studi cardine di Aggrastat è stata, rispettivamente, <2,2% e <0,1%. L'effetto indesiderato più grave sono state le emorragie fatali.

Negli studi cardine, la somministrazione di Aggrastat è stata associata a trombocitopenia (conta piastrinica <90'000/mm³), che si è verificata nell'1,5% dei pazienti trattati con Aggrastat ed eparina. L'incidenza di trombocitopenia grave (conta piastrinica <50'000/mm³) è stata dello 0,3%. Gli effetti indesiderati non emorragici più comuni di Aggrastat somministrato in associazione con eparina sono stati nausea (1,7%), febbre (1,5%) e cefalea (1,1%).

Dati tabulati

Nella Tabella 2 sono riportati tutti gli effetti indesiderati osservati in sei studi clinici controllati, in doppio cieco (con 1953 pazienti che hanno ricevuto Aggrastat ed eparina) e gli effetti indesiderati segnalati dopo l'immissione in commercio. Nell'ambito della classificazione sistemica organica, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di frequenza: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1'000, <1/100), raro (>1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Poiché gli effetti indesiderati dopo l'immissione in commercio vengono segnalati su base volontaria in una popolazione di dimensioni non note, non è possibile stimarne la frequenza. La frequenza di questi effetti indesiderati è definita quindi «non nota».

Tabella 2: Effetti indesiderati derivanti dagli studi clinici e dalle segnalazioni dopo l'immissione in commercio

* Principalmente nel sito di introduzione del catetere.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Emorragie

Sia con il regime infusionale di Aggrastat di 0,4 microgrammi/kg/min, sia con il regime in bolo di 25 microgrammi/kg, la frequenza delle complicazioni emorragiche maggiori è bassa e non aumenta in misura significativa.

Nello studio PRISM-PLUS, nel quale è stato utilizzato il regime infusionale di Aggrastat di 0,4 microgrammi/kg/min, l'incidenza di emorragie maggiori secondo i criteri TIMI è stata dell'1,4% per Aggrastat in associazione con eparina e dello 0,8% per la sola eparina. L'incidenza di emorragie minori secondo i criteri TIMI è stata del 10,5% per Aggrastat in associazione con eparina e dell'8,0% per la sola eparina. La percentuale di pazienti che hanno ricevuto trasfusioni è stata del 4,0% per Aggrastat in associazione con eparina e del 2,8% per la sola eparina.

Per il regime in bolo con Aggrastat 25 microgrammi/kg, i dati dello studio ADVANCE suggeriscono che il numero di eventi emorragici è basso e non significativamente aumentato rispetto al gruppo placebo. In entrambi i gruppi non vi sono state emorragie maggiori secondo i criteri TIMI né trasfusioni. Con il regime in bolo con Aggrastat 25 microgrammi/kg si sono verificate emorragie minori secondo i criteri TIMI nel 4% dei pazienti, rispetto all'1% del gruppo placebo (p=0,19).

Nello studio On-TIME 2 non sono emerse differenze significative nell'incidenza di emorragie maggiori secondo i criteri TIMI (3,4% vs 2,9% p=0,58) e di emorragie minori secondo i criteri TIMI (5,9% vs 4,4%; p=0,206) tra il regime in bolo con Aggrastat 25 microgrammi/kg e il gruppo di controllo.

Inoltre, l'incidenza di emorragie maggiori (2,4% vs 1,6%; p=0,44) o minori (4,8% vs 6,2%; p=0,4) secondo i criteri TIMI non è stata significativamente differente tra il regime in bolo con Aggrastat 25 microgrammi/kg e una dose standard di abciximab, che sono stati confrontati nello studio MULTISTRATEGY.

Le complicazioni emorragiche con Aggrastat sono state valutate nell'ambito di una meta-analisi (N=4076 pazienti con ACS). L'incidenza di emorragie maggiori o trombocitopenia non è aumentata in misura significativa con il regime in bolo di Aggrastat 25 microgrammi/kg rispetto al gruppo placebo. Per quanto riguarda il confronto tra il regime in bolo con Aggrastat 25 microgrammi/kg e abciximab,  singoli studi non suggeriscono differenze significative in termini di complicazioni emorragiche maggiori tra i due trattamenti.

Trombocitopenia

Rispetto al placebo, durante la terapia con Aggrastat si sono verificate più frequentemente riduzioni acute della conta piastrinica o trombocitopenia. Queste riduzioni sono rientrate nei valori normali dopo l'interruzione di Aggrastat. In caso di somministrazione ripetuta di antagonisti del recettore GP IIb/IIIa sono state osservate, anche in pazienti senza anamnesi di trombocitopenia, riduzioni acute e marcate della conta piastrinica (conta piastrinica <20'000/mm³) che possono essere accompagnate da brividi, febbricola o complicazioni emorragiche.

Un'analisi degli studi che hanno confrontato il regime in bolo di Aggrastat 25 microgrammi/kg con abciximab ha evidenziato un numero significativamente inferiore di casi di trombocitopenia con Aggrastat (0,45% vs 1,7%; OR=0,31; p=0,004).

Reazioni allergiche

Reazioni allergiche gravi (ad es. broncospasmo, orticaria), incluse reazioni anafilattiche, si sono verificate sia durante l'infusione iniziale (a volte sin dal primo giorno) che durante la somministrazione ripetuta di Aggrastat. Alcuni casi sono stati associati a trombocitopenia grave (conta piastrinica <10'000/mm³).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Negli studi clinici si sono verificati sovradosaggi accidentali di tirofiban fino a 5 volte la dose raccomandata per il bolo iniziale e fino al doppio della dose raccomandata per l'infusione di carico. Sovradosaggi accidentali si sono verificati con dosi 9,8 volte superiori rispetto ai 0,15 microgrammi/kg/min raccomandati per l'infusione di mantenimento.

Il sintomo più comune del sovradosaggio è stata l'emorragia, di solito sotto forma di emorragie mucocutanee lievi ed emorragie lievi nel sito di introduzione del catetere cardiaco (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Misure precauzionali a causa del rischio emorragico»).

Il sovradosaggio di tirofiban deve essere trattato in funzione delle condizioni cliniche del paziente con la sospensione o l'aggiustamento della dose dell'infusione di tirofiban.

Aggrastat può essere eliminato dall'organismo mediante emodialisi.

Codice ATC

B01AC17

Meccanismo d'azione

L'attivazione, l'adesione e l'aggregazione dei trombociti sono fasi iniziali determinanti nella formazione di un trombo arterioso che copre la placca aterosclerotica rotta. La formazione del trombo è un evento importante nella fisiopatologia della sindrome coronarica ischemica acuta nell'angina pectoris instabile e nell'infarto miocardico, oltre che nelle complicazioni ischemiche cardiache dopo angioplastica coronarica.

Tirofiban è un antagonista non peptidico del recettore GP IIb/IIIa, il principale recettore di superficie delle piastrine coinvolto nell'aggregazione piastrinica. Tirofiban previene il legame del fibrinogeno al recettore GP IIb/IIIa, bloccando in questo modo l'adesione e l'aggregazione piastrinica.

Farmacodinamica

La somministrazione concomitante dell'infusione di Aggrastat (0,15 microgrammi/kg/min in 4 ore) e acido acetilsalicilico porta a un'inibizione pressoché massima dell'aggregazione piastrinica e in aggiunta a un lieve prolungamento del tempo di sanguinamento.

Nei pazienti con angina pectoris instabile, l'infusione endovenosa di Aggrastat (infusione di carico con 0,4 microgrammi/kg/min in 30 minuti, seguiti da 0,1 microgrammi/kg/min fino a 48 ore, con somministrazione concomitante di eparina e acido acetilsalicilico) porta a un'inibizione mediana del 90% circa dell'aggregazione piastrinica, con un prolungamento di 2,9 volte del tempo di sanguinamento durante l'infusione. L'inibizione è stata ottenuta rapidamente durante l'infusione di carico di 30 minuti e si è mantenuta per l'intera durata dell'infusione. Dopo la fine dell'infusione di Aggrastat, la funzionalità piastrinica ritorna rapidamente ai valori basali.

Il regime in bolo con Aggrastat (bolo iniziale di 25 microgrammi/kg seguito da un'infusione di  mantenimento di 0,15 microgrammi/kg/min in presenza di eparina e antiaggreganti piastrinici orali) ha portato, 15-60 minuti dopo l'inizio del trattamento, a un'inibizione media del 92-95% dell'aggregazione piastrinica massima indotta dall'ADP, misurata mediante aggregometria a trasmissione di luce (LTA).

Efficacia clinica

Studio PRISM PLUS

Nello studio PRISM PLUS (n=1'570), i pazienti con angina pectoris instabile o infarto miocardico senza onda Q sono stati randomizzati a ricevere Aggrastat ed eparina o sola eparina. Salvo controindicazioni, tutti i pazienti hanno ricevuto anche acido acetilsalicilico. Il trattamento con Aggrastat è iniziato entro 12 ore dall'ultimo episodio di dolore toracico. I pazienti sono stati trattati inizialmente per 48 ore. Successivamente (se indicato) sono stati sottoposti ad angiografia e angioplastica/aterectomia, mantenendo il trattamento con Aggrastat. Dopo l'angioplastica/aterectomia, il trattamento con Aggrastat è proseguito per altre 12-24 ore. Complessivamente, Aggrastat è stato somministrato tramite infusione per 48-108 ore (media 71,3 ore).

Pertanto, se tali procedure sono necessarie, Aggrastat può essere somministrato durante l'angiografia coronarica, l'angioplastica coronarica o l'aterectomia.

All'endpoint primario (ischemia refrattaria, nuovo infarto miocardico e morte 7 giorni dopo l'inizio della somministrazione di Aggrastat), il rischio totale è stato ridotto del 32%, il rischio di infarto miocardico del 47% e il rischio di infarto miocardico o morte del 43%. In questo studio, il beneficio è stato dimostrato indipendentemente dall'età o dal sesso. Il beneficio clinico precoce si è mantenuto in generale dopo 30 giorni e dopo 6 mesi.

In un sottostudio è stata osservata una riduzione significativa dell'estensione del trombo rilevabile all'angiografia nei pazienti trattati con Aggrastat in associazione con eparina rispetto ai pazienti trattati con sola eparina. Inoltre, il flusso nell'arteria coronaria interessata è migliorato in misura significativa.

Studio ADVANCE

Nello studio ADVANCE sono state valutate la sicurezza e l'efficacia del regime in bolo con 25 microgrammi/kg di Aggrastat rispetto al placebo in pazienti sottoposti a PCI elettiva o urgente con fattori ad alto rischio, comprendenti la presenza di almeno una stenosi coronarica ≥70% e di diabete, la necessità di un intervento multi-vaso o NSTE-ACS. Tutti i pazienti hanno ricevuto eparina non frazionata, acido acetilsalicilico e una dose di carico di tienopiridina seguita dalla terapia di mantenimento. In totale, 202 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Aggrastat (bolo endovenoso di 25 microgrammi/kg in 3 minuti seguito da un'infusione endovenosa continua di 0,15 microgrammi/kg/min per 24-48 ore) oppure placebo, somministrati immediatamente prima della PCI.

L'endpoint primario era un endpoint aggregato comprendente morte, infarto miocardico non fatale, rivascolarizzazione urgente del vaso target (uTVR) o terapia antitrombotica d'urgenza con inibitori del GP IIb/IIIa durante un follow-up mediano di 180 giorni dopo la procedura iniziale. Gli endpoint di sicurezza per le emorragie maggiori e minori sono stati definiti secondo i criteri TIMI.

Nella popolazione intent-to-treat, l'incidenza cumulativa dell'endpoint primario è stata, rispettivamente, del 35% e 20% nel gruppo placebo e nel gruppo Aggrastat (rapporto di rischio [hazard ratio, HR] 0,51 [intervallo di confidenza (IC) al 95%: 0,29 – 0,88]; p=0,01). In confronto con il gruppo placebo, è stata osservata una riduzione significativa dell'endpoint aggregato di morte, infarto miocardico o uTVR nel gruppo Aggrastat (31% vs 20%, HR 0,57, IC 95% 0,99-0,33; p=0,048).

Studio EVEREST

Lo studio randomizzato, in aperto EVEREST ha confrontato il regime con dose iniziale upstream di 0,4 microgrammi/kg/min, iniziato nell'unità coronarica, con Aggrastat 25 microgrammi/kg in bolo o abciximab 0,25 milligrammi/kg iniziati 10 minuti prima della PCI. Tutti i pazienti hanno ricevuto anche acido acetilsalicilico e una tienopiridina. I 93 pazienti con NSTE-ACS arruolati sono stati sottoposti ad angiografia e, se indicato, a PCI entro 24-48 ore dall'ospedalizzazione.

Relativamente agli endpoint primari di perfusione tissutale e rilascio di troponina I, i risultati dello studio EVEREST hanno mostrato un'incidenza significativamente più bassa per il regime upstream di TMPG 0/1 dopo PCI rispetto al trattamento con PCI-bolo di Aggrastat 25 microgrammi/kg o abciximab (6,2% vs 20% vs 35,5%; p=0,015) e un MCE migliorato dopo PCI (0,88 ± 0,18 vs 0,77 ± 0,32 vs 0,71 ± 0,30; p<0,05).

L'incidenza dell'aumento della troponina cardiaca I (cTnI) dopo la procedura era significativamente ridotta nei pazienti trattati con il regime upstream di Aggrastat rispetto al trattamento con PCI-bolo di Aggrastat 25 microgrammi/kg o abciximab (9,4% vs 30% vs 38,7%; p=0,018). Anche i livelli cTnI dopo PCI erano significativamente diminuiti con il regime upstream di Aggrastat rispetto ad Aggrastat con PCI (3,8 ± 4,1 vs 7,2 ± 12; p=0,015) e abciximab con PCI (3,8 ± 4,1 vs 9 ± 13,8; p=0,0002). Il confronto tra Aggrastat 25 microgrammi/kg in bolo e abciximab con PCI non ha mostrato differenze significative nell'incidenza di TMPG di grado 0/1 dopo PCI (20% vs 35%; p=NS).

Studio On-TIME 2

Nello studio On-TIME 2, uno studio multicentrico, prospettico, randomizzato e controllato, è stato valutato l'effetto di un pretrattamento precoce con Aggrastat 25 microgrammi/kg in bolo in pazienti con STEMI in attesa di PCI primaria. Tutti i pazienti hanno ricevuto acido acetilsalicilico, una dose di carico di 600 mg di clopidogrel ed eparina non frazionata. Un trattamento d'urgenza con Aggrastat era consentito secondo criteri prestabiliti. Lo studio è stato realizzato in due fasi: una fase pilota in aperto (n=414) seguita da una fase più ampia in doppio cieco (n=984).

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Un'analisi complessiva pre-specificata dei dati generati da entrambe le fasi dello studio ha valutato l'effetto del regime in bolo precoce con 25 microgrammi/kg di Aggrastat rispetto al gruppo di controllo sull'endpoint primario MACE (eventi avversi cardiaci maggiori: morte, nuovo infarto miocardico o necessità di rivascolarizzazione del vaso target [uTVR]) dopo 30 giorni.

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In questa analisi complessiva, l'incidenza di MACE a 30 giorni è stata significativamente ridotta dal pretrattamento con Aggrastat rispetto al gruppo di controllo (5,8% vs 8,6%; p=0,043). Con Aggrastat è emersa inoltre una forte tendenza verso una riduzione della mortalità per qualsiasi causa (2,2% con Aggrastat vs 4,1% nel gruppo di controllo; p=0,051). Questo beneficio in termini di mortalità è riconducibile prevalentemente a una riduzione della mortalità cardiaca (2,1% vs 3,6%; p=0,086). La differenza in termini di mortalità si è mantenuta fino a un anno, l'endpoint di efficacia secondario (morte per qualsiasi causa: 3,7% vs 5,8%; p=0,078 e mortalità cardiaca: 2,5% vs 4,4%; p=0,061).

Nei pazienti sottoposti a PCI primaria (86% della popolazione dello studio valutata nell'analisi complessiva) è stata osservata una significativa riduzione della mortalità con Aggrastat rispetto al gruppo di controllo sia a 30 giorni (1,0% vs 3,9%; p=0,001) che a un anno (2,4% vs 5,5%; p=0,007).

Studio MULTISTRATEGY

Nello studio MULTISTRATEGY, uno studio multinazionale, in aperto, 2x2 fattoriale, è stato confrontato Aggrastat (n=372) con abciximab (n=372) in associazione con uno stent a rilascio di sirolimus (SES) o uno stent metallico non medicato (BMS) in pazienti con STEMI. La terapia con Aggrastat (bolo di 25 microgrammi/kg seguito da un'infusione di 0,15 microgrammi/kg/min per 18-48 ore) o abciximab (bolo di 0,25 milligrammi/kg seguito da un'infusione di 0,125 microgrammi/kg/min per 12 ore) è stata iniziata prima dell'inserimento dell'introduttore arterioso durante l'angiografia. Tutti i pazienti hanno ricevuto eparina non frazionata, acido acetilsalicilico e clopidogrel.

L'endpoint di efficacia primario per il confronto tra i medicamenti è stata la risoluzione cumulativa del sopraslivellamento del tratto ST, espressa come la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una riduzione di almeno il 50% entro 90 minuti dopo l'ultimo gonfiaggio del palloncino. Questo endpoint è stato testato in base all'ipotesi di non inferiorità di Aggrastat rispetto ad abciximab.

Nella popolazione intent-to-treat, la percentuale di pazienti con una riduzione di almeno il 50% del sopraslivellamento del tratto ST non è risultata significativamente differente tra il gruppo Aggrastat (85,3%) e il gruppo abciximab (83,6%), dimostrando la non inferiorità di Aggrastat nei confronti di abciximab (RR per Aggrastat vs. abciximab, 1,020; IC 97,5%, 0,958-1,086; p< 0,001 per la non inferiorità).

A 30 giorni, l'incidenza degli eventi avversi cardiaci maggiori (MACE) è stata simile per abciximab e Aggrastat (4,3% vs 4,0%, p=0,85); questo risultato si è mantenuto anche dopo 8 mesi (12,4% vs 9,9%, p=0,30).

Meta-analisi degli studi clinici randomizzati con il regime in bolo di Aggrastat 25 microgrammi/kg

I risultati di una meta-analisi che ha valutato l'efficacia del regime di Aggrastat 25 microgrammi/kg in bolo rispetto ad abciximab in 2213 pazienti con ACS su tutto lo spettro delle ACS (pazienti sia NSTE-ACS che STEMI) non hanno rivelato alcuna differenza significativa nell'OR per la morte o l'infarto miocardico dopo 30 giorni tra i due medicamenti (OR 0,87 [0,56-1,35], p=0,54). Analogamente, non sono state riscontrate differenze significative nella mortalità a 30 giorni tra Aggrastat e abciximab (OR 0,73 [0,36-1,47], p=0,38). Inoltre, al follow-up più lungo, l'incidenza dell'endpoint morte o infarto miocardico non è risultata significativamente differente tra Aggrastat e abciximab (OR 0,84 [0,59-1,21]; p=0,35).

Studio TARGET

In uno studio che prevedeva la somministrazione di 10 microgrammi/kg di Aggrastat in bolo seguiti da un'infusione di 0,15 microgrammi/kg/min di Aggrastat, la non inferiorità di Aggrastat rispetto ad abciximab non è stata dimostrata: l'incidenza dell'endpoint primario combinato (morte, infarto miocardico o uTVR urgente del vaso target dopo 30 giorni) ha dimostrato che abciximab è stato significativamente più efficace in termini di endpoint clinicamente rilevanti, con valori del 7,6% nel gruppo Aggrastat e del 6,0% nel gruppo abciximab (p=0,038); ciò era dovuto principalmente a un aumento significativo dell'incidenza di infarto miocardico entro 30 giorni (6,9% vs 5,4%; p=0,04).

Assorbimento

Non pertinente.

Distribuzione

Tirofiban si lega per il 65% alle proteine plasmatiche e tale legame è indipendente dalla concentrazione nell'intervallo compreso tra 0,01 e 25 microgrammi/ml. La frazione non legata di tirofiban nel plasma umano è del 35%. Il volume di distribuzione di tirofiban allo stato stazionario è compreso tra 22 e 42 litri. Nel ratto e nel coniglio, tirofiban attraversa la placenta.

Metabolismo

Il profilo di tirofiban marcato con C¹⁴ nelle urine e nelle feci indica che la radioattività è riconducibile prevalentemente a tirofiban immodificato. La radioattività nel plasma circolante deriva principalmente da tirofiban immodificato (fino a 10 ore dopo la somministrazione). Questi dati suggeriscono che tirofiban è soggetto a un metabolismo limitato.

Eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa di tirofiban marcato con C¹⁴ in soggetti sani, il 66% della radioattività è stato ritrovato nelle urine e il 23% nelle feci. La radioattività totale è stata del 91% circa. L'escrezione nelle urine e nella bile contribuisce notevolmente all'eliminazione di tirofiban.

In soggetti sani, la clearance plasmatica di tirofiban è di 213-314 ml/min. La clearance renale è pari al 39-69% della clearance plasmatica. L'emivita è compresa tra 1,4 e 1,8 ore.

Nei pazienti con cardiopatia coronarica, la clearance plasmatica di tirofiban è compresa tra 152 e 267 ml/min. La clearance renale è pari al 39% della clearance plasmatica. L'emivita è compresa tra 1,9 e 2,2 ore.

Nel ratto, tirofiban è escreto nel latte materno.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sesso

Nei pazienti con cardiopatia coronarica, la clearance plasmatica di tirofiban è uguale negli uomini e nelle donne.

Età

Nei pazienti anziani (>65 anni) con cardiopatia coronarica, la clearance plasmatica di tirofiban è inferiore del 19-26% rispetto ai pazienti più giovani (<65 anni).

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, la clearance plasmatica di tirofiban non differisce in misura significativa da quella dei soggetti sani.

Insufficienza renale

La clearance plasmatica di tirofiban è ridotta in misura clinicamente significativa (>50%) nei pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min, compresi i pazienti che necessitano di emodialisi (cfr. «Posologia/impiego, Pazienti con grave insufficienza renale»). Tirofiban viene eliminato mediante emodialisi.

La LD₅₀ approssimativa di Aggrastat somministrato come dose singola endovenosa in topi e ratti è stata >5 mg/kg. La dose massima di 5 mg/kg (22 volte la dose massima giornaliera raccomandata negli esseri umani) è stata limitata dalla solubilità del principio attivo e dal massimo volume di somministrazione raggiungibile. Negli studi condotti con somministrazione endovenosa o orale non sono stati osservati mortalità, segni fisici o effetti sul peso corporeo riconducibili al medicamento.

La tossicità potenziale di tirofiban cloridrato è stata valutata in una serie di studi di tossicità in ratti e cani con infusione endovenosa continua fino a 5 settimane. Non si sono ottenuti risultati che porterebbero a escludere una somministrazione nell'intervallo terapeutico fino a 108 ore.

Con tirofiban cloridrato si sono ottenuti risultati negativi nel test di mutagenesi su batteri e nel test di mutagenesi in cellule V-79 di mammifero. Inoltre, non vi sono stati segni di genotossicità diretta nel test di eluizione alcalina e nel test di aberrazione cromosomica in vitro. In questi studi in vitro, tirofiban è stato valutato a concentrazioni fino a 3 mM (circa 20'000 volte i livelli plasmatici medi ottenuti negli esseri umani nell'intervallo di dose terapeutico raccomandato). Dopo somministrazione di dosi endovenose fino a 5 mg/kg (22 volte la dose massima giornaliera raccomandata negli esseri umani), non sono state indotte aberrazioni cromosomiche in cellule di midollo osseo di topi maschi.

Negli studi condotti su ratti maschi e femmine non sono state osservate alterazioni della fertilità e della capacità riproduttiva con dosi endovenose di tirofiban cloridrato fino a 5 mg/kg/giorno. Questi dosaggi sono circa 22 volte superiori rispetto alla dose massima giornaliera raccomandata negli esseri umani.

Gli studi di tossicità condotti in ratti e conigli in accrescimento non hanno evidenziato segni di tossicità nella madre o nel feto. Inoltre, uno studio sulla tossicità potenziale in fase di accrescimento durante la maturazione sessuale di ratti in utero e durante l'allattamento non ha evidenziato effetti riconducibili al medicamento sulla mortalità, sull'accrescimento, sullo sviluppo e sulla maturazione sessuale della generazione F1. Negli studi di tossicità durante l'accrescimento, le madri hanno ricevuto tirofiban cloridrato a dosi fino a 5 mg/kg/giorno per via endovenosa (22 volte la dose massima giornaliera raccomandata negli esseri umani).

Incompatibilità

Poiché durante le prove di miscelazione sono stati osservati precipitati, Aggrastat non deve essere somministrato contemporaneamente a diazepam nella stessa linea endovenosa.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) e al riparo dalla luce.

Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Ogni confezione contiene una sacca Freeflex^® incolore da 250 ml in materia plastica multistrato contenente poliolefina, senza polivinilcloruro e senza lattice. La sacca è rivestita con una pellicola esterna stampata (alluminio laminato) e, finché la pellicola è intatta, le sue superfici interne sono sterili e protette dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Se la soluzione e il contenitore lo consentono, i medicamenti per uso endovenoso devono essere ispezionati prima dell'uso per escludere la presenza di particelle visibili e alterazioni del colore.

Aggrastat è destinato esclusivamente all'uso endovenoso in condizioni di sterilità. Aggrastat può essere somministrato insieme all'eparina nella stessa linea endovenosa.

Aggrastat può essere somministrato con atropina solfato, dobutamina, dopamina, epinefrina, furosemide, lidocaina, midazolam HCl, morfina solfato, nitroglicerina, cloruro di potassio, propranololo HCl e famotidina nella stessa linea endovenosa.

Si raccomanda di somministrare Aggrastat con un sistema per infusione calibrato. L'infusione di carico (0,4 microgrammi/kg/min in 30 min) o il bolo (25 microgrammi in 3 minuti) devono essere somministrati rispettando la durata di somministrazione indicata. Ricordare, inoltre, che la dose da somministrare e la velocità di infusione devono essere calcolate in base al peso corporeo.

Istruzioni per l'uso di Aggrastat soluzione per infusione

Non è consentito aspirare la soluzione direttamente dal contenitore con una siringa.

Per aprire: strappare la pellicola della confezione esterna (250 ml di soluzione per infusione) in corrispondenza degli angoli preforati e prelevare la sacca interna. Premere con decisione sulla sacca interna per escludere la presenza di piccole perdite. In caso di perdite, la soluzione deve essere eliminata, perché la sterilità non è più garantita.

Utilizzare solo se la soluzione è limpida e il tappo è integro.

Non è consentito aggiungere medicamenti con una siringa né prelevare liquido dalla sacca.

ATTENZIONE: non è consentito collegare più sacche in serie. In tal caso, sussisterebbe il rischio di embolia gassosa dovuta al passaggio di aria nella linea dal primo contenitore prima dell'infusione di tutto il liquido dal contenitore successivo.

Preparativi per la somministrazione:

Per l'uso, osservare la tabella posologica (cfr. «Posologia/impiego»).

55738 (Swissmedic)

Curatis AG, 4410 Liestal

Ottobre 2024