MIDAZOLAM Sintetica sol inj 5 mg/5ml

Principi attivi

Midazolamum (ut Midazolamum hydrochloridum).

Sostanze ausiliarie

5 mg natrii chloridum pro ml (5 mg/1 ml; 15 mg/3 ml; 50 mg/10 ml);

9 mg natrii chloridum pro ml (2 mg/2 ml; 5 mg/5 ml; 50 mg/50 ml);

Acidum hydrochloridum

Aqua ad iniectabila.

Midazolam Sintetica 2 mg/2 ml contiene 7,1 mg di sodio per fiala.

Midazolam Sintetica 5 mg/1 ml contiene 2 mg di sodio per fiala.

Midazolam Sintetica 5 mg/5 ml contiene 17,7 mg di sodio per fiala.

Midazolam Sintetica 15 mg/3 ml contiene 6 mg di sodio per fiala.

Midazolam Sintetica 50 mg/10 ml contiene 19,7 mg di sodio per fiala.

Midazolam Sintetica 50 mg/50 ml contiene 176,85 mg di sodio per flacone.

Soluzione per iniezione o infusione (somministrazione per via e.v., i.m., rettale)

Fiale da 1 ml a 5 mg di midazolam, da 3 ml a 15 mg di midazolam, da 10 ml a 50 mg di midazolam, da 2 ml a 2 mg di midazolam, da 5 ml a 5 mg di midazolam e flaconi da 50 ml a 50 mg di midazolam contenenti una soluzione limpida e sterile iniettabile.

Adulti

Sedazione cosciente prima di interventi diagnostici o chirurgici, con o senza anestesia locale (somministrazione e.v.).

Premedicazione prima dell'induzione dell'anestesia (via i.m.).

Induzione e mantenimento dell'anestesia. Come agente di induzione in caso di anestesia per inalazione o come componente sedativo in caso di anestesie combinate, compresa l'anestesia generale per via endovenosa (iniezione e.v., infusione e.v.).

Sedazione a lungo termine in terapia intensiva (iniezione e.v. in bolo o infusione continua).

Bambini

Sedazione cosciente prima di interventi diagnostici o chirurgici, con o senza anestesia locale (somministrazione e.v., i.m. o rettale).

Premedicazione prima dell'induzione dell'anestesia (somministrazione i.m. oppure soprattutto rettale).

Ataralgesia in combinazione con ketamina nei bambini (via i.m.).

Sedazione a lungo termine in terapia intensiva (iniezione e.v. in bolo o infusione continua).

(Raccomandazioni posologiche per specifiche fasce di età: vedere «Posologia/Impiego».)

•Dosaggio abituale

Il midazolam è un sedativo potente che richiede una lenta somministrazione e una posologia personalizzata.

La dose deve essere adattata in modo individuale. La titolazione della dose è fortemente consigliata affinché sia possibile indurre il livello desiderato di sedazione in modo sicuro e tenendo conto dei requisiti clinici, della condizione generale, dell'età e della medicazione concomitante.

Nei pazienti oltre i 60 anni, nei pazienti che sono in condizioni critiche, o che appartengono a un gruppo ad alto rischio, così come nei pazienti pediatrici la posologia deve essere messa a punto con cautela e tenendo in considerazione soprattutto le circostanze speciali di ciascun paziente.

Nell'uso endovenoso, l'iniezione deve avvenire lentamente (circa 2,5 mg in dieci secondi per l'induzione dell'anestesia e 1 mg in 30 secondi per la sedazione cosciente). L'effetto subentra circa due minuti dopo l'inizio dell'iniezione. Il massimo effetto viene raggiunto dopo 5-10 minuti dalla somministrazione.

Le posologie standard sono riportate nella tabella qui sotto. Ulteriori dettagli sono inclusi nel testo sotto la tabella.

Tabella 1: Posologia standard

•Sedazione cosciente

Midazolam Sintetica viene somministrato per via e.v. per la sedazione cosciente prima di interventi diagnostici o chirurgici. La dose deve essere adattata personalmente e regolata per titolazione; il preparato non deve essere somministrato tramite iniezione rapida o tramite un unico bolo. L'inizio della sedazione può variare individualmente, a seconda della condizione generale del paziente e delle condizioni precise di somministrazione (ad esempio, velocità di somministrazione, entità della dose). Se necessario, ulteriori dosi possono essere somministrate in base alle esigenze individuali.

È necessaria particolare cautela per l'indicazione «Sedazione cosciente» nei pazienti con disturbi alle vie respiratorie; vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

•Adulti

L'iniezione e.v. di Midazolam Sintetica deve avvenire lentamente – ad una velocità di circa 1 mg nell'arco di 30 secondi.

Per gli adulti di età inferiore ai 60 anni, la dose iniziale è di 2–2,5 mg e viene somministrata 5–10 minuti prima dell'inizio dell'intervento. Se necessario, possono essere somministrate ulteriori dosi da 1 mg. In generale, vengono somministrate dosi complessive medie di 3,5–7,5 mg. Solitamente, non è necessaria una dose complessiva maggiore di 5,0 mg.

Negli adulti oltre i 60 anni, nei pazienti in condizioni critiche e nei pazienti ad alto rischio, la dose iniziale deve essere ridotta a 0,5–1,0 mg e somministrata 5–10 minuti prima dell'inizio dell'intervento. Se necessario, possono essere somministrate ulteriori dosi da 0,5–1 mg. Dal momento che in questi pazienti il massimo effetto può essere raggiunto meno rapidamente, ulteriori somministrazioni di Midazolam Sintetica devono essere titolate molto lentamente e con cura.

Solitamente, non è necessaria una dose complessiva maggiore di 3,5 mg.

•Bambini

•Somministrazione e.v.

Midazolam Sintetica deve essere somministrato tramite lenta titolazione della dose, finché non sia raggiunto l'effetto clinico desiderato. La dose iniziale di Midazolam Sintetica deve essere somministrata nell'arco di 2–3 minuti. Si raccomanda di attendere poi ulteriori 2–5 minuti, per valutare con precisione l'effetto sedativo prima di iniziare l'intervento o di somministrare un'altra dose. Se si rende necessaria un'ulteriore sedazione, continuare la titolazione della dose a piccoli incrementi fino a ottenere il livello di sedazione desiderato. I lattanti e i bambini piccoli sotto i 5 anni possono richiedere eventualmente dosi significativamente più elevate rispetto ai bambini di età superiore o agli adolescenti.

Bambini di età inferiore ai 6 mesi: Nei bambini di età inferiore ai 6 mesi, è particolarmente elevato il rischio di ostruzione delle vie respiratorie e di ipoventilazione. Per questo motivo, l'uso di Midazolam Sintetica non è raccomandato per la sedazione cosciente nei bambini di età inferiore ai 6 mesi, a meno che il beneficio non superi i rischi. In tali casi, sono essenziali una titolazione della dose a piccoli incrementi e un attento monitoraggio fino a ottenere il livello di sedazione desiderato.

Bambini di età compresa tra 6 mesi e 5 anni: Dose iniziale: 0,05–0,1 mg/kg. Può essere necessaria una dose complessiva fino a 0,6 mg/kg per ottenere l'effetto desiderato; tuttavia, la dose complessiva non deve superare i 6 mg. Con la somministrazione di dosi più elevate, possono subentrare una sedazione prolungata ed il rischio di ipoventilazione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini di età compresa tra 6 e 12 anni: Dose iniziale: 0,025–0,05 mg/kg. Può essere necessaria una dose complessiva fino a 0,4 mg/kg (al massimo: 10 mg). Con la somministrazione di dosi più elevate, possono subentrare una sedazione prolungata ed il rischio di ipoventilazione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Adolescenti di età compresa tra 13 e 16 anni: Stessa posologia degli adulti.

•Somministrazione rettale (nei bambini di età superiore ai 6 mesi)

La dose complessiva di Midazolam Sintetica oscilla tra 0,3 e 0,5 mg/kg.

La dose complessiva deve essere somministrata in una singola dose; evitare ripetute somministrazioni rettali. Non è consigliato l'utilizzo nei bambini sotto i 6 mesi, in quanto per questo gruppo di pazienti sono disponibili solo dati limitati.

Per la somministrazione rettale di Midazolam Sintetica, vedere «Altre indicazioni», «Indicazioni per la manipolazione».

•Somministrazione i.m. (bambini di 1–15 anni)

Il range posologico raccomandato è compreso tra 0,05 e 0,15 mg/kg, e la somministrazione deve avvenire 5–10 minuti prima dell'inizio dell'intervento. Solitamente, non è necessaria una dose complessiva maggiore di 10,0 mg. Questa via di somministrazione deve essere utilizzata solo in casi eccezionali. La somministrazione rettale è preferibile, perché le iniezioni i.m. possono essere dolorose.

Non è consigliabile somministrare soluzioni di midazolam in concentrazione superiore a 1 mg/ml a bambini di peso corporeo inferiore a 15 kg. Concentrazioni maggiori devono essere diluite a 1 mg/ml.

•Premedicazione prima dell'induzione dell'anestesia

Una premedicazione con Midazolam Sintetica somministrata poco prima dell'intervento provoca sedazione (con sonnolenza ed effetto ansiolitico) e limita la memoria preoperatoria. Midazolam Sintetica può essere somministrato anche in associazione con anticolinergici. Per questa indicazione, Midazolam Sintetica deve essere somministrato per via e.v. o i.m.  (iniezioni in profondità in un'ampia massa muscolare, 20–60 minuti prima dell'induzione dell'anestesia), oppure per via rettale – da preferirsi nei bambini (vedere più avanti). Un'attenta osservazione del paziente è essenziale dopo la somministrazione, dal momento che la risposta varia da un individuo all'altro e possono insorgere sintomi di sovradosaggio.

•Adulti

Per la sedazione preoperatoria e per ridurre la memoria degli eventi preoperatori, la posologia raccomandata per gli adulti al di sotto dei 60 anni con classe ASA I e II è di 1–2 mg per via e.v. (se necessario, somministrazione ripetuta), o di 0,07–0,1 mg/kg per via intramuscolare.

La dose deve essere ridotta e personalizzata quando Midazolam Sintetica viene somministrato ad adulti oltre i 60 anni nonché ai pazienti in condizioni critiche o ad alto rischio. La dose iniziale e.v. raccomandata è di 0,5 mg e deve essere aumentata attraverso lenta titolazione della dose, se necessario. Quindi, attendere 2–3 minuti per poter valutare con precisione l'effetto di ogni aumento della dose. Una dose i.m. di 0,025–0,05 mg/kg è raccomandata se non vengono somministrati narcotici in concomitanza. La dose abituale è di 2–3 mg.

•Bambini

•Somministrazione rettale (nei bambini di età superiore ai 6 mesi)

La dose complessiva di Midazolam Sintetica generalmente è di 0,4 mg/kg (range: 0,3–0,5 mg/kg) e deve essere somministrata 20–30 minuti prima dell'induzione dell'anestesia.

Per la somministrazione rettale di Midazolam Sintetica, vedere «Altre indicazioni», «Indicazioni per la manipolazione».

Non è consigliato l'utilizzo nei bambini sotto i 6 mesi, in quanto per questo gruppo di pazienti sono disponibili solo dati limitati.

•Somministrazione i.m. (bambini di 1–15 anni)

Dal momento che le iniezioni im possono essere dolorose, questa via di somministrazione deve essere utilizzata solo in casi eccezionali. La somministrazione rettale è preferibile. Tuttavia, le dosi i.m. di Midazolam Sintetica nel range 0,08–0,2 mg/kg hanno dimostrato di essere efficaci e sicure.

Nei bambini di 1–15 anni, sono necessarie dosi più elevate in relazione al peso corporeo rispetto agli adulti. Si raccomanda di somministrare Midazolam Sintetica 30–60 minuti prima dell'induzione dell'anestesia tramite iniezione profonda in un'ampia massa muscolare.

Non è consigliabile somministrare soluzioni di midazolam in concentrazione superiore a 1 mg/ml a bambini di peso corporeo inferiore a 15 kg. Concentrazioni maggiori devono essere diluite a 1 mg/ml.

•Induzione dell'anestesia

•Adulti

Quando Midazolam Sintetica viene utilizzato prima della somministrazione di altri anestetici per l'induzione dell'anestesia, la risposta individuale è variabile. La dose deve essere aumentata gradualmente mediante titolazione, fino a raggiungere l'effetto desiderato, a seconda dell'età e delle condizioni cliniche del paziente. Se per l'induzione dell'anestesia Midazolam Sintetica viene utilizzato prima o in associazione con altri medicamenti e.v. o per inalazione, la dose iniziale dei singoli medicamenti può essere impostata a livelli molto inferiori (talvolta è sufficiente il 25% della loro dose iniziale abituale).

Il livello desiderato di anestesia si ottiene mediante aumento graduale della dose (titolazione). La dose iniziale e.v. di Midazolam Sintetica deve essere somministrata lentamente, aumentandola gradualmente. Ogni singolo aumento della dose, di non più di 5 mg, deve essere iniettato nell'arco di 20-30 secondi. Le iniezioni per la titolazione della dose devono essere intervallate da una pausa di 2 minuti.

•Adulti di età inferiore ai 60 anni

Generalmente è sufficiente una dose di 0,2 mg/kg, somministrata per via e.v. nell'arco di 20–30 secondi e seguita da una pausa di 2 minuti per valutarne l'effetto.

Nei pazienti che non ricevono premedicazione, possono essere necessarie dosi maggiori (0,3–0,35 mg/kg); queste vengono somministrate per via e.v. nell'arco di 20-30 secondi, cui segue una pausa di 2 minuti per valutare l'effetto. Se necessario, per completare l'induzione dell'anestesia, al paziente interessato possono essere applicati incrementi di dose di circa il 25% della dose iniziale. Per completare l'induzione dell'anestesia, in alternativa possono essere usati anche anestetici volatili per inalazione in forma liquida. In caso di risposta negativa del paziente, può essere usata una dose complessiva fino a 0,6 mg/kg per l'induzione dell'anestesia; tuttavia, dosi più elevate possono ritardare il risveglio.

•Adulti oltre i 60 anni e/o pazienti in condizioni critiche o ad alto rischio

Nei pazienti che non ricevono premedicazione, è raccomandata la dose iniziale più bassa di 0,15–0,2 mg/kg.

Nei pazienti che ricevono una premedicazione, è generalmente sufficiente una dose di 0,05–0,15 mg/kg, somministrata per via e.v. nell'arco di 20–30 secondi e seguita da una pausa di 2 minuti per valutarne l'effetto.

•Bambini

L'uso di Midazolam Sintetica per l'induzione dell'anestesia è riservato agli adulti, perché le esperienze nei bambini sono molto limitate.

•Componente sedativo in caso di anestesie combinate

•Adulti

Utilizzato come componente sedativo nelle anestesie combinate, Midazolam Sintetica può essere somministrato sotto forma di una serie di piccole dosi intermittenti (comprese tra 0,03 et 0,1 mg/kg) oppure in infusione endovenosa continua (range: 0,03-0,1 mg/kg/h), solitamente in concomitanza con analgesici. La dose e l'intervallo posologico dipendono dalla risposta individuale del paziente.

Negli adulti sopra i 60 anni e nei pazienti in condizioni critiche e/o ad alto rischio, sono necessarie dosi di mantenimento più basse.

•Bambini

L'uso di Midazolam Sintetica come componente sedativo nelle anestesie combinate è riservato agli adulti, perché le esperienze nei bambini sono molto limitate.

•Sedazione nel reparto di terapia intensiva

Il livello desiderato di sedazione si ottiene aumentando gradualmente la dose di Midazolam Sintetica (titolazione della dose). Successivamente, a seconda della necessità clinica, delle condizioni generali, dell'età e del medicamento concomitante, segue un'infusione continua oppure la somministrazione intermittente di iniezioni in bolo (vedere «Interazioni»).

•Adulti

La dose e.v. iniziale (0,03–0,3 mg/kg) deve essere somministrata lentamente, aumentandola gradualmente. Ogni singolo aumento della dose, di 1–2,5 mg, deve essere iniettato in un arco di tempo di 20–30 secondi. Le iniezioni per la titolazione della dose devono essere intervallate da una pausa di 2 minuti.

Ai pazienti che presentano ipovolemia, vasocostrizione o ipotermia deve essere somministrata una dose iniziale ridotta oppure non deve essere somministrata alcuna dose iniziale.

Se Midazolam Sintetica viene associato ad analgesici altamente efficaci, questi devono essere somministrati per primi, in modo che risulti evidente in che misura essi abbiano un effetto sedativo. Il livello di sedazione del paziente può essere successivamente aumentato senza alcun rischio, attraverso titolazione della dose di Midazolam Sintetica.

Dose e.v. di mantenimento: La dose e.v. di mantenimento può rientrare nel range 0,03–0,2 mg/kg/h. Ai pazienti che presentano ipovolemia, vasocostrizione o ipotermia deve essere somministrata una dose ridotta di mantenimento. Se le condizioni del paziente lo consentono, il livello di sedazione deve essere controllato regolarmente. Nella sedazione a lungo termine, potrebbe verificarsi una perdita di efficacia tale da rendere necessario un aumento della dose.

•Bambini

Non è consigliabile somministrare soluzioni di midazolam in concentrazioni superiori a 1 mg/ml ai neonati (prematuri o nati a termine), nonché ai bambini con un peso corporeo inferiore a 15 kg. Concentrazioni maggiori devono essere diluite a 1 mg/ml.

•Bambini di età inferiore a 6 mesi

Midazolam Sintetica deve essere somministrato tramite infusione e.v. continua.

Neonati prematuri con età gestazionale ≤32 settimane: dose iniziale: 0,03 mg/kg/h (0,5 µg/kg/min).

Bambini con età gestazionale da >32 settimane a 6 mesi: dose iniziale: 0,06 mg/kg/h (1 µg/kg/min).

Non devono essere somministrate dosi iniziali per via endovenosa. Invece, la velocità di infusione può essere aumentata durante le prime ore, finché non si raggiungono i livelli plasmatici terapeutici. La velocità di infusione deve essere monitorata attentamente, soprattutto dopo le prime 24 ore, al fine di garantire che venga somministrata la dose efficace più bassa possibile e che venga mantenuto il rischio di accumulo più basso possibile.

La frequenza respiratoria e la saturazione di ossigeno devono essere monitorate attentamente.

•Bambini a partire dall'età di 6 mesi

Nei pazienti intubati e ventilati meccanicamente deve essere somministrata lentamente una dose iniziale per via e.v. di 0,05-0,2 mg/kg nell'arco di almeno 2-3 minuti, per ottenere l'effetto desiderato. Midazolam Sintetica non deve essere somministrato rapidamente per via endovenosa. Alla dose iniziale, segue un'infusione e.v. continua di 0,06–0,12 mg/kg/h (1–2 µg/kg/min) di Midazolam Sintetica. La velocità di infusione può essere aumentata o diminuita se necessario (in generale, del 25% della velocità di infusione iniziale o di quella successivamente selezionata); per rafforzare o mantenere l'effetto, possono essere somministrate per via e.v. ulteriori dosi di Midazolam Sintetica.

Se in pazienti con disturbi emodinamici viene avviato un trattamento tramite infusione con Midazolam Sintetica, la dose iniziale abituale deve essere costituita mediante titolazione della dose, a piccoli incrementi, monitorando le fluttuazioni emodinamiche del paziente (ad esempio, l'insorgenza di ipotensione). Questi pazienti sono a rischio anche a causa della depressione respiratoria causata da Midazolam Sintetica; per questo motivo, la loro frequenza respiratoria e saturazione di ossigeno devono essere attentamente monitorate.

•Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale, Midazolam Sintetica può provocare una sedazione rafforzata e prolungata, eventualmente accompagnata da depressione respiratoria e cardiovascolare clinicamente rilevante. In questa popolazione di pazienti, Midazolam Sintetica deve pertanto essere dosato con cautela e la dose deve essere aumentata gradualmente fino ad ottenere l'effetto desiderato. Nei pazienti con insufficienza renale grave, la probabilità di effetti collaterali è maggiore (vedere «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

•Tabella 2: Tempo di risveglio (min) dopo l'arresto dell'infusione di midazolam*

* Rif.: M.P. Shelly, M.A. Sultan. A. Bodenham and G.R. Park., the intensive care unit, Addenbrooke's Hospital, Cambridge CB2 2QQ, United Kingdom.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In caso di disturbi della funzionalità epatica, l'eliminazione del midazolam somministrato per via endovenosa viene ritardata, causando un aumento dell'emivita terminale. L'effetto clinico può essere per questo potenziato e prolungato. La dose necessaria di midazolam per ottenere l'effetto desiderato può eventualmente essere ridotta e le funzioni vitali devono essere attentamente monitorate (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Midazolam Sintetica non può essere somministrato a pazienti con reazioni di ipersensibilità alle benzodiazepine o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Le fiale di Midazolam Sintetica devono essere somministrate solo se sono disponibili tecniche di rianimazione adeguate all'età e alla corporatura del paziente, dal momento che la somministrazione endovenosa di Midazolam Sintetica può compromettere la contrattilità miocardica e causare apnea. In rari casi, sono stati riscontrati gravi eventi cardiorespiratori come depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o arresto cardiaco. La probabilità che si verifichino tali eventi potenzialmente letali aumenta se l'iniezione viene eseguita troppo rapidamente o se viene somministrata una dose troppo elevata.

Le benzodiazepine non sono raccomandate per il trattamento primario della psicosi.

Se la sedazione cosciente deve essere eseguita da un medico non anestesista, si consiglia vivamente di consultare le linee guida attuali.

•Premedicazione

Nell'utilizzo del midazolam per la premedicazione, è essenziale un'accurata osservazione del paziente dopo la somministrazione, dal momento che la risposta varia da un individuo all'altro e possono insorgere i sintomi di sovradosaggio.

•Pazienti ad alto rischio

È necessaria particolare cautela quando si somministra Midazolam Sintetica a pazienti che appartengono a un gruppo ad alto rischio:

pazienti oltre i 60 anni di età;

pazienti in condizioni critiche;

pazienti con disturbi delle funzionalità di certi organi;

disturbi delle vie respiratorie;

disturbi della funzionalità renale;

disturbi della funzionalità epatica (le benzodiazepine possono causare o aggravare l'encefalopatia epatica).

disfunzioni cardiache.

Per questi pazienti ad alto rischio, sono necessarie dosi più basse (vedere «Posologia/impiego») nonché un costante monitoraggio per individuare precocemente eventuali alterazioni delle loro funzioni vitali.

•Criteri per la dimissione dei pazienti

I pazienti ai quali è stato somministrato Midazolam Sintetica per via parenterale, devono essere dimessi non prima di tre ore dopo l'ultima iniezione e affidati ad una persona di accompagnamento. Devono essere resi edotti del fatto che almeno nelle successive dodici ore non potranno guidare alcun veicolo, né utilizzare macchine.

•Tolleranza

Quando Midazolam Sintetica è utilizzato come sedativo a lungo termine nei reparti di terapia intensiva, è stata osservata una certa perdita di efficacia.

•Sintomi di astinenza

Poiché il rischio di sintomi da astinenza aumenta in caso di brusca interruzione del trattamento, in particolare dopo sedazione a lungo termine di ≥2–3 giorni, si raccomanda una riduzione graduale della dose. Possono insorgere i seguenti sintomi da astinenza: cefalea, diarrea, mialgia, ansia estrema, tensione, disturbi del sonno, agitazione, confusione, irritabilità, sbalzi d'umore, allucinazioni e convulsioni. Nei casi più gravi, possono insorgere i seguenti sintomi: depersonalizzazione, intorpidimento e formicolio alle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico.

•Amnesia

Un'amnesia anterograda può insorgere anche con dosi terapeutiche, il rischio aumenta a dosaggi più alti. Un'amnesia prolungata può causare problemi nei pazienti ambulatoriali che dopo l'intervento devono essere dimessi.

•Reazioni paradossali

Reazioni paradossali come irrequietezza, agitazione, irritabilità, movimenti involontari (come convulsioni tonico-cloniche e contrazioni muscolari), iperattività, ostilità, deliri, rabbia, aggressività, ansia, incubi, allucinazioni, psicosi, comportamento inappropriato e altri effetti avversi comportamentali, agitazione parossistica e atti di violenza, sono stati riportati in correlazione a midazolam. Tali reazioni possono insorgere dopo la somministrazione di dosi più elevate e/o a seguito di iniezione rapida. Una bassa predisposizione a tali reazioni è stata riportata nei bambini e dopo dosi e.v. elevate nei pazienti più anziani. Se ciò accadesse, si deve considerare la sospensione del medicamento.

•Eliminazione alterata del midazolam

L'eliminazione del midazolam può essere alterata nei pazienti che ricevono medicamenti inibitori o induttori del CYP3A4. Può essere necessario correggere la dose di midazolam diconseguenza (vedere «Interazioni»).

L'eliminazione del midazolam può inoltre essere ritardata nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica, gittata cardiaca bassa e nei neonati (vedere «Farmacocinetica», «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Apnea da sonno

Nei pazienti con sindrome da apnea da sonno, la soluzione iniettabile di midazolam deve essere usata solo con la massima cautela e i pazienti devono essere monitorati regolarmente.

•Bambini prematuri

A causa del maggior rischio di apnea, si consiglia la massima cautela nella sedazione dei bambini prematuri la cui età gestazionale è inferiore a 36 settimane e che non sono sottoposti a intubazione endotracheale. L'iniezione rapida deve essere evitata nei neonati prematuri la cui età gestazionale è inferiore a 36 settimane. La frequenza respiratoria e la saturazione di ossigeno devono essere monitorate attentamente.

•Bambini di età inferiore a 6 mesi

Nei bambini di età inferiore ai 6 mesi, il rischio di ostruzione delle vie respiratorie e di ipoventilazione è particolarmente elevato. Pertanto per questi pazienti è essenziale una titolazione della dose in piccoli incrementi fino al raggiungimento dell'effetto clinico nonché un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno (vedere anche il precedente paragrafo «Bambini prematuri»).

•Utilizzo concomitante di alcool/deprimenti del SNC

L'uso concomitante di Midazolam Sintetica con alcool e/o deprimenti del SNC deve essere evitato a causa del rischio di rafforzamento degli effetti clinici di Midazolam Sintetica, come una eventuale forte sedazione che può portare al coma o alla morte, e una depressione respiratoria e/o cardiovascolare clinicamente significativa (vedere «Interazioni»).

•Anamnesi di abuso di alcool, droghe o medicamenti

Midazolam Sintetica non deve essere usato in pazienti con una storia di abuso di alcool o medicamenti.

•Altro

Come nel caso di tutte le sostanze depressive del sistema nervoso centrale e/o con effetto miorilassante, è necessaria particolare attenzione quando Midazolam Sintetica viene somministrato a pazienti affetti da miastenia grave.

•Dipendenza

L'uso di Midazolam Sintetica per la sedazione a lungo termine può provocare dipendenza fisica da midazolam. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento ed è più elevato anche nei pazienti con precedente storia di abuso di alcool o medicamenti.

Midazolam Sintetica 2 mg/2 ml, Midazolam Sintetica 5 mg/1 ml, Midazolam Sintetica 5 mg/5 ml, Midazolam Sintetica 15 mg/3 ml e Midazolam Sintetica 50 mg/10 ml contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiala, cioè sono essenzialmente «senza sodio».

Midazolam Sintetica 50 mg/50 ml contiene 176,85 mg di sodio per fiala.

•Interazioni farmacocinetiche tra medicamenti

Il midazolam viene metabolizzato quasi esclusivamente dal citocromo P450 3A (CYP3A4, CYP3A5). Gli inibitori e induttori del CYP3A possono aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche e di conseguenza gli effetti farmacodinamici del midazolam. Oltre alla modulazione dell'attività del CYP3A, non è stato dimostrato alcun altro meccanismo che possa causare interazioni farmacocinetiche tra medicamenti con il midazolam. Non è nota alcuna alterazione della farmacocinetica di altri medicamenti causata dal midazolam.

In caso di assunzione concomitante di inibitori del CYP3A, l'effetto clinico del midazolam può essere rafforzato e prolungato, rendendo necessario l'utilizzo di una dose più bassa. Viceversa, l'effetto di midazolam può essere attenuato e accorciato se l'uso avviene in concomitanza con un induttore del CYP3A, in modo da rendere necessaria una dose più elevata.

In caso di induzione del CYP3A e di inibizione irreversibile (cosiddetta inibizione basata sul meccanismo), l'effetto sulla farmacocinetica del midazolam dopo la somministrazione del modulatore del CYP3A può persistere per diversi giorni fino a diverse settimane. Tra i medicamenti che possono indurre una inibizione del CYP3A basata sul meccanismo sono compresi: medicamenti antibatterici (ad esempio claritromicina, eritromicina, isoniazide), medicamenti anti-retrovirali (ad esempio inibitori della proteasi dell'HIV come ritonavir, inclusi gli inibitori della proteasi potenziati con il ritonavir e la delavirdina), i calcio-antagonisti (ad esempio verapamil, diltiazem), gli inibitori della tirosin-chinasi (ad esempio, imatinib, lapatinib, idelalisib) o il raloxifene, modulatore dei recettori degli estrogeni, e vari componenti vegetali (ad esempio, la bergamottina). Diversamente dalle altre sostanze che determinano un'inibizione basata sul meccanismo, l'uso di etinilestradiolo in associazione con norgestrel o gestodene, utilizzati per la contraccezione orale, e con succo di pompelmo (200 ml), non ha causato una variazione clinicamente significativa dell'esposizione al midazolam.

L'intensità dell'inibizione o induzione del CYP3A da parte dei medicamenti varia notevolmente. L'antimicotico ketoconazolo – un inibitore molto potente del CYP3A – ha provocato un aumento di circa cinque volte delle concentrazioni plasmatiche di midazolam somministrato per via endovenosa. Il tubercolostatico rifampicina è uno dei più potenti induttori del CYP3A e, in caso di somministrazione concomitante con midazolam, la concentrazione plasmatica del midazolam somministrato per via e.v. è diminuita di circa il 60%.

La via di somministrazione del midazolam ha anche un impatto sull'entità della variazione della propria farmacocinetica dovuta alla modulazione del CYP3A:

a. La variazione della concentrazione plasmatica dovrebbe essere inferiore con la somministrazione endovenosa di midazolam rispetto alla somministrazione orale, dal momento che la modulazione del CYP3A non è limitata al fegato, ma si verifica anche nella parete intestinale, influenzando di conseguenza non solo la clearance sistemica, ma anche la biodisponibilità del midazolam somministrato per via orale.

b. Non ci sono studi sugli effetti della modulazione del CYP3A sulla farmacocinetica del midazolam somministrato per via rettale o intramuscolare. Poiché in caso di uso rettale il medicamento bypassa parzialmente il fegato e siccome l'espressione del CYP3A nel colon è inferiore rispetto al tratto gastrointestinale superiore, si può prevedere che la variazione della concentrazione plasmatica di midazolam a seguito della modulazione del CYP3A risulti inferiore con la somministrazione par via rettale rispetto all'assunzione orale. Poiché il medicamento, dopo iniezione intramuscolare, passa direttamente nella circolazione sistemica, si può prevedere che la modulazione del CYP3A abbia effetti simili a quelli che si manifestano con la somministrazione endovenosa di midazolam.

c. Conformemente ai principi della farmacocinetica, studi clinici hanno dimostrato che dopo la somministrazione di una singola dose e.v. di midazolam, la variazione dell'effetto clinico massimo secondario a causa della modulazione del CYP3A risulta inferiore, mentre la durata d'azione può essere prolungata. Tuttavia, dopo somministrazione prolungata di midazolam, in presenza di una inibizione del CYP3A, aumentano sia l'intensità che la durata dell'effetto.

Le seguenti tabelle forniscono esempi clinici di interazioni farmacocinetiche tra medicamenti con il midazolam dopo somministrazione endovenosa. È importante notare che qualsiasi medicamento che abbia un effetto modulante sul CYP3A in vitro o in vivo, può in linea di principio variare la concentrazione plasmatica e quindi l'effetto del midazolam. I valori numerici indicati rappresentano il rapporto tra i parametri misurati in presenza ed in assenza (controllo) del principio attivo con cui vi è interazione. Per i casi in cui non vi sono informazioni equivalenti relative al midazolam somministrato per via endovenosa, sono riportati nelle varie tabelle i dati provenienti da studi clinici di interazione tra i medicamenti con il midazolam somministrato per via orale. Come accennato in precedenza, la variazione della concentrazione plasmatica in caso di midazolam somministrato per via endovenosa dovrebbe risultare inferiore rispetto alla somministrazione orale.

•Medicamenti che causano l'inibizione del CYP3A

Tabella 3: Interazioni tra midazolam somministrato per via endovenosa e inibitori del CYP3A

1'-OH: 1'-OH-Midazolam; AUC: area sotto la curva concentrazione-tempo; CL:

clearance; C_max: massima concentrazione; e.v.: endovenoso; mid: midazolam; t_½: emivita

^a Rapporto dei valori medi aritmetici (±SD)

^d Rapporto dei valori medi geometrici (GMR; Geometric Mean Ratio) o dei valori medi

geometrici minimi quadrati (GLS; Geometric Least Square) (90%-IC)

^c 90%-IC

d 95%-IC

Maggiori informazioni provenienti dall'uso di midazolam somministrato per via orale

Potenti inibitori del CYP3A

•Antibiotici macrolidi: la telitromicina ha aumentato

•di 6 volte la concentrazione plasmatica di midazolam somministrato per via orale [234].

•Il nefazodone ha aumentato la concentrazione plasmatica di midazolam somministrato per via

•orale di 4,4 volte, con un prolungamento dell'emivita terminale pari a 1,6 volte.

•È emerso che gli inibitori della tirosin-chinasiessi inibiscono fortemente il CYP3A4,

•anche se non è stata fornita alcuna prova in vitro (imatinib, lapatinib) o

•in vivo (idelalisib) dopo somministrazione orale. Dopo somministrazione concomitante

•di idelalisib, l'esposizione rispetto al midazolam somministrato per via orale è aumentata in

•media di 5,4 volte.

Inibitori del CYP3A mediamente potenti

•Gli effetti della roxitromicina sulla farmacocinetica del midazolam sono inferiori a quelli di eritromicina e claritromicina. Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica di midazolam è aumentata di circa il 50%, rispetto a un aumento di 4,4 volte causato dall'eritromicina e a un aumento di 2,6 volte causato dalla claritromicina. Il modesto prolungamento dell'emivita terminale di midazolam, di circa il 30% è indicativo di un effetto abbastanza esiguo della roxitromicina sul midazolam somministrato per via endovenosa.

•Gli antagonisti dei recettori NK1 (aprepitant, netupitant, casoprepitant) hanno

•aumentano la concentrazione plasmatica di midazolam somministrato per via orale di circa

•2,5–3,5 volte in modo dose-dipendente, e prolungato l'emivita terminale di circa 1,5–2 volte.

•Verapamil ha aumentato di 3 volte la concentrazione plasmatica di midazolam somministrato per via orale. L'emivita terminale di midazolam si è prolungata del 41%.

Inibitori deboli del CYP3A

•La fluvoxamina ha determinato un leggero aumento della concentrazione plasmatica di midazolam somministrato per via orale (28%), mentre l'emivita terminale è raddoppiata [178].

•Per un certo numero di medicamenti e di fitoterapeutici è stata osservata una debole interazione con l'eliminazione di midazolam, con concomitante variazione dell'esposizione (variazione dell'AUC inferiore al doppio) (bicalutamide, everolimus, ciclosporina, simeprevir, propiverina, berberina che si trova anche nella curcuma). Dopo somministrazione endovenosa è probabile un'ulteriore attenuazione delle interazioni deboli.

L

Il clorzoxazone ha diminuito il rapporto del metabolita 1'-idrossimidazolam generato dal CYP3A (noto anche come α-idrossimidazolam) rispetto al midazolam, indicando un effetto inibitore nei confronti del CYP3A.

•Medicamenti che causano un'induzione del CYP3A

Tabella 4: Interazioni tra midazolam somministrato per via endovenosa e medicamenti che inducono

il CYP3A

1'-OH: 1'-OH-Midazolam; AUC: area sotto la curva concentrazione-tempo; CL:clearance; C_max: massima concentrazione; e.v.: endovenoso; mid: midazolam; t_1/2: emivita

^a Rapporto dei valori medi aritmetici (±SD)

^b Media geometrica

^c Rapporto dei valori medi geometrici (GMR; Geometric Mean Ratio) o dei valori medi minimi quadrati (GLS; Geometric Least Square) (90%-IC)

^d 90%-IC

Maggiori informazioni provenienti dall'uso di midazolam somministrato per via orale

Potenti induttori del CYP3A: AUC di midazolam diminuito di ≥80%

•Carbamazepina/fenitoina: Somministrazioni ripetute di carbamazepina o fenitoina hanno provocato una diminuzione fino al 90% della concentrazione plasmatica di midazolam somministrato per via orale, e un accorciamento dell'emivita terminale di circa il 60%.

•La fortissima induzione del CYP3A4 che è stata osservata dopo la somministrazione di mitotano o enzalutamide, nei pazienti con tumore ha provocato una diminuzione significativa e duratura della concentrazione di midazolam. L'AUC di midazolam somministrato per via orale è stato ridotta al 5% e al 14% del valore normale.

.

Induttori deboli del CYP3A: l'AUC di midazolam è diminuita di ≥20%–<50%.

•Clobazam ed Efavirenz sono induttori deboli del metabolismo del midazolam e riducono l'AUC di midazolam di circa il 30%. Ciò comporta un aumento di 4-5 volte del rapporto del metabolita attivo (α-idrossi-midazolam) rispetto alla sostanza di partenza, il cui significato clinico è ancora sconosciuto.

•Vemurafenib modula gli isoenzimi CYP e inibisce leggermente il CYP3A4: la somministrazione ripetuta provoca una diminuzione media dell'esposizione al midazolam somministrato per via orale del 39% (fino all'80% in alcune persone).

Medicamenti fitoterapeutici

•La quercetina (contenuta anche nel Gingko biloba) e il Panax ginseng sono entrambi induttori enzimatici deboli e riducono del 20–30% l'esposizione al midazolam dopo somministrazione per via orale.

•Dislocamento acuto del legame alle proteine plasmatiche

•Acido valproico: non è da escludere un aumento della concentrazione di midazolam libero a causa del dislocamento delle sedi di legame alle proteine plasmatiche da parte dell'acido valproico, ma non è noto il significato clinico di tale interazione.

•Interazioni farmacodinamiche tra medicamenti

In caso di utilizzo concomitante di midazolam con altri sedativi o ipnotici (incluso l'alcool), è prevedibile un effetto sedativo e soporifero rafforzato. Esempi di sostanze: oppiacei/oppioidi (usati come analgesici, sedativi della tosse o per terapia sostitutiva), neurolettici, altre benzodiazepine utilizzate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidato, antidepressivi sedativi, antistaminici e antipertensivi ad azione centrale. Il midazolam riduce la concentrazione minima alveolare degli anestetici per inalazione.

Possono insorgere effetti collaterali rafforzati, come la sedazione e la depressione cardiorespiratoria, anche in caso di assunzione concomitante di midazolam con antidepressivi ad azione centrale, incluso l'alcool. Pertanto, si dovrà provvedere a un adeguato monitoraggio delle funzioni vitali. Dopo la somministrazione di midazolam, evitare l'assunzione di alcool (vedere «Sovradosaggio»).

È stato dimostrato che l'anestesia spinale può rafforzare l'effetto sedativo di midazolam somministrato per via endovenosa. In questi casi la dose di midazolam deve quindi essere ridotta. In caso di somministrazione intramuscolare di lidocaina o bupivacaina, si riduce la dose di midazolam somministrato per via endovenosa necessaria per la sedazione.

I medicamenti che aumentano l'attenzione e la funzione di memoria, come ad esempio la fisostigmina, annullano l'effetto ipnotico di midazolam. In modo analogo, 250 mg di caffeina provocano una parziale soppressione dell'effetto sedativo di midazolam.

•Gravidanza

Vi sono chiari indizi dell'esistenza di rischi per il feto umano legati alla somministrazione di benzodiazepine durante la gravidanza.

Midazolam Sintetica non deve quindi essere usato durante la gravidanza, a meno che non sia assolutamente necessario.

È necessario usare particolare cautela se le benzodiazepine vengono somministrate verso la fine della gravidanza e durante il parto, in quanto possono causare frequenza cardiaca irregolare e ipotensione nel feto e possono insorgere nel neonato scarsa suzione, depressione respiratoria, diminuzione dell'attività, riduzione del tono muscolare («floppy infant syndrome») così come sintomi da astinenza e ipotermia.

Oggi vi è il sospetto di un aumento del rischio di malformazioni congenite correlate all'uso di benzodiazepine durante il primo trimestre di gravidanza.

•Allattamento

Il midazolam passa in piccole quantità nel latte materno. Alle madri che allattano deve essere consigliato di non allattare al seno nelle 24 ore successive alla somministrazione di midazolam.

Il midazolam ha un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Sedazione, amnesia, difficoltà di concentrazione e compromissione della funzione muscolare hanno un effetto negativo sulla capacità di guidare e di utilizzare macchine. Prima della somministrazione di Midazolam Sintetica, il paziente deve essere avvisato che non potrà guidare veicoli né utilizzare macchine fino alla completa scomparsa dell'effetto del medicamento, e comunque per almeno 12 ore dopo l'ultima iniezione. Il medico deve decidere quando il paziente potrà riprendere tali attività.

Un deficit di sonno o il consumo di alcool possono aumentare la probabilità di una minore vigilanza (vedere «Interazioni»).

Dopo un'iniezione di midazolam, sono stati osservati molto raramente i seguenti effetti indesiderati.

•Disturbi del sistema immunitario

Reazioni generali di ipersensibilità (reazioni cutanee, reazioni cardiovascolari, broncospasmi), angioedema, shock anafilattico.

•Disturbi psichiatrici

Stato confusionale, disorientamento, fluttuazioni dell'umore e instabilità emotiva, riduzione dell'attenzione, affaticamento. Sono state occasionalmente riportate alterazioni della libido.

Reazioni paradossali come irrequietezza, agitazione, irritabilità, movimenti involontari (come movimenti tonico-clonici e contrazioni muscolari), iperattività, nervosismo, ostilità, attacchi di rabbia, aggressività, ansia, incubi, sogni anomali, allucinazioni, psicosi, comportamento inappropriato e altri effetti avversi comportamentali, agitazione parossisitca e atti di violenza sono stati segnalati soprattutto nei bambini e negli anziani.

•Dipendenza

L'uso di Midazolam Sintetica, anche con posologie terapeutiche, può portare alla dipendenza fisica. Dopo somministrazione endovenosa prolungata, soprattutto dopo una brusca sospensione del medicamento, possono insorgere sintomi da astinenza, tra cui convulsioni da astinenza.

Nel caso di politossicodipendenti, sono stati riportati casi di abuso.

•Patologie del sistema nervoso

Sedazione prolungata, diminuzione dell'attenzione, cefalea, vertigini, atassia, sedazione postoperatoria, amnesia anterograda, la cui durata è direttamente dipendente dalla dose somministrata. L'amnesia anterograda può essere ancora presente dopo la fine dell'intervento e sono stati segnalati casi isolati di amnesia prolungata.

Sono state segnalate convulsioni nei neonati prematuri e nei neonati.

•Patologie cardiache

Arresto cardiaco, bradicardia.

In rari casi, sono insorti effetti collaterali cardiorespiratori gravi. Tra questi sono inclusi: arresto cardiaco, ipotensione, bradicardia, ed effetti vasodilatatori. La probabilità di eventi potenzialmente letali è aumentata negli adulti di età superiore a 60 anni e nelle persone con insufficienza respiratoria o cardiaca preesistente, in particolare se l'iniezione viene eseguita troppo rapidamente oppure se viene somministrata una dose elevata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

•Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

In rari casi, sono insorti effetti collaterali cardiorespiratori gravi. Questi comprendevano: depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio, dispnea e laringospasmo. Eventi potenzialmente letali insorgono prevalentemente negli adulti oltre i 60 anni, nei pazienti con precedenti patologie respiratorie e nei pazienti con insufficienza cardiaca, in particolare se l'iniezione viene eseguita troppo rapidamente oppure se viene somministrata una dose elevata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Singhiozzo.

•Patologie gastrointestinali

Nausea, vomito, stipsi, secchezza delle fauci.

•Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Eruzioni cutanee, orticaria, prurito.

•Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Eritema e dolore nel sito di iniezione, tromboflebite, trombosi.

•Traumatismo, avvelenamento e complicazioni di procedura

Nei pazienti che ricevono benzodiazepine, sono state più frequentemente riportate cadute e fratture. Il rischio aumenta nei pazienti anziani e/o con l'assunzione concomitante di sedativi (comprese le bevande alcoliche).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

•Segni e sintomi

Le benzodiazepine in genere causano stordimento, atassia, disartria e nistagmo. Una dose eccessiva di Midazolam Sintetica rappresenta raramente un pericolo mortale se il medicamento è assunto da solo, ma può eventualmente portare ad areflessia, apnea, ipotensione, depressione cardiorespiratoria e in rari casi al coma. Qualora si verifichi il coma, esso dura generalmente poche ore, ma nei pazienti anziani può prolungarsi ed essere ciclico. Gli effetti di depressione respiratoria delle benzodiazepine sono più gravi nei pazienti affetti da patologie respiratorie.

Le benzodiazepine rafforzano l'effetto di altre sostanze che deprimono il sistema nervoso centrale, incluso l'alcool.

•Trattamento

Monitorare le funzioni vitali del paziente e avviare misure di supporto se indicato dalle condizioni cliniche del paziente. In particolare, i pazienti possono richiedere un trattamento sintomatico degli effetti cardiorespiratori o a carico del sistema nervoso centrale.

In caso di assunzione orale, si deve evitare un ulteriore assorbimento utilizzando metodi adeguati, come ad esempio mediante trattamento con carbone attivo entro 1–2 ore. In caso di utilizzo di carbone attivo, devono essere protette le vie respiratorie dei pazienti in stato di sonnolenza. In caso di intossicazioni miste, la lavanda gastrica è da prendere in considerazione, ma non come misura di routine.

In caso di grave depressione del sistema nervoso centrale, si deve considerare l'uso di Anexate® (principio attivo flumazenil), un antagonista delle benzodiazepine. Questo deve essere somministrato solo sotto stretto controllo. Poiché ha una breve emivita (circa 1 ora), i pazienti che ricevono flumazenil devono essere monitorati quando l'effetto si esaurisce. Il flumazenil deve essere utilizzato con estrema cautela insieme a medicamenti che abbassano la soglia convulsiva (ad esempio, gli antidepressivi triciclici). Per ulteriori informazioni sul corretto utilizzo di questo medicamento, consultare l'informazione professionale per Anexate® (flumazenil).

Codice ATC

N05CD08.

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Midazolam Sintetica ha effetti ipnotici e sedativi caratterizzati da rapida insorgenza e breve durata. Inoltre, produce un effetto ansiolitico, anticonvulsivante e miorilassante. Midazolam Sintetica altera le funzioni psicomotorie dopo somministrazione singola o ripetuta, causando solo lievi alterazioni emodinamiche.

Gli effetti centrali delle benzodiazepine sono mediati attraverso un rinforzo della neurotrasmissione GABAergica alle sinapsi inibitorie. In presenza di benzodiazepine, l'affinità del recettore GABA per il neurotrasmettitore viene aumentata da una modulazione allosterica positiva che, per effetto dell'aumento del rilascio di GABA, determina un aumento del flusso di ioni cloruro attraverso la membrana postsinaptica.

Chimicamente, il midazolam è un derivato del gruppo delle imidazo-benzodiazepine. Sebbene la base libera sia una sostanza lipofila con bassa solubilità in acqua, il principio attivo di Midazolam Sintetica può formare sali idrosolubili con gli acidi, grazie all'azoto basico in posizione 2 del sistema ad anello delle imidazo-benzodiazepine. Questo e la rapida trasformazione metabolica sono i motivi della rapida insorgenza e della breve durata dell'effetto. Il midazolam, per la sua bassa tossicità, ha un ampio margine terapeutico.

Dopo la somministrazione intramuscolare o endovenosa, si manifesta un'amnesia anterograda di breve durata (il paziente non ricorda gli eventi che si sono verificati durante la fase di effetto più intenso del medicamento).

Efficacia clinica

Studi clinici condotti nei pazienti documentano le indicazioni della somministrazione endovenosa e rettale di Midazolam Sintetica riportate al paragrafo «Indicazioni/possibilità d'impiego».

Assorbimento

Assorbimento dopo iniezione intramuscolare

L'assorbimento di midazolam dal tessuto muscolare è rapido e completo. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta nell'arco di 30 minuti. La biodisponibilità assoluta è superiore al 90%.

Assorbimento dopo somministrazione rettale

Dopo somministrazione rettale, midazolam viene rapidamente assorbito. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo circa 30 minuti. La biodisponibilità assoluta è del 50% circa.

Distribuzione

Quando Midazolam Sintetica viene somministrato per via endovenosa, la curva concentrazione plasmatica-tempo mostra una o due fasi distinte di distribuzione. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (steady state) è 0,7–1,2 l/kg. Il midazolam è legato alle proteine plasmatiche per il 96–98% e per la maggior parte all'albumina. Vi è anche un passaggio lento e in quantità trascurabile della sostanza nel liquor.

Nell'uomo, è stato dimostrato che il midazolam attraversa lentamente la barriera placentare ed entra nella circolazione fetale. Nell'arco di 30–60 minuti dopo la somministrazione di una dose orale di 15 mg, il rapporto tra la concentrazione sierica fetale (sangue del cordone ombelicale) e quella materna è stato 0,6–1,0. Nel neonato, l'emivita di eliminazione del midazolam e dei suoi metaboliti principali è di circa 6,3 ore. Nell'organismo umano, sono state riscontrate piccole quantità di midazolam anche nel latte materno. Il midazolam non è un substrato per trasportatori di principi attivi.

Metabolismo

Il midazolam è quasi interamente eliminato mediante biotrasformazione. Meno dell'1% della dose appare nell'urina come sostanza inalterata. Il midazolam è idrossilato dagli isoenzimi CYP3A4 e CYP3A5 del citocromo P450. Il metabolita principale nell'urina e nel plasma è 1'-idrossimidazolam (anche noto come α-idrossimidazolam). La concentrazione plasmatica di 1'-idrossimidazolam è pari al 12% di quella della sostanza madre. Il tasso di estrazione epatica è stato stimato al 30–60%. L'emivita di eliminazione del metabolita è meno di 1 ora L'α-idrossimidazolam è farmacologicamente attivo, ma contribuisce solo in misura minima (circa il 10%) agli effetti di midazolam somministrato per via endovenosa.

Eliminazione

Nei soggetti sani giovani, l'emivita di eliminazione di midazolam è compresa tra 1,5 e

2,5 ore. L'emivita di eliminazione del metabolita è meno di 1 ora

Pertanto, dopo la somministrazione di midazolam le concentrazioni della sostanza madre e del metabolita principale diminuiscono in parallelo. La clearance plasmatica di midazolam è compresa nell'intervallo di 300–500 ml/min. Il 60–80% della dose viene eliminato nell'urina sotto forma di 1'-idrossimidazolam glucurono-coniugato. Meno dell'1% della dose somministrata viene rinvenuto come sostanza immodificata nell'urina. Quando il midazolam viene somministrato per infusione endovenosa, la sua cinetica di eliminazione non differisce da quella di un'iniezione in bolo. La somministrazione ripetuta di midazolam non induce gli enzimi del metabolismo dei medicamenti.Cinetica di gruppi di pazienti speciali

•Pazienti anziani

Nelle persone di oltre 60 anni, l'emivita di eliminazione può essere fino a quattro volte più lunga.

•Bambini

Il tasso di assorbimento di midazolam somministrato per via rettale nei bambini è simile a quello degli adulti, ma la biodisponibilità è inferiore (5–18%).  L'emivita di eliminazione (t_½) dopo somministrazione per via e.v. e rettale è invece più breve nei bambini di 3–10 anni rispetto agli adulti (1–1,5 ore). Questa differenza corrisponde ad una maggiore clearance metabolica nei bambini.

•Neonati

Nei neonati prematuri e nei neonati, l'emivita di eliminazione è in media di 6–12 ore, probabilmente a causa dell'immaturità del fegato; la clearance è ridotta. Nei neonati con insufficienza epatica e renale legata ad asfissia, a causa di una clearance significativamente ridotta e fluttuante, vi è il rischio che si presentino concentrazioni sieriche di midazolam inaspettatamente elevate (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

•Pazienti obesi

L'emivita media nei pazienti obesi è più elevata rispetto ai non obesi (8,4 ore rispetto a 2,7). Ciò è dovuto ad un volume di distribuzione, in base al peso corporeo totale, maggiore di circa il 50%. L'eliminazione non è significativamente cambiata nei pazienti obesi rispetto ai non obesi.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La clearance può essere ridotta nei pazienti con cirrosi, e l'emivita di eliminazione può essere prolungata rispetto ai soggetti sani (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica del midazolam non legato non cambia nei pazienti con grave insufficienza renale. Il metabolita principale del midazolam, farmacologicamente poco efficace, 1'-idrossimidazolam-glucuronide, che viene escreto per via renale, si accumula nei pazienti con insufficienza renale grave. A causa di tale accumulo, la sedazione viene prolungata. Il midazolam dovrebbe pertanto essere somministrato con la dovuta cautela e la dose dovrebbe essere aumentata gradualmente fino al raggiungimento dell'effetto desiderato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Uso nei gruppi a rischio – Insufficienza renale»).

•Pazienti gravemente malati

Nei pazienti gravemente malati, l'emivita di eliminazione di midazolam è prolungata.

•Pazienti con insufficienza cardiaca

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'emivita di eliminazione è più lunga rispetto ai soggetti sani (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Mutagenicità e cancerogenicità

In studi a lungo termine su topi e ratti, sono stati osservati tumori al fegato e alla tiroide. È tuttavia opinione diffusa che non si possono estrapolare questi dati per l'essere umano.

I risultati degli studi in vitro e in vivo sulla genotossicità mostrano che non sono previsti effetti mutageni, clastogenici o aneugenici nell'uso di midazolam.

Tossicità per la riproduzione

Come tutte le benzodiazepine, il midazolam attraversa la placenta.

Teratogenicità

Negli studi su ratti e topi, il midazolam non ha mostrato alcun segno di proprietà teratogene.

Sono tuttavita stati osservati segni di disturbi comportamentali nella prole di madri esposte alle benzodiazepine.

Incompatibilità

Il midazolam precipita in una soluzione di bicarbonato di sodio.

Il medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Le soluzioni per infusione (vedere «Indicazioni per la manipolazione») rimangono fisicamente e chimicamente stabili per 24 ore a temperatura ambiente (o per tre giorni a 5 °C).

Stabilità dopo apertura

Dopo l'apertura consumare immediatamente. Scartare qualsiasi residuo di soluzione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e a temperatura ambiente (15–25°C). Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Compatibilità con le soluzioni per infusione: la soluzione di Midazolam Sintetica può essere diluita con cloruro di sodio allo 0,9%, glucosio al 5% e al 10%, levulosio al 5%, soluzione di Ringer e soluzione di Hartmann in un rapporto di 15 mg di midazolam per 100–1000 ml di soluzione per perfusione. Queste soluzioni rimangono fisicamente e chimicamente stabili per 24 ore a temperatura ambiente (oppure per tre giorni a 5°C).

Midazolam Sintetica non deve essere diluito in una soluzione di glucosio con Macrodex al 6% o miscelato con soluzioni alcaline per iniezione.

Le fiale di Midazolam Sintetica sono monouso. I residui non utilizzati devono essere eliminati.

Prima della somministrazione, controllare la soluzione visivamente. Utilizzare solo una soluzione limpida, senza particelle.

•Somministrazione rettale

Per la somministrazione rettale della soluzione in fiale, viene posto un applicatore di plastica (applicatore rettale) sull'estremità della siringa. Se il volume da somministrare è troppo piccolo, si può aggiungere acqua fino a ottenere un volume totale di 10 ml.

58875 (Swissmedic).

Sintetica SA, 6850 Mendrisio.

Luglio 2018.