TOVIAZ cpr ret 8 mg

Principi attivi

Fesoterodini fumaras.

Sostanze ausiliarie

Compresse a rilascio prolungato da 4 mg: xylitolum, lactosum monohydricum 91.1 mg, cellulosum microcristallinum, hypromellosum, glyceroli dibehenas, poly(alcohol vinylicus), macrogolum 3350, talcum, lecithinum e soja, titanii dioxidum (E 171), indigotinum (E 132).

Compresse a rilascio prolungato da 8 mg: xylitolum, lactosum monohydricum 58.1 mg, cellulosum microcristallinum, hypromellosum, glyceroli dibehenas, poly(alcohol vinylicus), macrogolum 3350, talcum, lecithinum e soja, titanii dioxidum (E 171), indigotinum (E 132).

Compresse a rilascio prolungato da 4 mg: 1 compressa a rilascio prolungato contiene 4 mg di fesoterodina fumarato, equivalente a 3.1 mg di fesoterodina. Compressa a rilascio prolungato di colore azzurro, di forma ovale, con impresse su un lato le lettere «FS».

Compresse a rilascio prolungato da 8 mg: 1 compressa a rilascio prolungato contiene 8 mg di fesoterodina fumarato, equivalente a 6.2 mg di fesoterodina. Compressa a rilascio prolungato di colore blu, di forma ovale, con impresse su un lato le lettere «FT».

Adulti

Trattamento della vescica iperattiva (overactive bladder, OAB) con sintomi quali aumento della frequenza urinaria, urgenza della minzione e/o incontinenza da urgenza.

Pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni e con peso corporeo >25 kg

Trattamento dell'iperattività del detrusore di origine neurogena (neurogenic destrusor overactivity, NDO; ad es. in caso di spina bifida o meningomielocele).

Posologia abituale

Vescica iperattiva negli adulti

La dose iniziale raccomandata è di 4 mg una volta al giorno. In base alla risposta e alla tollerabilità, la dose può essere aumentata a 8 mg una volta al giorno. La dose massima giornaliera è di 8 mg.

Iperattività del detrusore di origine neurogena nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni e con peso corporeo >25 kg

Pazienti con peso corporeo >35 kg: la dose iniziale raccomandata è di 4 mg una volta al giorno. Se ben tollerata, la dose viene aumentata a 8 mg una volta al giorno dopo una settimana. La dose massima giornaliera è di 8 mg.

Pazienti con peso corporeo compreso tra >25 kg e ≤35 kg: la dose raccomandata è di 4 mg una volta al giorno. A seconda della risposta e della tollerabilità, la dose può essere aumentata a 8 mg una volta al giorno dopo almeno una settimana. La dose massima giornaliera è di 8 mg.

Modo di somministrazione

Le compresse a rilascio prolungato di Toviaz possono essere assunte con o senza cibo. Devono essere ingerite intere e non devono essere divise, masticate o frantumate in altro modo.

Assunzione dimenticata

Se si dimentica una dose, questa deve essere assunta il prima possibile, non appena ci si rende conto della dimenticanza. Tuttavia, non si deve assumere più di una dose al giorno.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini <6 anni

La sicurezza e l'efficacia della fesoterodina non sono state esaminate nei pazienti pediatrici di età inferiore a 6 anni. Anche per i bambini con PC <25 kg sono disponibili solo dati limitati. Pertanto, l'uso in questa fascia di età e categoria di peso non è consigliato.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun adeguamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Adulti

In presenza di insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) non deve essere superata la dose massima di 4 mg/d.

In presenza di insufficienza renale di grado da lieve a moderato non è necessario alcun adeguamento della dose.

Pazienti pediatrici

^a La stima del GFR deve essere effettuata utilizzando un'equazione per la stima del GFR validata per la fascia di età pediatrica dell'indicazione omologata.

^b La posologia è stata desunta ipotizzando che il disturbo della funzionalità renale causi effetti proporzionali simili negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 6 anni.

^c La dose iniziale raccomandata è di 4 mg una volta al giorno. Se ben tollerata, la dose viene aumentata a 8 mg una volta al giorno dopo una settimana.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Adulti

Toviaz è controindicato in presenza di grave compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh C).

In presenza di insufficienza epatica di grado moderato (Child-Pugh B), la dose massima è di 4 mg/giorno.

Non sono stati esaminati pazienti con insufficienza epatica di grado lieve (Child-Pugh A). In attesa di ulteriori dati, in questi pazienti non deve essere superata la dose giornaliera di 4 mg.

Pazienti pediatrici

Toviaz è controindicato in presenza di insufficienza epatica grave.

Pazienti con peso corporeo (PC) ≤35 kg: in presenza di insufficienza epatica di grado lieve o moderato, l'uso di Toviaz non è consigliato.

Pazienti con PC >35 kg: in presenza di insufficienza epatica di grado lieve o moderato, la dose massima è di 4 mg.

Trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4 (cfr. «Interazioni»)

Adulti

In caso di uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, cobicistat, atazanavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, ritonavir e tutte le terapie con inibitori della proteasi potenziate con ritonavir), non deve essere superata la dose massima di 4 mg/giorno. In caso di uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. eritromicina, fluconazolo, diltiazem, verapamil), non è necessario alcun adeguamento della dose. Non sono stati effettuati studi sull'effetto dei deboli inibitori del CYP3A4 sulla farmacocinetica della fesoterodina.

In pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale di grado da moderato a grave è controindicato il trattamento concomitante con inibitori potenti o moderati del CYP3A4 (cfr. «Controindicazioni»). L'uso concomitante di fesoterodina e potenti inibitori del CYP3A4 deve essere evitato in pazienti adulti con lieve compromissione della funzionalità epatica o renale.

Nei pazienti adulti con compromissione della funzionalità epatica o renale di grado lieve e che usano in concomitanza inibitori moderati del CYP3A4, la dose massima è di 4 mg/giorno.

Pazienti pediatrici

Pazienti con peso corporeo >35 kg

In caso di uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4, la dose massima raccomandata è di 4 mg una volta al giorno. Non è necessario alcun adeguamento della dose in caso di uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A4.

Pazienti con peso corporeo 25-35 kg

In caso di trattamento concomitante con un potente inibitore del CYP3A4, l'uso della fesoterodina non è consigliato. In caso di uso concomitante di inibitori moderati del CYP3A4, la dose massima deve essere limitata a 4 mg.

• Ritenzione urinaria.
• Miastenia gravis.
• Glaucoma ad angolo stretto non trattato.
• Svuotamento gastrico ritardato.
• Megacolon tossico.
• Colite ulcerativa grave.
• Grave compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh classe C).
• Uso concomitante di inibitori potenti o moderati del CYP3A4 in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale da moderata a grave.
• Ipersensibilità alla fesoterodina o a una delle sostanze ausiliarie, incl. le arachidi, a causa di una possibile reazione crociata con la soia (cfr. «Sostanze ausiliarie»).

Come altri principi attivi antimuscarinici, la fesoterodina deve essere usata con cautela nei pazienti che presentano un rischio di prolungamento del QT (ad es. ipokaliemia, bradicardia o somministrazione concomitante di medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT) e nei pazienti con preesistenti malattie cardiache rilevanti (ad es. cardiopatia ischemica, aritmie, insufficienza cardiaca) (cfr. «Proprietà/effetti»).

Negli studi clinici, i metabolizzatori lenti dell'enzima CYP2D6 sembravano manifestare effetti collaterali anticolinergici più comunemente rispetto ai pazienti con metabolizzazione normale della fesoterodina. Qualora si manifestino effetti indesiderati insolitamente marcati, deve dunque essere considerata l'eventualità di una ridotta metabolizzazione. Il trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4 deve essere evitato in pazienti che manifestano effetti collaterali marcati.

L'uso concomitante di fesoterodina e potenti induttori del CYP3A4 (ad es. carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fenitoina, erba di San Giovanni) non è consigliato (cfr. «Interazioni»).

Dopo l'assunzione di Toviaz sono stati descritti angioedemi, in alcuni casi già dopo la prima dose. Qualora si manifesti un angioedema, Toviaz deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve essere adeguatamente trattato.

Toviaz deve essere utilizzato con cautela nelle seguenti situazioni:

• disturbi ostruttivi del flusso urinario con rischio di ritenzione di urina;
• disturbi gastrointestinali ostruttivi (ad es. stenosi del piloro);
• ridotta motilità gastrointestinale;
• ernia iatale;
• neuropatia autonomica;
• glaucoma ad angolo stretto trattato;
• compromissione della funzionalità renale (cfr. «Posologia/impiego»);
• compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica (cfr. «Posologia/impiego»);
• uso concomitante di inibitori potenti o moderati del CYP3A4 (cfr. «Interazioni» e «Posologia/impiego»);
• uso concomitante di un inibitore del CYP2D6 (cfr. «Interazioni»).

Adulti

Come con tutti i medicamenti indicati per il trattamento della vescica iperattiva, prima del trattamento con principi attivi antimuscarinici devono essere escluse eventuali cause organiche.

Pazienti pediatrici

Sono disponibili dati controllati di efficacia solo per una durata di terapia fino a 12 settimane, quindi non è noto se l'efficacia si mantenga anche in caso di terapia a lungo termine.

Ad oggi sono disponibili sufficienti dati di sicurezza per i pazienti pediatrici solo per una durata di trattamento fino a 6 mesi.

Le compresse a rilascio prolungato di Toviaz contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni farmacocinetiche

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica della fesoterodina

Potenti inibitori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di fesoterodina con 200 mg di ketoconazolo due volte al giorno ha portato a un aumento rispettivamente di 2.0 e 2.5 volte della C_max e dell'AUC del metabolita attivo della fesoterodina. Pertanto, quando si usano in concomitanza potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, cobicistat, nelfinavir, ritonavir (e tutte le terapie con inibitori della proteasi potenziate con ritonavir), saquinavir, telitromicina o voriconazolo nonché succo di pompelmo), la dose massima di fesoterodina negli adulti e nei pazienti pediatrici con PC >35 kg deve essere limitata a 4 mg (cfr. «Posologia/impiego»).

Nei pazienti pediatrici con PC di 25-35 kg, l'uso della fesoterodina non è consigliato in caso di trattamento concomitante con un potente inibitore del CYP3A4 (cfr. «Posologia/impiego», paragrafo «Istruzioni posologiche speciali»).

Inibitori moderati del CYP3A4

La somministrazione concomitante di fesoterodina con 200 mg di fluconazolo due volte al giorno ha portato a un aumento rispettivamente del 19% e del 27% della C_max e dell'AUC del metabolita attivo della fesoterodina.

Inibitori del CYP2D6

Le possibili interazioni con gli inibitori del CYP2D6 non sono state studiate clinicamente. Nei metabolizzatori lenti del CYP2D6, la C_max media e l'AUC media del metabolita attivo sono risultate rispettivamente 1.7 e 2 volte più alte rispetto ai valori osservati nei metabolizzatori rapidi. L'uso concomitante di un potente inibitore del CYP2D6 può portare a un aumento dell'esposizione e ad eventi avversi. Può essere necessaria una riduzione della dose a 4 mg.

Induttori del CYP3A4

Un'induzione del CYP3A4 può portare a livelli plasmatici subterapeutici. La somministrazione concomitante di fesoterodina con 600 mg di rifampicina una volta al giorno ha portato a una riduzione rispettivamente del 70% e del 75% circa della C_max e dell'AUC del metabolita attivo della fesoterodina. Pertanto, l'uso concomitante con induttori del CYP3A4 (ad es. carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fenitoina, erba di San Giovanni) non è consigliato.

Influsso della fesoterodina sulla farmacocinetica di altre sostanze

Dati in vitro mostrano che il metabolita attivo della fesoterodina non inibisce il CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4 e non induce il CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 o 3A4 a concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti. Di conseguenza, è improbabile che la fesoterodina influenzi la clearance dei medicamenti metabolizzati da questi enzimi.

Anticoagulanti orali

La somministrazione concomitante di fesoterodina (8 mg una volta al giorno) con una singola dose di warfarin (25 mg) non ha avuto effetti rilevanti sulla farmacocinetica o farmacodinamica del warfarin. Non sono stati effettuati studi di interazione con acenocumarolo o fenprocumone.

Contraccettivi ormonali combinati

La somministrazione concomitante di 8 mg di fesoterodina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di un contraccettivo orale combinato (etinilestradiolo 0.03 mg, levonorgestrel 0.15 mg) e non è stata associata a un'alterazione rilevante dei livelli plasmatici di estradiolo, progesterone, FSH e LH. La fesoterodina probabilmente non compromette l'efficacia dei contraccettivi combinati contenenti i principi attivi etinilestradiolo e levonorgestrel. Non sono stati esaminati altri contraccettivi.

Interazioni farmacodinamiche

L'uso concomitante di fesoterodina e altri medicamenti con proprietà anticolinergiche (ad es. amantadina, antidepressivi triciclici, alcuni neurolettici) deve avvenire con cautela, poiché può verificarsi un potenziamento degli effetti desiderati e indesiderati (cfr. «Effetti indesiderati»).

La fesoterodina può ridurre l'effetto dei medicamenti che stimolano la motilità del tratto gastrointestinale, come ad es. la metoclopramide.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di fesoterodina in donne in gravidanza. Negli studi sperimentali sugli animali è stata riscontrata tossicità per la riproduzione (fetotossicità, cfr. «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. Toviaz non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia chiaramente necessario.

Allattamento

Non è noto se la fesoterodina sia escreta nel latte materno umano; pertanto, si raccomanda di non allattare durante il trattamento con Toviaz.

Fertilità

Non sono stati condotti studi clinici sui possibili effetti della fesoterodina sulla fertilità umana. Gli studi sperimentali sugli animali hanno fornito evidenze di un effetto nocivo sulla fertilità femminile (cfr. «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. Di conseguenza, le donne in età fertile devono essere informate della mancanza di dati nell'uomo e Toviaz non deve essere usato, a meno che ciò non sia chiaramente necessario.

Ad oggi non sono disponibili studi sui possibili effetti della fesoterodina sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. Come con altri principi attivi antimuscarinici, si raccomanda cautela quando si guida un veicolo o si utilizzano macchine, in quanto possono manifestarsi effetti indesiderati come visione annebbiata, vertigini e sonnolenza (cfr. «Effetti indesiderati»).

A causa delle proprietà farmacologiche della fesoterodina, il trattamento può causare effetti antimuscarinici come bocca secca, occhi secchi, dispepsia e stitichezza.

Il profilo di sicurezza descritto di seguito si basa su quattro studi di Fase 2/3 condotti su un totale di 2'859 pazienti adulti con OAB, di cui 782 sono stati trattati con 4 mg di fesoterodina e 785 con 8 mg di fesoterodina. La maggior parte degli effetti indesiderati si è verificata nel primo mese di trattamento. L'effetto indesiderato più comune osservato negli studi clinici è stata bocca secca dose-dipendente (4 mg: 22%; 8 mg: 35%).

Di seguito si riportano, secondo la Classificazione sistemica organica MedDRA e in ordine di frequenza, gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e in seguito all'omologazione. Le frequenze menzionate corrispondono alle seguenti incidenze: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni delle vie urinarie.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: angioedema (con manifestazioni come ad es. edema periorbitale, labbra gonfie e/o lingua gonfia, edema faringeo).

Disturbi psichiatrici

Raro: confusione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: vertigini, insonnia, cefalea.

Non comune: disgeusia, sonnolenza, ipoestesie.

Patologie dell'occhio

Comune: occhi secchi.

Non comune: visione annebbiata.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigine.

Patologie cardiache

Non comune: palpitazioni, tachicardia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: gola secca.

Non comune: dolori laringofaringei, tosse, naso secco.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: bocca secca (4 mg: 22%; 8 mg: 35%).

Comune: dolore addominale (nell'addome sia superiore sia inferiore), stipsi, dispepsia, nausea, diarrea.

Non comune: flatulenza.

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento di ALT, aumento di GGT.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: cute secca, eruzione cutanea (inclusi esantema con prurito, dermatite ed esantema eritematoso, maculare o con vesciche), prurito.

Raro: orticaria.

Patologie renali e urinarie

Comune: disuria.

Non comune: minzione ritardata, formazione di residuo urinario, ritenzione di urina.

Patologie generali

Non comune: stanchezza.

In studi clinici con la fesoterodina sono stati segnalati singoli casi di aumenti marcati degli enzimi epatici, sebbene l'incidenza non fosse diversa da quella del gruppo placebo. La correlazione con il trattamento con la fesoterodina non è chiara.

Sicurezza nella popolazione pediatrica

La sicurezza della fesoterodina è stata esaminata in un totale di n=131 pazienti con NDO di età compresa tra 6 e <18 anni (cfr. «Proprietà/effetti»). Il profilo di sicurezza in questi pazienti è risultato globalmente simile a quello degli adulti con OAB. Gli effetti indesiderati più comuni nella popolazione pediatrica sono stati diarrea, infezioni delle vie urinarie, bocca secca, stipsi, dolore addominale, nausea, aumento ponderale e cefalea. Sono stati inoltre osservati casi di miopia, nonché un aumento asintomatico della frequenza cardiaca, sebbene quest'ultimo sia stato più consistente con 8 mg che con 4 mg.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Il sovradosaggio con principi attivi antimuscarinici come la fesoterodina può portare a gravi effetti anticolinergici (ad es. tachicardia, vertigini, disturbi visivi, bocca secca).

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato e devono essere istituite misure generali di supporto. Si raccomanda il monitoraggio ECG, specialmente nei pazienti con rischio noto di prolungamento del QT (ad es. bradicardia, iperkaliemia, trattamento concomitante con medicamenti noti per prolungare il QT), poiché in caso di sovradosaggio non si può escludere un prolungamento del QT.

Inoltre, i sintomi anticolinergici devono essere trattati come segue:

• gravi effetti collaterali anticolinergici centrali (ad es. allucinazioni, forte eccitazione): fisostigmina (titolazione della dose fino al raggiungimento dell'effetto terapeutico desiderato);
• convulsioni o marcati stati di eccitazione: benzodiazepine;
• insufficienza respiratoria: respirazione artificiale;
• tachicardia: betabloccanti;
• ritenzione urinaria: cateterizzazione;
• grave compromissione da midriasi: collocare il paziente in una stanza buia; se necessario, applicare un collirio a base di pilocarpina.

Codice ATC

G04BD11

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

La fesoterodina è un antagonista competitivo specifico per il recettore muscarinico. È ampiamente e rapidamente idrolizzata ad opera di esterasi plasmatiche aspecifiche in 5-idrossimetiltolterodina (5-HMT), il metabolita attivo principale.

I recettori muscarinici svolgono un ruolo importante in svariate funzioni prevalentemente a mediazione colinergica, incluse le contrazioni della muscolatura liscia della vescica e la stimolazione della secrezione salivare. Studi in vivo suggeriscono che il metabolita attivo ha un effetto tre volte più potente sui muscoli della vescica rispetto a quello esercitato sulla ghiandola salivare.

Farmacodinamica di sicurezza

Effetto sull'intervallo QTc

L'effetto di 4 mg e 28 mg di fesoterodina sull'intervallo QT è stato esaminato nell'ambito di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo e controllo positivo (400 mg di moxifloxacina) a gruppi paralleli, con trattamento una volta al giorno per 3 giorni condotto in 261 volontari di entrambi i sessi e di età compresa tra 45 e 65 anni. La variazione del QTc rispetto al basale, determinata mediante correzione di Fridericia, non ha mostrato differenze tra il gruppo con trattamento attivo e il gruppo placebo.

Gli elettrocardiogrammi sono stati eseguiti in 782, 785 e 222 pazienti trattati rispettivamente con 4 mg, 8 mg e 12 mg di fesoterodina e 780 pazienti trattati con placebo. L'intervallo QT corretto per la frequenza nel gruppo trattato con la fesoterodina non si differenziava da quello del gruppo placebo. L'incidenza di un QTc ≥500 ms dopo l'inizio del trattamento o di un aumento del QTc ≥60 ms è stata rispettivamente dell'1.9% con 4 mg di fesoterodina, dell'1.3% con 8 mg di fesoterodina, dell'1.4% con 12 mg di fesoterodina, contro l'1.5% con il placebo. La rilevanza clinica di questi risultati dipende dai fattori di rischio individuali e dalla sensibilità del singolo paziente.

Efficacia clinica

Vescica iperattiva negli adulti

L'efficacia di dosi fisse da 4 mg e 8 mg di fesoterodina è stata esaminata nell'ambito di due studi di Fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo della durata di 12 settimane condotti su un totale di 1'903 pazienti. L'età media dei pazienti arruolati in questi studi (79% donne, 21% uomini) era di 58 anni (range 19-91 anni). Nel complesso, il 33% dei pazienti aveva un'età ≥65 anni e l'11% ≥75 anni.

Alla fine del trattamento, i pazienti trattati con fesoterodina hanno evidenziato una riduzione media statisticamente significativa del numero di minzioni nelle 24 ore dal basale rispetto ai pazienti del gruppo placebo in entrambi gli studi (fesoterodina 4 mg: -1.74 e -1.86; fesoterodina 8 mg: -1.94 e -1.94; placebo: -1.02 e -1.02). Il tasso di risposta (percentuale di pazienti che hanno descritto la propria malattia come «significativamente migliorata» o «migliorata» su una scala a 4 punti per classificare il successo del trattamento) è stata significativamente più alta con la fesoterodina rispetto al placebo (fesoterodina 4 mg: rispettivamente 74.7% e 63.7%; fesoterodina 8 mg: rispettivamente 79.0% e 74.2%, placebo: rispettivamente 53.4% e 45.1%).

Iperattività del detrusore di origine neurogena (NDO) nei pazienti pediatrici

L'efficacia e la sicurezza della fesoterodina nei pazienti pediatrici con NDO sono state esaminate in uno studio di Fase III randomizzato, in aperto. Lo studio prevedeva una fase con controllo attivo della durata di 12 settimane per la valutazione dell'efficacia, seguita da una fase di estensione non controllata di altre 12 settimane per la valutazione della sicurezza.

Sono stati arruolati n=124 pazienti (69 maschi, 55 femmine) di età compresa tra 6 e <18 anni e con peso corporeo >25 kg che presentavano una NDO confermata urodinamicamente e malattia neurologica stabile. Per tutta la durata dello studio i pazienti hanno ricevuto una dose fissa di 4 mg (n=42) o 8 mg (n=42) di fesoterodina una volta al giorno o di ossibutinina XL in compresse come comparatore attivo (n=40). Nel gruppo del comparatore, la terapia è stata avviata con 5 mg di ossibutinina al giorno e poi adattata, a seconda della risposta e della tollerabilità, sulla base delle raccomandazioni posologiche omologate. La dose massima era fissata a 25 mg/giorno. Dopo le prime 12 settimane, il gruppo ossibutinina è passato alla terapia con fesoterodina 4 mg o 8 mg in compresse (a discrezione del rispettivo sperimentatore).

La maggior parte dei pazienti era caucasica (52%) o asiatica (44%), aveva un'età media di 11 anni e un peso medio di 42.8 kg (range 25.1-96.0 kg).

L'endpoint primario era definito come la variazione media rispetto al basale della capacità cistometrica massima della vescica (maximum cystometric bladder capacity, MCBC) alla settimana 12. Oltre a ciò, sono stati esaminati altri parametri urodinamici e il comportamento minzionale dei pazienti è stato documentato in un diario.

Con la fesoterodina si è verificato, rispetto al basale, un miglioramento dose-dipendente della MCBC, che alla settimana 12 è aumentata di 58.1 ml con 4 mg di fesoterodina (intervallo di confidenza al 95% 28.8-87.4 ml) e di 83.4 ml con 8 mg di fesoterodina (IC 95% 54.2-112.5 ml). Le variazioni con 8 mg di fesoterodina sono risultate comparabili a quelle osservate con il comparatore attivo. Anche per la maggior parte degli endpoint secondari è stato evidenziato un miglioramento rispetto al basale con entrambe le dosi di fesoterodina.

Assorbimento

A causa della rapida ed ampia idrolisi ad opera di esterasi plasmatiche aspecifiche, non è stato possibile rilevare la presenza di fesoterodina nel plasma dopo somministrazione orale.

La biodisponibilità del metabolita attivo 5-idrossimetiltolterodina (5-HMT) è del 52%. La cinetica di assorbimento è lineare nell'intervallo di dosi compreso tra 4 e 28 mg. Le concentrazioni plasmatiche di picco vengono raggiunte dopo circa 5 ore. I livelli plasmatici terapeutici vengono raggiunti già dopo la prima somministrazione di fesoterodina. Dopo la somministrazione di dosi multiple non si verificano accumuli. Lo stato stazionario viene raggiunto al terzo giorno di trattamento. La variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici negli studi clinici è stata del 30-40%.

Distribuzione

5-HMT si lega alle proteine solo per circa il 50%; il legame avviene sia con l'albumina sia con la glicoproteina acida alfa-1. Dopo infusione endovenosa del metabolita attivo, il volume medio di distribuzione allo stato stazionario era di 169 l.

Metabolismo

Dopo somministrazione orale, la fesoterodina è ampiamente e rapidamente idrolizzata nel suo metabolita attivo 5-HMT, che è a sua volta ulteriormente metabolizzato nel fegato nei propri metaboliti carbossile, carbossil-N-desisopropile e N-desisopropile, con coinvolgimento di CYP2D6 e CYP3A4. Nessuno di questi metaboliti contribuisce in misura significativa all'attività antimuscarinica della fesoterodina.

Nei metabolizzatori lenti del CYP2D6, i valori medi di C_max e AUC del metabolita attivo sono rispettivamente 1.7 e 2 volte più alti rispetto ai valori osservati nei metabolizzatori rapidi.

Eliminazione

Sia il metabolismo epatico sia l'escrezione renale contribuiscono in misura rilevante all'eliminazione del metabolita attivo. Dopo somministrazione orale di fesoterodina, circa il 70% della dose somministrata è stato recuperato nelle urine sotto forma di metabolita attivo (16%), metabolita carbossile (34%), metabolita carbossil-N-desisopropile (18%) e metabolita N-desisopropile (1%); una quantità minore (7%) è stata rinvenuta nelle feci. Dopo somministrazione orale, l'emivita terminale del metabolita attivo è di circa 7 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

In un'analisi cinetica di popolazione, i valori medi della clearance orale apparente, del volume di distribuzione e della costante della velocità di assorbimento di 5-HMT per i pazienti pediatrici con NDO (metabolizzatori rapidi del CYP2D6) di età compresa tra 6 e 17 anni e con peso di 35 kg sono stati stimati rispettivamente a circa 72 l/h, 68 l e 0.09 h^-1. Il T_max e l'emivita di 5-HMT sono stati stimati rispettivamente a circa 2.55 h e 7.73 h. Nei metabolizzatori lenti del CYP2D6, l'esposizione a 5-HMT stimata era circa il doppio di quella dei metabolizzatori rapidi.

La Tabella 1 riassume le stime post-hoc dell'esposizione a 5-HMT allo stato stazionario in pazienti con NDO con peso >25 kg trattati con 4 mg e 8 mg di fesoterodina una volta al giorno.

Tabella 1: riepilogo delle medie geometriche [% CV] dei parametri farmacocinetici del metabolita attivo dopo la somministrazione di fesoterodina allo stato stazionario in pazienti pediatrici con NDO di età compresa tra 6 e 17 anni con peso corporeo >25 kg

CV = coefficiente di variazione; C_max,ss = concentrazione plasmatica massima allo stato stazionario, AUC_tau,ss = area sotto la curva di concentrazione-tempo allo stato stazionario nell'intervallo di somministrazione di 24 settimane, N = numero di pazienti con dati PK.

La farmacocinetica di Toviaz non è stata esaminata nei bambini di età <6 anni e nei bambini con PC ≤25 kg.

Pazienti anziani

La farmacocinetica della fesoterodina non ha evidenziato differenze rilevanti tra i volontari maschi sani giovani (età media 30 anni) e anziani (età media 68 anni).

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (Child-Pugh classe B), la C_max e la AUC del metabolita attivo sono risultate aumentate rispettivamente di 1.4 e 2.1 volte rispetto ai volontari sani. La farmacocinetica della fesoterodina non è stata esaminata in pazienti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh A) o grave (Child-Pugh C).

Disfunzioni renali

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (GFR 30-80 ml/min), la C_max e la AUC del metabolita attivo sono risultate rispettivamente fino a 1.5 e 1.8 volte più alte rispetto ai valori osservati nei volontari sani. Nei pazienti con insufficienza renale grave (GFR <30 ml/min) è stato evidenziato un aumento della C_max e dell'AUC rispettivamente di 2.0 e 2.3 volte.

Sesso

La farmacocinetica della fesoterodina non ha evidenziato differenze rilevanti tra i volontari di sesso maschile e femminile.

In studi preclinici di farmacologia di sicurezza, tossicità generale, genotossicità e di cancerogenicità non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti, ad eccezione di quelli correlati all'effetto farmacologico del principio attivo.

Concentrazioni sovraterapeutiche del metabolita attivo della fesoterodina hanno inibito la corrente di K+ nei canali hERG clonati e prolungato la durata del potenziale d'azione (70% e 90% di ripolarizzazione) negli isolati di fibre del Purkinje di cane. Tuttavia, nei cani svegli, il metabolita attivo non ha mostrato alcun effetto sull'intervallo QT e QTc a esposizioni plasmatiche pari almeno a 33 volte il picco medio di concentrazione plasmatica libera umana nei metabolizzatori rapidi o almeno a 21 volte le esposizioni misurate nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 dopo la somministrazione di 8 mg di fesoterodina una volta al giorno.

Tossicità per la riproduzione

La fesoterodina non ha avuto effetti sulla funzione riproduttiva maschile o sulla fertilità nei topi a dosi fino a 45 mg/kg/giorno. A dosi da 45 mg/kg/giorno, equivalenti a un'esposizione pari a circa 5-19 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (maximum recommended human dose, MRHD), sono stati osservati un numero ridotto di corpi lutei, siti di impianto e feti vitali nei topi femmina cui è stata somministrata fesoterodina per 2 settimane prima dell'accoppiamento e fino al Giorno 7 di gestazione. Il livello di dose senza effetto osservabile (No-Observed-Effect-Level, NOEL) nelle madri e il NOEL per gli effetti sulla riproduzione e sulle prime fasi dello sviluppo embrionale erano entrambi di 15 mg/kg/giorno, che nei topi corrisponde approssimativamente a un'esposizione da 0.6 a 1.5 volte più alta rispetto alla MRHD sulla base dell'AUC. In studi sperimentali sulla funzione riproduttiva negli animali, la somministrazione orale di fesoterodina a topi e conigli gravidi durante l'organogenesi ha causato una lieve embriotossicità/fetotossicità (aumento del tasso di riassorbimenti, aumento delle perdite pre- e post-impianto) a esposizioni materne pari rispettivamente a 6 e 3 volte la MRHD. Nel complesso, la fesoterodina non ha avuto effetti teratogeni nei topi e nei conigli a nessuna delle dosi testate.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

58743 (Swissmedic).

Pfizer AG, Zürich.

Dicembre 2023.

LLD V017