AZARGA susp opht

Principi attivi

Brinzolamide, timololo (sotto forma di timololo maleato).

Sostanze ausiliarie

Benzalconio cloruro (0,1 mg/ml), sodio edetato, sodio cloruro, tiloxapolo, mannitolo, carbomer 974P, acido cloridrico e/o sodio idrossido (per l'aggiustamento del pH), acqua depurata.

1 ml di sospensione oftalmica contiene:

10 mg di brinzolamide, 5 mg di timololo (sotto forma di timololo maleato).

Riduzione della pressione intraoculare (PIO) in pazienti adulti affetti da glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare per i quali la monoterapia produce una riduzione della PIO insufficiente.

Uso negli adulti, inclusi i pazienti anziani

La dose è una goccia di Azarga nella sacca congiuntivale dello/degli occhio/occhi interessato/i due volte al giorno.

Se si dimentica una dose, proseguire il trattamento con la dose successiva come programmato. La dose non dovrà essere superiore a una goccia due volte al giorno per occhio/occhi affetto/i.

In seguito all'instillazione, si raccomanda di ridurre il deflusso attraverso il dotto nasolacrimale mediante leggera compressione del dotto stesso o lieve abbassamento della palpebra al fine di ridurre al minimo l'assorbimento sistemico dei principi attivi attraverso la mucosa nasofaringea e gli effetti indesiderati sistemici associati.Quando Azarga viene usato in sostituzione di altri preparati oftalmici antiglaucoma, si deve interrompere la somministrazione dell'altro preparato e avviare il trattamento con Azarga il giorno successivo.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi con Azarga o colliri contenenti timololo 5 mg/ml nei pazienti con insufficienza epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi con Azarga o colliri contenenti timololo 5 mg/ml in pazienti con insufficienza renale.

La brinzolamide non è stata studiata nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) o in pazienti con acidosi ipercloremica. Poiché la brinzolamide e il suo metabolita principale sono escreti in modo predominante per via renale, Azarga è controindicato nei pazienti con grave compromissione renale (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di Azarga sospensione oftalmica in bambini e adolescenti non è stata studiata. L'utilizzo di Azarga sospensione oftalmica non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni fino a quando non saranno disponibili nuovi dati.

Modo di somministrazione

Per uso oftalmico.

Agitare bene il flacone prima dell'uso.

In caso di uso concomitante di più di un medicamento oftalmico per uso topico, i medicamenti devono essere somministrati con un intervallo di almeno 5 minuti.

Per prevenire la contaminazione della punta del contagocce e della soluzione, fare attenzione a non toccare la palpebra, l'area attorno all'occhio o altre superfici con la punta del contagocce.

Dopo l'uso, chiudere ermeticamente il flaconcino.

• Ipersensibilità ai principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie;
• asma bronchiale, anamnesi di asma bronchiale o grave broncopneumopatia cronica ostruttiva;
• bradicardia sinusale, sindrome del seno malato, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado;
• insufficienza cardiaca scompensata o shock cardiogeno;
• grave rinite allergica e iperreattività bronchiale;
• ipersensibilità ad altri beta-bloccanti;
• acidosi ipercloremica (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»);
• grave compromissione della funzionalità renale;
• ipersensibilità alle sulfonamidi (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Come altri principi attivi oftalmici per uso topico, la brinzolamide e il timololo vengono assorbiti a livello sistemico.

L'assorbimento sistemico può essere ridotto occludendo il dotto lacrimale (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). Il principio attivo timololo può quindi causare gli stessi effetti collaterali dei beta-bloccanti somministrati per via sistemica.

L'insufficienza cardiaca deve essere controllata efficacemente prima di avviare la terapia con timololo.

Azarga contiene brinzolamide, una sulfonamide che viene riassorbita a livello sistemico anche in caso di somministrazione topica. Le reazioni di ipersensibilità segnalate in associazione con i derivati sulfonamidici possono verificarsi anche in pazienti trattati con Azarga. Queste reazioni di ipersensibilità includono la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN). I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi appropriati al momento della prescrizione e devono anche essere monitorati attentamente per le reazioni cutanee. Pertanto, i tipici effetti collaterali dei sulfonamidi sistemici possono manifestarsi anche in caso di uso topico. Se si osservano sintomi gravi o reazioni di ipersensibilità, il trattamento con questo preparato deve essere subito sospeso.

La somministrazione concomitante di un inibitore dell'anidrasi carbonica per via orale e Azarga può indurre un effetto additivo sugli effetti sistemici noti degli inibitori dell'anidrasi carbonica. La somministrazione concomitante di Azarga e inibitori dell'anidrasi carbonica non è stata studiata e pertanto non è raccomandata (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Pazienti con disturbi cardiovascolari

Nei pazienti affetti da patologie cardiovascolari, quali, ad esempio, cardiopatia coronarica, angina di Prinzmetal o insufficienza cardiaca o bassa pressione arteriosa, la terapia con beta-bloccanti deve essere valutata criticamente e deve essere presa in considerazione la terapia con altri principi attivi.

I pazienti con malattie cardiovascolari devono essere monitorati con attenzione per accertare qualunque deterioramento delle loro condizioni o la comparsa di effetti collaterali.

I beta‑bloccanti possono peggiorare l'angina di Prinzmetal, i disturbi della circolazione centrale e periferica e l'ipotensione arteriosa.

I pazienti con gravi disturbi della circolazione periferica (ad es. gravi forme della sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela.

Pazienti con patologie respiratorie

In seguito alla somministrazione di timololo, sono state riportate reazioni respiratorie e cardiache, tra cui morte per broncospasmo e, raramente, insufficienza cardiaca fatale, in pazienti asmatici.

Pazienti con ipoglicemia/diabete mellito

I beta‑bloccanti devono essere usati con cautela nei pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea o affetti da diabete labile, poiché i beta-bloccanti possono mascherare i segni e i sintomi dell'ipoglicemia acuta.

Pazienti con ipertiroidismo

I beta‑bloccanti possono mascherare i segni dell'ipertiroidismo.

Debolezza muscolare

I beta‑bloccanti possono aumentare la debolezza muscolare nei pazienti miastenici (diplopia, ptosi, debolezza muscolare generalizzata).

Reazioni anafilattiche

Durante la terapia con beta‑bloccanti, i pazienti con atopia nota o con anamnesi di reazioni anafilattiche gravi possono essere più reattivi all'esposizione ripetuta a diversi allergeni e possono non essere più responsivi alla dose usuale di adrenalina impiegata per il trattamento delle reazioni anafilattiche.

Le soluzioni oftalmiche contenenti beta‑bloccanti possono inibire i beta-agonisti (ad es. adrenalina). In caso di intervento, l'anestesista deve essere informato dell'eventuale uso di timololo da parte del paziente.

Terapia concomitante

L'effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti noti del beta-blocco sistemico possono essere potenziati quando Azarga viene usato in pazienti già in terapia con un beta-bloccante orale. Si sconsiglia l'uso di due beta-bloccantio di due inibitori dell'anidrasi carbonica somministrati localmente.

Effetti oculari

Esistono esperienze limitate con Azarga nel trattamento di pazienti con glaucoma pseudoesfoliativo o pigmentario.

Azarga non è stato studiato in pazienti con glaucoma ad angolo chiuso.

Il possibile ruolo della brinzolamide sulla funzione dell'endotelio corneale in pazienti con compromissione corneale (in particolare in pazienti con bassa conta cellulare endoteliale) non è stato studiato. In particolare, non sono stati condotti studi su pazienti portatori di lenti a contatto, per cui in questi pazienti è raccomandato un attento monitoraggio durante l'uso di brinzolamide, poiché gli inibitori dell'anidrasi carbonica possono alterare l'idratazione corneale, con conseguente possibile insorgenza di scompenso ed edema a livello corneale. Inoltre, l'uso di lenti a contatto aumenta i rischi per la cornea. Si raccomanda di monitorare rigorosamente i pazienti con compromissione corneale, ad es. pazienti con diabete mellito o distrofia corneale.

Durante la terapia con agenti che riducono la produzione di umore acqueo (ad es. timololo, acetazolamide) è stato riportato distacco di coroide dopo procedure filtranti.

Gli inibitori dell'anidrasi carbonica per via orale possono compromettere la capacità di svolgere attività che richiedano prontezza mentale e/o coordinazione fisica. Azarga è assorbito a livello sistemico e pertanto tali alterazioni possono verificarsi anche a seguito di applicazione topica.

Indicazione per i portatori di lenti a contatto

Azarga contiene benzalconio cloruro che può causare irritazione oculare e determinare lo scolorimento delle lenti a contatto morbide. Evitare il contatto con lenti a contatto morbide. Ai pazienti si consiglia di rimuovere le lenti a contatto prima di applicare Azarga e di attendere 15 minuti dopo l'instillazione della dose prima di rimetterle.

È stato riscontrato che il benzalconio cloruro può causare irritazione oculare e secchezza oculare, oltre ad alterare il film lacrimale e la superficie corneale. Pertanto, deve essere usato con cautela nei pazienti con secchezza oculare e nei pazienti con danno corneale.

Poiché Azarga contiene benzalconio cloruro, i pazienti devono essere attentamente monitorati in caso di uso frequente o prolungato.

Non sono stati condotti studi di interazione con Azarga.

Le seguenti interazioni con Azarga sono attese a causa di possibili interazioni con i monocomponenti:

Azarga contiene l'inibitore dell'anidrasi carbonica, la brinzolamide, che viene assorbita a livello sistemico anche in caso di uso topico. Disturbi dell'equilibrio acido-base sono stati riportati con l'uso orale di inibitori dell'anidrasi carbonica. La possibilità di interazioni corrispondenti (ad esempio con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e salicilati) deve essere considerata, quindi, nei pazienti che assumono Azarga.

In alcuni studi clinici, Azopt* (brinzolamide) sospensione oftalmica è stato usato in concomitanza con colliri contenenti timololo senza segni di reazioni di interazione indesiderate. L'interazione tra sospensione oftalmica contenente brinzolamide e miotici o agonisti adrenergici non è stata studiata quando sono stati somministrati come terapie concomitanti antiglaucoma.

Gli isoenzimi del citocromo P‑450 responsabili del metabolismo della brinzolamide comprendono in primo luogo il CYP3A4, oltre a CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9. Si ritiene che gli inibitori del CYP3A4 come ketoconazolo, itraconazolo, clotrimazolo, ritonavir e troleandomicina inibiscano anche il metabolismo della brinzolamide attraverso il CYP3A4. Si raccomanda cautela in caso di uso concomitante di inibitori del CYP3A4. Tuttavia, dato che viene eliminata principalmente per via renale, l'accumulo di brinzolamide è poco probabile. La brinzolamide non è un inibitore degli isoenzimi del citocromo P‑450.

Potrebbero manifestarsi effetti additivi che inducono ipotensione e/o bradicardia pronunciata nei casi in cui colliri contenenti timololo venga usato in concomitanza con calcio-antagonisti orali, guanetidina o beta-bloccanti adrenergici, antiaritmici, glicosidi digitalici o parasimpaticomimetici.

La reazione ipertensiva alla sospensione improvvisa della clonidina può essere potenziata dall'assunzione di beta‑bloccanti adrenergici.

Durante il trattamento combinato con inibitori del CYP2D6 (ad es. chinidina, cimetidina) e timololo è stato osservato un potenziamento del beta-blocco sistemico (ad es. riduzione della frequenza cardiaca).

I beta‑bloccanti possono potenziare l'effetto ipoglicemico dei medicamenti antidiabetici. Possono inoltre mascherare i segni e i sintomi di ipoglicemia (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Occasionalmente è stata riportata midriasi in seguito all'uso concomitante di adrenalina (epinefrina) e beta‑bloccanti oftalmici.

Gravidanza

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza sull'uso di Azarga o dei suoi singoli componenti.

Studi sperimentali condotti su animali con brinzolamide hanno mostrato tossicità riproduttiva (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Studi sulla riproduzione in topi, ratti e conigli con timololo non hanno evidenziato malformazioni (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Studi epidemiologici non evidenziano la presenza di malformazioni, ma indicano il rischio di ritardo nella crescita intrauterina quando i beta-bloccanti sono somministrati per via orale. Inoltre, quando i beta‑bloccanti somministrati per via sistemica sono stati usati fino al momento del parto, nei neonati sono stati osservati segni e sintomi clinici di un beta‑blocco (ad es. bradicardia, ipotensione, dispnea e ipoglicemia).

I dati ottenuti su un numero limitato di donne in gravidanza esposte non lasciano trarre conclusioni sugli effetti collaterali causati dal timololo contenuto nei colliri sulla gravidanza o sulla salute del feto/neonato, ma in un caso di donna trattata con collirio contenente timololo sono state riportate bradicardia e aritmia fetali. Non sono attualmente disponibili ulteriori dati epidemiologici rilevanti.

Azarga non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Se si usa Azarga durante la gravidanza e fino al momento del parto, il neonato deve essere attentamente monitorato durante i primi giorni di vita.

Allattamento

Non è noto se la brinzolamide passi nel latte materno. Dopo somministrazione orale di ¹⁴C-brinzolamide in ratti lattanti è stata riscontrata radioattività nel latte a concentrazioni inferiori a quelle nel sangue e nel plasma. Il timololo passa nel latte materno dopo l'uso topico nell'occhio. I beta-bloccanti orali possono potenzialmente causare gravi effetti indesiderati nei lattanti.

A dosi terapeutiche di timololo in collirio, la dose calcolata di timololo per il bambino allattato al seno sarebbe troppo bassa per indurre sintomi di un beta‑blocco clinicamente rilevante.

Si deve decidere se interrompere l'allattamento al seno o se sospendere il trattamento con Azarga. Si devono considerare sia i benefici dell'allattamento per il bambino sia i benefici della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla fertilità umana dell'uso topico di Azarga nell'occhio. In uno studio sulla fertilità nei ratti non sono stati osservati effetti negativi della brinzolamide sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva nelle femmine e nei maschi.

Come nel caso di altri colliri, l'annebbiamento transitorio della vista, come pure altri disturbi della visione possono influenzare la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine. Se al momento dell'instillazione si riscontra visione annebbiata, il paziente deve attendere che la vista torni nitida prima di mettersi alla guida di veicoli o di utilizzare macchine.

Gli inibitori dell'anidrasi carbonica orali possono compromettere la capacità dei pazienti di svolgere attività che richiedano attenzione mentale e/o coordinazione fisica (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Riassunto del profilo di sicurezza

In due studi clinici della durata di 6 e 12 mesi cui hanno partecipato 394 pazienti trattati con Azarga, l'effetto collaterale più comunemente riferito è stato l'annebbiamento transitorio della vista dopo l'instillazione (3,6%) con una durata da pochi secondi a pochi minuti.

Tabella riassuntiva degli effetti collaterali

I seguenti effetti collaterali sono classificati secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1 000, < 1/100), raro (≥1/10 000,< 1/1 000) o molto raro (< 10 000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: diminuzione della conta leucocitaria.

Disturbi psichiatrici

Non comune: insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: disgeusia.

Patologie dell'occhio

Comune: cheratite puntata, visione annebbiata, dolore oculare, irritazione oculare.

Non comune: cheratite, occhio secco, prurito oculare, sensazione di corpo estraneo, secrezione oculare, iperemia oculare, blefarite, congiuntivite allergica, disturbi dell'epitelio corneale, iperemia congiuntivale, astenopia, prurito palpebrale, blefarite allergica, difetti visibili mediante colorazione vitale della cornea.

Raro: erosione corneale, effetto Tyndall in camera anteriore, fotofobia, aumento della lacrimazione, iperemia della sclera, formazione di croste sul margine palpebrale, eritema della palpebra.

Patologie cardiache

Comune: diminuzione della frequenza cardiaca.

Patologie vascolari

Non comune: diminuzione della pressione arteriosa.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse.

Raro: dolore orofaringeo, rinorrea.

Patologie renali e urinarie

Non comune: ematuria.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: «assottigliamento dei capelli», lichen planus.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: fastidio.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Altri effetti collaterali osservati dopo l'introduzione sul mercato che possono verificarsi con l'uso di Azarga comprendono (la frequenza non può essere determinata):

Disturbi del sistema immunitario: shock anafilattico, ipersensibilità.

Patologie cardiache: palpitazioni.

Patologie dell'orecchio e del labirinto: tinnito.

Disturbi psichiatrici: allucinazioni, depressione.

Patologie del sistema nervoso: vertigine, cefalea, parestesie.

Patologie dell'occhio: allergia oculare, edema della palpebra, disturbi della vista, congiuntivite.

Patologie vascolari: innalzamento della pressione arteriosa.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: asma, dispnea, epistassi.

Patologie gastrointestinali: fastidio addominale, diarrea, bocca secca, nausea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia, eritema, eruzione cutanea, prurito, sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: mialgia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: dolore toracico, stanchezza.

Descrizione di effetti collaterali selezionati

La disgeusia (sapore amaro o insolito in bocca in seguito all'instillazione) è stata segnalata come uno degli effetti collaterali sistemici più comuni associati alla somministrazione di Azarga durante gli studi clinici. Ciò è probabilmente causato dal passaggio del collirio attraverso il Ductus nasolacrimalis nella rinofaringe. L'occlusione del dotto nasolacrimale o il lieve abbassamento della palpebra dopo l'instillazione possono contribuire a ridurre l'insorgenza di tali effetti (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Azarga contiene brinzolamide, una sulfonamide inibitore dell'anidrasi carbonica che viene assorbita a livello sistemico. Effetti gastrointestinali, neurologici, ematologici, renali e metabolici sono generalmente associati all'uso sistemico di inibitori dell'anidrasi carbonica. Gli stessi effetti collaterali attribuiti agli inibitori dell'anidrasi carbonica per via orale possono manifestarsi anche con la somministrazione per via topica.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Non sono stati riportati casi di una posologia eccessiva.

In caso di posologia eccessiva con Azarga sospensione oftalmica, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. In tal caso, possono verificarsi squilibrio elettrolitico, sviluppo di uno stato di acidosi e possibili effetti a carico del sistema nervoso. Devono essere tenuti sotto controllo i livelli sierici degli elettroliti (in modo particolare il potassio) e i livelli di pH del sangue. Gli studi hanno evidenziato che il timololo non viene prontamente dializzato.

In caso di ingestione accidentale, i sintomi di posologia eccessiva possono includere beta-blocco con bradicardia, ipotensione, insufficienza cardiaca e broncospasmo.

Codice ATC

S01ED51

Meccanismo d'azione

Azarga contiene due principi attivi: brinzolamide e timololo maleato. Questi due componenti riducono la pressione intraoculare (PIO) elevata principalmente riducendo la secrezione di umore acqueo, ma attraverso meccanismi di azione differenti. L'effetto combinato di questi due principi attivi determina un'ulteriore riduzione della PIO rispetto ai singoli componenti.

La brinzolamide, è un potente inibitore dell'anidrasi carbonica umana II (CA‑II), l'isoenzima predominante nell'occhio. L'inibizione dell'anidrasi carbonica a livello dei processi ciliari dell'occhio diminuisce la secrezione dell'umore acqueo, presumibilmente per un rallentamento della formazione di ioni bicarbonato e conseguente riduzione del trasporto di sodio e fluido.

Il timololo è un agente beta-bloccante adrenergico non selettivo, privo di attività simpaticomimetica intrinseca, come pure di effetto deprimente diretto a livello miocardico e stabilizzante di membrana. Studi di tonografia e fluorofotometria sull'uomo indicano che la sua azione predominante è correlata a una ridotta formazione di umore acqueo e a un lieve aumento della sua capacità di deflusso.

Farmacodinamica

Non sono disponibili dati in merito.

Efficacia clinica

In uno studio clinico controllato di 12 mesi condotto su pazienti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare che, a giudizio dello sperimentatore, avrebbero potuto trarre beneficio da una terapia di combinazione e che presentavano una pressione basale media di 25–27 mmHg, la somministrazione di Azarga due volte al giorno ha favorito una riduzione della PIO media di 8–9 mmHg. La non inferiorità di Azarga rispetto a dorzolamide 20 mg/ml + timololo 5 mg/ml nella riduzione della PIO media è stata dimostrata in tutti gli intervalli temporali a tutte le visite.

In uno studio clinico controllato di 6 mesi condotto su pazienti con glaucoma ad angolo aperto o ipertensione oculare e una pressione basale media di 25–27 mmHg, Azarga due volte al giorno ha favorito una riduzione della PIO media di 8–9 mmHg e, a parità di frequenza della somministrazione, fino a 3 mmHg superiore a quella ottenuta con brinzolamide 10 mg/ml e fino a 2 mmHg superiore a quella ottenuta con timololo 5 mg/ml. Nel corso dello studio è stata osservata una riduzione statisticamente significativa della PIO media rispetto a brinzolamide e timololo in tutti gli intervalli temporali a tutte le visite.

In tre studi clinici controllati, il fastidio oculare dopo instillazione di Azarga è risultato significativamente inferiore rispetto a quello avvertito in seguito all'instillazione di 20 mg/ml di dorzolamide + 5 mg/ml di timololo.

Assorbimento

In seguito alla somministrazione oculare topica, la brinzolamide e il timololo vengono assorbiti attraverso la cornea e nella circolazione sistemica. In uno studio di farmacocinetica, volontari sani hanno ricevuto brinzolamide per via orale (1 mg) due volte al giorno per 2 settimane per ridurre il tempo necessario al raggiungimento dello stato di equilibrio dinamico prima di avviare la terapia con Azarga sospensione oftalmica. Dopo la somministrazione di Azarga due volte al giorno per 13 settimane, le concentrazioni medie di brinzolamide nei globuli rossi sono state di 18,8 ± 3,29 µM alla settimana 4, 18,1 ± 2,68 µM alla settimana 10 e 18,4 ± 3,01 µM alla settimana 15. Ciò dimostra che le concentrazioni di brinzolamide allo stato di equilibrio dinamico nei globuli rossi sono state mantenute.

Rispetto al trattamento con timololo 5 mg/ml (C_max: 1,13 ± 0,494 ng/ml; AUC0–12 h: 6,58 ± 3,18 ng × h/ml) dopo somministrazione di Azarga, il valore medio della C_max e dell'AUC0–12 h plasmatiche del timololo sono risultati rispettivamente inferiori del 27% e del 28% allo stato di equilibrio dinamico (C_max: 0,824 ± 0,453 ng/ml; AUC0–12 h: 4,71 ± 4,29 ng × h/ml). La minore disponibilità sistemica di timololo dopo somministrazione di Azarga non è clinicamente rilevante. In seguito alla somministrazione di Azarga, la C_max media del timololo è stata raggiunta dopo 0,79 ± 0,45 ore.

Distribuzione

Il legame della brinzolamide alle proteine plasmatiche è pari a circa il 60%. La brinzolamide viene distribuita nei globuli rossi a causa del suo legame ad alta affinità per CA-II e a minore affinità per CA‑I. Anche il suo metabolita attivo, N‑desetil‑brinzolamide, che si lega principalmente alla CA‑I, si accumula nei globuli rossi. L'affinità della brinzolamide e del suo metabolita per la CA contenuta nei globuli rossi e nei tessuti determina concentrazioni plasmatiche modeste.

I dati sulla distribuzione nel tessuto oculare dei conigli hanno dimostrato che il timololo può essere misurato nell'umore acqueo fino a 48 ore dopo la somministrazione di Azarga. Allo stato di equilibrio dinamico, il timololo viene rilevato nel plasma umano fino a 12 ore dopo la somministrazione di Azarga.

Metabolismo

Le vie metaboliche della brinzolamide coinvolgono la N‑dealchilazione, la O‑dealchilazione e l'ossidazione della sua catena laterale N‑propilica. Il metabolita principale della brinzolamide nell'uomo è l'N‑desetil‑brinzolamide, che in presenza di brinzolamide è in grado di legarsi anch'esso alla CA‑I e di accumularsi nei globuli rossi.

Studi in vitro hanno evidenziato che il metabolismo della brinzolamide coinvolge principalmente l'isoenzima CYP3A4 e almeno altri quattro isoenzimi, inclusi CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9.

Nell'uomo, il timololo viene metabolizzato attraverso due vie. Una via metabolica produce una catena laterale etanolamminica sull'anello tiadiazolico, l'altra lega una catena laterale etanolica all'atomo di azoto della morfolina e una seconda catena laterale simile con un gruppo carbonilico all'atomo di azoto. L'idrossilazione del gruppo metilico terminale del gruppo t-butilico in un alcol è una via metabolica minore nell'uomo. Il metabolismo del timololo è mediato principalmente nel fegato dall'isoenzima CYP2D6. Il timololo non viene metabolizzato negli occhi.

Eliminazione

La brinzolamide viene eliminata principalmente (circa il 60%) attraverso l'escrezione renale. Circa il 20% della dose è stato escreto nelle urine sotto forma di metabolita. Nelle urine è possibile rilevare la brinzolamide e l'N-desetil-brinzolamide così come tracce (< 1%) dei metaboliti N‑desmetossipropil e O‑desmetil.

Il timololo e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente attraverso i reni. Circa il 20% di una dose di timololo viene escreta in forma immodificata nelle urine, mentre il resto viene escreto sotto forma di metaboliti. L'emivita plasmatica del timololo è di 4,8 ore dopo l'uso di Azarga.

I dati preclinici su brinzolamide e timololo degli studi convenzionali su tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità e irritazione oculare topica non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva con Azarga (brinzolamide e timololo).

Tossicità per la riproduzione

Brinzolamide

Secondo studi di tossicità sullo sviluppo, dosi orali di brinzolamide fino a 6 mg/kg/die (61 volte la dose oftalmica umana massima raccomandata (MROHD) in base all'area della superficie corporea) nei conigli non hanno rivelato alcun effetto fetotossico nonostante segni di considerevole tossicità nelle madri. Alla dose di 6 mg/kg/die sono stati osservati mortalità, emaciazione, assenza di svuotamento intestinale e aborti nelle madri. Negli studi di tossicità sullo sviluppo nei ratti è stata osservata un'ossificazione lievemente ridotta del cranio e dello sterno nei feti di madri trattate con brinzolamide 18 mg/kg/die (91 volte la MROHD in base alla superficie corporea). I risultati sono stati ottenuti a dosi che hanno portato ad acidosi metabolica e che erano associate a un ridotto aumento ponderale nella madre e a un minor peso dei feti.In uno studio peri/postnatale sui ratti, la brinzolamide è stata somministrata per via orale a dosi fino a 15 mg/kg/die. A dosi di 15 mg/kg/die è stata osservata una diminuzione significativa dell'assunzione di cibo e dell'aumento medio di peso corporeo nelle madri durante la gravidanza e l'allattamento. Una diminuzione del peso corporeo della prole è stata osservata a dosi di 15 mg/kg/die (76 volte la MROHD in base all'area di superficie corporea).

Dopo la somministrazione orale di ¹⁴C-brinzolamide in ratte gravide, la radioattività ha superato la placenta e i livelli di radioattività nei tessuti fetali erano da 3 a 10 volte inferiori a quelli misurati nelle madri.

Timololo

Studi di tossicità embriofetale del timololo in topi, ratti e conigli a dosi orali fino a 50 mg/kg/die (≥254 volte la MROHD in base alla superficie corporea) non hanno mostrato alcuna evidenza di malformazioni fetali. Sebbene nei ratti sia stata osservato un ritardo nel processo di ossificazione fetale a questa dose, non sono stati osservati effetti collaterali sullo sviluppo post-natale della prole.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Tenere ben chiuso il contenitore.

Indicazioni per la manipolazione

Agitare bene prima dell'uso. Dopo aver svitato il tappo, prima di utilizzare il prodotto rimuovere l'anello di sicurezza se allentato.

59179 (Swissmedic)

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz

Novembre 2022