METOJECT sol inj 20 mg/0.4ml

Principi attivi

Metotressato (come metotressato disodico).

Sostanze ausiliarie

Cloruro di sodio, idrossido di sodio (per la regolazione del pH), acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Contenuto totale di sodio:

Soluzione iniettabile in una siringa preriempita

1 ml di soluzione iniettabile contiene 50 mg di metotressato (come metotressato disodico).

1 siringa preriempita da 0,15 ml contiene 7,5 mg di metotressato.

1 siringa preriempita da 0,2 ml contiene 10 mg di metotressato.

1 siringa preriempita da 0,25 ml contiene 12,5 mg di metotressato.

1 siringa preriempita da 0,3 ml contiene 15 mg di metotressato.

1 siringa preriempita da 0,35 ml contiene 17,5 mg di metotressato.

1 siringa preriempita da 0,4 ml contiene 20 mg di metotressato.

1 siringa preriempita da 0,45 ml contiene 22,5 mg di metotressato.

1 siringa preriempita da 0,5 ml contiene 25 mg di metotressato.

1 siringa preriempita da 0,55 ml contiene 27,5 mg di metotressato.

1 siringa preriempita da 0,6 ml contiene 30 mg di metotressato.

Artrite reumatoide attiva nei pazienti adulti.

Forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile grave in fase attiva in caso di risposta insufficiente agli antinfiammatori non steroidei (FANS).

Psoriasi volgare grave, persistente e invalidante che non risponde adeguatamente ad altri tipi di trattamenti, come fototerapia, PUVA e retinoidi, e psoriasi artropatica grave nei pazienti adulti.

Morbo di Crohn da lieve a moderato, in monoterapia o in combinazione con corticosteroidi in pazienti adulti che non rispondono alle tiopurine o non le tollerano.

Metoject deve essere prescritto solo da medici che hanno esperienza con le varie proprietà del medicamento e con il suo meccanismo d'azione.

Metoject deve essere iniettato solo una volta alla settimana. Ai pazienti deve essere comunicato esplicitamente che Metoject viene utilizzato in maniera inusuale, solo una volta alla settimana. Si raccomanda di concordare un giorno fisso della settimana adatto per l'iniezione. Il medico prescrittore deve indicare sulla ricetta il giorno della settimana stabilito per l'iniezione. Nei pazienti con un terzo spazio di distribuzione (ascite, versamento pleurico) l'eliminazione di metotressato è limitata. Questi pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio della tossicità particolarmente accurato. In alcuni casi inoltre è necessaria una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con metotressato (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Posologia nei pazienti adulti affetti da artrite reumatoide

La dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg di metotressato una volta alla settimana per via sottocutanea. A seconda dell'attività di malattia e della tollerabilità individuale del paziente, la dose iniziale può essere incrementata gradualmente di 2,5 mg a settimana. In generale non si deve superare la dose massima settimanale di 25 mg. Ma dosaggi superiori a 20 mg/settimana sono associati a un significativo aumento della tossicità, e in particolare a mielosoppressione.

Ci si può aspettare che gli effetti comincino a manifestarsi dopo circa 4-8 settimane. Dopo il raggiungimento dei risultati terapeutici desiderati, il dosaggio deve essere ridotto gradualmente alla più bassa dose di mantenimento ancora efficace.

Posologia nei bambini e negli adolescenti sotto i 16 anni affetti da forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile (AIG)

La dose raccomandata è di 10-15 mg/m² di superficie corporea una volta alla settimana. Nei casi refrattari alla terapia il dosaggio può essere aumentato fino a 20 mg/m² di superficie corporea una volta alla settimana. Tuttavia, quando si aumenta il dosaggio, occorre aumentare la frequenza degli esami di controllo. A causa della limitata disponibilità di dati sull'uso endovenoso nei bambini e negli adolescenti, la somministrazione parenterale è limitata all'iniezione sottocutanea. I pazienti affetti da AIG devono sempre essere indirizzati a un centro reumatologico specializzato nel trattamento di bambini e adolescenti.

Il trattamento con Metoject non è indicato quando la clearance della creatinina è < 80 ml/min.

L'uso di Metoject è sconsigliato nei bambini sotto i 3 anni di età, in quanto per questo gruppo di pazienti non sono disponibili dati sufficienti sull'efficacia e la sicurezza (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia nei pazienti adulti affetti da psoriasi volgare e psoriasi artropatica

Si raccomanda di somministrare una dose di prova di 5-10 mg per via parenterale una settimana prima dell'inizio della terapia per identificare eventuali effetti collaterali idiosincratici. La dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg di metotressato una volta alla settimana per via sottocutanea. Il dosaggio viene aumentato gradualmente, ma in generale si deve evitare di superare la dose settimanale di 25 mg di metotressato.

I dosaggi superiori a 20 mg/settimana possono essere associati a un significativo aumento della tossicità, e in particolare a mielosoppressione. In alcuni casi eccezionali può essere clinicamente giustificata una dose più elevata; questa tuttavia non deve superare la dose massima settimanale di 30 mg di metotressato, oltre la quale la tossicità aumenta considerevolmente.

In generale ci si può aspettare che gli effetti comincino a manifestarsi dopo circa 2-6 settimane. Dopo il raggiungimento dei risultati terapeutici desiderati, il dosaggio deve essere ridotto gradualmente alla più bassa dose di mantenimento ancora efficace.

Posologia nei pazienti affetti da morbo di Crohn

Inizio del trattamento:

25 mg/settimana per via sottocutanea. Ci si può aspettare una risposta al trattamento dopo circa 8-12 settimane.

Trattamento di mantenimento:

15 mg/settimana per via sottocutanea.

A causa della mancanza di esperienza nei bambini e negli adolescenti, Metoject non è raccomandato per il trattamento del morbo di Crohn in questo gruppo di pazienti.

Pazienti con funzionalità renale ridotta

Metoject deve essere usato con cautela nei pazienti con funzionalità renale ridotta. Il dosaggio deve essere aggiustato come segue:

Tabella 1: Aggiustamento della dose per dosi di metotressato < 100 mg/m² in pazienti con funzionalità renale ridotta (metotressato a basso dosaggio)

Cfr. rubrica «Controindicazioni».

Pazienti con funzionalità epatica ridotta

Nei pazienti con una significativa malattia epatica in atto o pregressa, soprattutto se causata dall'alcol, il metotressato deve essere usato, se necessario, con grande prudenza. Se il livello di bilirubina è > 5 mg/dl (85,5 µmol/l), il metotressato è controindicato.

Impiego nei pazienti anziani

A causa delle disfunzioni epatiche e renali e della ridotta riserva di folati associate all'età avanzata, si dovrebbe valutare una riduzione della dose nei pazienti anziani.

Impiego nei pazienti con un terzo spazio di distribuzione (versamento pleurico, ascite)

Poiché l'emivita nei pazienti con un terzo spazio di distribuzione può essere fino a quattro volte più lunga, può essere necessaria una riduzione della dose o, in alcuni casi, l'interruzione del trattamento con metotressato (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Durata e modo di somministrazione

Questo medicamento è esclusivamente monouso. Metoject soluzione iniettabile è somministrato per via sottocutanea. È il medico che stabilisce la durata totale del trattamento.

Le istruzioni per l'uso di Metoject soluzione iniettabile in una siringa preriempita con ago integrato sono riportate nel capitolo «Indicazioni per la manipolazione».

Si prega di notare che va utilizzato l'intero contenuto.

Nota

Quando si passa dalla somministrazione orale all'uso parenterale può essere necessario ridurre la dose, in quanto la biodisponibilità di metotressato dopo la somministrazione orale è soggetta a fluttuazioni.

Si può prendere in considerazione un'integrazione dell'acido folico secondo le attuali linee guida di trattamento.

Importante avvertenza riguardante il dosaggio del metotrexato

I pazienti vanno istruiti e formati sulla tecnica di iniezione corretta, se si somministrano il metotressato da soli. La prima iniezione di Metoject deve essere effettuata sotto la supervisione medica diretta.

Metoject non deve essere utilizzato nei seguenti casi:

ipersensibilità al metotressato o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie,

insufficienza epatica (cfr. anche il capitolo «Posologia/impiego»),

abuso di alcol,

insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min, cfr. anche il capitolo «Posologia/impiego»),

discrasie ematiche preesistenti quali ipoplasia midollare, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa,

infezioni acute o croniche gravi, come tubercolosi e HIV o altre sindromi da immunodeficienza,

ulcere del cavo orale e ulcere note del tratto gastrointestinale,

gravidanza, allattamento (cfr. anche il capitolo «Gravidanza/allattamento»),

concomitante vaccinazione con vaccini vivi.

Somministrazione di metotressato dopo anestesia con protossido d'azoto.

Ai pazienti deve essere comunicato esplicitamente che la terapia va utilizzata una volta alla settimana, non tutti i giorni. Sono stati segnalati decessi in seguito all'uso quotidiano accidentale della dose settimanale, soprattutto in pazienti anziani.

I pazienti che ricevono una terapia devono essere opportunamente monitorati, in modo che i segni di possibili effetti tossici o effetti collaterali possano essere riconosciuti e valutati senza ritardi. Pertanto, metotressato deve essere utilizzato solo da medici o sotto la supervisione di medici le cui esperienze e conoscenze comprendano l'uso di una terapia con antimetaboliti. A causa del rischio di reazioni tossiche gravi o anche fatali, il paziente deve essere informato esaustivamente sui rischi e sulle misure di protezione raccomandate.

Nei pazienti che ricevono metotressato a basse dosi possono insorgere linfomi maligni; in tal caso il metotressato deve essere interrotto. Se i linfomi non regrediscono spontaneamente è necessario avviare una terapia citotossica. È stato riportato che la somministrazione concomitante di antagonisti dell'acido folico come trimetoprim/sulfametossazolo può causare in rari casi una pancitopenia megaloblastica acuta.

Fotosensibilità

In alcuni soggetti che assumono metotressato è stata osservata fotosensibilità, che si manifesta come una reazione esagerata alle scottature solari (vedere anche la rubrica «Effetti indesiderati»). L'esposizione alla luce solare intensa o ai raggi UV deve essere evitata a meno che non sia indicata dal punto di vista medico. I pazienti devono utilizzare una protezione solare adeguata per proteggersi dalla luce solare intensa.

Una dermatite o eritema solare da irradiazione può ripresentarsi durante il trattamento con metotressato (reazione di richiamo). Le lesioni psoriasiche possono peggiorare in caso di trattamento con raggi UV e concomitante somministrazione di metotressato.

Nei pazienti con un accumulo patologico di liquidi, ad es. ascite o versamento pleurico («third distribution space»), l'eliminazione di metotressato è limitata. Questi pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio della tossicità particolarmente accurato. In alcuni casi inoltre è necessaria una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con metotressato. Versamenti pleurici e asciti devono essere drenati prima dell'inizio del trattamento con metotressato.

Diarrea e stomatite ulcerosa possono insorgere come effetti tossici e richiedono l'interruzione della terapia; in caso contrario può sopravvenire un'enterite emorragica o la morte per perforazione intestinale.

I preparati vitaminici e altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o loro derivati possono ridurre l'effetto del metotressato.

Nel trattamento della psoriasi l'uso di metotressato deve essere limitato alle forme gravi, resistenti alla terapia e invalidanti che non rispondono adeguatamente ad altre forme di terapia, e ai soli casi in cui la diagnosi sia stata effettuata mediante biopsia e/o da un dermatologo.

Nei pazienti trattati con metotressato è stata osservata encefalopatia/leucoencefalopatia (inclusa leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), causata dal virus JC). La PML può essere fatale e deve essere considerata nella diagnosi differenziale in pazienti immunosoppressi con la comparsa o il peggioramento di sintomi neurologici.

Inoltre, dopo l'impiego di metotressato per indicazioni reumatologiche o affini, è stata riferita l'insorgenza di emorragia polmonare alveolare. Questo evento può anche essere associato a vasculite e ad altre comorbidità. Quando si sospetta un'emorragia polmonare alveolare si deve valutare un esame immediato per la conferma della diagnosi.

Prima del trattamento con Metoject si deve escludere una gravidanza. Il metotressato è embriotossico e provoca aborti e difetti fetali nell'uomo. Il metotressato influenza la spermatogenesi e l'oogenesi durante la terapia e può quindi compromettere la fertilità. Questi effetti sembrano essere reversibili dopo l'interruzione della terapia. Gli uomini devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante e per almeno tre mesi dopo il trattamento, le donne durante e per almeno sei mesi dopo il trattamento. I possibili rischi di effetti sulla procreazione devono essere discussi con le pazienti in età fertile, e i loro partner devono ricevere una consulenza adeguata.

L'uso nei bambini sotto i 3 anni è sconsigliato a causa dell'insufficienza di dati sull'efficacia e la sicurezza.

Anestesia con protossido d'azoto

La somministrazione di metotressato dopo l'anestesia con protossido d'azoto è controindicata. L'uso di anestetici a base di protossido d'azoto rafforza l'effetto di metotressato sul metabolismo dei folati, portando ad un aumento della tossicità, ad es. con mielosoppressione grave e imprevedibile, stomatite e neurotossicità (cfr. «Controindicazioni»).

Una grave neurotossicità con esito fatale è stata osservata soprattutto in seguito a uso intratecale di metotressato dopo anestesia con protossido d'azoto. Questo effetto può essere ridotto con l'integrazione di folati (cfr. «Posologia/impiego»).

Gravi effetti indesiderati sono insorti in seguito alla somministrazione di metotressato 36 ore dopo un'anestesia con protossido d'azoto. Effetti indesiderati gravi possono manifestarsi anche dopo questo intervallo.

Fertilità e riproduzione

Fertilità

È stato segnalato che nell'uomo metotressato provoca oligospermia, disturbi mestruali e amenorrea durante la terapia e per un breve periodo dopo la fine della terapia.

Inoltre può compromettere la fertilità influenzando la spermatogenesi e l'oogenesi durante il trattamento. Questi effetti sembrano essere reversibili dopo l'interruzione della terapia.

Teratogenicità - Rischio riproduttivo

Il metotressato provoca nell'uomo embriotossicità, aborti e malformazioni fetali. Occorre pertanto discutere con le pazienti in età fertile i possibili effetti sulla fertilità, gli aborti spontanei e le malformazioni congenite (cfr. capitolo «Gravidanza/allattamento»). Prima dell'uso di Metoject si deve confermare l'assenza di gravidanza. Quando vengono trattate donne in età fertile, queste devono utilizzare durante e per almeno sei mesi dopo la terapia un metodo contraccettivo efficace.

Per indicazioni sulla contraccezione negli uomini consultare il capitolo «Gravidanza/allattamento».

Si raccomandano i seguenti esami di controllo:

Prima di iniziare la terapia o in caso di ripresa della terapia dopo una sospensione

Emocromo completo con formula leucocitaria e trombociti, enzimi epatici, bilirubina, albumina sierica, radiografia del torace e test di funzionalità renale. Escludere la presenza di tubercolosi o epatite, se clinicamente indicato.

Durante la terapia (almeno ogni mese nei primi 6 mesi, poi almeno ogni tre mesi; una maggiore frequenza di controlli deve essere valutata anche in caso di aumento della dose)

1. Ispezioni della cavità orale e della gola per rilevare eventuali alterazioni della mucosa.

2. Emocromo completo con formula leucocitaria e trombociti. La soppressione dell'emopoiesi indotta dal metotressato può insorgere repentinamente e a dosi apparentemente sicure. Qualsiasi calo significativo dei leucociti o trombociti richiede l'immediata interruzione della terapia e un adeguato trattamento di supporto. I pazienti devono essere invitati a riferire tutti i segni e sintomi indicativi di un'infezione. Nei pazienti che assumono in concomitanza medicamenti ematotossici (ad es. leflunomide), l'emocromo e i trombociti devono essere monitorati con maggiore attenzione.

3. Test di funzionalità epatica: si deve prestare particolare attenzione all'insorgenza di danni epatici. Il trattamento non deve essere iniziato o deve essere interrotto se sono presenti o insorgono durante la terapia anomalie nei test di funzionalità epatica o nelle biopsie epatiche. Queste anomalie devono normalizzarsi nell'arco di due settimane, dopo le quali la terapia può essere ripresa a discrezione del medico. Nelle indicazioni reumatologiche non vi è alcuna prova che l'esecuzione di biopsie epatiche aiuti il monitoraggio della tossicità epatica. Nei pazienti psoriasici, la necessità di effettuare biopsie epatiche prima e durante l'impiego deve essere valutata sulla base delle più recenti evidenze scientifiche. La valutazione deve distinguere i pazienti senza fattori di rischio dai pazienti con fattori di rischio, come una storia di abuso di alcol, aumento persistente degli enzimi epatici, anamnesi di malattie epatiche, anamnesi familiare di epatopatie ereditarie, sovrappeso e precedente esposizione a medicamenti o agenti chimici epatotossici.

Studio degli enzimi epatici nel siero: un aumento transitorio delle transaminasi a due o tre volte il limite superiore della norma è stato riferito con una frequenza del 13-20%. In caso di costante aumento degli enzimi epatici si deve prendere in considerazione una riduzione della dose o l'interruzione della terapia.

A causa dell'effetto potenzialmente tossico sul fegato, durante il trattamento con metotressato non devono essere somministrati altri medicamenti epatotossici, se non in caso di assoluta necessità, e si deve evitare o ridurre considerevolmente l'assunzione di alcol (cfr. capitolo «Interazioni»). I pazienti che assumono in concomitanza altri medicamenti epatotossici (ad es. leflunomide) devono essere sottoposti a un monitoraggio più accurato degli enzimi epatici.

La stessa precauzione deve essere adottata quando si utilizzano in concomitanza medicamenti ematotossici (ad es. leflunomide). La somministrazione concomitante di metamizolo e metotressato può potenziare l'effetto ematotossico del metotressato specialmente nei pazienti anziani. La somministrazione concomitante deve pertanto essere evitata.

Nei pazienti affetti da diabete mellito che necessitano di insulina si deve in generale usare una particolare cautela, dal momento che in casi isolati si è sviluppata cirrosi epatica sotto trattamento con metotressato anche senza aumento dei livelli delle transaminasi.

4. La funzionalità renale deve essere controllata con test di funzionalità renale e analisi delle urine.

Poiché metotressato viene eliminato prevalentemente per via renale, in caso di insufficienza renale si può prevedere un aumento delle concentrazioni, che può provocare gravi effetti collaterali.

Se è probabile una riduzione della funzionalità renale (ad es. nei pazienti anziani), il monitoraggio deve essere più accurato, soprattutto se si somministrano anche medicamenti che compromettono l'escrezione di metotressato, causano danno renale (ad es. antinfiammatori non steroidei) o possono portare a disturbi dell'emopoiesi. Anche la disidratazione può incrementare la tossicità di metotressato.

5. Esame del sistema respiratorio:

prestare attenzione ai sintomi di una compromissione della funzionalità polmonare e, se necessario, eseguire un test di funzionalità polmonare. Una patologia polmonare richiede una diagnosi rapida e l'interruzione del metotressato. Sintomi polmonari (soprattutto tosse secca) o una polmonite aspecifica che insorgano durante la terapia con metotressato possono indicare un danno potenzialmente pericoloso e richiedono l'interruzione della terapia e un esame accurato. Anche se il quadro clinico è variabile, il tipico paziente con pneumopatia indotta da metotressato presenta febbre, tosse con dispnea, ipossiemia e un infiltrato alla radiografia del torace; si deve escludere un'infezione. Questa lesione può insorgere con qualsiasi dosaggio.

6. A causa del suo effetto sul sistema immunitario, metotressato può compromettere la risposta ai vaccini e influenzare i risultati dei test immunologici. Particolare cautela è richiesta in presenza di infezioni croniche inattive (ad es. herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C), che potrebbero riattivarsi. Evitare la vaccinazione concomitante con vaccini vivi.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa preriempita, cioè essenzialmente «senza sodio».

Alcol, medicamenti epatotossici, medicamenti ematotossici

La probabilità che metotressato provochi effetti epatotossici è incrementata dal consumo regolare di alcol e dalla contemporanea assunzione di altri medicamenti epatotossici. I pazienti che assumono in concomitanza altre sostanze epatotossiche (ad es. leflunomide) devono essere monitorati con particolare attenzione. La stessa precauzione deve essere adottata quando si assumono in concomitanza medicamenti ematotossici (ad es. leflunomide). L'incidenza di pancitopenia ed epatotossicità può essere aumentata quando la leflunomide è usata in combinazione con metotressato.

Il trattamento combinato con metotressato e retinoidi come acitretina o etretinato aumenta il rischio di epatotossicità.

Antibiotici orali

Gli antibiotici orali come le tetracicline, il cloramfenicolo e gli antibiotici ad ampio spettro non assorbibili possono influenzare la circolazione enteroepatica attraverso l'inibizione della flora intestinale o del metabolismo batterico.

Antibiotici

In singoli casi, antibiotici come penicilline, glicopeptidi, sulfamidici, ciprofloxacina e cefalotina possono ridurre la clearance renale di metotressato, e questo potrebbe provocare un aumento delle concentrazioni sieriche di metotressato con concomitante tossicità ematologica e gastrointestinale.

Probenecid, acidi organici deboli, pirazoli e antinfiammatori non steroidei

Il probenecid, gli acidi organici deboli come i diuretici dell'ansa e i pirazoli (fenilbutazone) possono ridurre l'escrezione di metotressato; si può prevedere che questo porti a un aumento delle concentrazioni sieriche con conseguente tossicità ematologica. Il rischio di aumento della tossicità sussiste anche quando si combinano metotressato a basse dosi e antinfiammatori non steroidei o salicilati.

Medicamenti con effetti indesiderati sul midollo osseo

In caso di trattamento con medicamenti che presentano possibili effetti collaterali a carico del midollo osseo (ad es. sulfamidici, trimetoprim-sulfametossazolo, cloramfenicolo, pirimetamina) si deve tenere conto della possibilità di gravi disturbi dell'emopoiesi.

Medicamenti che determinano una carenza di folati

La somministrazione concomitante di medicamenti che determinano una carenza di folati (ad es. sulfamidici, trimetoprim-sulfametossazolo) può portare a un aumento della tossicità del metotressato. È necessaria quindi particolare cautela anche in caso di carenza di folati pregressa.

Altri antinfiammatori

In generale non si prevede un aumento della tossicità del metotressato quando Metoject viene usato in concomitanza con altri medicamenti di base (ad es. composti dell'oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina).

Sulfasalazina

Sebbene la combinazione di metotressato e sulfasalazina possa rafforzare l'effetto di metotressato, e quindi provocare un aumento degli effetti collaterali, attraverso l'inibizione della sintesi dei folati da parte della sulfasalazina, tali effetti collaterali sono stati osservati solo raramente in vari studi.

Inibitori della pompa protonica

La somministrazione concomitante di inibitori della pompa protonica come omeprazolo e pantoprazolo può provocare interazioni. La somministrazione concomitante di metotressato e omeprazolo ha ritardato l'eliminazione renale di metotressato. Per la combinazione con pantoprazolo, è stato riferito un caso di inibizione dell'eliminazione renale del metabolita 7-idrossimetotressato con mialgia e brividi.

Bevande contenenti caffeina o teofillina

Durante la terapia con metotressato si dovrebbe evitare un eccessivo consumo di bevande contenenti caffeina o teofillina (caffè, bibite contenenti caffeina, tè nero).

Mercaptopurina

Metotressato aumenta i livelli plasmatici di mercaptopurina. La combinazione di metotressato e mercaptopurina può quindi rendere necessario un aggiustamento della dose.

Valproato

Alcuni case reports descrivono una riduzione significativa dei livelli sierici di valproato e la comparsa di sintomi clinici come crisi epilettiche entro poche ore dalla somministrazione di metotressato. Durante il trattamento combinato con valproato e metotressato, i medici prescrittori devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi epilettiche o degli episodi maniacali) e assicurare un monitoraggio accurato, regolare e appropriato dei livelli sierici di valproato.

Medicamenti con elevato legame alle proteine plasmatiche

Il metotressato è legato alle proteine plasmatiche e può essere dislocato da altri medicamenti legati alle proteine plasmatiche come salicilati, ipoglicemizzanti, diuretici, sulfamidici, difenilidantoina, tetracicline, cloramfenicolo, acido p-aminobenzoico e sostanze antinfiammatorie acide; questo potrebbe portare a un aumento della tossicità in caso di impiego concomitante.

Anestesia con protossido d'azoto

La somministrazione di metotressato dopo l'anestesia con protossido d'azoto è controindicata. L'uso di anestetici a base di protossido d'azoto rafforza l'effetto di metotressato sul metabolismo dei folati, portando ad un aumento della tossicità, ad es. con mielosoppressione grave e imprevedibile, stomatite e neurotossicità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Questo effetto può essere ridotto con l'integrazione di folati (cfr. «Posologia/impiego»).

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne

Le donne non devono restare incinte durante la terapia con metotressato e devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia con metotressato (cfr. capitolo «Avvertenze e misure precauzionali»). Prima dell'inizio del trattamento, le donne fertili devono essere informate del rischio di malformazioni associato al metotressato. Si deve inoltre escludere con certezza una gravidanza in corso utilizzando un metodo appropriato, come un test di gravidanza. Durante il trattamento si devono effettuare test di gravidanza in base alla necessità clinica (ad es. mancata contraccezione). Le pazienti fertili devono ricevere una consulenza sulla prevenzione e la pianificazione delle gravidanze.

Contraccezione negli uomini

Non è noto se metotressato si accumuli nello sperma. Negli studi sugli animali, metotressato ha dimostrato di essere genotossico, quindi non si può escludere del tutto il rischio di effetti genotossici sullo sperma. Evidenze cliniche limitate non suggeriscono un aumento del rischio di malformazioni o aborto in caso di trattamento del padre con metotressato a basse dosi (meno di 30 mg/settimana). I dati disponibili non sono sufficienti a stimare il rischio di malformazioni o aborto in seguito all'esposizione paterna a dosi più elevate.

Come misura precauzionale, i pazienti maschi sessualmente attivi o le loro partner devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante e per almeno 3 mesi dopo la fine della terapia con metotressato. Durante questo periodo i maschi devono anche astenersi dalla donazione di sperma.

Gravidanza

Metoject è controindicato in gravidanza (cfr. anche il capitolo «Controindicazioni»). Negli studi sugli animali, metotressato ha mostrato tossicità per la riproduzione, soprattutto nel primo trimestre di gravidanza (cfr. anche il capitolo «Dati preclinici»). Metotressato ha dimostrato di essere teratogeno nell'uomo; è stato riportato che causa morte del feto e/o anomalie congenite. L'esposizione di un numero limitato di donne in gravidanza (42) ha portato a un aumento dell'incidenza (1:14) di malformazioni (craniche, cardiovascolari e a carico delle estremità). Nei casi in cui il metotressato è stato interrotto prima del concepimento sono state riferite gravidanze normali. Le donne non devono restare incinte durante la terapia con metotressato. Se durante la terapia si verifica una gravidanza, si deve richiedere una consulenza medica sul rischio di effetti indesiderati per il bambino associati al trattamento con metotressato. Per questo i pazienti in età fertile (maschi e femmine) devono utilizzare una contraccezione efficace durante e per almeno sei mesi (femmine) o tre mesi (maschi) dopo il trattamento con Metoject (cfr. anche il capitolo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il metotressato è controindicato in gravidanza per le indicazioni non oncologiche (cfr. capitolo «Controindicazioni»). Se durante il trattamento con metotressato o nei 6 mesi successivi si verifica una gravidanza, deve essere fornita una consulenza medica sul rischio di effetti nocivi sul bambino associati alla terapia. Inoltre devono essere effettuati esami ecografici per confermare il normale sviluppo del feto.

Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità per la riproduzione, soprattutto nel primo trimestre di gravidanza (cfr. capitolo «Dati preclinici»). Metotressato ha dimostrato di essere teratogeno nell'uomo; è stato osservato che causa morte del feto, aborto e/o malformazioni congenite (ad es. cranio-facciali, cardiovascolari, a carico del sistema nervoso centrale e delle estremità).

Metotressato è un potente teratogeno umano, che in caso di esposizione durante la gravidanza aumenta il rischio di aborti spontanei, disturbi della crescita intrauterina e malformazioni congenite.

• Aborti spontanei sono stati osservati nel 42,5% delle donne in gravidanza trattate con metotressato a basse dosi (meno di 30 mg/settimana). Nelle pazienti con patologie simili trattate con medicamenti diversi dal metotressato è stato riportato un tasso di aborto del 22,5%.
• Gravi difetti congeniti sono stati riscontrati nel 6,6% dei bambini nati vivi da donne che avevano ricevuto metotressato a basse dosi (meno di 30 mg/settimana) durante la gravidanza. Nelle pazienti con patologie simili trattate con medicamenti diversi dal metotressato, i nati vivi affetti erano circa il 4%.

Sull'esposizione a dosi di metotressato superiori a 30 mg/settimana durante la gravidanza non sono disponibili dati sufficienti, ma si possono ipotizzare tassi di aborti spontanei e malformazioni congenite più elevati.

Nei casi in cui il metotressato è stato interrotto prima del concepimento sono state riferite gravidanze normali.

Allattamento

Il metotressato è escreto nel latte in concentrazioni tali da rappresentare un rischio per il lattante. Per questo si deve interrompere l'allattamento prima della terapia ed evitare di allattare durante la terapia.

Fertilità

Il metotressato compromette la spermatogenesi e l'oogenesi e può ridurre la fertilità. È stato segnalato che nell'uomo metotressato provoca oligospermia, disturbi mestruali e amenorrea. Questi effetti sembrano essere reversibili dopo l'interruzione della terapia.

Durante il trattamento possono insorgere sintomi a carico del sistema nervoso centrale, come stanchezza e confusione. Metoject ha un effetto limitato o moderato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Gli effetti collaterali più frequenti sono i disturbi gastrointestinali e la compromissione della funzionalità epatica e del sistema ematopoietico.

L'insorgenza e la gravità degli effetti indesiderati del medicamento dipendono dall'entità del dosaggio e dalla frequenza di impiego di Metoject. Tuttavia, poiché anche a bassi dosaggi possono manifestarsi effetti collaterali gravi, un monitoraggio regolare e frequente da parte del medico è essenziale.

I dati riportati qui di seguito sono usati per suddividere le indicazioni concernenti la frequenza degli effetti collaterali: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000), molto raro (< 1/10'000), frequenza non nota (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Molto raro: è stata riferita l'insorgenza di linfomi, che in alcuni casi sono regrediti dopo l'interruzione della terapia con metotressato. In uno studio più recente non è stato riscontrato nessun aumento dell'incidenza di linfomi associato al trattamento con metotressato.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: leucocitopenia, anemia, trombocitopenia.

Non comune: pancitopenia.

Molto raro: agranulocitosi, mielosoppressione con decorso grave.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, stanchezza, stordimento.

Non comune: vertigini, confusione, depressione.

Molto raro: disturbi visivi, dolore, debolezza muscolare, parestesia/ipoestesia, alterazioni del gusto (gusto metallico), attacchi epilettici, meningite asettica, meningismo, paralisi.

Frequenza non nota: encefalopatia/leucoencefalopatia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: alveolite/polmonite interstiziale. I sintomi che possono indicare un danno polmonare potenzialmente grave (polmonite interstiziale) sono: tosse secca, affanno e febbre.

Raro: fibrosi polmonare, polmonite da Pneumocystis carinii, affanno e asma bronchiale.

Frequenza non nota: emorragia polmonare alveolare.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: stomatite (20-30%), dispepsia (fino al 60%), nausea (60-70%), inappetenza (60-70%).

Comune: ulcerazioni della mucosa orale, diarrea.

Non comune: faringite, enterite, pancreatite, vomito.

Raro: ulcerazioni del tratto gastrointestinale.

Molto raro: ematemesi, ematorrea.

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento delle transaminasi (fino al 70%).

Non comune: cirrosi epatica, fibrosi epatica, steatosi epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: esantema, eritema, prurito.

Non comune: fotosensibilità, perdita dei capelli, aumento dei noduli reumatoidi, herpes zoster, vasculite, eruzioni cutanee erpetiformi, orticaria.

Raro: aumento della pigmentazione.

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), aumento della pigmentazione delle unghie, paronichia acuta.

Frequenza non nota: esfoliazione della cute/dermatite esfoliativa.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artralgia, mialgia e osteoporosi.

Patologie renali e urinarie

Non comune: infiammazioni e ulcerazioni nell'area della vescica, disturbi della funzionalità renale, disturbi dello svuotamento della vescica.

Raro: insufficienza renale, oliguria, anuria, disturbi elettrolitici.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: infiammazioni e ulcerazioni nell'area della vagina.

Molto raro: riduzione della libido, impotenza, oligospermia, disturbi mestruali, secrezioni vaginali.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: reazioni allergiche, shock anafilattico, vasculite allergica, febbre, congiuntivite, infezione, sepsi, disturbi della guarigione delle ferite, versamento pleurico, versamento pericardico, tamponamento pericardico, ipogammaglobulinemia.

Frequenza non nota: edema.

Con la somministrazione intramuscolare di metotressato possono insorgere effetti collaterali (sensazione di bruciore) o lesioni (formazione di ascessi sterili, perdita di tessuto adiposo) locali nel sito di iniezione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

a) Segni e sintomi

Gli effetti collaterali tossici di metotressato sono prevalentemente a carico del sistema ematopoietico.

b) Trattamento

Come antidoto specifico per neutralizzare gli effetti collaterali tossici del metotressato è disponibile il calcio folinato.

In caso di sovradosaggio accidentale, si deve somministrare entro 1 ora per via endovenosa o intramuscolare una dose di calcio folinato pari o superiore alla dose nociva di metotressato, e si deve continuare la somministrazione fino a quando i livelli sierici di metotressato non sono inferiori a 10^-7 mol/l.

In caso di forte sovradosaggio si deve cercare di ridurre al minimo la precipitazione di metotressato e/o dei suoi metaboliti nei tubuli renali attraverso l'idratazione del paziente e l'alcalinizzazione delle urine. Né con l'emodialisi né con la dialisi peritoneale è stato possibile dimostrare un miglioramento dell'eliminazione di metotressato. Una clearance efficace del metotressato è stata riportata con un'emodialisi acuta intermittente con dializzatore ad alto flusso.

Codice ATC

L04AX03

Meccanismo d'azione

Metotressato è un antagonista dell'acido folico che appartiene come antimetabolita al gruppo delle sostanze citotossiche. Agisce attraverso l'inibizione competitiva dell'enzima diidrofolato reduttasi, inibendo la sintesi del DNA. Non è ancora chiaro se l'efficacia del metotressato nel trattamento della psoriasi, dell'artrite psoriasica, della poliartrite cronica e del morbo di Crohn sia da ascrivere a un effetto antinfiammatorio o immunosoppressivo e in che misura le concentrazioni extracellulari di adenosina contribuiscano agli effetti.

Gli effetti collaterali osservati negli studi con metotressato a dosi cumulative nel morbo di Crohn non hanno mostrato un profilo di sicurezza per il metotressato diverso da quello già noto. Pertanto, metotressato deve essere usato nel trattamento del morbo di Crohn con la stessa prudenza raccomandata per le altre indicazioni reumatiche e non reumatiche (cfr. capitoli «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza e allattamento»).

Farmacodinamica

Il metotrexato penetra nella cellula per mezzo di un trasportatore attivo per i folati ridotti e grazie ad un legame relativamente irreversibile. Qui, agisce principalmente durante la «fase S» della divisione cellulare mediante inibizione competitiva della diidrofolato reduttasi. Questi enzimi riducono i diidrofolati in tetraidrofolati, che fungono da vettori per i gruppi monocarboniosi per la sintesi di nucleotidi purinici e timidilati. Il metotrexato inibisce così la sintesi e la riparazione del DNA/RNA e la proliferazione cellulare. L'affinità della diidrofolato reduttasi per il metotrexato è significativamente maggiore di quella per l'acido folico o diidrofolico. I tessuti in proliferazione attiva come le cellule maligne, il midollo osseo, le cellule fetali, la mucosa orale e intestinale, le zone di cute interessate da psoriasi, la matrice pilifera e le cellule della vescica urinaria reagiscono generalmente con maggiore sensibilità all'effetto del metotrexato.

Nella psoriasi, la velocità di produzione delle cellule epiteliali della cute è fortemente aumentata rispetto alla cute normale. Tale diversa velocità di proliferazione costituisce il fondamento per l'uso del metotrexato per il controllo del decorso della malattia psoriasica.

Il metotrexato mostra anche un effetto immunosoppressivo.

L'effetto del metotrexato può essere annullato con la somministrazione di leucovorin (acido folinico, acido N5-formiltetraidrofolico).

Efficacia clinica

Non sono disponibili dati rilevanti

Assorbimento

Farmacocinetica negli adulti

L'assorbimento del metotrexato dopo somministrazione intramuscolare e sottocutanea è rapido e pressoché completo (76-100%); i livelli sierici massimi vengono raggiunti dopo 0.25-2 h.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche del metotressato è di circa il 50%, Per quanto riguarda la distribuzione, si ha un arricchimento soprattutto nel fegato, nei reni e nella milza sotto forma di poliglutammati, che in alcuni casi possono essere trattenuti per settimane o mesi. A basso dosaggio, il metotressato passa nel liquor in quantità minime. L'emivita terminale è in media di 6-7 ore e presenta un ampio intervallo di variabilità (3-17 ore). Nei pazienti con un terzo spazio di distribuzione (versamento pleurico, ascite) l'emivita può essere fino a quattro volte più lunga.

Metabolismo

Circa il 10% della dose di metotressato utilizzata viene metabolizzato a livello intraepatico. Il metabolita principale è il 7-idrossimetotressato.

Eliminazione

Il medicamento è eliminato principalmente per via renale in forma immodificata, mediante filtrazione glomerulare e secrezione attiva nel tubulo prossimale.

Circa il 5-20% di metotressato e l'1-5% di 7-idrossimetotressato vengono eliminati per via biliare. Vi è una marcata circolazione enteroepatica.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

L'eliminazione è notevolmente ritardata in caso di riduzione della funzionalità renale. Al momento non sono note riduzioni dell'escrezione associate a compromissione della funzionalità epatica.

Poiché gli studi convenzionali di cancerogenicità non sono stati effettuati e i dati degli studi di tossicità cronica nei roditori sono contrastanti, metotressato è considerato non classificabile in termini di cancerogenicità negli esseri umani.

Incompatibilità

La compatibilità con altri prodotti parenterali non è stata esaminata. Si raccomanda di non miscelare questo medicamento con altri medicamenti o diluenti.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C). Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Il tipo di manipolazione e smaltimento deve rispecchiare la manipolazione e lo smaltimento di altri preparati citotossici. Le operatrici sanitarie in gravidanza non devono manipolare o somministrare Metoject.

Metotressato non deve entrare in contatto con la cute o le mucose. In caso di contaminazione, le aree colpite devono essere sciacquate subito con una quantità sufficiente di acqua.

Solo monouso. La soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Istruzioni per la somministrazione sottocutanea di Metoject soluzione iniettabile in una siringa preriempita senza sistema di protezione dell'ago

Le zone più adatte all'iniezione sono:

• la parte superiore della coscia,
• l'addome, esclusa l'area attorno all'ombelico.

1. Pulire l'area del sito di iniezione prescelto.
2. Rimuovere il cappuccio di protezione in plastica dalla siringa senza inclinarlo.
3. Comprimere leggermente la cute per formare una piega di pelle nel sito di iniezione.
4. La piega di pelle deve essere mantenuta fino all'estrazione della siringa dopo l'iniezione.
5. Introdurre completamente l'ago nella pelle, con un angolo di 90 gradi.
6. Premere lentamente lo stantuffo e iniettare il liquido sotto la pelle. Estrarre la siringa dalla pelle con lo stesso angolo di 90 gradi.

Istruzioni per la somministrazione sottocutanea di Metoject soluzione iniettabile in una siringa preriempita con sistema di protezione dell'ago

Le zone più adatte all'iniezione sono:

• la parte superiore della coscia,
• l'addome, esclusa l'area attorno all'ombelico.

1. Pulire l'area del sito di iniezione prescelto.
2. Rimuovere il cappuccio di protezione in plastica dalla siringa senza inclinarlo.
3. Comprimere leggermente la cute per formare una piega di pelle nel sito di iniezione.
4. La piega di pelle deve essere mantenuta fino all'estrazione della siringa dopo l'iniezione.
5. Introdurre completamente l'ago nella pelle, con un angolo di 90 gradi.
6. Premere lentamente lo stantuffo e iniettare il liquido sotto la pelle. Estrarre la siringa dalla pelle con lo stesso angolo di 90 gradi.
7. Un dispositivo di sicurezza automatico circonderà completamente l'ago.

Avvertenza: l'attivazione del sistema di protezione dell'ago viene preparata rimuovendo il cappuccio di sicurezza. Durante l'iniezione occorre accertarsi che lo stantuffo sia completamente abbassato e che la siringa sia stata completamente svuotata. Soltanto in questo modo il sistema di protezione dell'ago viene attivato.

57272 (Swissmedic)

Gebro Pharma SA, 4410 Liestal.

Febbraio 2025