LOSARTAN Sandoz cpr pell 50 mg

Principio attivo

Losartanum kalicum.

Sostanze ausiliarie

Lactosum monohydricum, cellulosum microcristallinum, povidonum K-25, carboxymethylamylum natricum A (corresp. 0,08 mg−0,11 mg natricum), silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, hypromellosum, titanii dioxidum (E171), macrogolum 4000, indigocarminum (E132, solo nelle compresse rivestite con film da 12,5 mg).

Ogni compressa rivestita con film da 12,5 mg contiene 1.24 mg di lattosio monoidrato e 0,08 mg – 0,11 mg di sodio.

Ogni compressa rivestita con film da 25 mg contiene 1.44 mg di lattosio monoidrato e 0,08 mg – 0,11 mg di sodio.

Ogni compressa rivestita con film da 50 mg contiene 2.16 mg di lattosio monoidrato e 0,15 mg - 0,23 mg di sodio.

Ogni compressa rivestita con film da 75 mg contiene 2.88 mg di lattosio monoidrato e 0,23 mg - 0,34 mg di sodio.

Ogni compressa rivestita con film da 100 mg contiene 3.6 mg di lattosio monoidrato e 0,3 mg - 0,45 mg di sodio.

Compresse rivestite con film da 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg e 100 mg (tutti divisibili tranne il dosaggio di 12,5 mg).

Ipertensione

Losartan Sandoz è indicato per il trattamento dell'ipertensione essenziale.

Ipertensione con ipertrofia ventricolare sinistra

Riduzione del rischio di accidente cerebrovascolare in soggetti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra (cfr. «Proprietà/effetti, Studio LIFE, pazienti di pelle nera»).

Insufficienza cardiaca

Insufficienza cardiaca da lieve a moderata normalmente in associazione a diuretici e digitale, quando un trattamento con ACE-inibitori non è adeguato a causa degli effetti collaterali specifici degli ACE-inibitori (tosse). Gli effetti collaterali di una terapia con ACE-inibitori che insorgono per un'influenza generale sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (p.es. insufficienza renale progressiva, iperkaliemia) non costituiscono un'indicazione per Losartan Sandoz.

Nefropatia in diabetici di tipo 2

Per il trattamento della nefropatia diabetica nei diabetici di tipo 2 ipertesi con creatinina sierica e proteinuria aumentate (rapporto albumina/creatinina nelle urine ≥300 mg/g).

Ipertensione

Nella maggior parte dei pazienti la dose iniziale e di mantenimento in singola somministrazione è di 50 mg al giorno. Il massimo effetto antipertensivo viene raggiunto a 3-6 settimane di distanza dall'inizio della terapia. In alcuni pazienti il risultato terapeutico può essere migliorato aumentando la dose a 1 compressa rivestita con film di Losartan Sandoz 100 una volta al giorno o con l'associazione a idroclorotiazide (12,5 o 25 mg).

Riduzione del rischio di accidente cerebrovascolare in caso di ipertensione con ipertrofia ventricolare sinistra

La dose iniziale è di 50 mg di Losartan Sandoz una volta al giorno. In base alla riduzione della pressione arteriosa si deve aggiungere una bassa dose di idroclorotiazide e/o aumentare la dose di Losartan Sandoz a 100 mg una volta al giorno.

Insufficienza cardiaca

La dose iniziale di Losartan Sandoz nei pazienti con insufficienza cardiaca è di 12,5 mg in monosomministrazione giornaliera. In generale la dose deve essere aumentata a intervalli settimanali (cioè 12,5 mg/die, 25 mg/die, 50 mg/die, 75 mg/die, 100 mg/die, fino a una dose massima di 150 mg una volta al giorno) in base alla tollerabilità.

Nefropatia in diabetici di tipo 2 ipertesi

La dose iniziale abituale è di 50 mg una volta al giorno. In base alla riduzione della pressione arteriosa si può aumentare la dose a 100 mg una volta al giorno. Losartan Sandoz può essere somministrato insieme ad altri antipertensivi (p.es. diuretici, calcio-antagonisti, alfa-bloccanti o beta-bloccanti, medicamenti ad azione centrale), insulina e altri antidiabetici attualmente disponibili (p.es. derivati della sulfonilurea, glitazoni e inibitori della glucosidasi).

Losartan Sandoz può essere assunto con o tra i pasti.

Istruzioni posologiche speciali

Deplezione di volume

Nei pazienti con ipovolemia (p.es. in caso di trattamento con diuretici ad alto dosaggio) si deve prendere in considerazione una dose iniziale di 25 mg una volta al giorno (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani / pazienti con disturbi della funzionalità renale o epatica

Nei pazienti anziani o con problemi renali, compresi i pazienti in dialisi, non sono necessari aggiustamenti della dose. In caso di compromissione della funzionalità epatica si deve prevedere una dose ridotta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Losartan Sandoz non deve essere usato in bambini e adolescenti in quanto la sicurezza e l'efficacia in bambini e adolescenti non sono state studiate.

Losartan Sandoz può essere usato da solo o in associazione ad altri antipertensivi.

Losartan Sandoz è controindicato nei pazienti che manifestano reazioni di ipersensibilità al preparato o a uno qualsiasi dei suoi componenti, o nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Losartan Sandoz è inoltre controindicato nei pazienti con angioedema ereditario o in quelli in cui si è sviluppato un edema angioneurotico durante un precedente trattamento con un ACE-inibitore o con antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

L'uso concomitante di Losartan Sandoz con medicamenti contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (GFR <60 ml/min/1,73 m²).

Tossicità fetale

L'uso di medicamenti come Losartan Sandoz, che agiscono sul sistema renina-angiotensina, nel secondo e terzo trimestre di gravidanza riduce la funzionalità renale del feto e aumenta la morbilità e la mortalità fetali e neonatali. L'oligoidramnios che ne risulta può essere associato a ipoplasia polmonare e deformazione dello scheletro nel feto. I potenziali effetti indesiderati neonatali includono ipoplasia del cranio, anuria, ipotensione, insufficienza renale e morte. Se si accerta una gravidanza, l'assunzione di Losartan Sandoz deve essere sospesa al più presto (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Ipersensibilità

Angioedema – cfr. «Effetti indesiderati».

Angioedema intestinale

In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II, incluso losartan, è stato segnalato angioedema intestinale (vedere «Effetti indesiderati»). Questi pazienti presentavano dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo l'interruzione del trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II. In caso di diagnosi di angioedema intestinale, la somministrazione di losartan deve essere interrotta e deve essere iniziato un monitoraggio appropriato fino a completa risoluzione dei sintomi.

Ipotensione e disturbi dell'equilibrio idroelettrolitico

Nei pazienti con ipovolemia (p.es. dopo trattamento con diuretici ad alto dosaggio) si deve prevedere una diminuzione sintomatica della pressione arteriosa. In questi casi si deve innanzitutto correggere la deplezione di volume o ridurre la dose iniziale di Losartan Sandoz (cfr. «Posologia/impiego»).

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, con o senza diabete, possono comparire disturbi degli elettroliti che devono essere tenuti in adeguata considerazione. In uno studio clinico su diabetici di tipo 2 con proteinuria, l'incidenza di iperkaliemia nei pazienti in trattamento con losartan è stata più elevata rispetto al gruppo placebo. Solo pochi pazienti hanno però interrotto la terapia a causa dell'iperkaliemia (cfr. «Effetti indesiderati» e «Risultati degli esami di laboratorio»).

L'uso concomitante di altri medicamenti che possono aumentare il potassio sierico può condurre a iperkaliemia (cfr. «Interazioni»).

Compromissione della funzionalità epatica

In base a dati di farmacocinetica è stato dimostrato un significativo aumento delle concentrazioni plasmatiche del losartan nei pazienti cirrotici. Pertanto nei pazienti con anamnesi di disturbi della funzionalità epatica bisogna prendere in considerazione una dose iniziale più bassa (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Compromissione della funzionalità renale

Come conseguenza dell'inibizione del sistema renina-angiotensina, in singole persone sono state riportate alterazioni della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale; queste alterazioni della funzionalità renale possono essere reversibili dopo la sospensione della terapia.

In caso di stenosi delle arterie renali il medicamento può condurre a marcata ipotensione.

In caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina <10 ml/min) il losartan deve essere usato con cautela nei pazienti che presentano deplezione di volume o che sono in trattamento con diuretici ad alto dosaggio. La dose iniziale deve essere ridotta.

Altri medicamenti che influiscono sul sistema renina-angiotensina possono aumentare i valori di urea e creatinina sieriche nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un singolo rene. Effetti simili sono stati notificati con Losartan Sandoz; queste alterazioni della funzionalità renale possono essere reversibili dopo la sospensione della terapia.

Pazienti con insufficienza cardiaca

L'esperienza nel trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca NYHA IV è insufficiente. In questi pazienti il losartan deve essere usato soltanto sotto stretto controllo.

Bambini

L'efficacia e la sicurezza del trattamento nei bambini non sono state verificate.

Neonati con anamnesi di esposizione in utero a Losartan Sandoz

Se compaiono oliguria o ipotensione, si deve fare attenzione a sostenere la pressione arteriosa e la circolazione sanguigna dei reni. Può essere necessaria una trasfusione di scambio o una dialisi per correggere l'ipotensione e/o come terapia sostitutiva in presenza di una funzionalità renale compromessa.

Impiego nei pazienti anziani

Negli studi clinici non sono state rilevate differenze età-dipendenti per quanto riguarda l'efficacia o la sicurezza del trattamento con il losartan.

Gravidanza

Durante la gravidanza non si deve avviare un trattamento con ARAII. Le pazienti che desiderano una gravidanza devono passare a un trattamento antipertensivo alternativo, con un profilo di sicurezza adeguato all'uso in gravidanza, a meno che il proseguimento della terapia con ARAII non sia assolutamente necessario. Se viene accertata una gravidanza, il trattamento con ARAII deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve avviare una terapia alternativa (cfr. «Controindicazioni» e «Gravidanza, allattamento»).

«Doppio blocco» del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Vedere «Interazioni».

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

Il metabolismo del losartan è influenzato da induttori e inibitori enzimatici noti.

Negli studi clinici di farmacocinetica non sono state osservate interazioni clinicamente significative con le seguenti sostanze: idroclorotiazide, digossina, warfarin, cimetidina, fenobarbitale, ketoconazolo ed eritromicina. Per rifampicina e fluconazolo sono stati riferiti livelli ridotti del metabolita attivo. Le conseguenze cliniche di queste interazioni non sono state valutate.

Come con altri medicamenti che bloccano l'angiotensina II o i suoi effetti, l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (p. es. spironolattone, triamterene, amiloride), integratori di potassio, sali dietetici contenenti potassio o altri medicamenti che possono aumentare il potassio sierico (p. es. medicamenti contenenti trimetoprim) può portare a un aumento dei livelli sierici di potassio.

Come con altri medicamenti che influiscono sull'eliminazione del sodio, l'eliminazione del litio può essere ridotta. Pertanto si devono monitorare attentamente i valori del litio sierico nel caso in cui si somministrino sali di litio insieme ad antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Il fenobarbitale, come induttore enzimatico, ha portato a una diminuzione di circa il 20% della AUC del losartan e del suo metabolita attivo. La cimetidina, come inibitore enzimatico, ha portato a un aumento del 18% della AUC del losartan, ma non del suo metabolita attivo. Questi effetti non sono considerati clinicamente significativi.

Le potenziali interazioni di Losartan Sandoz con gli anticoagulanti orali acenocumarolo e fenprocumone non sono state studiate.

I medicamenti antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi 2 (COX-2 inibitori), possono attenuare l'effetto di diuretici e altri medicamenti ipotensivi. Per questo motivo l'azione ipotensiva degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II o degli ACE-inibitori può essere ridotta dai FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (p.es. pazienti anziani o pazienti con deplezione di volume, inclusi quelli in terapia con diuretici) che vengono trattati con medicamenti antinfiammatori non steroidei, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi 2, la somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina II o di ACE-inibitori può portare a un ulteriore peggioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta. Questi effetti sono normalmente reversibili. Pertanto l'associazione deve essere usata con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Ci sono evidenze che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e diminuzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto non è raccomandato un doppio blocco del RAAS mediante l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren.

Se la terapia con un doppio blocco viene considerata assolutamente necessaria, deve essere effettuata soltanto sotto la supervisione di uno specialista e tenendo sotto stretto controllo la funzionalità renale, i valori degli elettroliti e la pressione arteriosa.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati in concomitanza in pazienti con nefropatia diabetica.

Il succo di pompelmo contiene componenti che possono inibire gli enzimi CYP 450 e abbassare la concentrazione del metabolita attivo di Losartan Sandoz, cosa che può ridurre l'azione terapeutica. Durante l'assunzione di Losartan Sandoz si dovrebbe evitare di consumare succo di pompelmo.

Gravidanza

Primo trimestre

L'uso di Losartan Sandoz nel primo trimestre di gravidanza non è raccomandato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). L'uso di Losartan Sandoz nel secondo e terzo trimestre di gravidanza è controindicato (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Se si accerta una gravidanza, l'assunzione di Losartan Sandoz deve essere sospesa il più presto possibile.

Non sono disponibili dati epidemiologici definitivi relativamente al rischio teratogeno conseguente all'uso di ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia non si può escludere un piccolo aumento del rischio. Anche se non sono disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARAII), per questa classe di medicamenti esistono probabilmente rischi comparabili. Se il proseguimento della terapia con ARAII non è considerato necessario, le pazienti che stanno pianificando una gravidanza devono passare a un trattamento antipertensivo alternativo, con un adeguato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza. Se viene accertata una gravidanza, il trattamento con ARAII deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve avviare una terapia alternativa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei rari casi in cui non sia disponibile una terapia alternativa adeguata all'uso di Losartan Sandoz per la paziente, la madre deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Si devono eseguire esami ecografici periodici per valutare l'ambiente intra-amniotico. Se si osserva un oligoidramnios, l'assunzione di Losartan Sandoz deve essere sospesa, a meno che il trattamento non sia considerato un salvavita per la madre. A seconda della settimana di gravidanza può essere opportuno eseguire esami fetali. La paziente e il medico devono essere consapevoli che il feto può già presentare un danno irreversibile permanente prima della comparsa di oligoidramnios. I bambini con un'anamnesi di esposizione in utero a Losartan Sandoz devono essere strettamente monitorati per ipotensione, oliguria e iperkaliemia.

Secondo e terzo trimestre

È noto che una terapia con ARAII durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza comporta effetti fetotossici (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (cfr. «Dati preclinici»).

In caso di esposizione a Losartan Sandoz dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda di eseguire esami ecografici della funzionalità renale e del cranio.

Normalmente tali effetti indesiderati sono associati all'uso di questi medicamenti durante il secondo e terzo trimestre. Nella maggior parte degli studi epidemiologici che hanno esaminato le anomalie fetali dopo terapia antipertensiva nel primo trimestre non è stata evidenziata alcuna differenza tra antipertensivi che influiscono sul sistema renina-angiotensina e altri tipi di antipertensivi. Una gestione appropriata dell'ipertensione nella madre durante la gravidanza è importante per ottimizzare le conseguenze sia per la madre sia per il feto.

Allattamento

Poiché non sono disponibili dati sull'uso del losartan durante l'allattamento, il losartan non è raccomandato; è da preferire una terapia antipertensiva alternativa con un profilo di sicurezza più adeguato all'uso durante l'allattamento, specialmente se ad essere allattati sono neonati o nati prematuri.

A causa dei possibili effetti collaterali è richiesta cautela nella conduzione di veicoli e nell'impiego di macchine.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e secondo la frequenza in base alla seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10),

«comune» (≥1/100, <1/10),

«non comune» (≥1/1000, <1/100),

«raro» (≥1/10'000, <1/1000),

«molto raro» (<1/10'000).

In studi controllati su pazienti con ipertensione essenziale, ipertrofia ventricolare sinistra e ipertensione, diabete di tipo 2 con proteinuria e ipertensione, nonché insufficienza cardiaca sono stati osservati gli effetti indesiderati riportati di seguito.

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni delle vie respiratorie superiori.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (14%).

In uno studio controllato in doppio cieco in pazienti con ipertensione è stata osservata cefalea nel 14,1% dei pazienti trattati con il losartan rispetto al 17,2% del gruppo placebo.

Comune: capogiro.

In uno studio controllato in pazienti con insufficienza cardiaca (ELITE) è stato osservato capogiro, indipendentemente dalla causalità, nel 15,1% e nel 15,4% dei pazienti trattati rispettivamente con il losartan e il captopril.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: vertigine.

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni, tachicardia.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione.

Non comune: problemi ortostatici dose-dipendenti.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, faringite, congestione nasale, disturbi sinusali.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, nausea, dolore addominale, dispepsia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale, crampi muscolari.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia/stanchezza, edema/tumefazione, dolori toracici.

Esami diagnostici

Comune: iperkaliemia e proteinuria (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Ipotensione e disturbi dell'equilibrio idroelettrolitico»), ALT aumentata.

Gli effetti collaterali correlati al medicamento clinicamente significativi che nello studio HEAAL («Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan») (cfr. «Proprietà/effetti, Efficacia clinica, Studio HEAAL») sono comparsi più frequentemente nei pazienti in terapia con losartan 150 mg rispetto ai pazienti in terapia con losartan 50 mg sono stati iperkaliemia, compromissione della funzionalità renale, insufficienza renale, ipotensione nonché creatinina, potassio e urea ematici aumentati. Tuttavia questi effetti collaterali non hanno aumentato significativamente il numero di interruzioni della terapia nei pazienti in trattamento con losartan 150 mg.

I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati segnalati dopo l'immissione sul mercato (notifiche spontanee per le quali non si possono indicare dati precisi sulla frequenza):

Patologie del sistema emolinfopoietico

Anemia, trombocitopenia (raro).

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni anafilattiche, angioedema inclusa tumefazione della laringe e della glottide (causa di ostruzione delle vie respiratorie) e/o gonfiore del volto, delle labbra, della faringe e/o della lingua sono stati osservati raramente in pazienti in trattamento con il losartan; alcuni di questi pazienti in precedenza avevano sofferto di un angioedema con altri medicamenti, inclusi ACE-inibitori.

Patologie del sistema nervoso

Emicrania, disgeusia.

Patologie vascolari

Raro: vasculite inclusa porpora di Henoch-Schoenlein.

Patologie gastrointestinali

Vomito.

Raro: angioedema intestinale.

Patologie epatobiliari

Raro: epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Orticaria, prurito, eritrodermia, fotosensibilità.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Mialgia, artralgia.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Disfunzione erettile/impotenza.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Malessere.

Esami diagnostici

Disturbi della funzionalità epatica.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Per la posologia orale è comparsa una letalità significativa nel topo con 1000 mg/kg (3000 mg/m²) e nel ratto con 2000 mg/kg (11'800 mg/m²), corrispondenti rispettivamente a 500 volte e 1000 volte la dose giornaliera raccomandata nell'uomo (con riferimento a un paziente di 50 kg di peso).

I dati disponibili sul sovradosaggio nell'essere umano sono limitati. I segni più probabili di sovradosaggio dovrebbero essere abbassamento di pressione arteriosa e tachicardia. In seguito a stimolazione parasimpatica (vagale) potrebbe comparire bradicardia. In caso di abbassamento sintomatico della pressione arteriosa si deve somministrare un adeguato trattamento di supporto alla circolazione.

Né il losartan, né il suo metabolita attivo possono essere eliminati mediante emodialisi.

Codice ATC

C09CA01

Meccanismo d'azione

Il losartan è un antagonista orale del recettore dell'angiotensina II (tipo AT₁). L'angiotensina II si lega al recettore AT₁ che si trova in molti tessuti dell'organismo (p.es. muscolatura liscia dei vasi sanguigni, ghiandole surrenali, reni e cuore), dove stimola diversi importanti effetti biologici, tra cui la vasocostrizione e la secrezione di aldosterone. L'angiotensina II stimola anche la proliferazione delle cellule muscolari lisce. Secondo sperimentazioni farmacologiche e biologiche si lega selettivamente al recettore AT₁. Il losartan e il suo metabolita farmacologicamente attivo, l'acido carbossilico (E-3174), bloccano sia in vitro sia in vivo tutti gli effetti fisiologicamente significativi dell'angiotensina II, indipendentemente dalla sua origine o via di sintesi.

Farmacodinamica

Durante la somministrazione di losartan, la soppressione del feedback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione della renina determina un aumento dell'attività della renina nel plasma. L'aumento dell'attività della renina plasmatica comporta un aumento dell'angiotensina II nel plasma. Nonostante questo aumento, l'effetto ipotensivo e la riduzione della concentrazione di aldosterone nel plasma si conservano, il che indica un blocco efficace dei recettori dell'angiotensina II.

Il losartan si lega selettivamente ai recettori AT₁, tuttavia non lega né blocca altri recettori ormonali o canali ionici, importanti per la regolazione cardiovascolare. L'enzima ACE (chininasi II), che degrada la bradichinina, non viene inibito dal losartan. Di conseguenza, gli effetti che non si basano direttamente sul blocco dei recettori AT₁, come l'aumento degli effetti della bradichinina o la formazione di edemi (losartan 1,7%, placebo 1,9%), non sono da ricondursi al losartan.

Efficacia clinica

Negli studi clinici la somministrazione di losartan una volta al giorno in pazienti con ipertensione essenziale da lieve a moderata ha prodotto una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa sistolica e diastolica. Questo effetto ipotensivo si è mantenuto fino a un anno negli studi clinici. Le misurazioni della pressione arteriosa al termine dell'intervallo posologico (24 ore dopo l'assunzione) hanno evidenziato, in confronto all'effetto massimo (dopo 5-6 ore), un controllo costante della pressione arteriosa per 24 ore. L'effetto antipertensivo corrispondeva al ritmo giornaliero naturale. La riduzione della pressione arteriosa dopo il termine dell'intervallo posologico corrispondeva ancora al 70-80% dell'effetto dopo 5-6 ore. La sospensione del trattamento con il losartan non ha provocato alcun brusco rialzo della pressione arteriosa. Nonostante la notevole riduzione della pressione arteriosa, losartan non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sulla frequenza cardiaca.

Nei pazienti non diabetici con ipertensione arteriosa e proteinuria, il losartan riduce la proteinuria e l'escrezione frazionata di albumina e IgG. Il losartan mantiene la filtrazione glomerulare e riduce la frazione di filtrazione. Il losartan ha provocato una lieve riduzione dei livelli di acido urico, anche durante la terapia a lungo termine.

In pazienti con insufficienza ventricolare sinistra, dosi da 25 mg a 50 mg di losartan hanno prodotto reazioni emodinamiche e neurormonali positive, come l'aumento dell'indice cardiaco e la riduzione della pressione capillare polmonare, della resistenza vascolare sistemica, della pressione arteriosa media, della frequenza cardiaca e dei livelli ematici di aldosterone e noradrenalina. In questi pazienti con insufficienza cardiaca la diminuzione della pressione arteriosa è stata dose-correlata.

losartan è ugualmente efficace nell'uomo e nella donna e nei pazienti ipertesi giovani (fino a 65 anni) e anziani (sopra i 65 anni). Sebbene losartan svolga un'azione ipotensiva in tutte le etnie, i pazienti ipertesi di pelle nera mostrano una reazione media alla monoterapia con losartan inferiore rispetto agli ipertesi di pelle bianca, come avviene con altri medicamenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina.

In uno studio in pazienti con insufficienza cardiaca (ELITE II), impostato con disegno prospettico per determinare la mortalità, un trattamento con losartan 50 mg una volta al giorno (dose iniziale di 12,5 mg aumentata a 25 mg e 50 mg una volta al giorno) è stato confrontato con captopril 50 mg tre volte al giorno (dose iniziale di 12,5 mg aumentata a 25 mg e 50 mg tre volte al giorno). In questo studio sono stati trattati 3152 pazienti con insufficienza cardiaca (prevalentemente NYHA classi II-III) per circa 2 anni (mediana 1,5 anni), per valutare se losartan è superiore al captopril nella riduzione della mortalità totale. L'endpoint primario non ha indicato una differenza statisticamente significativa tra losartan e il captopril per quanto riguarda la riduzione del tasso di mortalità totale (17,7% per losartan e 15,9% per il captopril, p=0,16), ma ha rilevato una tendenza a favore del captopril. Non è stata dimostrata un'equivalenza terapeutica dei due trattamenti.

Lo studio sulla riduzione degli endpoint nel diabete mellito non insulino-dipendente (NIDDM) con il losartan, antagonista del recettore dell'angiotensina II (= studio RENAAL), era un grande studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, condotto a livello mondiale. In totale sono stati inclusi 1513 diabetici di tipo 2 con proteinuria (751 in trattamento con losartan), prevalentemente con ipertensione arteriosa (96,5%). In questo studio si intendeva dimostrare che, oltre all'azione ipotensiva, losartan svolge un'azione protettiva dei reni. Per conseguire questo obiettivo, lo studio è stato concepito in modo da raggiungere valori di pressione arteriosa comparabili nei due gruppi di trattamento. I pazienti con proteinuria (>0,5 g/dl) e valori di creatinina sierica di 1,3-3,0 mg/dl sono stati inclusi, oltre che nel trattamento antipertensivo convenzionale concomitante, nel gruppo con losartan 50 mg una volta al giorno o nel gruppo placebo. Nella terapia convenzionale non erano consentiti ACE-inibitori e antagonisti dell'angiotensina II. I medici sperimentatori sono stati istruiti ad aumentare, se necessario, la dose del medicamento della sperimentazione a 100 mg una volta al giorno; durante la partecipazione allo studio il 72% dei pazienti ha ricevuto la dose giornaliera da 100 mg. Altri antipertensivi (diuretici, calcio-antagonisti, alfa o beta-bloccanti e medicamenti ad azione centrale) potevano essere aggiunti all'occorrenza in entrambi i gruppi. I pazienti sono stati seguiti nell'ambito dello studio per 4,6 anni (media 3,4 anni).

L'endpoint primario composito dello studio era composto da raddoppiamento della creatinina sierica, insufficienza renale in stadio terminale (dialisi o trapianto di rene) o morte. I risultati hanno mostrato una riduzione del rischio del 16,1% (p=0,022) con il trattamento con losartan rispetto al placebo. Nel gruppo dei pazienti trattati con losartan sono stati contati 327 eventi primari (endpoint) contro 359 nel gruppo placebo. Anche i risultati per i seguenti componenti singoli e combinati dell'endpoint primario hanno evidenziato una significativa riduzione del rischio nel gruppo di trattamento con losartan: riduzione del rischio del 25,3% relativamente al raddoppiamento della creatinina sierica (p=0,006); riduzione del rischio del 28,6% relativamente allo stadio terminale della malattia renale (p=0,002); riduzione del rischio del 19,9% relativamente allo stadio terminale della malattia renale o morte (p=0,009); riduzione del rischio del 21,0% relativamente al raddoppiamento della creatinina sierica o allo stadio terminale della malattia renale (p=0,010). Il tasso relativo ai casi di morte per tutte le cause non era significativamente diverso tra i due gruppi di trattamento.

Gli endpoint secondari dello studio erano: variazione della proteinuria; tasso di progressione della malattia renale; endpoint composito relativamente a morbilità e mortalità per cause cardiovascolari (ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, infarto miocardico, rivascolarizzazione, accidente cerebrovascolare, ospedalizzazione per angina pectoris instabile o morte cardiovascolare). Nel gruppo di trattamento con losartan i risultati hanno mostrato una riduzione media del 34,3% della proteinuria (p<0,001). Nel corso dello studio il trattamento con losartan ha ridotto il tasso di diminuzione della funzionalità renale del 13,9% (p=0,003) (tasso mediano della diminuzione del 18,5%, p=0,01). Questo valore è stato misurato come valore reciproco della concentrazione di creatinina sierica. Nell'endpoint composito relativamente a morbilità e mortalità cardiovascolari non c'è stata una differenza significativa tra il gruppo di trattamento con losartan (247 eventi) e il gruppo placebo (268 eventi).

Studio LIFE

Lo studio interventistico con losartan per la riduzione degli endpoint nell'ipertensione (Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension, LIFE) è stato un ampio studio multinazionale, multicentrico, randomizzato, in triplo cieco e controllato con principio attivo in 9193 soggetti ipertesi di età compresa tra i 55 e gli 80 anni (valore medio 67 anni) con ipertrofia ventricolare sinistra documentata all'ECG. Dei pazienti arruolati all'inizio dello studio, 1195 (13%) presentavano diabete mellito, 1326 (14%) ipertensione sistolica isolata, 1468 (17%) una cardiopatia coronarica e 728 (8%) un disturbo cerebrovascolare.

Obiettivo dello studio era dimostrare un effetto protettivo cardiovascolare del losartan che andasse oltre la riduzione della pressione arteriosa, in confronto all'atenololo. La pressione arteriosa è stata misurata 24 h dopo la somministrazione dell'ultima dose. In base al disegno dello studio, si doveva raggiungere una riduzione comparabile della pressione arteriosa in entrambi i gruppi di trattamento. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere losartan 50 mg o atenololo 50 mg una volta al giorno. Se l'obiettivo pressorio (<140/90 mmHg) non veniva raggiunto, si somministrava inizialmente idroclorotiazide (12,5 mg) e poi, all'occorrenza, si aumentava la dose di losartan o atenololo a 100 mg una volta al giorno. Se necessario venivano somministrati ulteriori antipertensivi (p. es. aumento della dose di idroclorotiazide a 25 mg o aggiunta di altri diuretici, calcio-antagonisti, alfa-bloccanti, antipertensivi ad azione centrale, ma non ACE-inibitori, antagonisti dell'angiotensina II o beta-bloccanti) per raggiungere l'obiettivo pressorio.

In entrambi i gruppi di trattamento la pressione arteriosa è stata ridotta significativamente a valori comparabili, e una percentuale comparabilmente alta dei pazienti ha raggiunto l'obiettivo pressorio. Il periodo di osservazione medio è stato di 4,8 anni.

L'endpoint primario era la combinazione di morbilità e mortalità cardiovascolari, misurata come riduzione degli eventi combinati di morte cardiovascolare, accidente cerebrovascolare e infarto miocardico. I risultati hanno evidenziato che il trattamento con il losartan, in confronto all'atenololo, ha portato a una riduzione del rischio del 13,0% (p=0,021) rispetto all'endpoint primario composito (cfr. grafico 1).

La significatività statistica è stata dimostrata nella riduzione dell'accidente cerebrovascolare, mentre gli endpoint mortalità cardiovascolare e infarto miocardico non avevano nessuna significatività statistica.

Grafico 1) Curve di Kaplan-Meier dell'endpoint primario composito di morte cardiovascolare, accidente cerebrovascolare o infarto miocardico nei gruppi trattati con il losartan e l'atenololo, aggiustate in base al «Framingham Baseline Risk Score» e al grado di ipertrofia del ventricolo sinistro documentata all'ECG.

Il trattamento con losartan ha ridotto del 25% (p=0,001) il rischio di accidente cerebrovascolare rispetto all'atenololo. Il tasso degli eventi di mortalità cardiovascolare e infarto miocardico non era significativamente diverso tra i gruppi di trattamento. È stato evidenziato che l'effetto del losartan sull'endpoint primario composito sembrava superare il beneficio della sola riduzione della pressione arteriosa (cfr. tabella sotto).

Altri endpoint clinici dello studio LIFE erano: mortalità totale, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o angina pectoris, misure di rivascolarizzazione coronarica o periferica, rianimazione dopo arresto cardiaco. Non sono state evidenziate differenze significative nella frequenza di questi endpoint tra i gruppi di trattamento. I pazienti trattati con losartan rispetto ai pazienti trattati con atenololo hanno presentato una riduzione significativamente maggiore dei valori dell'IVS all'ECG.

L'effetto del losartan rispetto all'atenololo su morbilità e mortalità cardiovascolari è stato studiato in sottogruppi di pazienti con diabete mellito (n= 1195) e con ipertensione sistolica isolata (n=1326) all'anamnesi. Per quanto riguarda l'endpoint primario composito, i risultati di questi sottogruppi corrispondevano al risultato favorevole del trattamento con losartan della popolazione di studio complessiva: nei diabetici è stata osservata una riduzione del rischio del 24% (p=0,03) e nei pazienti con ipertensione sistolica isolata (ISH) una riduzione del rischio del 25% (p=0,06).

Differenze correlate al colore della pelle

I risultati favorevoli del losartan rispetto all'atenololo su morbilità e mortalità cardiovascolari, osservati nello studio LIFE, non valgono per i pazienti di pelle nera che soffrono di ipertensione arteriosa e ipertrofia ventricolare sinistra, sebbene entrambi i medicamenti abbiano ridotto efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di pelle nera.

In compenso, nello studio LIFE il losartan, in confronto all'atenololo, ha ridotto in misura significativa (p=0,003) il rischio di morbilità e mortalità cardiovascolari in soggetti non di pelle nera ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra (n= 8660) con riferimento all'endpoint primario composito.

Si è osservato che i pazienti di pelle nera trattati con atenololo avevano un rischio minore di raggiungere l'endpoint primario composito rispetto ai pazienti di pelle nera trattati con losartan (p=0,03). Nel sottogruppo dei pazienti di pelle nera (n=533; 6% dei pazienti dello studio LIFE) ci sono stati 29 endpoint primari tra i 263 pazienti trattati con atenololo (11%, 25,9 per 1000 anni-paziente) e 46 endpoint primari tra i 270 pazienti trattati con losartan (17%, 41,8 per 1000 anni-paziente).

Nello studio LIFE è stato possibile documentare una frequenza di interruzione della terapia a causa di effetti indesiderati significativamente inferiore per il losartan rispetto all'atenololo.

Studio HEAAL

Lo studio «Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan» (HEAAL) è stato uno studio clinico controllato condotto in tutto il mondo su 3834 pazienti con insufficienza cardiaca (NYHA classi II-IV) e intolleranza agli ACE-inibitori. I pazienti sono stati osservati per 4 anni (mediana 4,7 anni) per confrontare l'effetto del losartan 50 mg con quello del losartan 150 mg in relazione alla riduzione della mortalità totale o dell'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. Rispetto al losartan 50 mg, il losartan 150 mg ha portato a una significativa riduzione del rischio di mortalità totale o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.

Assorbimento

Dopo assunzione orale il losartan viene ben assorbito e segue un effetto di primo passaggio con formazione di un metabolita carbossilico attivo e altri metaboliti inattivi. La biodisponibilità del losartan in compresse è del 33% circa. Le concentrazioni di picco medie del losartan e del suo metabolita attivo vengono raggiunte rispettivamente in 1 ora e in 3-4 ore. Con l'assunzione concomitante con un pasto normale non sono state osservate variazioni clinicamente significative nel profilo della concentrazione plasmatica del losartan.

Distribuzione

Sia il losartan sia il suo metabolita attivo sono legati per almeno il 99% alle proteine plasmatiche, soprattutto all'albumina. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 litri. Studi sui ratti hanno dimostrato che il losartan non attraversa quasi per nulla la barriera emato-liquorale.

Metabolismo

Circa il 14% di una dose di losartan somministrata per via orale viene trasformato nel metabolita attivo. Studi in vitro indicano che i citocromi P450 2C9 e 3A4 sono coinvolti nella trasformazione del losartan nei suoi metaboliti. Nell'1% dei pazienti si è osservata una trasformazione di minore entità a causa di un difetto enzimatico geneticamente determinato (meno dell'1% della dose rispetto al 14% della dose nei pazienti normali). Dopo somministrazione orale di losartan marcato con ¹⁴C, la radioattività circolante nel plasma è da ricondursi principalmente al losartan e al suo metabolita attivo.

Oltre al metabolita attivo si formano metaboliti inattivi, tra cui due metaboliti principali per idrossilazione della catena laterale butilica e un altro metabolita, un N-2 tetrazolo glucuronide.

Eliminazione

La clearance plasmatica del losartan è di 600 ml/min, quella del metabolita attivo di 50 ml/min. La clearance renale del losartan è di 74 ml/min, quella del metabolita attivo di 26 ml/min. Dopo somministrazione orale circa il 4% della dose viene escreto nell'urina immodificato e circa il 6% della dose come metabolita attivo. La farmacocinetica del losartan e quella del suo metabolita attivo presentano un andamento lineare fino a dosi di 200 mg di losartan.

Dopo assunzione orale, le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo si riducono in modo multiesponenziale, con un'emivita rispettivamente di circa 2 ore e 6-9 ore. Alla posologia di 100 mg una volta al giorno non si verifica un accumulo significativo nel plasma né del losartan né del metabolita attivo.

L'escrezione biliare e renale contribuiscono entrambe all'eliminazione del losartan e dei suoi metaboliti. Dopo assunzione orale di losartan marcato con ¹⁴C, nell'essere umano il 35% della radioattività si ritrova nelle urine e il 58% nelle feci.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Nei pazienti con cirrosi epatica alcolica da lieve a moderata, dopo assunzione per via orale le concentrazioni plasmatiche del losartan e del suo metabolita attivo erano rispettivamente 5 e 1,7 volte più alte di quelle di uomini sani e giovani.

Né il losartan, né il suo metabolita attivo possono essere eliminati mediante emodialisi.

Gli studi preclinici, inclusi gli studi convenzionali su farmacologia generale, genotossicità e potenziale cancerogeno, non evidenziano particolari rischi per l'essere umano. In studi di tossicità per somministrazione ripetuta il losartan ha indotto una diminuzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito), un aumento dell'azoto ureico nel siero, aumenti di frequenza non comune della creatinina sierica, una diminuzione del peso del cuore (senza correlato istologico) e alterazioni gastrointestinali (lesioni della mucosa, ulcere, erosioni, emorragie). Come con altre sostanze che influiscono sul sistema renina-angiotensina, con il losartan è stata evidenziata l'induzione di effetti indesiderati sul tardo sviluppo fetale che portano a morte fetale e malformazioni.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, a temperatura ambiente (15−25 °C), al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini.

58293 (Swissmedic)

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Aprile 2025