SOLIRIS conc perf 300 mg/30ml

Principi attivi

Eculizumab, prodotto con la tecnologia del DNA ricombinante in linee cellulari NS0.

Sostanze ausiliarie

Sodio fosfato monobasico monoidrato

Sodio fosfato dibasico eptaidrato

Sodio cloruro

Polisorbato 80 (prodotto da mais geneticamente modificato)

Acqua per preparazioni iniettabili

Una dose (flaconcino) contiene 115 mg di sodio.

Concentrato per soluzione per infusione.

Ogni flaconcino da 30 ml contiene 300 mg di eculizumab (10 mg/ml).

Dopo la diluizione, la concentrazione finale della soluzione per infusione è di 5 mg/ml.

Soliris (eculizumab) è indicato per il trattamento

di adulti, bambini e adolescenti affetti da

-emoglobinuria parossistica notturna (EPN),

il beneficio clinico è dimostrato in pazienti con emolisi e sintomi clinici di un'elevata attività della malattia, indipendentemente dalla storia di trasfusioni (cfr. «Proprietà/effetti»);

-sindrome emolitico-uremica atipica (SEUa) (cfr. «Proprietà/effetti»).

di adulti, bambini a partire dai 6 anni di età e adolescenti affetti da

-miastenia gravis generalizzata (MGg) refrattaria, che risultano positivi agli anticorpi anti-recettore dell'acetilcolina (AChR) (cfr. «Proprietà/effetti»).

di adulti affetti da

-disturbi dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD), positivi agli anticorpi anti-acquaporina 4 (AQP4) con decorso recidivante della malattia (cfr. «Proprietà/effetti»).

Soliris deve essere somministrato da un operatore sanitario e sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti con patologie ematologiche, neuromuscolari o neuroinfiammatorie. I medici curanti devono discutere con i pazienti i benefici e i rischi del trattamento con Soliris e fornire ai pazienti l'Opuscolo informativo e la Scheda di sicurezza del paziente.

La terapia con Soliris non deve essere iniziata senza preventiva vaccinazione contro Neisseria meningitidis, da effettuare almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento. I pazienti di età inferiore a 2 anni e quelli che ricevono Soliris prima che siano trascorse 2 settimane dalla vaccinazione antimeningococcica devono essere sottoposti a una profilassi antibiotica appropriata fino a 2 settimane dopo la vaccinazione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per i pazienti che hanno ben tollerato le infusioni in ospedale può essere considerata l'infusione domiciliare. La decisione in merito alla possibilità che un paziente riceva infusioni domiciliari deve essere adottata su raccomandazione del medico curante dopo opportuna valutazione. Le infusioni domiciliari devono essere eseguite da un operatore sanitario qualificato.

Emoglobinuria parossistica notturna (EPN) negli adulti

Il regime posologico per il trattamento dell'EPN negli adulti (≥18 anni) consiste in una fase iniziale di 4 settimane, seguita da una fase di mantenimento:

•Fase iniziale: 600 mg di Soliris somministrati con infusione endovenosa nell'arco di 25-45 minuti (35 ± 10 minuti) una volta alla settimana per le prime 4 settimane.

•Fase di mantenimento: 900 mg di Soliris somministrati con infusione endovenosa nell'arco di 25-45 minuti (35 ± 10 minuti) nella Settimana 5, seguiti da 900 mg di Soliris somministrati con infusione endovenosa nell'arco di 25-45 minuti (35 ± 10 minuti) ogni 14 ± 2 giorni (cfr. «Proprietà/effetti»).

Sindrome emolitico-uremica atipica (SEUa), miastenia gravis generalizzata (MGg) refrattaria e disturbi dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD) negli adulti

Il regime posologico per il trattamento di SEUa, MGg refrattaria e NMOSD negli adulti (≥18 anni) consiste in una fase d'induzione di 4 settimane, seguita da una fase di mantenimento:

•Fase d'induzione: 900 mg di Soliris somministrati con infusione endovenosa nell'arco di 25-45 minuti (35 ± 10 minuti) una volta alla settimana per le prime 4 settimane.

•Fase di mantenimento: 1'200 mg di Soliris somministrati con infusione endovenosa nell'arco di 25-45 minuti (35 ± 10 minuti) nella Settimana 5, seguiti da 1'200 mg di Soliris somministrati con infusione endovenosa nell'arco di 25-45 minuti (35 ± 10 minuti) ogni 14 ± 2 giorni (cfr. «Proprietà/effetti»).

MGg refrattaria

I dati disponibili suggeriscono che la risposta clinica si ottiene di norma dopo 12 settimane di trattamento con Soliris. Se un paziente non evidenzia un beneficio terapeutico dopo 12 settimane, si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento.

Bambini e adolescenti affetti da EPN, SEUa o MGg refrattaria

Nei bambini e negli adolescenti affetti da EPN, SEUa o MGg refrattaria (cfr. «Efficacia clinica») con peso corporeo pari o superiore a 40 kg, il trattamento segue il regime posologico degli adulti.

Nei bambini e negli adolescenti affetti da EPN, SEUa o MGg refrattaria (cfr. «Efficacia clinica») con peso corporeo inferiore a 40 kg, il regime posologico di Soliris è riportato di seguito:

Soliris non è stato studiato in pazienti affetti da EPN o MGg refrattaria con peso corporeo inferiore a 40 kg. La posologia di Soliris per i bambini e gli adolescenti affetti da EPN o MGg refrattaria e con peso corporeo inferiore a 40 kg corrisponde alla raccomandazione posologica basata sul peso utilizzata per i bambini e gli adolescenti affetti da SEUa. Sulla base dei dati farmacocinetici (PK)/farmacodinamici (PD) disponibili nei pazienti affetti da SEUa o EPN trattati con Soliris, si prevede che questo regime posologico basato sul peso corporeo determini nei bambini e negli adolescenti un profilo di efficacia e sicurezza simile a quello degli adulti.

Per i pazienti affetti da MGg refrattaria con peso corporeo inferiore a 40 kg si prevede che questo regime posologico basato sul peso corporeo determini un profilo di efficacia e sicurezza simile a quello degli adulti.

Soliris non è stato studiato in bambini e adolescenti con NMOSD.

In caso di concomitante plasmaferesi (PF), scambio plasmatico (SP) o infusione di plasma fresco congelato (IP) è necessaria una dose supplementare di Soliris, come descritto di seguito:

Sigle: PF/SP/IP = plasmaferesi/scambio plasmatico/infusione di plasma

In caso di trattamento concomitante con immunoglobulina per via endovenosa (IVIg), è necessaria una dose supplementare di Soliris, come descritto di seguito (cfr. «Interazioni»):

Sigle: IVIg = immunoglobulina per via endovenosa

Tracciabilità

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di Soliris non sono state studiate in pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesto un aggiustamento della dose per i pazienti con disturbi della funzionalità renale (cfr. «Proprietà/effetti»).

Pazienti anziani

Soliris può essere somministrato a pazienti anziani (≥65 anni). Anche se l'esperienza con Soliris in questa popolazione di pazienti è ancora limitata, non esistono indicazioni della necessità di adottare precauzioni precauzionali nel trattamento di pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Soliris nei bambini affetti da MGg refrattaria di età inferiore a 6 anni non sono dimostrate.

La sicurezza e l'efficacia di Soliris nei bambini affetti da NMOSD di età inferiore a 18 anni non sono dimostrate.

Modo di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione delle soluzioni diluite sono riportate alla voce «Altre indicazioni».

Non somministrare con iniezione endovenosa rapida o in bolo. Soliris deve essere somministrato per infusione endovenosa esclusivamente come descritto di seguito.

La soluzione diluita di Soliris viene somministrata per via endovenosa, come fleboclisi o mediante una pompa a siringa o una pompa per infusione volumetrica, nell'arco di 25-45 minuti (35 ± 10 minuti) negli adulti e di 1-4 ore nei pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni mediante infusione per gravità, con una pompa a siringa o una pompa per infusione. Durante la somministrazione al paziente non è necessario proteggere dalla luce la soluzione diluita di Soliris.

I pazienti devono essere monitorati per un'ora dopo la fine dell'infusione. Qualora si verifichi un effetto indesiderato durante la somministrazione di Soliris, l'infusione può essere rallentata o interrotta a discrezione del medico. Se si riduce la velocità di infusione, il tempo totale di infusione non deve superare le due ore negli adulti e negli adolescenti e le quattro ore nei pazienti pediatrici di età inferiore a 18 anni.

Sono disponibili dati di sicurezza limitati a supporto delle infusioni in contesto domiciliare. Si raccomandano misure precauzionali supplementari nel contesto domiciliare, quali ad esempio la disponibilità di un trattamento di emergenza in caso di reazioni all'infusione o anafilassi. Le reazioni all'infusione sono descritte nelle rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati».

Monitoraggio del trattamento: i pazienti affetti da SEUa devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di microangiopatia trombotica (MT) (cfr. «Monitoraggio di laboratorio»).

Si raccomanda di continuare il trattamento con Soliris per tutta la vita del paziente, a meno che l'interruzione di Soliris non sia indicata per ragioni cliniche (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipersensibilità a eculizumab, alle proteine murine o a una delle sostanze ausiliarie riportate alla sezione «Composizione».

La terapia con Soliris non deve essere iniziata in pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»):

•con infezione da Neisseria meningitidis non risolta;

•attualmente non vaccinati contro Neisseria meningitidis (a meno che non siano sottoposti a una profilassi antibiotica appropriata per due settimane dopo la vaccinazione);

•con deficit ereditari del complemento.

Non si prevede un effetto di Soliris sulla componente aplastica dell'anemia nei pazienti affetti da EPN.

Infezione meningococcica:

A causa del suo meccanismo d'azione, Soliris aumenta la suscettibilità del paziente all'infezione meningococcica (Neisseria meningitidis). Un'infezione meningococcica può essere causata da qualsiasi sierogruppo. Per ridurre il rischio di infezione, tutti i pazienti devono essere vaccinati almeno 2 settimane prima della somministrazione di Soliris, a meno che il rischio di ritardare la terapia con Soliris non sia maggiore dei rischi di un'infezione meningococcica. I pazienti che iniziano il trattamento con Soliris prima che siano trascorse 2 settimane dalla vaccinazione antimeningococcica tetravalente devono essere sottoposti a una profilassi antibiotica appropriata fino a 2 settimane dopo la vaccinazione. Si raccomandano i vaccini contro i sierotipi A, C, Y e W135, per prevenire le infezioni dovute ai sierogruppi meningococcici patogeni più comuni. Ove disponibile, è raccomandata anche una vaccinazione contro il sierotipo B. I pazienti devono essere vaccinati in conformità alle raccomandazioni di vaccinazione nazionali.

La vaccinazione può attivare ulteriormente il complemento. Di conseguenza, nei pazienti con malattie complemento-mediate, incluse EPN, SEUa, MGg refrattaria e NMOSD, i segni e i sintomi della malattia di base, quali emolisi (EPN), MT (SEUa), esacerbazione della MG (MG refrattaria) o recidiva (NMOSD), possono intensificarsi. Pertanto, dopo la vaccinazione raccomandata, i pazienti devono essere attentamente monitorati in relazione ai sintomi della malattia.

La vaccinazione può non essere sufficiente a prevenire un'infezione meningococcica. Si devono tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato di antibiotici. Sono stati segnalati casi gravi o fatali di infezioni meningococciche in pazienti trattati con Soliris. La sepsi è una conseguenza comune dell'infezione meningococcica nei pazienti trattati con Soliris (cfr. «Effetti indesiderati»). Tutti i pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni precoci di un'infezione meningococcica, valutati immediatamente in caso di sospetta infezione e, se necessario, trattati con antibiotici appropriati. I pazienti devono essere informati in merito a questi segni e sintomi, nonché alle misure da intraprendere per un trattamento medico immediato. I medici curanti devono discutere con i pazienti i benefici e i rischi del trattamento con Soliris e fornire ai pazienti l'Opuscolo informativo e la Scheda di sicurezza del paziente.

Infezioni:

A causa del suo meccanismo d'azione, la terapia con Soliris deve essere somministrata con cautela in pazienti con infezioni sistemiche acute. I pazienti potrebbero manifestare un'aumentata suscettibilità alle infezioni, in particolare dovute a Neisseria e a batteri capsulati. Sono state segnalate gravi infezioni dovute alle specie Neisseria (in aggiunta a Neisseria meningitidis), comprese le infezioni gonococciche disseminate. I medici devono fornire consulenza ai pazienti in merito alla prevenzione della gonorrea.

In caso di infezione grave o severa durante la terapia con eculizumab, occorre valutare i benefici e i rischi della prosecuzione del trattamento con eculizumab, tenendo conto della possibile ricomparsa dei segni e sintomi della malattia di base.

Reazioni all'infusione:

Come per tutte le proteine terapeutiche, la somministrazione di Soliris può causare reazioni all'infusione o immunogenicità, che potrebbero indurre reazioni allergiche o reazioni di ipersensibilità (compresa l'anafilassi). Negli studi clinici 1 (0,9%) paziente con MGg refrattaria ha manifestato una reazione all'infusione tale da richiedere la sospensione di Soliris. Nessun bambino o adolescente affetto da EPN, SEUa o MGg refrattaria ha manifestato una reazione all'infusione tale da richiedere la sospensione di Soliris. Per tutti i pazienti nei quali si verificano gravi reazioni all'infusione, la somministrazione di Soliris deve essere interrotta e deve essere istituito un trattamento medico appropriato.

I pazienti devono essere informati in merito a questo rischio e alle possibilità di trattamento delle reazioni allergiche gravi. Si deve inoltre prendere in considerazione la consegna di un kit di emergenza (compreso un autoiniettore di adrenalina), corredato di istruzioni. I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico, oltre a utilizzare il kit di emergenza, in caso di reazioni allergiche sistemiche gravi, angioedema, difficoltà di deglutizione, difficoltà di respirazione, alterazioni della voce o sensazione di nodo alla gola.

Immunogenicità:

In tutti gli studi clinici, risposte anticorpali nei pazienti trattati con Soliris sono state osservate in casi rari. Negli studi clinici condotti in pazienti con EPN controllati verso placebo, si sono osservate reazioni con anticorpi a basso titolo a una frequenza simile a quella osservata con il placebo (3,4% vs 4,8%). Nei pazienti affetti da SEUa trattati con Soliris, sono stati rilevati anticorpi contro Soliris mediante test ECL in 3 pazienti su 100 (3%).

Un paziente affetto da SEUa su 100 (1%) ha avuto valori debolmente positivi di anticorpi neutralizzanti.

In uno studio controllato verso placebo sulla MGg refrattaria, nessuno (0/62) dei pazienti trattati con Soliris ha evidenziato una risposta anticorpale anti-farmaco durante le 26 settimane di trattamento attivo, mentre in uno studio di estensione della MGg refrattaria, un totale di 3/117 pazienti (2,6%) era positivo agli ADA (anticorpi anti-farmaco, dall'inglese Anti-Drug Antibodies) in almeno una visita dopo l'inizio dello studio (basale). I risultati positivi agli ADA sembravano essere transitori poiché non sono stati osservati titoli positivi nelle visite successive e non sono stati rilevati risultati clinici in questi pazienti che suggerissero un effetto di titoli ADA-positivi.

In uno studio controllato verso placebo nei NMOSD, 2 dei 95 pazienti (2,1%) trattati con Soliris hanno evidenziato dopo l'inizio dello studio (basale) una reazione anticorpale anti-farmaco (ADA). Entrambi i pazienti erano negativi per gli anticorpi neutralizzanti. I campioni positivi evidenziavano ADA a basso titolo e transitori. Non vi è stata alcuna correlazione osservabile tra lo sviluppo di anticorpi e la risposta clinica o gli eventi avversi.

Immunizzazione:

Prima di iniziare la terapia con Soliris, si raccomanda di vaccinare i pazienti affetti da EPN, SEUa, MGg refrattaria e NMOSD in conformità alle linee guida sulla vaccinazione in vigore. Inoltre, tutti i pazienti devono essere vaccinati contro le infezioni meningococciche almeno 2 settimane prima della somministrazione di Soliris, a meno che il rischio di ritardare la terapia con Soliris non sia maggiore del rischio di un'infezione meningococcica. I pazienti che iniziano il trattamento con Soliris prima che siano trascorse 2 settimane dalla vaccinazione antimeningococcica tetravalente devono essere sottoposti a una profilassi antibiotica appropriata fino a 2 settimane dopo la vaccinazione. Si raccomandano i vaccini contro i sierogruppi A, C, Y e W 135, per prevenire le infezioni dovute ai sierogruppi meningococcici patogeni più comuni. Ove disponibile, è raccomandata anche una vaccinazione contro il sierotipo B (cfr. «Infezione meningococcica»).

I pazienti di età inferiore a 18 anni devono essere vaccinati contro Haemophilus influenzae e pneumococco, in rigorosa conformità alle raccomandazioni di vaccinazione nazionali per le rispettive fasce d'età.

La vaccinazione può attivare ulteriormente il complemento. Di conseguenza, nei pazienti con malattie complemento-mediate, incluse EPN, SEUa, MGg refrattaria e NMOSD, possono intensificarsi i segni e i sintomi della malattia di base, quali emolisi (EPN), MT (SEUa), esacerbazione della MG (MG refrattaria) o recidiva (NMOSD). Pertanto, dopo la vaccinazione raccomandata, i pazienti devono essere attentamente monitorati in relazione ai sintomi della malattia.

Terapia con anticoagulanti:

Durante il trattamento con Soliris, la terapia con anticoagulanti non deve essere modificata.

Terapie con immunosoppressori e inibitori dell'acetilcolinesterasi:

MGg refrattaria

In caso di riduzione della dose di immunosoppressori e inibitori dell'acetilcolinesterasi o di sospensione delle terapie con tali agenti, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni di esacerbazione della malattia.

Disturbi dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD)

Quando la terapia immunosoppressiva viene ridotta o interrotta, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare segni e sintomi di una potenziale recidiva dei NMOSD.

Monitoraggio di laboratorio nell'EPN:

Nei pazienti affetti da EPN devono essere monitorati i segni e i sintomi di emolisi intravascolare, compresi i livelli sierici di lattato deidrogenasi (LDH). Nei pazienti affetti da EPN trattati con Soliris, la presenza di emolisi intravascolare deve essere monitorata attraverso la misurazione dei livelli di LDH; può essere necessario un aggiustamento della dose nell'ambito dello schema posologico raccomandato di 14±2 giorni durante la fase di mantenimento su 12 giorni.

Monitoraggio di laboratorio nella SEUa:

Nei pazienti affetti da SEUa trattati con Soliris, gli eventuali segni di microangiopatia trombotica devono essere monitorati mediante la misurazione della conta piastrinica e dei livelli sierici di LDH e creatinina. Può essere necessario un aggiustamento della dose nell'ambito del regime posologico raccomandato di 14±2 giorni durante la fase di mantenimento (fino a ogni 12 giorni).

Interruzione del trattamento nell'EPN:

L'interruzione della terapia deve essere giustificata dal punto di vista medico. I pazienti affetti da EPN che sospendono il trattamento con Soliris devono essere monitorati per rilevare i segni e i sintomi di emolisi intravascolare grave. L'emolisi grave è identificata da livelli sierici di LDH più elevati rispetto quelli osservati prima del trattamento, associati a uno dei seguenti eventi: diminuzione assoluta delle dimensioni del clone EPN superiore al 25% (esclusi gli effetti di diluizione dovuti alle trasfusioni) nell'arco di una settimana o meno; livello di emoglobina < 5 g/dl o diminuzione di > 4 g/dl nell'arco di una settimana o meno; alterazione dello stato mentale; aumento del 50% del livello di creatinina sierica o comparsa di trombosi. Tutti i pazienti che sospendono la terapia con Soliris devono essere monitorati per almeno 8 settimane per rilevare grave emolisi o altre reazioni.

In caso di comparsa di emolisi grave dopo la sospensione della terapia con Soliris, deve essere valutata l'adozione delle procedure/terapie seguenti: emotrasfusioni (concentrato eritrocitario) o exsanguinotrasfusioni, qualora si determini mediante citometria a flusso che gli eritrociti EPN sono > 50% rispetto agli eritrociti totali; anticoagulanti; corticosteroidi o ripresa del trattamento con Soliris. Negli studi clinici condotti nell'EPN, 16 pazienti hanno sospeso il trattamento con Soliris senza che siano stati osservati casi di emolisi grave.

Interruzione del trattamento nella SEUa:

L'interruzione della terapia deve essere giustificata dal punto di vista medico

In alcuni pazienti sono state osservate complicanze di microangiopatia trombotica (MT) da 4 settimane e fino 127 settimane dopo l'interruzione del trattamento con Soliris. La sospensione del trattamento deve essere considerata esclusivamente nei casi in cui sia giustificata dal punto di vista medico.

Negli studi clinici relativi alla SEUa, 61 pazienti (di cui 21 pazienti pediatrici) hanno interrotto il trattamento con Soliris con un periodo mediano di follow-up di 24 settimane. Dopo l'interruzione del trattamento, in 12 pazienti sono state osservate 15 complicanze gravi di MT. Altri 2 pazienti che avevano ricevuto una dose ridotta di Soliris al di fuori del regime posologico approvato hanno manifestato 2 ulteriori complicanze gravi di microangiopatia trombotica. Complicanze gravi di microangiopatia trombotica (MT) si sono verificate nei pazienti indipendentemente da mutazioni genetiche identificate, polimorfismo ad alto rischio o autoanticorpi. Questi pazienti hanno manifestato ulteriori complicanze mediche gravi, quali ad esempio severo peggioramento della funzionalità renale, ospedalizzazione legata alla patologia e progressione della patologia fino insufficienza renale allo stadio terminale con necessità di dialisi. Nonostante la ripresa della terapia con Soliris, in un paziente vi è stata una progressione a insufficienza renale allo stadio terminale.

Pertanto, in caso di sospensione del trattamento con Soliris, i pazienti affetti da SEUa devono essere monitorati attentamente per individuare segni di complicanze gravi di microangiopatia trombotica.

In caso di sospensione del trattamento con Soliris nei pazienti affetti da SEUa, il monitoraggio può non essere sufficiente a prevedere o prevenire le complicanze gravi di MT.

Le complicanze gravi di una microangiopatia trombotica dopo l'interruzione possono essere identificate (i) dalla comparsa di una combinazione di due dei seguenti parametri, o dalla ripetuta rilevazione di uno degli stessi:

riduzione della conta piastrinica di ≥25% rispetto al valore pre-trattamento, o rispetto alla conta piastrinica massima durante il trattamento con Soliris; aumento della creatinina sierica di ≥25% rispetto al valore pre-trattamento o al valore minimo (nadir) durante il trattamento con Soliris; aumento dell'LDH sierica di ≥25% rispetto al valore pre-trattamento o al valore minimo (nadir) durante il trattamento con Soliris; oppure (ii) dalla comparsa di uno dei seguenti segni/sintomi: alterazione dello stato mentale o convulsioni; angina pectoris o dispnea, o trombosi.

In caso di comparsa di complicanze gravi di microangiopatia trombotica dopo la sospensione di Soliris, si devono considerare la ripresa del trattamento con Soliris, misure di supporto mediante scambio plasmatico/infusione di plasma, oppure misure mirate quali la dialisi a supporto della funzionalità renale, la ventilazione artificiale a supporto della funzionalità respiratoria o un trattamento con anticoagulanti.

Interruzione del trattamento nella MGg refrattaria:

L'uso di Soliris nel trattamento della MGg refrattaria è stato studiato solo nel contesto della somministrazione cronica. I pazienti che interrompono il trattamento con Soliris devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di un'esacerbazione della malattia.

Interruzione del trattamento nei NMOSD:

L'uso di Soliris nel trattamento dei NMOSD è stato studiato solo nel contesto della somministrazione cronica e l'effetto della sospensione di Soliris non è stato descritto. I pazienti che interrompono il trattamento con Soliris devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni di una potenziale recidiva dei NMOSD.

Informazioni riguardo a Soliris:

Tutti i medici che intendono prescrivere Soliris devono conoscere l'Opuscolo informativo per gli operatori sanitari riguardo al trattamento con Soliris. I medici devono discutere con i pazienti i benefici e i rischi del trattamento con Soliris e fornire loro l'Opuscolo informativo per i pazienti riguardo al trattamento con Soliris e la Scheda di sicurezza del paziente. Ai pazienti deve essere spiegato che, in caso di comparsa di febbre, cefalea associata a febbre e/o rigidità del collo o sensibilità alla luce, devono rivolgersi immediatamente a un medico poiché tali segni possono essere indicativi di un'infezione meningococcica.

Sostanze ausiliarie:

Questo medicamento contiene 5,00 mmol di sodio per dose (1 flaconcino) equivalente al 6% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Si raccomanda cautela nella modifica della terapia in favore di un'altra forma farmaceutica e/o un altro medicamento con lo stesso principio attivo. Il paziente dovrebbe essere controllato adeguatamente.

Non sono stati effettuati studi d'interazione. Sulla base del potenziale effetto inibitorio di eculizumab sulla citotossicità complemento-dipendente di rituximab, eculizumab può ridurre gli effetti farmacodinamici attesi di rituximab.

È stato dimostrato che lo scambio plasmatico (SP), la plasmaferesi (PF), l'infusione di plasma fresco congelato (IP) e l'immunoglobulina per via endovenosa (IVIg) riducono i livelli plasmatici di eculizumab. In questi casi, è necessaria una dose supplementare di eculizumab. Le indicazioni per il trattamento concomitante con SP, PF, IP o IVIg sono riportate nella rubrica «Posologia/impiego».

L'uso concomitante di eculizumab con bloccanti del recettore Fc neonatale (FcRn) può ridurre l'esposizione sistemica e diminuire l'efficacia di eculizumab.

In tutti questi casi, deve essere prestata particolare attenzione a una possibile riduzione dell'efficacia di eculizumab.

Il trattamento a lungo termine con immunoglobulina umana per via endovenosa (IVIg) può pregiudicare il meccanismo di riciclo endosomiale del recettore Fc neonatale (FcRn) degli anticorpi monoclonali come eculizumab, riducendo così le concentrazioni sieriche di eculizumab.

Per le donne in età fertile deve essere considerato l'uso di misure contraccettive adeguate per la prevenzione della gravidanza, durante il trattamento e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose di eculizumab.

Gravidanza

Non esistono studi ben controllati in donne in gravidanza trattate con eculizumab. I dati relativi a un numero limitato di donne in gravidanza esposte (risultati di meno di 300 gravidanze) non indicano un aumento del rischio di malformazioni fetali o una tossicità fetale/neonatale di eculizumab. Permane tuttavia incertezza, a causa della mancanza di studi ben controllati. Si raccomanda pertanto di eseguire un'analisi rischio/beneficio individuale prima di iniziare e durante il trattamento con eculizumab in donne in gravidanza. Qualora si consideri necessario il trattamento durante la gravidanza, si raccomanda un attento monitoraggio della madre e del feto secondo le linee guida nazionali.

Non sono stati effettuati studi di riproduzione sugli animali con eculizumab (cfr. «Dati preclinici»).

È noto che l'IgG umana attraversa la barriera placentare e, di conseguenza, eculizumab può provocare un'inibizione della porzione terminale della cascata del complemento nella circolazione fetale. Pertanto, Soliris deve essere somministrato in gravidanza soltanto se strettamente necessario.

Allattamento

Non si prevedono effetti su neonati/lattanti dal momento che i limitati dati disponibili suggeriscono che eculizumab non è escreto nel latte materno. Tuttavia, a causa della limitatezza dei dati disponibili, i benefici dell'allattamento con latte materno per la salute e per lo sviluppo del bambino devono essere considerati unitamente alla necessità clinica di eculizumab per la madre e ai potenziali effetti indesiderati sul lattante causati da eculizumab o dalla patologia di base della madre.

Fertilità

Non sono stati condotti studi specifici con eculizumab relativi alla fertilità.

Non sono stati effettuati studi sull'influenza sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati di sicurezza di supporto sono stati ottenuti in 33 studi clinici nei quali 1555 pazienti con malattie complemento-mediate, compresi EPN, SEUa, MGg refrattaria e NMOSD, sono stati trattati con eculizumab. L'effetto collaterale più comune è stato la cefalea (verificatasi più comunemente nella fase d'induzione del trattamento). L'effetto collaterale più grave è stato l'infezione meningococcica.

Tabella degli effetti collaterali

La Tabella 1 mostra gli effetti collaterali raccolti da segnalazioni spontanee e negli studi clinici completati con eculizumab, inclusi studi su EPN, SEUa, MGg refrattaria e NMOSD. Gli effetti collaterali a eculizumab molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10), non comuni (≥1/1000, <1/100) o rari (≥ /10 000, <1/1000) sono elencati secondo classificazione per sistemi e organi e per termine preferito. All'interno di ogni gruppo di frequenza gli effetti collaterali sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti collaterali più comuni sono stati:

-cefalea, capogiro, nausea e febbre, con una frequenza del 5% o più negli studi clinici per il trattamento dell'EPN. La cefalea si è limitata nella maggior parte dei casi alla prima fase di somministrazione di Soliris.

-Leucopenia, con una frequenza del 10% o più negli studi clinici per il trattamento della SEUa.

Tabella 1: Effetti collaterali segnalati nei pazienti da tutti gli studi clinici condotti con eculizumab, inclusi quelli per EPN, SEUa, MGg refrattaria e NMOSD, e dopo l'introduzione sul mercato

Studi inclusi: asma (C07-002), SEUa (C08-002, C08-003, C10-003, C10-004), dermatomiosite (C99-006), MGg refrattaria (C08-001, ECU-MG-301, ECU-MG-302, ECU-MG-303), disturbi dello spettro della neuromielite ottica (ECU-NMO-301, ECU-MG-302), MG idiopatica (C99-004, E99-004), EPN (C02-001, C04-001, C04-002, C06-002, C07-001, E02-001, E05-001, E07-001, M07-005, X03-001, X03-001A), psoriasi (C99-007), AR (C01-004, C97-001, C99-001, E01-004, E99-001), SEU da STEC (C11-001), LES (C97-002). MedDRA versione 24.1.

*Cfr. sezione «Descrizione di alcuni effetti collaterali»

^a = Ascesso comprende il seguente gruppo di termini preferiti (Preferred Terms, PT): ascesso a un arto, ascesso del colon, ascesso renale, ascesso sottocutaneo, ascesso del dente, ascesso epatosplenico, ascesso perirettale, ascesso del retto

^b = Infezione meningococcica comprende i seguenti gruppi di «termini preferiti»: infezione meningococcica, sepsi meningococcica, meningite meningococcica, infezione da Neisseria

^c = Effetti collaterali identificati dopo l'introduzione sul mercato

Descrizione di alcuni effetti collaterali

La reazione avversa al medicamento più grave in tutti gli studi clinici è stata la comparsa di sepsi meningococcica, che è una forma comune di infezione meningococcica nei pazienti trattati con Soliris (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Sono stati segnalati altri casi dovuti a specie di Neisseria, comprese sepsi da Neisseria gonorrhoeae, Neisseria sicca/subflava e Neisseria spp non specificata.

Anticorpi contro Soliris sono stati rilevati nel 2% dei pazienti affetti da EPN utilizzando il test ELISA, nel 3% dei pazienti affetti da SEUa e nel 2% dei pazienti affetti da NMOSD utilizzando il test ECL. Negli studi controllati verso placebo nella MGg refrattaria non sono stati osservati anticorpi anti-farmaco. Come per tutte le proteine, non si può escludere una potenziale immunogenicità.

Sono stati segnalati casi di emolisi in seguito alla mancata o ritardata somministrazione di Soliris in studi clinici per il trattamento dell'EPN (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono stati segnalati casi di MT in seguito alla mancata o ritardata somministrazione di Soliris in studi clinici per il trattamento della SEUa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Il profilo di sicurezza osservato nello studio pediatrico sull'EPN M07-005, in 7 bambini e adolescenti (da 11 a meno di 18 anni di età) affetti da EPN, è apparso simile a quello osservato negli adulti. L'effetto indesiderato più comune segnalato nei bambini e negli adolescenti è stato la cefalea.

Nei bambini affetti da SEUa (di età compresa fra 2 mesi e < 18 anni) inclusi negli studi C08-002, C08-003, C09-001r e C10-003, il profilo di sicurezza osservato è apparso paragonabile a quello degli adulti affetti da SEUa.

Nei bambini il profilo di sicurezza nei diversi sottogruppi di età appare simile.

Il profilo di sicurezza osservato nello studio pediatrico ECU-MG-303 in bambini e adolescenti (da 12 a meno di 18 anni di età) affetti da MGg refrattaria è apparso paragonabile a quello degli adulti affetti da MGg refrattaria.

Soliris non è stato studiato in bambini e adolescenti con NMOSD.

Pazienti anziani

Nel complesso, non sono state riportate differenze riguardo alla sicurezza tra pazienti affetti MGg refrattaria anziani (≥65 anni) e più giovani (< 65 anni) (cfr. «Proprietà/effetti»).

Dati di sicurezza derivanti da altri studi clinici

Dati di sicurezza di supporto sono stati ottenuti in 12 studi clinici completati, nei quali 934 pazienti con sei patologie diverse da EPN, SEUa, MGg refrattaria o NMOSD sono stati trattati con eculizumab. In un paziente non vaccinato affetto da glomerulonefropatia membranosa idiopatica si è verificata una meningite meningococcica. Gli effetti collaterali segnalati nei pazienti con patologie diverse da EPN, SEUa, MGg refrattaria o NMOSD sono stati simili a quelli riportati nei pazienti con EPN, SEUa, MGg refrattaria o NMOSD (cfr. Tabella 1 precedente). Da questi studi clinici non sono emersi effetti collaterali specifici.

Segnalazione di effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati riportati casi di posologia eccessiva.

Codice ATC

L04AJ101

Soliris è un anticorpo monoclonale IgG_2/4k ricombinante umanizzato, che si lega alla proteina C5 del complemento umana, inibendo l'attivazione della porzione terminale della cascata del complemento. L'anticorpo di Soliris contiene regioni costanti umanizzate e regioni murine determinanti la complementarietà, collocate nell'ambito delle regioni variabili delle catene leggere e pesanti dello scheletro umano. Soliris è costituito da due catene pesanti di 448 amminoacidi e da due catene leggere di 214 amminoacidi, e ha un peso molecolare di circa 148 kDa.

Soliris è prodotto da un sistema di espressione di mieloma murino (linea cellulare NS0) ed è purificato mediante cromatografia di affinità e cromatografia a scambio ionico. Il processo di fabbricazione del principio attivo comprende anche fasi specifiche di inattivazione e di soppressione dei virus.

Meccanismo d'azione

Eculizumab, il principio attivo di Soliris, è un inibitore della porzione terminale della cascata del complemento, che si lega specificatamente e con elevata affinità alla proteina C5 del complemento. In questo modo, ne inibisce la scissione nei frammenti C5a e C5b prevenendo così la formazione del complesso C5b-9 della porzione terminale della cascata del complemento. Eculizumab mantiene le componenti precoci dell'attivazione del complemento che sono essenziali per l'opsonizzazione dei microrganismi e l'eliminazione (clearance) degli immunocomplessi.

Nei pazienti affetti da EPN il trattamento con Soliris blocca l'attivazione incontrollata della porzione terminale della cascata del complemento e la conseguente emolisi intravascolare mediata dal complemento.

Nella maggior parte dei pazienti con EPN sono sufficienti concentrazioni sieriche di eculizumab di circa 35 µg/ml per un'inibizione pressoché completa dell'emolisi intravascolare mediata della porzione terminale della cascata del complemento.

Nei pazienti affetti da EPN, la somministrazione cronica di Soliris ha provocato una riduzione rapida e mantenuta nel tempo dell'attività emolitica mediata dal complemento. Nei pazienti affetti da SEUa, il trattamento con Soliris blocca l'attivazione incontrollata della porzione terminale della cascata del complemento e la conseguente microangiopatia trombotica mediata dal complemento.

Tutti i pazienti affetti da SEUa trattati con Soliris secondo il regime posologico raccomandato hanno conseguito una riduzione rapida e mantenuta nel tempo dell'attività della porzione terminale della cascata del complemento. In tutti i pazienti affetti da SEUa, sono sufficienti concentrazioni sieriche di eculizumab di circa 50-100 µg/ml per un'inibizione pressoché completa dell'attività della porzione terminale della cascata del complemento.

Nella SEUa, la somministrazione cronica di Soliris ha determinato una riduzione rapida e mantenuta nel tempo della microangiopatia trombotica mediata dal complemento.

Nei pazienti affetti da MGg refrattaria, l'attivazione incontrollata della porzione terminale della cascata del complemento causa lisi dipendente dal complesso di attacco alla membrana (MAC) e infiammazione dipendente da C5a in corrispondenza della giunzione neuromuscolare, con conseguente difetto della trasmissione neuromuscolare. La somministrazione cronica di Soliris produce un'inibizione immediata, completa e mantenuta nel tempo dell'attività della porzione terminale della cascata del complemento (concentrazioni sieriche di eculizumab ≥116 µg/ml).

Nei pazienti affetti da NMOSD, l'attivazione incontrollata della porzione terminale della cascata del complemento causata dagli autoanticorpi anti-AQP4 porta allo sviluppo di infiammazione dipendente dal MAC e da C5a, che provoca necrosi degli astrociti e aumento della permeabilità della barriera ematoencefalica, nonché morte degli oligodendrociti e dei neuroni circostanti. La somministrazione cronica di Soliris produce un'inibizione immediata, completa e sostenuta nel tempo dell'attività della porzione terminale della cascata del complemento (concentrazioni sieriche di eculizumab ≥116 μg/ml).

Farmacodinamica

Cfr. «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Emoglobinuria parossistica notturna

La sicurezza e l'efficacia di Soliris nei pazienti affetti da EPN con emolisi sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo, della durata di 26 settimane (C04-001). I pazienti affetti da EPN sono stati trattati con Soliris anche in uno studio a braccio singolo di 52 settimane (C04-002) e in uno studio di estensione a lungo termine (E05-001). Prima della somministrazione di Soliris, i pazienti sono stati sottoposti a vaccinazione antimeningococcica. In tutti gli studi, la dose di eculizumab era di 600 mg, somministrati ogni 7 ± 2 giorni per 4 settimane, seguiti da 900 mg 7 ± 2 giorni dopo, e quindi da una dose di 900 mg ogni 14 ± 2 giorni per tutta la durata dello studio. Soliris è stato somministrato con infusione endovenosa nell'arco di 25-45 minuti (35 ± 10 minuti). Inoltre, è stato anche attivato il Registro osservazionale non-interventistico (M07-001) dei pazienti con EPN, per caratterizzare il decorso naturale della malattia nei pazienti non trattati e i risultati clinici durante la terapia con Soliris.

Nello studio C04-001 (TRIUMPH), pazienti con EPN sottoposti ad almeno 4 trasfusioni nei 12 mesi precedenti, con conferma mediante citometria a flusso di almeno il 10% di cellule EPN e una conta piastrinica di almeno 100'000/microlitro sono stati randomizzati al trattamento con Soliris (n = 43) o placebo (n = 44). Prima della randomizzazione, tutti i pazienti sono stati sottoposti a un periodo di osservazione iniziale per confermare la necessità di trasfusione di eritrociti e per determinare la concentrazione emoglobinica («livello predefinito») in base alla quale sarebbero stati definiti la stabilizzazione dell'emoglobina e gli esiti di trasfusione di ciascun paziente. Il livello predefinito di emoglobina era ≤9 g/dl nei pazienti sintomatici e ≤7 g/dl nei pazienti asintomatici. Gli endpoint primari erano la stabilizzazione dell'emoglobina (pazienti che mantenevano una concentrazione di emoglobina superiore al livello predefinito e senza necessità di ulteriori trasfusioni di eritrociti per tutto il periodo di 26 settimane) e la necessità di una trasfusione di sangue. Gli endpoint secondari rilevanti comprendevano affaticamento e Quality of Life (qualità della vita correlata alla malattia). L'emolisi è stata monitorata principalmente attraverso la misurazione dei livelli sierici di LDH, mentre la quota di eritrociti EPN è stata controllata con citometria a flusso. I pazienti in terapia con anticoagulanti e corticosteroidi sistemici al basale hanno continuato l'assunzione di questi medicamenti. Le principali caratteristiche al basale erano paragonabili in entrambi i bracci di trattamento (cf. Tabella 2).

Nello studio C04-002 (SHEPHERD) non controllato, i pazienti con EPN sottoposti ad almeno una trasfusione nei 24 mesi precedenti e con almeno 30'000 piastrine/microlitro hanno ricevuto Soliris per un periodo di 52 settimane. Le terapie concomitanti comprendevano antitrombotici nel 63% dei pazienti e corticosteroidi sistemici nel 40% dei pazienti. I parametri al basale sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2: Dati demografici e parametri dei pazienti negli studi C04-001 e C04-002

Nello studio TRIUMPH, i pazienti trattati con Soliris hanno evidenziato una riduzione significativa dell'emolisi (p < 0,001), con conseguenti miglioramenti dell'anemia, come indicato da un'aumentata stabilizzazione dell'emoglobina e dalla ridotta necessità di trasfusioni di eritrociti rispetto ai pazienti trattati con placebo (cf. Tabella 3). Il miglioramento è stato dimostrato in tutti e 3 i sottogruppi di trasfusione di eritrociti (4-14 unità; 15-25 unità; > 25 unità). Dopo 3 settimane di trattamento con Soliris, i pazienti hanno evidenziato una riduzione dell'affaticamento e un miglioramento del Quality of Life (qualità della vita correlata alla salute). A causa delle dimensioni del campione e della durata dello studio, non è stato possibile valutare gli effetti di Soliris sugli eventi trombotici. Nello studio SHEPHERD, 96 dei 97 pazienti arruolati hanno completato lo studio (un paziente è deceduto in seguito a un evento trombotico). La riduzione dell'emolisi intravascolare, misurata dai livelli sierici di LDH, si è mantenuta per tutto il periodo di trattamento e ha determinato un aumento delle trasfusioni evitate, una diminuzione della necessità di trasfusioni di eritrociti e una riduzione dell'affaticamento (cf. Tabella 3).

Tabella 3: Risultati di efficacia negli studi C04-001 e C04-002

* I risultati dello studio C04-002 si riferiscono ai confronti prima e dopo il trattamento.

195 pazienti trattati con Soliris negli studi C04-001, C04-002 e altri studi iniziali sono stati inclusi in uno studio di estensione a lungo termine (E05-001). Tutti i pazienti hanno evidenziato una riduzione dell'emolisi intravascolare per l'intera durata del trattamento con Soliris da 10 a 54 mesi. Rispetto allo stesso periodo precedente al trattamento, durante la terapia con Soliris si è verificato un numero minore di eventi trombotici. Questo risultato è stato tuttavia osservato in uno studio clinico non controllato.

Il Registro EPN (M07-001) è stato utilizzato per valutare l'efficacia di Soliris nei pazienti affetti da EPN senza storia precedente di trasfusioni di concentrati eritrocitari. Questi pazienti presentavano un'elevata attività di malattia, definita da un'aumentata emolisi (LDH ≥1,5 volte l'ULN) e dalla presenza di uno o più sintomi clinici correlati: affaticamento, emoglobinuria, dolore addominale, respiro affannoso (dispnea), anemia (emoglobina < 100 g/l), eventi avversi vascolari gravi (incluse trombosi), disfagia o disfunzione erettile.

Nel Registro EPN, nei pazienti trattati con Soliris è stata osservata una riduzione dell'emolisi e dei sintomi associati. Dopo 6 mesi, i pazienti trattati con Soliris senza storia precedente di trasfusioni di concentrati eritrocitari mostravano livelli di LDH significativamente ridotti (p < 0,001) (livello di LDH mediano di 305 U/l; Tabella 4). Inoltre, il 74% dei pazienti trattati con Soliris senza storia precedente di trasfusioni ha manifestato miglioramenti clinicamente rilevanti nel punteggio per l'affaticamento alla scala FACIT-Fatigue (ossia un aumento di 4 o più punti) e l'84% nel punteggio per l'affaticamento EORTC (ossia una riduzione di 10 o più punti).

Tabella 4: Risultati di efficacia (livelli di LDH e FACIT-Fatigue) in pazienti affetti da EPN senza storia di trasfusioni nel Registro M07-001

Il punteggio FACIT-Fatigue è determinato su una scala da 0 a 52, dove i valori più elevati indicano un minore affaticamento

Sindrome emolitico uremica atipica

L'efficacia di Soliris nel trattamento della SEUa è stata analizzata in quattro studi clinici prospettici controllati, condotti in 100 pazienti (tre studi in adulti e adolescenti [C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004], uno in bambini e adolescenti [C10-003] e uno studio retrospettivo [C09-001r] in 30 pazienti).

Lo studio C08-002A/B era uno studio prospettico, controllato, in aperto, in cui sono stati arruolati pazienti affetti da SEUa in fase iniziale, con manifestazioni cliniche di microangiopatia trombotica (conta piastrinica ≤150 x 10⁹/l, nonostante scambio plasmatico/infusione di plasma, e valori di LDH e creatinina sierica oltre il limite superiore della norma). Lo studio C08-003A/B era uno studio prospettico, controllato, in aperto, in cui sono stati arruolati pazienti affetti da SEUa cronica senza indicazioni evidenti di manifestazioni cliniche di microangiopatia trombotica. Questi pazienti avevano ricevuto scambio plasmatico/infusioni di plasma (SP/IP) per un periodo prolungato (≥1 sessione di SP/IP ogni due settimane e non più di 3 sessioni di SP/IP/settimana per almeno 8 settimane prima della prima dose). In entrambi gli studi prospettici i pazienti sono stati trattati con Soliris per 26 settimane e la maggior parte dei pazienti è stata successivamente arruolata in uno studio di estensione in aperto. Tutti i pazienti arruolati in entrambi gli studi prospettici avevano un livello di ADAMTS-13 superiore al 5%.

Prima di iniziare la terapia con Soliris, i pazienti sono stati vaccinati contro il meningococco, oppure sono stati sottoposti a una profilassi antibiotica appropriata per 2 settimane dopo la vaccinazione. In tutti gli studi, la dose di Soliris negli adulti e adolescenti affetti da SEUa era di 900 mg, somministrati ogni 7 ± 2 giorni per 4 settimane, seguiti da 1200 mg 7 ± 2 giorni dopo, e quindi da una dose di 1200 mg ogni 14 ± 2 giorni per tutta la durata dello studio. Soliris è stato somministrato con infusione endovenosa nell'arco di 35 minuti. Il regime posologico nei bambini e negli adolescenti di peso corporeo inferiore a 40 kg è stato definito con l'ausilio di una simulazione farmacocinetica, che ha individuato la dose raccomandata e il regime posologico in base al peso corporeo (cfr. «Posologia/impiego»).

Nello studio C08-002A/B, gli endpoint primari comprendevano la variazione della conta piastrinica rispetto al basale e, nello studio C08-003A/B, l'assenza di eventi di microangiopatia trombotica (MT). Ulteriori endpoint includevano la frequenza di interventi per MT, la normalizzazione dei parametri ematologici, la risposta completa della MT, le variazioni dei livelli di LDH, la funzionalità renale e la qualità della vita correlata alla salute. L'assenza di eventi di MT è stata definita come l'assenza per almeno 12 settimane dei seguenti eventi: riduzione della conta piastrinica > 25% rispetto al basale, scambio plasmatico/infusione di plasma e nuova dialisi. Gli interventi per MT sono stati definiti come scambio plasmatico/infusione di plasma o una nuova dialisi. La normalizzazione dei parametri ematologici è stata definita come normalizzazione della conta piastrinica e dei livelli di LDH mantenuti per ≥2 misurazioni consecutive nell'arco di ≥4 settimane. La risposta completa della MT è stata definita come normalizzazione dei parametri ematologici e riduzione ≥25% della creatinina sierica mantenuta in ≥2 misurazioni consecutive nell'arco di ≥4 settimane.

I parametri al basale per i rispettivi studi sono riportati nella Tabella 5.

Tabella 5: Dati demografici e parametri dei pazienti negli studi C08-002A/B e C08-003A/B

I pazienti nello studio C08-002A/B per la SEUa sono stati trattati con Soliris per un minimo di 26 settimane. Al termine della fase iniziale di trattamento di 26 settimane, la maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento nell'ambito di uno studio di estensione. Nello studio C08-002A/B per la SEUa, la durata mediana del trattamento con Soliris è stata di 100 settimane (intervallo: da 2 a 145 settimane).

Dopo l'inizio del trattamento con Soliris, sono stati osservati una riduzione dell'attività della porzione terminale della cascata del complemento e un aumento della conta piastrinica rispetto al basale. La riduzione dell'attività della porzione terminale della cascata del complemento è stata osservata in tutti i pazienti dopo l'inizio del trattamento con Soliris. I dati relativi all'efficacia di Soliris nello studio C08-002A/B sono riepilogati nella Tabella 6. Tutti i parametri di efficacia sono migliorati o si sono mantenuti durante i 2 anni di trattamento. La risposta completa della MT è stata mantenuta in tutti i pazienti responder. Tra i pazienti per i quali il trattamento è proseguito per più di 26 settimane, altri 2 hanno conseguito e mantenuto una risposta completa della MT, correlata alla normalizzazione del livello dell'LDH (1 paziente) e alla riduzione della creatinina sierica (2 pazienti).

Durante la terapia con Soliris, si è osservato un miglioramento o un mantenimento della funzionalità renale, misurata come velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR). Quattro dei 5 pazienti che necessitavano di dialisi all'inizio dello studio hanno potuto sospendere la dialisi per tutta la durata del trattamento con Soliris. Un paziente ha richiesto una nuova dialisi. I pazienti hanno riferito un miglioramento della qualità della vita relativa alla salute (QoL).

Nello studio C08-002A/B per la SEUa, la risposta a Soliris è stata paragonabile nei pazienti con e senza mutazioni identificate nei geni codificanti le proteine dei fattori di regolazione del complemento.

I pazienti nello studio C08-003A/B per la SEUa sono stati trattati con Soliris per almeno 26 settimane. Al termine della fase iniziale di trattamento di 26 settimane, la maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento nell'ambito di uno studio di estensione. Nello studio C08-003A/B per la SEUa, la durata mediana del trattamento con Soliris è stata di 114 settimane (intervallo: da 26 a 129 settimane). I dati relativi all'efficacia di Soliris nello studio C08-003A/B sono riepilogati nella Tabella 6.

Nello studio C08-003A/B per la SEUa, la risposta a Soliris è stata paragonabile nei pazienti con e senza mutazioni identificate nei geni codificanti proteine per i fattori di regolazione del complemento. Dopo l'inizio del trattamento con Soliris, una riduzione dell'attività della porzione terminale della cascata del complemento è stata osservata in tutti i pazienti. Tutti i parametri di efficacia sono migliorati o si sono mantenuti durante i 2 anni di trattamento. La risposta completa della MT è stata mantenuta in tutti i pazienti responder. Tra i pazienti per i quali il trattamento è proseguito per più di 26 settimane, altri 6 hanno conseguito e mantenuto una risposta completa della MT, correlata alla riduzione della creatinina sierica. Nessun paziente ha richiesto nuova dialisi La funzionalità renale, misurata come velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), è migliorata durante il trattamento con Soliris.

Tabella 6: Risultati di efficacia negli studi prospettici sulla SEUa C08-002A/B e C08-003A/B

¹ Al cut-off dei dati (20 aprile 2012)

² Studio C08-002: 3 pazienti hanno ricevuto agenti stimolanti l'eritropoiesi, che sono stati interrotti dopo l'inizio del trattamento con Soliris

³ Studio C08-003: 8 pazienti hanno ricevuto agenti stimolanti l'eritropoiesi, che sono stati interrotti in 3 pazienti durante il trattamento con Soliris

Lo studio C10-004 è stato condotto in 41 pazienti con segni di microangiopatia trombotica (MT). I criteri di inclusione erano: conta piastrinica al di sotto del limite inferiore della norma, segni di emolisi quali aumento del livello sierico di LDH e creatinina sierica al di sopra del limite superiore della norma, senza necessità di dialisi cronica. L'età mediana dei pazienti era 35 anni (da 18 a 80 anni). Tutti i pazienti arruolati nello studio C10-004 avevano un livello di ADAMTS-13 superiore al 5%. Il 51% dei pazienti presentava una mutazione accertata di un fattore di regolazione del complemento o autoanticorpi. In totale, 35 pazienti hanno ricevuto un'infusione di plasma o uno scambio plasmatico, o una somministrazione di Soliris prima di iniziare il trattamento con eculizumab. La Tabella 7 riassume le caratteristiche cliniche e le caratteristiche correlate alla malattia dei pazienti all'inizio dello studio C10-004.

Tabella 7: Caratteristiche dei pazienti all'inizio dello studio clinico sulla SEUa C10-004

I pazienti dello studio C10-004 sono stati trattati con Soliris per almeno 26 settimane. Al termine della fase iniziale di trattamento di 26 settimane, la maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento. Al cut-off dei dati, la durata mediana del trattamento con Soliris è stata di circa 50 settimane (intervallo: da 13 a 86 settimane).

Dopo l'inizio del trattamento con Soliris, sono stati osservati una riduzione dell'attività della porzione terminale della cascata del complemento e un aumento della conta piastrinica rispetto ai valori osservati all'inclusione nello studio. Soliris ha ridotto i segni della MT mediata dal complemento, come evidenziato dall'aumento della conta piastrinica mediana tra l'inclusione dello studio e la Settimana 26. Nello studio, la conta piastrinica mediana è aumentata da 119 ± 66 x 10⁹/l, all'inclusione nello studio, a 200 ± 84 x 10⁹/l dopo la Settimana 1; questo effetto è stato mantenuto per 26 settimane (conta piastrinica mediana alla Settimana 26: 252 ± 70 x 10⁹/l). La funzionalità renale, misurata sulla base dell'eGFR mediana, ha evidenziato un miglioramento durante la terapia con Soliris. 20 dei 24 pazienti che necessitavano di dialisi prima dell'inizio dello studio hanno potuto sospendere la dialisi per tutta la durata del trattamento con Soliris. La Tabella 8 riassume i risultati di efficacia per lo studio C10-004.

Tabella 8: Risultati di efficacia nello studio prospettico per la SEUa C10-004

¹ Al cut-off dei dati (4 settembre 2012), con durata mediana della terapia con Soliris di 50 settimane (intervallo: da 13 a 86 settimane).

Il trattamento a lungo termine con Soliris (mediana 52 settimane, con intervallo da 15 a 126 settimane) è stato associato a un aumento del tasso dei miglioramenti clinicamente significativi nei pazienti adulti affetti da SEUa. Quando la terapia con Soliris è proseguita per più di 26 settimane, altri 3 pazienti (63% dei pazienti totali) hanno conseguito una risposta completa della MT. Altri 4 pazienti (98% dei pazienti totali) hanno conseguito una normalizzazione dei parametri ematologici. All'ultima valutazione, 25 pazienti su 41 (61%) hanno conseguito un miglioramento dell'eGFR ≥15 ml/min/1,73 m² rispetto al basale.

Miastenia Gravis generalizzata refrattaria

L'efficacia di Soliris nel trattamento di pazienti con MGg refrattaria è stata determinata sulla base dei dati di 139 pazienti in due studi prospettici controllati (C08-001 ed ECU-MG-301) e in uno studio di estensione in aperto (ECU-MG-302).

Lo Studio ECU-MG-301 (REGAIN) era uno studio di fase 3 multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo, della durata di 26 settimane, condotto con Soliris in pazienti che non avevano risposto a precedenti terapie ed erano rimasti sintomatici. Centodiciotto (118) dei 125 (94%) pazienti hanno completato la fase di trattamento di 26 settimane, mentre 117 (94%) pazienti sono stati successivamente arruolati nello Studio ECU-MG-302, uno studio di estensione in aperto, multicentrico, di valutazione dell'efficacia e della sicurezza a lungo termine, nel quale tutti i pazienti hanno ricevuto il trattamento con Soliris.

Nello Studio ECU-MG-301, i pazienti affetti da MGg con test sierologico positivo per gli anticorpi anti-AChR, classificazione MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) in classe da II a IV e punteggio totale MG-ADL di almeno 6 sono stati randomizzati al trattamento con Soliris (n = 62) o placebo (n = 63). Tutti i pazienti inclusi nello studio erano affetti da MGg refrattaria e soddisfacevano i seguenti criteri predefiniti:

1) Trattamento inefficace da almeno un anno con 2 o più terapie immunosoppressive (in associazione o in monoterapia), ossia pazienti le cui attività della vita quotidiana continuavano a essere limitate nonostante le terapie immunosoppressive

OPPURE

2) Trattamento inefficace con almeno una terapia immunosoppressiva e necessità cronica di scambio plasmatico o immunoglobuline per via endovenosa (IVIg) per il controllo dei sintomi, ossia pazienti che necessitavano regolarmente di scambio plasmatico o IVIg per la gestione della debolezza muscolare almeno ogni 3 mesi, nell'arco dei 12 mesi precedenti.

Prima di iniziare il trattamento con Soliris, i pazienti sono stati sottoposti a vaccinazione antimeningococcica o hanno ricevuto una profilassi antibiotica appropriata fino a 2 settimane dopo la vaccinazione. Negli Studi ECU-MG-301 ed ECU-MG-302, la dose di Soliris in pazienti adulti affetti da MGg refrattaria è stata di 900 mg ogni 7 ± 2 giorni per 4 settimane, seguiti da 1200 mg alla Settimana 5 ± 2 giorni e infine 1200 mg ogni 14 ± 2 giorni per tutta la durata dello studio. Soliris è stato somministrato come infusione endovenosa nell'arco di 35 minuti.
La Tabella 9 presenta i parametri al basale dei pazienti con MGg refrattaria arruolati nello Studio ECU-MG-301.

Tabella 9: Dati demografici e parametri dei pazienti nello Studio ECU-MG-301

*Gli immunosoppressori comprendevano, tra gli altri, corticosteroidi, azatioprina, micofenolato, metotrexato, ciclosporina, tacrolimus o ciclofosfamide.

L'endpoint primario dello Studio ECU-MG-301 era la variazione rispetto al basale del punteggio totale MG-ADL (ADL, Activities of Daily Living Profile, una variabile di outcome riferita dal paziente validata nella MGg) alla Settimana 26. L'analisi primaria dell'MG-ADL era un'ANCOVA worst-rank con un rango medio di 56,6 per Soliris e 68,3 per il placebo, sulla base di 125 pazienti nello studio (p = 0,0698).

L'endpoint secondario principale era la variazione rispetto al basale del punteggio totale QMG (QMG, Quantitative MG Scoring System, una variabile di outcome riferita dal medico validata nella MGg) alla Settimana 26. L'analisi primaria del QMG era un'ANCOVA worst-rank con un rango medio di 54,7 per Soliris e 70,7 per il placebo, sulla base di 125 pazienti nello studio (p = 0,0129).

I risultati di efficacia per le analisi pre-specificate degli endpoint primari e secondari, a misurazioni ripetute, sono riportati nella Tabella 10.

Tabella 10: Risultati di efficacia dello Studio ECU-MG-301: variazione dal basale alla Settimana 26

SEM = errore standard della media, IC = intervallo di confidenza; MGC = Myasthenia Gravis Composite; MG-QoL15 = Myasthenia Gravis Quality of Life 15

Nello Studio ECU-MG-301, la risposta clinica nel punteggio totale MG-ADL è stata definita come un miglioramento di almeno 3 punti. La percentuale di responder clinici alla Settimana 26 inclusa, senza terapia di salvataggio, è stata del 59,7% con Soliris, rispetto al 39,7% con il placebo (p = 0,0229).
Nello Studio ECU-MG-301, la risposta clinica nel punteggio totale QMG è stata definita come un miglioramento di almeno 5 punti. La percentuale di responder clinici alla Settimana 26 senza terapia di salvataggio è stata del 45,2% con Soliris, rispetto al 19% con il placebo (p = 0,0018).

La Tabella 11 presenta una panoramica dei pazienti che hanno riferito un peggioramento clinico nelle 26 settimane e dei pazienti che hanno richiesto terapia di salvataggio durante questo periodo.

Tabella 11: Peggioramento clinico e terapia di salvataggio nello Studio ECU-MG-301

Dei 125 pazienti dello Studio ECU-MG-301, 117 sono stati successivamente arruolati in uno studio di estensione a lungo termine (Studio ECU-MG-302), in cui tutti hanno ricevuto il trattamento con Soliris. I pazienti precedentemente trattati con Soliris nello Studio ECU-MG-301 hanno continuato a mostrare un effetto mantenuto nel tempo per tutti gli endpoint (MG-ADL, QMG, MGC e MG-QoL15) nell'arco di ulteriori 130 settimane di trattamento con eculizumab. I pazienti che hanno ricevuto placebo nello studio ECU-MG-301 (braccio placebo/eculizumab dello Studio ECU-MG-302) hanno manifestato un miglioramento dopo l'inizio del trattamento con eculizumab che è stato mantenuto nello studio ECU-MG-302 per più di 130 settimane. La Figura 1 mostra la variazione rispetto al basale di MG-ADL (A) e QMG (B) dopo 26 settimane di trattamento nello Studio ECU-MG-301 e dopo 130 settimane di trattamento (n = 80 pazienti) nello Studio ECU MG-302.

Figura 1: Variazioni medie rispetto al basale per MG-ADL (1A) e QMG (1B) negli studi ECU-MG-301 e ECU-MG-302

Nello Studio ECU-MG-302, i medici avevano la possibilità di adattare le terapie di base esistenti con immunosoppressori. In tale contesto, il 65,0% dei pazienti ha ridotto la propria dose giornaliera di almeno 1 terapia immunosoppressiva (IST); il 43,6% dei pazienti ha interrotto una IST esistente. La ragione più comune per una modifica della terapia IST era migliorare i sintomi della MG.

Disturbi dello spettro della neuromielite ottica

I dati di 143 pazienti in uno studio controllato (ECU-NMO-301) e di 119 pazienti che hanno proseguito il trattamento in uno studio di estensione in aperto (Studio ECU-NMO-302) sono stati utilizzati per valutare l'efficacia e la sicurezza di Soliris nel trattamento di pazienti con NMOSD.

Lo Studio ECU-NMO-301 era uno studio di fase 3 multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo, condotto su Soliris in pazienti affetti da NMOSD.

Nello Studio ECU-NMO-301, i pazienti affetti da NMOSD con test sierologico positivo per gli anticorpi anti-AQP4, anamnesi di almeno 2 recidive negli ultimi 12 mesi, o 3 recidive negli ultimi 24 mesi con almeno 1 recidiva nei 12 mesi precedenti lo screening, e un punteggio alla scala EDSS (Expanded Disability Status Scale) ≤7, sono stati randomizzati con un rapporto 2:1 al trattamento con Soliris (n = 96) o placebo (n = 47).

Ai pazienti è stato consentito di ricevere le terapie immunosoppressive di base a dose stabile durante lo studio, ad esclusione di rituximab e mitoxantrone.

I pazienti sono stati sottoposti a vaccinazione antimeningococcica almeno 2 settimane prima di iniziare il trattamento con Soliris o hanno ricevuto un trattamento profilattico con antibiotici appropriati fino a 2 settimane dopo la vaccinazione. Nel programma di sviluppo clinico di eculizumab nei NMOSD, la dose di Soliris in pazienti adulti affetti da NMOSD è stata 900 mg ogni 7 ± 2 giorni per 4 settimane, seguita da 1200 mg alla Settimana 5 ± 2 giorni e infine 1200 mg ogni 14 ± 2 giorni per la durata dello studio. Soliris è stato somministrato come infusione endovenosa nell'arco di 35 minuti.

La maggior parte dei pazienti (90,9%) era di sesso femminile. Circa metà dei pazienti erano bianchi (49,0%). L'età media alla prima dose del farmaco dello studio è stata di 45 anni.

Tabella 12: Anamnesi patologica e parametri al basale dei pazienti nello Studio ECU-NMO-301

Sigle: EDSS = Expanded Disability Status Scale; IST = terapia immunosoppressiva; max = massimo; min = minimo; NMOSD = disturbi dello spettro della neuromielite ottica; DS = deviazione standard.

L'endpoint primario dello Studio ECU-NMO-301 è stato il tempo alla prima recidiva nel corso dello studio, confermata da un comitato indipendente che operava in cieco rispetto al trattamento. Durante lo studio, un effetto significativo sul tempo alla comparsa della prima recidiva confermata è stato osservato per eculizumab rispetto al placebo (riduzione del 94% del rischio relativo; hazard ratio 0,058; p < 0,0001) (Figura 2). I pazienti trattati con Soliris hanno presentato un miglioramento simile nel tempo alla prima recidiva confermata nel corso dello studio con o senza terapia concomitante con IST.

Figura 2: Curva di Kaplan-Meier per il tempo alla prima recidiva confermata durante lo Studio ECU-NMO-301 – Set per l'analisi completa

Nota: i pazienti che non hanno presentato una recidiva confermata nel corso dello studio sono stati censurati al termine del periodo dello studio.

Le analisi stratificate si basano su quattro strati di randomizzazione:

(i) bassa EDSS alla randomizzazione (≤2,0), (ii) alta EDSS (da ≥2,5 a ≤7) e naïve al trattamento alla randomizzazione, (iii) alta EDSS (da ≥2,5 a ≤7) e proseguimento della(e) stessa(e) IST dall'ultima recidiva, alla randomizzazione, (iv) alta EDSS (da ≥2,5 a ≤7) e modifiche della(e) IST(s) dall'ultima recidiva, alla randomizzazione.

1 Basato sul metodo di Kaplan-Meier

2 Basato sulla trasformazione log-log complementare

3 Basato su un log rank test stratificato

4 Basato su un modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato

5 Intervallo di confidenza di Wald

Sigle: IC = intervallo di confidenza; EDSS = Expanded Disability Status Scale; IST = terapia immunosoppressiva

Il rapporto (IC al 95%) tra il tasso annualizzato di recidiva (annualized relapse rate, ARR) confermato nel corso dello studio per eculizumab rispetto al placebo è stato 0,045 (0,013; 0,151), che ha rappresentato una riduzione relativa del 95,5% dell'ARR confermato nel corso dello studio per i pazienti trattati con eculizumab rispetto al placebo (p < 0,0001) (Tabella 13).

Tabella 13:  Tasso annualizzato di recidiva confermato durante lo studio - Set per l'analisi completa

Rispetto al gruppo placebo, i pazienti trattati con Soliris hanno evidenziato tassi annualizzati più bassi di ospedalizzazione (0,04 per Soliris vs 0,31 per il placebo), utilizzo di corticosteroidi per via endovenosa per il trattamento delle recidive acute (0,07 per Soliris vs 0,42 per il placebo) e trattamenti di plasmaferesi (0,02 per Soliris vs 0,19 per il placebo).

La misurazione delle variazioni dall'inizio al termine dello studio è risultata a favore di eculizumab rispetto al placebo negli endpoint secondari disabilità neurologica (punteggio EDSS [valore p= 0,0597] e mRS [valore p nominale = 0,0154]), limitazione funzionale (HAI [valore p nominale = 0,0002]) e qualità della vita (EQ-5D VAS [valore p nominale = 0,0309] e indice EQ-5D [valore p nominale = 0,0077]).

L'analisi finale dello studio ECU-NMO-302 (durata mediana del trattamento 20,00 settimane [0,1; 198,4 settimane]) ha dimostrato una riduzione significativa e clinicamente rilevante dell'ARR nel corso dello studio (secondo determinazione del medico curante) con il trattamento con eculizumab, sulla base della variazione mediana (min; max) (-1,825 [-6,38; 1,02], p < 0,0001) rispetto all'ARR anamnestico (24 mesi prima dello screening nello studio ECU-NMO-301). Nel complesso, per il trattamento con Soliris nell'arco di 20 settimane sono disponibili solo dati limitati riguardo a efficacia e sicurezza.

Nello studio ECU-NMO-302 i medici avevano la possibilità di modificare le terapie immunosoppressive di base. In questo contesto, la modifica più comune della terapia immunosoppressiva è stata la riduzione della dose di immunosoppressori, che si è verificata nel 21,0% dei pazienti. Inoltre, il 15,1% dei pazienti ha interrotto una terapia IST in corso.

Soliris (eculizumab) non è stato studiato per il trattamento delle recidive acute nei pazienti affetti da NMOSD.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

MGg refrattaria

Ventidue (22) (17,6%) pazienti anziani (> 65 anni) affetti da MGg refrattaria sono stati trattati con Soliris nell'ambito degli studi clinici. Non sono state osservate differenze sostanziali in termini di sicurezza ed efficacia correlate all'età.

Disturbi dello spettro della neuromielite ottica

Soliris è stato studiato complessivamente solo in 9 pazienti anziani affetti da NMOSD (3 trattati con placebo e 6 con eculizumab); pertanto, non è possibile formulare affermazioni affidabili sulla sicurezza e sull'efficacia in questa popolazione.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Emoglobinuria parossistica notturna

Nello Studio M07-005, sono stati trattati con Soliris in totale 7 pazienti pediatrici affetti da EPN, con peso corporeo mediano di 57,2 kg (intervallo: da 48,6 a 69,8 kg) e di età compresa tra 11 e 17 anni (età mediana: 15,6 anni).

Il trattamento con eculizumab secondo il regime posologico per bambini e adolescenti ha determinato una riduzione dell'emolisi intravascolare, misurata sulla base del livello sierico di LDH. Il trattamento ha portato inoltre a una netta diminuzione o all'eliminazione della necessità di trasfusioni di sangue e tendenzialmente a un miglioramento complessivo delle condizioni generali. L'efficacia del trattamento con eculizumab nei pazienti pediatrici affetti da EPN sembra essere sovrapponibile a quella osservata nei pazienti adulti affetti da EPN arruolati negli studi di omologazione (C04-001 e C04-002) (Tabelle 3 e 14).

Tabella 14: Risultati di efficacia nei pazienti pediatrici affetti da EPN nello Studio M07-005

Sindrome emolitico uremica atipica

Nello Studio C09-001r sono stati trattati con Soliris in totale 15 pazienti pediatrici (di età compresa tra 2 mesi e < 12 anni). Il quarantasette percento dei pazienti presentava una mutazione dimostrata di un fattore di regolazione del complemento o autoanticorpi. Il tempo mediano dalla diagnosi di SEUa alla prima somministrazione di Soliris è stato di 14 mesi (intervallo da < 1 a 110 mesi). Il tempo mediano dalla manifestazione di microangiopatia trombotica esistente alla prima somministrazione di Soliris è stato di 1 mese (intervallo da < 1 a 16 mesi). La durata mediana del trattamento con Soliris è stata di 16 settimane (intervallo da 4 a 70 settimane; n = 5), nel gruppo di pazienti di età inferiore a 2 anni, e di 31 settimane (intervallo da 19 a 63 settimane; n = 10) nel gruppo di pazienti da 2 a < 12 anni di età.

Nel complesso, i risultati di efficacia per questi pazienti pediatrici sono apparsi coerenti con quelli osservati nei pazienti arruolati negli studi pivotali C08-002 e C08-003 per la SEUa (Tabella 6). Nessuno dei pazienti pediatrici ha necessitato di nuova dialisi.

Tabella 15: Risultati di efficacia nei pazienti pediatrici arruolati nello Studio C09-001r

Nei pazienti pediatrici con una più breve durata di una manifestazione clinica grave esistente di microangiopatia trombotica (MT) prima del trattamento con eculizumab, è stato conseguito un controllo della MT e un miglioramento della funzionalità renale durante il trattamento con eculizumab (Tabella 15).

Nei pazienti pediatrici con una durata prolungata di una manifestazione clinica grave esistente di microangiopatia trombotica (MT) prima del trattamento con eculizumab, è stato conseguito un controllo della MT durante il trattamento con eculizumab. La funzionalità renale non è tuttavia migliorata a causa del pregresso danno renale irreversibile (Tabella 16).

Tabella 16: Risultati di efficacia nei pazienti pediatrici arruolati nello Studio C09-001r in relazione alla durata dell'attuale manifestazione clinica grave di microangiopatia trombotica (MT)

*Un paziente ha conseguito un miglioramento dell'eGFR dopo trapianto renale

Nel complesso, 22 bambini o adolescenti (di età compresa tra 5 mesi e 17 anni) hanno ricevuto il trattamento con Soliris nell'ambito dello Studio C10-003.

Per essere arruolati nello studio, i pazienti dovevano avere una conta piastrinica al di sotto del limite inferiore della norma, oltre a segni di emolisi quali aumento del livello sierico di LDH al di sopra del limite superiore della norma e un livello sierico di creatinina ≥97^mo percentile per l'età, senza necessità di dialisi cronica. L'età mediana dei pazienti era 6,5 anni (intervallo: da 5 mesi a 17 anni). I pazienti arruolati nello studio sulla SEUa C10-003 avevano un livello di ADAMTS-13 superiore al 5%. Il 50% dei pazienti presentava una mutazione accertata di un fattore di regolazione del complemento o autoanticorpi. In totale, 10 pazienti hanno ricevuto un'infusione di plasma, uno scambio plasmatico, o una somministrazione di Soliris prima di iniziare il trattamento con eculizumab. La Tabella 17 riassume le caratteristiche cliniche e le caratteristiche correlate alla malattia dei pazienti all'inizio dello studio C10-003.

Tabella 17: Caratteristiche dei pazienti pediatrici all'inizio dello studio sulla SEUa C10-003

I pazienti dello Studio C10-003 sono stati trattati con Soliris per almeno 26 settimane. Al termine della fase iniziale di trattamento di 26 settimane, la maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento.

Dopo l'inizio del trattamento con Soliris, è stata osservata una riduzione dell'attività della porzione terminale della cascata del complemento. Soliris ha ridotto i segni della MT mediata dal complemento, come evidenziato dall'aumento della conta piastrinica mediana tra l'inclusione dello studio e la Settimana 26. Nello studio, la conta piastrinica mediana è aumentata da 88 ± 42 x 10⁹/l, all'inclusione nello studio, a 281 ± 123 x 10⁹/l dopo la Settimana 1; questo effetto è stato mantenuto per 26 settimane (conta piastrinica mediana alla Settimana 26: 293 ± 106 x 10⁹/l).

La funzionalità renale, misurata sulla base dell'eGFR mediana, ha evidenziato un miglioramento durante la terapia con Soliris. 9 degli 11 pazienti dializzati prima dell'inizio dello studio, dopo 15 giorni di trattamento con Soliris non necessitavano più di dialisi. La risposta è stata paragonabile in tutte le fasce d'età tra 5 mesi e 17 anni. Nello studio C10-003, la risposta a Soliris è stata paragonabile nei pazienti con e senza mutazioni identificate nei geni codificanti le proteine dei fattori di regolazione del complemento o autoanticorpi anti-fattore H.

La Tabella 18 riassume i risultati di efficacia per lo Studio sulla SEUa C10-003.

Tabella 18: Risultati di efficacia per lo studio prospettico sulla SEUa C10-003

¹ Al cut-off dei dati (12 ottobre 2012), con durata mediana della terapia con Soliris di 44 settimane (intervallo: da 1 dose a 88 settimane)

Il trattamento a lungo termine con Soliris (mediana 55 settimane, con intervallo da 1 giorno a 107 settimane) è stato associato a un aumento del tasso dei miglioramenti clinicamente significativi nei pazienti pediatrici e adolescenti affetti da SEUa. Quando la terapia con Soliris è proseguita per più di 26 settimane, 1 altro paziente (68% dei pazienti totali) ha conseguito una risposta completa della MT. Altri 2 pazienti (91% dei pazienti totali) hanno conseguito una normalizzazione dei parametri ematologici. All'ultima valutazione, 19 pazienti su 22 (86%) hanno conseguito un miglioramento dell'eGFR ≥15 ml/min/1,73 m² rispetto al basale. Nessun paziente in trattamento con Soliris ha necessitato di nuova dialisi.

Miastenia Gravis generalizzata refrattaria

Nel complesso, 11 pazienti pediatrici affetti da MGg refrattaria hanno ricevuto Soliris nello studio ECU-MG-303. Il peso corporeo medio (intervallo) all'inizio dello studio dei pazienti trattati era 59,7 kg (da 37,2 a 91,2 kg) e l'età media (intervallo) allo screening era 15 anni (da 12 a 17 anni). Tutti i pazienti inclusi nello studio erano pazienti affetti da MGg refrattaria che presentavano una o più delle seguenti caratteristiche:

1. Mancata risposta al trattamento per ≥1 anno con almeno 1 terapia immunosoppressiva (IST), definita come: (i) debolezza persistente con compromissione delle attività della vita quotidiana, o (ii) peggioramento e/o crisi miastenica durante il trattamento o (iii) intolleranza alla IST a causa di effetti collaterali o comorbilità.

2. Necessità di terapia di mantenimento con SP o IVIg per il controllo dei sintomi (ossia pazienti che necessitavano regolarmente di SP o IVIg per il trattamento della debolezza muscolare almeno ogni 3 mesi nei 12 mesi precedenti lo screening).

I parametri al basale dei pazienti pediatrici affetti da MGg refrattaria arruolati nello studio ECU-MG-303 sono riportati nella Tabella 19.

^a Le terapie immunosoppressive comprendevano corticosteroidi, azatioprina, ciclofosfamide, ciclosporina, metotrexato, micofenolato mofetile o tacrolimus. Al basale nessun paziente riceveva ciclosporina, ciclofosfamide o metotrexato

Sigle: IVIg = immunoglobulina per via endovenosa; max = massimo; MG = miastenia gravis; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (profilo della miastenia gravis per le attività della vita quotidiana); MGFA = Myasthenia Gravis Foundation of America; min = minimo; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis score for disease severity (punteggio quantitativo della miastenia gravis per la gravità della malattia); DS = deviazione standard

L'endpoint primario dello studio ECU-MG-303 era la variazione rispetto al basale del punteggio totale QMG nel tempo, indipendentemente dalla terapia di salvataggio. I pazienti pediatrici trattati con Soliris hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al basale del punteggio totale QMG, durante l'intero periodo di trattamento primario di 26 settimane. I risultati per gli endpoint primari e secondari dello studio ECU-MG-303 sono riportati nella Tabella 20.

L'efficacia del trattamento con Soliris nei pazienti pediatrici affetti da MGg refrattaria corrispondeva a quella osservata nei pazienti adulti affetti da MGg refrattaria arruolati nello studio di omologazione ECU-MG-301 (Tabella 10).

Tabella 20: Risultati di efficacia dello Studio ECU-MG-303

n^a è il numero di pazienti alla Settimana 26

Sigle: IC = intervallo di confidenza; LS = minimi quadrati; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (profilo della miastenia gravis per le attività della vita quotidiana); MGC = Myasthenia Gravis Composite; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis score for disease severity (punteggio quantitativo della miastenia gravis per la gravità della malattia); SEM = errore standard della media

Nello Studio ECU-MG-303, la risposta clinica nel punteggio totale QMG e MG-ADL è stata definita come un miglioramento di almeno 5 o 3 punti rispetto al basale. La percentuale di responder clinici nel punteggio totale QMG e MG-ADL alla Settimana 26, indipendentemente dalla terapia di salvataggio, è stata rispettivamente del 70% e 50%. I 10 pazienti sottoposti a visita dopo 26 settimane hanno conseguito in questo punto temporale un miglioramento dello stato MGFA post-intervento (MGFA-PIS). Sette pazienti (70%) hanno raggiunto uno stato di manifestazione minima della MGg refrattaria alla Settimana 26.

Durante la valutazione primaria del periodo di trattamento, in un paziente (9,1%) è stato osservato un peggioramento clinico (crisi miastenica) che ha richiesto una terapia di salvataggio (SP), somministrata tra le visite dello studio alla Settimana 22 e alla Settimana 24. Di conseguenza e sulla base della decisione del medico, questo paziente non è stato sottoposto alle valutazioni QMG, MG-ADL né ad altre valutazioni di efficacia dopo la Settimana 20 e non è stato arruolato nel periodo di estensione.

Durante la valutazione primaria del periodo di trattamento nei pazienti pediatrici affetti da MGg refrattaria (Studio ECU-MG-303), 1 paziente su 11 (9,1%) ha ridotto la dose giornaliera di anticolinesterasici e 3 pazienti su 11 (27,3%) hanno ridotto la loro dose giornaliera di corticosteroidi grazie al miglioramento dei sintomi della MG.

Disturbi dello spettro della neuromielite ottica

Soliris non è stato studiato in bambini e adolescenti con NMOSD.

Assorbimento

Cfr. «Parametri farmacocinetici».

Distribuzione

Cfr. «Parametri farmacocinetici».

Metabolismo

Gli anticorpi umani subiscono una digestione intracellulare nel sistema reticoloendoteliale. Eculizumab contiene soltanto aminoacidi naturalmente presenti e non ha metaboliti attivi noti. Gli anticorpi umani vengono catabolizzati prevalentemente dagli enzimi lisosomiali in piccoli peptidi e aminoacidi.

Eliminazione

Non sono stati condotti studi specifici per valutare le vie di escrezione/eliminazione epatiche, renali, polmonari o gastrointestinali di Soliris. Gli anticorpi non vengono escreti dai reni sani e sono esclusi dalla filtrazione a causa delle loro dimensioni.

Parametri farmacocinetici

In 40 pazienti con EPN, i parametri farmacocinetici dopo somministrazioni ripetute sono stati studiati mediante un modello monocompartimentale. La clearance media era pari a 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, il volume di distribuzione medio era di 110,3 ± 17,9 ml/kg e l'emivita di eliminazione media di 11,3 ± 3,4 giorni. Utilizzando il regime posologico previsto per gli adulti affetti da EPN, lo steady state viene raggiunto dopo 4 settimane.

Nei pazienti affetti da EPN, l'attività farmacodinamica è direttamente correlata alle concentrazioni sieriche di eculizumab e il mantenimento di livelli minimi oltre ≥ 35 µg/ml ha prodotto un blocco sostanzialmente completo dell'attività emolitica nella maggior parte dei pazienti con EPN.

È stato condotto un secondo studio di farmacocinetica di popolazione con un modello monocompartimentale standard, sulla base dei dati farmacocinetici dopo somministrazioni ripetute in 37 pazienti affetti da SEUa, trattati con Soliris alla dose raccomandata nell'ambito degli Studi C08-002A/B e C08-003A/B. In questo modello, la clearance di Soliris in un paziente tipico affetto da SEUa del peso di 70 kg è stata di 0,0139 l/ora, mentre il volume di distribuzione è risultato pari a 5,6 l. L'emivita di eliminazione è stata di 297 ore (circa 12,4 giorni).

Il secondo studio di farmacocinetica è stato condotto sulla base dei dati farmacocinetici dopo somministrazioni ripetute in 22 bambini affetti da SEUa, trattati con Soliris alla dose raccomandata nell'ambito dello Studio C10-003. La clearance e il volume di distribuzione di Soliris sono risultati dipendenti dal peso, il che corrobora il regime posologico nei bambini in base alle categorie di peso (cfr. «Posologia/impiego») La clearance di Soliris nei bambini affetti SEUa è risultata di 10,4, 5,3 e 2,2 ml/h nei pazienti con peso corporeo rispettivamente di 70, 30 e 10 kg; e i valori corrispondenti del volume di distribuzione sono stati rispettivamente 5,23, 2,76 e 1,21 l. L'emivita di eliminazione è rimasta pressoché invariata in un intervallo fra 349 e 378 ore (circa 14,5-15,8 giorni).

La clearance e l'emivita di Soliris sono state valutate anche nell'ambito delle misure di scambio plasmatico. Dopo un intervento della durata di un'ora, lo scambio plasmatico ha comportato una riduzione di circa il 50% delle concentrazioni di eculizumab. L'emivita di eliminazione di eculizumab si è ridotta a 1,3 ore.

Nei pazienti affetti da SEUa sottoposti a infusione di plasma o scambio plasmatico è necessaria una somministrazione aggiuntiva di Soliris (cfr. «Posologia/impiego»).

Tutti i pazienti affetti da SEUa trattati con Soliris secondo il regime posologico raccomandato hanno conseguito una riduzione rapida e mantenuta nel tempo dell'attività della porzione terminale della cascata del complemento.

Nei pazienti affetti da SEUa, l'effetto farmacodinamico è direttamente correlato alle concentrazioni seriche di eculizumab. Il mantenimento di livelli minimi di circa 50-100 µg/ml è sufficiente per un'inibizione pressoché completa dell'attività della porzione terminale della cascata del complemento in tutti i pazienti affetti da SEUa.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono stati condotti studi specifici per la valutazione della farmacocinetica di Soliris in popolazioni speciali di pazienti affetti da EPN o MGg refrattaria, identificate per sesso, origine etnica, età (pazienti geriatrici) o presenza di compromissione renale o epatica. L'analisi di farmacocinetica di popolazione dei dati raccolti negli studi condotti in pazienti affetti da EPN, SEUa, MGg e NMOSD ha evidenziato che il sesso, l'origine etnica, l'età (geriatrica) o la presenza di disturbi della funzionalità renale o epatica non influenzano la farmacocinetica di eculizumab. Il peso corporeo è risultato una covariata significativa che ha determinato una ridotta clearance di eculizumab nei pazienti pediatrici, richiedendo per tali pazienti una posologia basata sul peso corporeo.

I parametri farmacocinetici sono coerenti nei gruppi di pazienti con EPN, SEUa, MGg refrattaria e NMOSD.

L'attività farmacodinamica misurata da concentrazioni di C5 libero < 0,5 μg/ml è correlata a un blocco sostanzialmente completo dell'attività della porzione terminale della cascata del complemento nei pazienti con EPN, SEUa, MGg refrattaria e NMOSD.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di eculizumab è stata valutata nello Studio M07-005 in pazienti pediatrici affetti da EPN (di età compresa fra 11 e meno di 18 anni), negli Studi C08-002, C08-003, C09-001r e C10-003 in pazienti pediatrici affetti da SEUa (di età compresa fra 2 mesi e meno di 18 anni) e nello Studio ECU-MG-303 in pazienti pediatrici affetti da MGg refrattaria (di età compresa fra 12 anni e meno di 18 anni) con utilizzo di un regime posologico basato sul peso corporeo.

Negli adolescenti affetti da EPN, il peso è stato un fattore determinate (cfr. i dati relativi ai bambini affetti da SEUa sopra). Nello Studio M07-005, la clearance di eculizumab era pari a 10,5 ml/ora. Non sono disponibili dati farmacocinetici in pazienti affetti da EPN con peso corporeo < 40 kg. A causa del meccanismo patogenetico comparabile nell'EPN e nella SEUa, si suppone un profilo farmacocinetico comparabile in entrambe le indicazioni e non sono indicati dosaggi diversi.

La specificità di eculizumab per il C5 nel siero umano è stata valutata in due studi in vitro.

La reattività crociata tissutale di eculizumab è stata valutata attraverso il legame a una serie di 38 tessuti umani. L'espressione di C5 nei tessuti esaminati è coerente con i dati pubblicati in letteratura. Perciò il C5 viene rilevato nella muscolatura liscia, nella muscolatura striata e nell'epitelio tubulare prossimale renale. Non è stata osservata reattività crociata tissutale inattesa.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

In uno studio di tossicità di 26 settimane condotto nei topi con un anticorpo analogo contro il C5 murino, il trattamento non ha influenzato nessuno dei parametri di tossicità esaminati. L'attività emolitica nel corso dello studio è stata efficacemente bloccata sia nei maschi sia nelle femmine di topo.

Genotossicità e cancerogenicità

Non sono stati condotti studi negli animali per valutare il potenziale genotossico e cancerogeno di eculizumab.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione negli animali con eculizumab a causa dell'assenza di attività farmacologica in specie diverse dall'uomo.

Negli studi di tossicologia della riproduzione condotti nei topi con un anticorpo analogo per l'inibizione della porzione terminale della cascata del complemento, utilizzato per valutare la sicurezza del blocco di C5 riguardo alla riproduzione, non sono stati osservati chiari effetti correlati al trattamento o effetti indesiderati. Questi studi includevano la valutazione della fertilità, dello stadio iniziale dello sviluppo embrionale, della tossicità dello sviluppo e dello sviluppo prenatale e postnatale.

In caso di esposizione materna all'anticorpo a una dose maggiore (circa 4 volte la dose di Soliris massima raccomandata nell'uomo, sulla base di un confronto del peso corporeo) durante l'organogenesi, sono stati osservati due casi di displasia retinica e un caso di ernia ombelicale su una prole di 230 animali. L'esposizione all'anticorpo non ha tuttavia accresciuto il numero di perdite fetali o morti neonatali.

Incompatibilità

Il medicamento non deve essere miscelato con medicamenti diversi da quelli riportati alla voce «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Questo medicamento non contiene conservanti.

Il medicamento deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. La stabilità chimico-fisica è stata tuttavia dimostrata per 24 ore a una temperatura di 2 -8°C.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento nella confezione originale può essere conservato fuori dal frigorifero per una sola volta per un massimo di 3 giorni. Al termine di questo periodo il medicamento nella confezione originale può essere rimesso in frigorifero.

Indicazioni per la manipolazione

Soliris deve essere somministrato da operatori sanitari.

Prima della somministrazione, la soluzione di Soliris deve essere ispezionata visivamente per rilevare la presenza di particolato e alterazioni del colore. La soluzione di Soliris deve essere limpida e incolore.

Istruzioni

La ricostituzione e la diluizione devono essere eseguite in condizioni asettiche e in conformità alle norme seguenti.

•Estrarre l'intera quantità di Soliris dal/i flaconcino/i utilizzando una siringa sterile.

•Trasferire la dose raccomandata in una sacca da infusione.

•Diluire Soliris a una concentrazione finale di 5 mg/ml aggiungendo alla sacca da infusione sodio cloruro allo 0,9%, sodio cloruro allo 0,45% o glucosio al 5% diluito in acqua.

•Il volume finale di soluzione diluita a 5 mg/ml è 120 ml per dosi da 600 mg, o 180 ml per dosi da 900 mg. La soluzione deve essere limpida e incolore.

•Agitare delicatamente la sacca di infusione contenente la soluzione diluita per assicurare la corretta miscelazione del medicamento con il diluente.

•La soluzione diluita deve essere lasciata scaldare a temperatura ambiente prima della somministrazione, esponendola all'aria ambiente.

•Il contenuto del flaconcino eventualmente inutilizzato deve essere smaltito.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

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Agosto 2025