BINOCRIT sol inj 10000 UI/ml

Principi attivi

Epoetinum alfa ADNr (prodotto da cellule geneticamente modificate di CHO (Chinese Hamster Ovary)).

Sostanze ausiliarie

Polysorbatum 80, natrii chloridum, natrii dihydrogenophosphas dihydricus, dinatrii phosphas dihydricus, glycinum, acidum hydrochloridum (ad pH), natrii hydroxidum (ad pH), aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

1 siringa preriempita di Binocrit 1000 UI/0,5 ml contiene 1,36 mg di sodio.

1 siringa preriempita di Binocrit 2000 UI/1,0 ml contiene 2,72 mg di sodio.

1 siringa preriempita di Binocrit 3000 UI/0,3 ml contiene 0,89 mg di sodio.

1 siringa preriempita di Binocrit 4000 UI/0,4 ml contiene 1,19 mg di sodio.

1 siringa preriempita di Binocrit 5000 UI/0,5 ml contiene 1,48 mg di sodio.

1 siringa preriempita di Binocrit 6000 UI/0,6 ml contiene 1,78 mg di sodio.

1 siringa preriempita di Binocrit 7000 UI/0,7 ml contiene 2,08 mg di sodio.

1 siringa preriempita di Binocrit 8000 UI/0,8 ml contiene 2,37 mg di sodio.

1 siringa preriempita di Binocrit 9000 UI/0,9 ml contiene 2,67 mg di sodio.

1 siringa preriempita di Binocrit 10'000 UI/1,0 ml contiene 2,97 mg di sodio.

Soluzione iniettabile in siringhe preriempite per uso endovenoso o sottocutaneo

Binocrit 1'000 UI/0,5 ml

1 siringa preriempita contiene 1'000 UI di epoetina alfa ADNr. (8,4 µg) in 0,5 ml di soluzione iniettabile pronta all'uso.

Binocrit 2'000 UI/1,0 ml

1 siringa preriempita contiene 2'000 UI di epoetina alfa ADNr. (16,8 µg) in 1,0 ml di soluzione iniettabile pronta all'uso.

Binocrit 3'000 UI/0,3 ml

1 siringa preriempita contiene 3'000 UI di epoetina alfa ADNr. (25,2 µg) in 0,3 ml di soluzione iniettabile pronta all'uso.

Binocrit 4'000 UI/0,4 ml

1 siringa preriempita contiene 4'000 UI di epoetina alfa ADNr. (33,6 µg) in 0,4 ml di soluzione iniettabile pronta all'uso.

Binocrit 5'000 UI/0,5 ml

1 siringa preriempita contiene 5'000 UI di epoetina alfa ADNr. (42,0 µg) in 0,5 ml di soluzione iniettabile pronta all'uso.

Binocrit 6'000 UI/0,6 ml

1 siringa preriempita contiene 6'000 UI di epoetina alfa ADNr. (50,4 µg) in 0,6 ml di soluzione iniettabile pronta all'uso.

Binocrit 7'000 UI/0,7 ml

1 siringa preriempita contiene 7'000 UI di epoetina alfa ADNr. (58,8 µg) in 0,7 ml di soluzione iniettabile pronta all'uso.

Binocrit 8'000 UI/0,8 ml

1 siringa preriempita contiene 8'000 UI di epoetina alfa ADNr. (67,2 µg) in 0,8 ml di soluzione iniettabile pronta all'uso.

Binocrit 9'000 UI/0,9 ml

1 siringa preriempita contiene 9'000 UI di epoetina alfa ADNr. (75,6 µg) in 0,9 ml di soluzione iniettabile pronta all'uso.

Binocrit 10'000 UI/1,0 ml

1 siringa preriempita contiene 10'000 UI di epoetina alfa ADNr. (84,0 µg) in 1,0 ml di soluzione iniettabile pronta all'uso.

Anemia nell'insufficienza renale cronica

Anemia cronica sintomatica che richiede una trasfusione di sangue nell'insufficienza renale cronica avanzata (pazienti in predialisi e in dialisi).

In contesto preoperatorio per evitare trasfusioni di sangue allogenico

Stimolazione dell'eritropoiesi prima di un intervento di chirurgia ortopedica maggiore per ridurre le trasfusioni di sangue allogenico e per correggere l'anemia postoperatoria negli adulti senza carenza di ferro. Il trattamento con Binocrit deve essere somministrato solo in pazienti con anemia moderata (Hb 10–13 g/dl) e una perdita di sangue prevista di 900–1'800 ml.

In contesto preoperatorio con donazione di sangue autologo

Stimolazione dell'eritropoiesi per aumentare la quantità di sangue in donazioni autologhe e limitare il calo dell'emoglobina in pazienti adulti programmati per un intervento elettivo di chirurgia maggiore che non sono in grado di donare il numero richiesto di unità di sangue autologo.

Il trattamento con Binocrit deve essere somministrato solo in pazienti che non presentino carenze di ferro, con anemia moderata (Hb 10–13 g/dl) se le procedure di conservazione del sangue non sono disponibili o sono insufficienti e in caso di intervento elettivo di chirurgia maggiore che richieda un elevato quantitativo di sangue (4 o più unità per le donne o 5 o più unità per gli uomini).

Esempi di utilizzo: bassi livelli di emoglobina, necessità di sangue autologo ≥5 unità, tempi stretti nella preparazione preoperatoria.

Posologia abituale

1. Insufficienza renale cronica

Nei pazienti con insufficienza renale cronica in cui l'accesso endovenoso è normalmente disponibile (pazienti in emodialisi), la somministrazione deve avvenire per via endovenosa. La somministrazione dovrebbe avvenire nell'arco di 1−5 minuti (cfr. «Modo di somministrazione»). Nei casi in cui l'accesso endovenoso non sia facilmente disponibile (pazienti non ancora in dialisi, pazienti in dialisi peritoneale), Binocrit può essere somministrato per via sottocutanea.

La concentrazione target di emoglobina è tra 10 e 12 g/dl (6,2−7,5 mmol/l).

Trattamento iniziale: all'inizio del trattamento, si raccomanda il seguente dosaggio: 50 UI/kg di peso corporeo 3 volte alla settimana.

Un successivo trattamento dipende dalla risposta del paziente che è rappresentata mediamente da un aumento dell'emoglobina inferiore a 2 g/dl/mese (1,25 mmol/l/mese). Se necessario, il dosaggio deve essere aumentato di 25 UI/kg di peso corporeo a intervalli di 4 settimane, cioè dopo 4 settimane di trattamento iniziale, passare a 75 UI/kg di peso corporeo 3 volte alla settimana fino a raggiungere un valore ottimale di emoglobina di 10−12 g/dl (6,2−7,5 mmol/l; ematocrito 0,30−0,35 vol/vol).

Se l'emoglobina sale oltre i 2 g/dl/mese (1,25 mmol/l/mese) durante il trattamento con 50 UI/kg di peso corporeo 3 volte alla settimana, è necessario un adeguamento della dose omettendo una iniezione alla settimana.

Il valore ottimale dell'emoglobina è lasciato alla decisione del medico curante; secondo l'esperienza pregressa è di 10−12 g/dl (6,2−7,5 mmol/l; ematocrito 0,30−0,35 vol/vol) nel contesto di questa terapia.

Nei pazienti con insufficienza renale cronica, il limite superiore della concentrazione target di emoglobina non deve essere superato durante la terapia di mantenimento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trattamento a lungo termine: l'esperienza ha dimostrato che i pazienti con un valore basale di emoglobina inferiore a 6 g/dl (3,7 mmol/l) richiedono dosi di mantenimento più elevate dei pazienti che hanno un valore basale di emoglobina superiore a 8 g/dl (5,0 mmol/l).

Nei pazienti con un valore iniziale di emoglobina superiore a 8 g/dl (5,0 mmol/l), la dose settimanale di mantenimento è generalmente di 100 UI/kg di peso corporeo o leggermente superiore.

I valori del ferro devono essere controllati prima e durante il trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). In caso di somministrazione concomitante di ferro, il dosaggio di Binocrit deve essere ridotto, se necessario, per evitare un aumento troppo rapido ed eccessivo dell'emoglobina.

In pazienti adulti con insufficienza renale cronica:

I pazienti devono essere attentamente monitorati per assicurarsi che venga utilizzata la dose minima efficace omologata di Binocrit, al fine di assicurare l'adeguato controllo dei sintomi dell'anemia mantenendo una concentrazione di emoglobina al di sotto o uguale a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Deve essere prestata cautela nell'aumentare la dose di Binocrit in pazienti con insufficienza renale cronica. In pazienti con una scarsa risposta emoglobinica a Binocrit, deve essere ricercata una causa alternativa della scarsa risposta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Efficacia clinica»).

In pazienti adulti con insufficienza renale cronica in dialisi:

Per mantenere un valore ottimale di emoglobina di 10−12 g/dl (6,2−7,5 mmol/l; ematocrito 0,30−0,35 vol/vol), è generalmente sufficiente un ulteriore trattamento con una dose settimanale di mantenimento media di 100−300 UI/kg di peso corporeo, suddivisa in 2 o 3 dosi singole.

In pazienti adulti con insufficienza renale cronica non ancora in dialisi:

Durante il trattamento a lungo termine, Binocrit può essere somministrato 3 volte alla settimana o, se somministrato per via sottocutanea, una volta alla settimana o una volta ogni 2 settimane nei pazienti che mostrano livelli di emoglobina stabili a intervalli di dosi più brevi. Un adeguamento corretto della dose e degli intervalli di dosaggio deve essere operato al fine di mantenere i livelli di emoglobina entro il range desiderato: Hb di 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l). Intervalli di dosaggio prolungati possono richiedere un aumento della dose.

I pazienti che non hanno concentrazioni di emoglobina stabili con intervalli di dosaggio prolungati e dopo un adeguamento corretto della dose, devono ricevere Binocrit con intervalli di dosaggio più brevi (cfr. «Efficacia clinica»). I livelli di emoglobina devono essere monitorati regolarmente.

La dose massima non deve superare 200 UI/kg di peso corporeo 3 volte alla settimana, 240 UI/kg (fino a un massimo di 20'000 UI) una volta alla settimana o 480 UI/kg (fino a un massimo di 40'000 UI) una volta ogni 2 settimane.

2. In contesto preoperatorio per evitare trasfusioni di sangue allogenico

Binocrit deve essere somministrato per via sottocutanea.

Il dosaggio raccomandato è 600 UI/kg di peso corporeo di Binocrit una volta alla settimana per un totale di 4 dosi: a partire da 3 settimane prima dell'intervento (giorni -21, -14 e -7) e il giorno dell'intervento (giorno 0).

Se il valore dell'emoglobina è ≥15 g/dl, non si deve più somministrare Binocrit.

3. In contesto preoperatorio con donazione di sangue autologo

Binocrit deve essere somministrato per via endovenosa.

Binocrit deve essere somministrato al completamento della donazione di sangue autologo.

Trattamento iniziale: le seguenti raccomandazioni si riferiscono a pazienti che donano il proprio sangue 2 volte alla settimana per 3 settimane prima di un intervento chirurgico elettivo. La dose efficace per aumentare l'eritropoiesi in questi pazienti può variare tra 150 e 300 UI/kg per via endovenosa, 2 volte alla settimana per 3 settimane. Una dose di 600 UI/kg 2 volte alla settimana per via endovenosa per 3 settimane è raccomandata per i pazienti che richiedono una stimolazione massima dell'eritropoiesi, come ad esempio:

• Pazienti che devono donare ≥4 unità sangue autologo con un valore di emoglobina ≤11 g/dl (Hb ≤6,8 mmol/l), o
• in pazienti che devono donare ≥5 unità con un valore di emoglobina ≥11 g/dl o
• in pazienti con tempi stretti nella preparazione preoperatoria più breve (1−3 settimane).

Il valore dell'emoglobina deve essere controllato settimanalmente.

Trattamento a lungo termine: non è previsto un trattamento a lungo termine.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia in bambini e adolescenti non sono state ancora dimostrate.

Modo di somministrazione

Come per qualsiasi medicamento per uso parenterale, controllare la soluzione iniettabile per rilevare particelle sospese e scolorimento prima della somministrazione. Non agitare; l'agitazione potrebbe denaturare la glicoproteina, rendendola inattiva.

Le siringhe preriempite di Binocrit sono esclusivamente monouso; con ciascuna siringa preriempita deve essere somministrata solo una dose di Binocrit.

a) Iniezione endovenosa

Se Binocrit è usato per via endovenosa, l'iniezione deve essere fatta nell'arco di 1−5 minuti a seconda della dose totale. Nei pazienti in emodialisi, l'iniezione in bolo può essere effettuata durante la dialisi attraverso un accesso venoso adatto nella linea di dialisi. In alternativa, l'iniezione può essere fatta al termine della dialisi, attraverso l'accesso alla fistola artero-venosa, seguita da somministrazione di 10 ml di soluzione fisiologica (NaCl 0,9%) per sciacquare le vie di accesso e assicurare un'immissione completa dell'epoetina alfa nel circolo ematico.

In pazienti che hanno presentato sintomi simil-influenzali e dolori ossei dopo la somministrazione di eritropoietina è consigliabile iniettare per circa 5 minuti.

Binocrit non è adatto alla somministrazione come infusione endovenosa e non deve essere somministrato o diluito insieme ad altre sostanze o soluzioni.

b) Iniezione sottocutanea

Anche l'iniezione sottocutanea deve essere somministrata lentamente. Se possibile, non si deve superare il volume massimo di 1 ml di soluzione iniettabile per ciascun sito di iniezione poiché nei pazienti sensibili possono verificarsi reazioni dolorose locali. Volumi maggiori devono essere iniettati in diversi siti o l'ago di iniezione dovrebbe essere ritirato dall'area intracutanea e indirizzato in direzione diversa per proseguire l'iniezione. Le iniezioni vengono fatte preferibilmente nella coscia o nella parete addominale anteriore.

Il paziente che si autosomministra il medicamento deve essere informato in modo dettagliato e istruito su come eseguire l'autosomministrazione. Sono necessari controlli regolari da parte del medico.

La prima somministrazione di Binocrit deve essere eseguita solo sotto controllo clinico e con un periodo di osservazione di almeno 4 ore.

Quando Binocrit viene sospeso, la concentrazione di emoglobina può diminuire di almeno 0,5 g/dl/settimana.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Ipersensibilità al principio attivo o una qualunque delle sostanze ausiliarie.

I pazienti che sviluppano eritroblastopenia (PRCA = Pure Red Cell Aplasia) a causa del trattamento con un'eritropoietina non devono ricevere Binocrit o qualsiasi altra eritropoietina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipertensione non controllata.

In presenza di una grave anemia acuta che richiede una correzione immediata, Binocrit non sostituisce la trasfusione d'emergenza.

Pazienti candidati a interventi chirurgici che non possano ricevere una adeguata profilassi antitrombotica.

I pazienti programmati per un intervento chirurgico maggiore elettivo che non partecipano a un programma di donazione di sangue autologo non devono essere trattati con Binocrit se soffrono di una grave cardiopatia coronarica, una malattia ostruttiva arteriosa periferica, una malattia vascolare carotidea o una malattia cerebrovascolare, o se hanno recentemente subito un infarto miocardico o un evento cerebrovascolare (ictus).

Pazienti con anamnesi di eventi trombo-embolici.

Nei pazienti che vengono trattati con Binocrit nell'ambito di una donazione di sangue autologo devono essere tenute presenti tutte le controindicazioni associate a un programma di donazione di sangue autologo.

Malattie mieloidi maligne.

Ipertensione

In tutti i pazienti che ricevono Binocrit, la pressione sanguigna deve essere attentamente monitorata e controllata come necessario.

Binocrit deve essere usato con cautela in presenza di ipertensione non trattata, trattata in modo inadeguato o difficilmente controllabile. Può essere necessario iniziare o intensificare un trattamento antipertensivo. Nel caso in cui la pressione sanguigna non possa essere controllata, il trattamento con Binocrit deve essere interrotto.

Si sono verificate crisi ipertensive con encefalopatia e convulsioni che hanno richiesto un'attenzione immediata da parte di un medico e cure mediche intensive durante il trattamento con epoetina alfa, anche in pazienti con precedente pressione sanguigna normale o bassa. Deve essere prestata particolare attenzione a fitte improvvise simili all'emicrania come possibile segnale di avvertimento (cfr. «Effetti indesiderati»).

Eritroblastopenia (Pure Red Cell Aplasia; PRCA)

Eritroblastopenia (Pure Red Cell Aplasia; PRCA) è stata riportata dopo il trattamento con epoetina alfa o altre eritropoietine.

Nei pazienti con insufficienza renale cronica che ricevono Binocrit per via sottocutanea, devono essere effettuati controlli regolari per la perdita di efficacia, definita come una non-risposta o una risposta ridotta alla terapia con Binocrit in pazienti che hanno precedentemente risposto a tale terapia. Questo è dimostrato da una diminuzione persistente dei livelli di emoglobina nonostante un aumento della dose di epoetina alfa.

Nei pazienti con improvvisa perdita di efficacia delle eritropoietine, definita come una diminuzione dei livelli di emoglobina (1–2 g/dl al mese) con aumentato bisogno di trasfusioni, deve essere determinata la conta dei reticolociti e le cause abituali della mancata risposta devono essere indagate (ad esempio carenza di ferro, acido folico e vitamina B₁₂, intossicazione da alluminio, infezioni o infiammazioni, emorragia, emolisi e fibrosi midollare di qualsiasi eziologia). Se la conta dei reticolociti è diminuita (<20'000/mm³), la conta dei trombociti e dei leucociti è normale, e se non si riscontra nessun'altra causa di perdita di efficacia, si devono determinare gli anticorpi anti-eritropoietina e si deve considerare un esame del midollo osseo per la diagnosi di eritroblastopenia (Pure Red Cell Aplasia; PRCA).

Se viene diagnosticata eritroblastopenia (Pure Red Cell Aplasia; PRCA), Binocrit deve essere interrotto immediatamente. A causa del rischio di reazioni incrociate non si deve iniziare un'altra terapia con eritropoietina. Se indicato, a questi pazienti possono essere trasfuse unità di sangue.

Generali

Binocrit deve essere usato con cautela nei pazienti con epilessia, anamnesi di crisi epilettiche o condizioni associate a una predisposizione alle crisi epilettiche, come infezioni del SNC e metastasi cerebrali.

Binocrit deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica cronico. La sicurezza di Binocrit non è stata studiata in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. A causa del metabolismo ridotto, i pazienti con disturbi della funzionalità epatica possono presentare un aumento dell'eritropoiesi durante il trattamento con Binocrit.

Un aumento dell'incidenza di eventi trombovascolari (TVE) è stata osservata in pazienti trattati con prodotti stimolanti l'eritropoiesi (cfr. «Effetti indesiderati»). Questi includono trombosi venosa e arteriosa ed embolia (tra i quali alcuni con esito fatale) come trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi retinica e infarto del miocardio. In aggiunta, sono stati segnalati accidenti cerebrovascolari (inclusi infarto cerebrale, emorragia cerebrale e attacchi ischemici transitori). Il rischio riportato di eventi trombovascolari deve essere attentamente valutato rispetto ai benefici del trattamento con epoetina alfa, soprattutto nei pazienti con fattori di rischio preesistenti.

In tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati i livelli di emoglobina a causa di un potenziale aumento del rischio di eventi tromboembolici ed esiti fatali quando i pazienti vengono trattati a livelli di emoglobina superiori all'intervallo di concentrazione indicato per l'uso del medicamento.

La sicurezza e l'efficacia di una terapia con epoetina alfa in pazienti con disturbi ematologici sottostanti (ad esempio anemia emolitica, anemia falciforme, talassemia) non sono state studiate.

Durante il trattamento con Binocrit si può verificare un moderato aumento dose-dipendente, seppure entro la norma, della conta piastrinica. Questo fenomeno regredisce nel corso della terapia. Inoltre, è stata segnalata trombocitemia superiore al valore considerato normale. Si raccomanda di monitorare regolarmente la conta dei trombociti durante le prime 8 settimane di trattamento.

Tutte le possibili cause di anemia, come carenza di vitamina B12, acido folico o ferro, infezioni o infiammazioni, perdite di sangue, emolisi e fibrosi midollare di qualsiasi eziologia, intossicazione da alluminio, devono essere valutate e trattate prima di iniziare il trattamento con Binocrit e quando si decide di aumentarne la dose. Nella maggior parte dei casi, i valori di ferritina sierica diminuiscono contemporaneamente all'aumento dei valori di ematocrito. Al fine di garantire una risposta ottimale a Binocrit, devono essere assicurate adeguate riserve di ferro e, se necessario, devono essere somministrate integrazioni di ferro:

• Nei pazienti con insufficienza renale cronica la cui ferritina sierica è inferiore a 100 ng/ml, si raccomanda un'integrazione del ferro (ferro elementare 200−300 mg al giorno per via orale).
• I pazienti che ricevono Binocrit in ambito preoperatorio, per evitare trasfusioni di sangue allogenico, devono ricevere un'integrazione di ferro (ferro elementare 200 mg al giorno per via orale) durante il trattamento con Binocrit. Se possibile, l'integrazione di ferro deve essere iniziata prima di avviare il trattamento con Binocrit per garantire un'adeguata riserva di ferro.
• I pazienti con donazioni di sangue autologo in ambito preoperatorio dovrebbero ricevere un'integrazione di ferro (ferro elementare 200 mg al giorno per via orale) diverse settimane prima della prima donazione di sangue autologo per garantire riserve di ferro adeguate. L'integrazione di ferro deve essere continuata durante il trattamento con Binocrit.

Molto raramente, sono stati osservati i primi segni di porfiria o un peggioramento di una porfiria esistente durante il trattamento con epoetina alfa. Nei pazienti con porfiria nota, l'epoetina alfa deve essere usata solo con cautela.

In un piccolo numero di pazienti trattati con epoetina alfa sono state riportate formazione di vesciche e reazioni cutanee con desquamazione, tra cui eritema multiforme e sindrome di Stevens-Johnson (SJS)/necrolisi epidermica tossica (TEN). La terapia con Binocrit deve essere interrotta immediatamente se si sospetta una reazione cutanea grave, ad esempio SJS/TEN. Un importante fattore di sospetto è il coinvolgimento delle membrane mucose (bocca, occhi, genitali).

Pazienti con insufficienza renale cronica

Trattamento dell'anemia sintomatica in pazienti adulti con insufficienza renale cronica:

Durante il trattamento con Binocrit devono essere misurati regolarmente i livelli di emoglobina fino al raggiungimento di un livello stabile di 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; ematocrito 0,30–0,35 vol/vol). Successivamente, i livelli di emoglobina devono essere controllati periodicamente.

Per ridurre i rischi dell'aumento dei valori pressori, l'emoglobina deve aumentare di circa 1 g/dl al mese (0,62 mmol/l) e non deve superare i 2 g/dl al (1,25 mmol/l) in pazienti con insufficienza renale cronica.

In pazienti con insufficienza renale cronica, la concentrazione di emoglobina non deve superare il valore massimo di 10–12 g/dl durante la terapia di mantenimento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Livelli di emoglobina target di 13 g/dl o superiori possono essere associati a un rischio maggiore di eventi cardiovascolari, compresa la morte.

Gli aumenti della dose di Binocrit nei pazienti con insufficienza renale cronica devono essere fatti con cautela, poiché alte dosi cumulative di epoetina alfa possono essere associate a un aumento del rischio di mortalità nonché di gravi eventi cardiovascolari e cerebrovascolari. In pazienti con una scarsa risposta emoglobinica all'epoetina, deve essere ricercata una causa alternativa della scarsa risposta (cfr. «Posologia/impiego» e «Efficacia clinica»).

I pazienti con insufficienza renale cronica e inadeguata risposta emoglobinica ai prodotti stimolanti l'eritropoiesi possono essere a più alto rischio di eventi cardiovascolari e mortalità rispetto agli altri pazienti.

L'iperkaliemia è stata riportata in singoli casi, sebbene non sia stato possibile dimostrare una relazione causale. Gli elettroliti sierici devono essere monitorati in pazienti affetti da insufficienza renale cronica. Qualora si osservino valori elevati o crescenti del livello sierico di potassio, in aggiunta a un adeguato trattamento dell'iperkaliemia, deve essere considerata la possibilità di interrompere la somministrazione di Binocrit finché non siano stati corretti i livelli sierici di potassio.

La trombosi dello shunt si è verificata in pazienti in emodialisi. Soprattutto nei pazienti che avevano una tendenza all'ipotensione o nei quali la fistola artero-venosa causava complicazioni (per esempio stenosi, aneurismi ecc.). Per questi pazienti, si raccomanda la revisione precoce dello shunt e la profilassi della trombosi con la somministrazione di acido acetilsalicilico.

Frequentemente, durante l'emodialisi è richiesto un aumento della dose di eparina in seguito all'aumento del valore di ematocrito. Se l'aggiustamento delle dosi di eparina non è ottimale, si può verificare l'occlusione del dializzatore.

In alcune pazienti con insufficienza renale, le mestruazioni sono riprese dopo la terapia con epoetina alfa. La possibilità di una gravidanza deve essere discussa e deve essere valutata la necessità di contraccezione.

Trattamento dell'anemia sintomatica in pazienti adulti con insufficienza renale cronica non ancora in dialisi:

Alcuni pazienti con intervalli di dosaggio prolungati (superiori a una volta alla settimana) possono non raggiungere livelli di emoglobina adeguati e possono richiedere un aumento della dose di Binocrit. I pazienti che non hanno concentrazioni di emoglobina stabili con intervalli di dosaggio prolungati e dopo un adeguato aggiustamento della dose devono ricevere Binocrit con intervalli di dosaggio più brevi (cfr. «Efficacia clinica»). I livelli di emoglobina devono essere monitorati regolarmente.

Secondo le evidenze attualmente disponibili, il trattamento dell'anemia con Binocrit in pazienti con insufficienza renale non ancora in dialisi, non accelera la progressione dell'insufficienza renale.

Effetti sulla crescita del tumore

I prodotti stimolanti l'eritropoiesi sono fattori di crescita che stimolano principalmente la produzione di globuli rossi. I recettori dell'eritropoietina possono formarsi sulla superficie di un'ampia varietà di cellule tumorali. Sussiste il timore che i prodotti stimolanti l'eritropoiesi possano stimolare la crescita dei tumori. Binocrit non è approvato per il trattamento dell'anemia nei pazienti oncologici.

Nei pazienti anemici in attesa di chirurgia ortopedica elettiva, la causa dell'anemia deve essere studiata e trattata in modo appropriato prima di iniziare la terapia con Binocrit. Gli eventi trombotici possono rappresentare un rischio per questo gruppo di pazienti. Questa possibilità deve essere attentamente valutata rispetto al beneficio atteso del trattamento di questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo «Posologia/Impiego»).

In contesto preoperatorio per evitare trasfusioni di sangue allogenico

Nell'ambito preoperatorio devono sempre essere seguite le buone pratiche di gestione del sangue allogenico.

I pazienti candidati a interventi elettivi di chirurgia ortopedica devono ricevere un'adeguata profilassi antitrombotica poiché sono a maggior rischio di eventi trombotici e vascolari proprio a causa dell'intervento, specialmente in presenza di disturbi cardiovascolari di base. Inoltre, devono essere assunte speciali misure precauzionali nei pazienti con predisposizione allo sviluppo di trombosi venose profonde. In aggiunta, in pazienti con un'emoglobina basale >13 g/dl (8,1 mmol/l), la possibilità che un trattamento con Binocrit possa essere associato a un aumento del rischio di eventi trombotici/vascolari post-operatori non può essere esclusa. Pertanto, Binocrit non deve essere impiegata in pazienti con emoglobina basale >13 g/dl.

Contesto preoperatorio con programma di donazione di sangue autologo

Devono essere rispettate tutte le avvertenze e le misure precauzionali speciali associate a un programma di donazione di sangue autologo, in particolare la sostituzione di routine del volume.

Attenzione speciale

La somministrazione di Binocrit a persone sane o non anemiche deve avvenire con prudenza (rischio di trombosi nella poliglobulia).

In caso di comparsa di ipertensione, escludere il sovraccarico di liquidi. Un trattamento rigoroso dell'ipertensione con farmaci antipertensivi, preferibilmente vasodilatatori, è appropriato prima di ridurre al «peso secco», poiché ciò può causare un ulteriore aumento dell'ematocrito e quindi della viscosità.

In determinate situazioni, devono essere eseguite una riduzione della dose o un'interruzione della terapia con Binocrit o una flebotomia, specialmente se viene oltrepassato il limite superiore del valore target dell'emoglobina o se l'emoglobina è aumentata di più di 2 g/dl/mese (1,25 mmol/l/mese) (vedere anche raccomandazioni di dosaggio specifiche per l'indicazione).

Qualora si manifesti encefalopatia ipertensiva acuta con o senza convulsioni nonostante un vigoroso trattamento antipertensivo, bisogna interrompere il trattamento con Binocrit. Di seguito, la concentrazione di emoglobina scende di 0,5 g/dl (0,3 mmol/l) ogni settimana.

EEG e TAC sono utili per escludere altre cause di crisi.

Dosi ripetute di Binocrit devono essere somministrate solo sotto stretto monitoraggio dell'emoglobina e della pressione sanguigna finché l'emoglobina non si è stabilizzata nell'intervallo di 10–12 g/dl (6,2–7,5 mmol/l; ematocrito 0,30–0,35 vol/vol).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa preriempita, cioè essenzialmente «senza sodio».

Non ci sono evidenze che il trattamento con epoetina alfa alteri il metabolismo di altri medicamenti. I medicamenti che riducono l'eritropoiesi possono anche ridurre la risposta a Binocrit.

In caso di carenza di ferro, l'effetto eritropoietico di Binocrit può essere aumentato con la somministrazione concomitante di preparati di ferro.

Nei pazienti con intossicazione da alluminio o infezioni, l'efficacia di Binocrit può essere ritardato o indebolito.

L'aumento della concentrazione di emoglobina causato da Binocrit può aumentare l'efficacia delle sostanze contro l'angina pectoris.

L'efficacia degli antipertensivi somministrati in concomitanza può risultare ridotto.

Dati dimostrano che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori ne influenza l'efficacia.

Una terapia anticonvulsivante concomitante può causare un aumento della tendenza alle convulsioni.

Poiché la ciclosporina si lega agli eritrociti, non si può escludere un'interazione con questo principio attivo. Pertanto, la concentrazione di ciclosporina nel sangue deve essere determinata quando ciclosporina e epoetina alfa sono somministrati in concomitanza. Se necessario, aggiustare il dosaggio della ciclosporina.

Gravidanza

In studi su animali a dosi quasi 20 volte superiori la dose settimanale raccomandata per l'uso negli esseri umani, l'epoetina alfa ha provocato una diminuzione del peso corporeo fetale, un ritardo nell'ossificazione e un aumento della mortalità fetale. Si pensa che ciò sia dovuto al ridotto aumento di peso materno.

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso nelle donne in gravidanza. Di conseguenza, Binocrit non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario.

Allattamento

L'eritropoietina è presente nel latte umano. Tuttavia, non è noto se l'epoetina alfa passi nel latte umano, quindi l'allattamento al seno dovrebbe essere interrotto durante l'uso del preparato.

L'uso di Binocrit non è raccomandato nelle pazienti in gravidanza e in allattamento che partecipano a un programma di donazione di sangue autologo.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto di epoetina alfa sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

Il più comune effetto indesiderato durante il trattamento con Binocrit è un aumento dose-dipendente della pressione sanguigna o l'aggravamento di ipertensione preesistente. Si raccomanda di monitorare l'andamento pressorio particolarmente all'inizio della terapia. Le più frequenti reazioni avverse che si sono verificate in studi clinici con epoetina alfa sono: diarrea, nausea, vomito, piressia e cefalea. Sintomi simil-influenzali possono insorgere prevalentemente all'inizio della terapia.

È stato osservato un aumento dell'incidenza di eventi trombotici vascolari (TVE) nei pazienti che hanno ricevuto prodotti stimolanti l'eritropoiesi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità, inclusi casi di eruzione cutanea (compresa orticaria), reazioni anafilattiche e angioedema.

Si sono verificate crisi ipertensive con encefalopatia e convulsioni che hanno richiesto un'attenzione immediata da parte di un medico e cure mediche intensive, durante il trattamento con epoetina alfa anche in pazienti con pressione sanguigna precedente normale o bassa. Deve essere prestata particolare attenzione a improvvise fitte simili all'emicrania come possibile segnale di avvertimento.

Di un totale di 3'559 pazienti arruolati in 27 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo o con lo standard of care, il profilo di sicurezza globale di epoetina alfa è stato valutato in 2'136 pazienti anemici. Per il profilo di sicurezza, sono stati inclusi 228 pazienti con insufficienza renale cronica, trattati con epoetina alfa, da 4 studi clinici (2 studi in predialisi e 2 studi in dialisi), 1'404 pazienti oncologici da 16 studi sull'anemia indotta da chemioterapia, 144 pazienti da 4 studi sull'infezione da HIV, 147 pazienti da 2 studi con programma di donazione di sangue autologo e 213 pazienti da 1 studio preoperatorio. Gli effetti indesiderati descritti in questi studi, in ≥0,1% dei pazienti trattati con epoetina alfa, sono elencati di seguito.

Di seguito sono elencate solo le frequenze per le indicazioni approvate per Binocrit.

Gli effetti indesiderati segnalati per ≥1% dei pazienti trattati con epoetina alfa in questi studi clinici sono i seguenti:

EPO: eritropoietina alfa

ESA: medicamento stimolante l'eritropoiesi

NN: non noto

^a Eruzione cutanea include orticaria e angioedema

^b Include eventi arteriosi e venosi, fatali e non fatali come trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi della retina, trombosi arteriosa (compreso infarto del miocardio), incidenti cerebrovascolari (ad es. ictus sia ischemico sia emorragico), attacchi ischemici transitori e trombosi dello shunt (inclusi gli strumenti per la dialisi) e trombosi all'interno degli aneurismi dello shunt arterovenoso

^c L'ipertensione comprende le crisi ipertensive

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati dopo l'introduzione sul mercato di Binocrit. Le frequenze, stimate in base al tasso di segnalazione spontanea, sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000) e molto raro (<1/10'000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: eritroblastopenia mediata da anticorpi antieritropoietina (Pure Red Cell Aplasia)*, trombocitemia. Sono stati segnalati più casi con la via di somministrazione sottocutanea (SC) rispetto alla via endovenosa (IV).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: gravi reazioni cutanee tra cui eritema multiforme e sindrome di Stevens-Johnson (SJS)/necrolisi epidermica tossica (TEN).

*Molto raro (<1/10'000 casi per anno-paziente), l'eritroblastopenia (Pure Red Cell Aplasia) mediata da anticorpi antieritropoietina è stata riportata da mesi fino ad anni dopo il trattamento con epoetina alfa.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

La risposta a Binocrit è dose-dipendente e varia da individuo a individuo. Non sono previsti effetti indesiderati da una singola dose ma dosi ripetute possono causare poliglobulia e ipertensione. Le misure corrispondenti sono indicate nei capitoli «Avvertenze e misure precauzionali» e «Attenzione speciale».

Codice ATC

B03XA01

Binocrit è un medicamento biosimilare.

Meccanismo d'azione

L'eritropoietina (EPO) è un ormone glicoproteico prodotto principalmente per via renale in risposta all'ipossia ed è il regolatore chiave della produzione di eritrociti. L'EPO è coinvolta in tutte le fasi del processo di sviluppo eritroide e ha il suo principale effetto a livello dei precursori eritroidi. In seguito al legarsi dell'EPO al suo recettore sulla superficie cellulare, si attivano vie di trasduzione del segnale che interferiscono con l'apoptosi e stimolano la proliferazione cellulare eritroide. L'eritropoietina umana ricombinante (epoetina alfa), espressa in cellule ovariche di criceto cinese, ha una sequenza di 165 amminoacidi identica a quella dell'EPO urinaria umana; le due sono indistinguibili sulla base di saggi funzionali. Il peso molecolare apparente dell'eritropoietina è compreso tra 32'000 e 40'000 dalton.

Farmacodinamica

Le risposte farmacodinamiche all'epoetina alfa senza HSA, la variazione percentuale dei reticolociti, dell'emoglobina e degli eritrociti totali e l'area sotto la curva (AUC) di questi parametri farmacodinamici erano simili per entrambi i regimi di dosaggio (150 UI/kg s.c. tre volte alla settimana a 40'000 UI/ml s.c. una volta a settimana).

I prodotti stimolanti l'eritropoiesi sono fattori di crescita che stimolano principalmente la produzione di eritrociti. I recettori dell'eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di un'ampia varietà di cellule tumorali.

Efficacia clinica

Insufficienza renale cronica

L'epoetina alfa è stata valutata in studi clinici in pazienti adulti anemici con insufficienza renale cronica (chronic renal failure, CRF), compresi i pazienti in dialisi e quelli non ancora in dialisi, per il trattamento dell'anemia e il mantenimento dell'ematocrito nel range di concentrazione del 30−36%.

Negli studi clinici con dosi iniziali tra 50–150 UI/kg tre volte alla settimana, circa il 95% dei pazienti ha risposto con un aumento clinicamente significativo dell'ematocrito. Dopo circa due mesi, quasi tutti i pazienti non avevano più bisogno di trasfusioni. Una volta raggiunto l'intervallo di concentrazione dell'ematocrito, la dose di mantenimento è stata regolata individualmente per ogni paziente.

Nei tre maggiori studi clinici in adulti in dialisi, la dose media di mantenimento per mantenere un ematocrito del 30–36% era di circa 75 UI/kg tre volte alla settimana.

In uno studio in doppio cieco, multicentrico e controllato con placebo, sulla qualità della vita dei pazienti con insufficienza renale cronica in emodialisi, è stato dimostrato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo nei pazienti trattati con epoetina alfa rispetto al gruppo placebo, misurando stanchezza, sintomi fisici, relazioni e depressione (Kidney Disease Questionnaire) dopo sei mesi di terapia. I pazienti del gruppo trattato con epoetina alfa sono stati arruolati in uno studio di estensione in aperto che ha dimostrato che i miglioramenti della loro qualità di vita erano mantenuti per ulteriori 12 mesi.

Le analisi riassuntive post-hoc degli studi clinici con agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA) sono state condotte in pazienti con insufficienza renale cronica (pazienti in dialisi e non, diabetici e non diabetici). Con dosi cumulative più elevate di ESA, è stata osservata una tendenza all'aumento delle probabilità di eventi a rischio per mortalità per tutte le cause, eventi cardiovascolari e cerebrovascolari, indipendentemente dal diabete o dallo stato di dialisi (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Adulti con insufficienza renale non ancora in dialisi

Negli studi clinici condotti in pazienti con insufficienza renale cronica non in dialisi trattati con epoetina alfa, la durata media della terapia è stata di quasi cinque mesi. Questi pazienti hanno risposto alla terapia con epoetina alfa in maniera simile a quella osservata in pazienti in dialisi. I pazienti con insufficienza renale cronica non in dialisi hanno dimostrato un aumento dose-dipendente e costante dell'ematocrito quando epoetina alfa è stata somministrata sia per via endovenosa che sottocutanea. Simili tassi di crescita di ematocrito sono stati notati quando epoetina alfa è stata somministrata per entrambe le vie. Inoltre, dosi di epoetina alfa di 75–150 UI/kg alla settimana hanno dimostrato di mantenere un ematocrito del 36−38% fino a sei mesi.

In uno studio con intervallo di dosaggio esteso di epoetina alfa (una volta alla settimana, una volta ogni 2 settimane), alcuni pazienti con intervalli di dosaggio estesi non hanno mantenuto i livelli di emoglobina adeguati e hanno raggiunto i criteri stabiliti per il ritiro dal protocollo (0% nel gruppo trattato una volta alla settimana, 3,7% in quello trattato una volta ogni 2 settimane).

Uno studio prospettico randomizzato (CHOIR) ha valutato 1'432 pazienti anemici con insufficienza renale cronica non sottoposti a dialisi. Ai pazienti è stato assegnato il trattamento con epoetina alfa mirando a un livello di mantenimento dell'emoglobina di 13,5 g/dl (superiore al livello di emoglobina raccomandato) o di 11,3 g/dl. Un evento cardiovascolare maggiore (morte, infarto miocardico, ictus o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia), si è verificato in 125 (18%) dei 715 pazienti nel gruppo con emoglobina più elevata rispetto ai 97 (14%) dei 717 pazienti nel gruppo con emoglobina inferiore (hazard ratio [HR] 1,3, intervallo di confidenza 95%: 1,0, 1,7, p = 0,03).

L'efficacia e la sicurezza di Binocrit in i.v. la somministrazione è stata dimostrata in uno studio randomizzato e controllato di fase III. Lo studio ha incluso 478 pazienti con insufficienza renale cronica in emodialisi che erano in trattamento con il prodotto di riferimento al momento dell'arruolamento. Nella prima parte in cieco dello studio, i pazienti sono stati randomizzati a continuare il trattamento in corso (n=164) o a passare a Binocrit (n=314). Nel periodo di valutazione (settimana 25 a 28), i pazienti trattati con Binocrit hanno mostrato livelli di emoglobina paragonabili ai loro livelli di emoglobina basali. Inoltre, non sono state osservate differenze rilevanti nel dosaggio efficace. Binocrit e il preparato di riferimento si sono rivelati terapeuticamente equivalenti. In una seconda parte successiva, aperta dello studio per raccogliere ulteriori dati sulla sicurezza, anche i pazienti nel gruppo di riferimento sono stati passati a Binocrit e trattati per altre 28 settimane. La conversione dal prodotto di riferimento a Binocrit non ha comportato modifiche rilevanti in termini di sicurezza. Il profilo di sicurezza di Binocrit e il prodotto di riferimento sono risultati comparabili per i.v. utilizzo.

Assorbimento

I livelli sierici sono molto più bassi dopo l'applicazione sottocutanea e raggiungono il valore massimo dopo 12–18 ore. La quantità di eritropoietina rilevata nel siero corrisponde a circa il 20% dei valori come rilevato dopo somministrazione e.v. Non sembra esserci un effetto cumulativo; ossia, le concentrazioni sieriche di eritropoietina misurate sono invariate, indipendentemente dal fatto che siano misurate 24 ore dopo la prima o 24 ore dopo l'ultima iniezione. I profili di concentrazione-tempo dell'eritropoietina dopo la Settimana 1 e la Settimana 4 erano simili dopo un dosaggio multiplo di 600 UI/kg in soggetti sani.

Distribuzione

Non è noto se r-HuEPO attraversi la barriera placentare o passi nel latte materno; non passa, tuttavia, la barriera emato-encefalica.

Metabolismo

Non applicabile.

Eliminazione

L'emivita dell'eritropoietina dopo somministrazione endovenosa di 50–100 UI/kg è di circa 4 ore nei soggetti sani e di 5 ore in pazienti con malattia renale a seguito di somministrazione endovenosa di 50, 100 e 150 UI/kg.

L'emivita dopo la somministrazione sottocutanea è di circa 24 ore, e le emivite medie erano di 19,4 ± 8,1 ore dopo dosi multiple di 150 UI/kg 3 volte alla settimana in soggetti sani.

La biodisponibilità dell'epoetina alfa somministrata per via sottocutanea dopo una dose di 120 UI/kg è molto più bassa che dopo la somministrazione endovenosa: circa il 20%.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Negli studi tossicologici con dosi ripetute in cani e ratti, ma non nelle scimmie, la terapia con epoetina alfa è stata associata a una condizione subclinica di fibrosi del midollo osseo. La fibrosi del midollo osseo è una complicanza nota dell'insufficienza renale cronica nell'uomo e potrebbe essere correlata a iperparatiroidismo secondario oppure essere determinata da fattori ignoti. In uno studio su pazienti in emodialisi trattati con epoetina alfa per 3 anni, l'incidenza di fibrosi del midollo osseo non è risultata superiore a quella del gruppo di controllo di pazienti in dialisi non trattati con epoetina alfa.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi a lungo termine di carcinogenicità. In letteratura, i risultati relativi a un effetto tumorale delle eritropoietine sono contrastanti. Tali risultati si basano su dati in vitro da campioni di tumori umani e il significato clinico di questi risultati non è attualmente chiaro.

Mutagenicità

L'epoetina alfa non ha mostrato cambiamenti nel test di mutagenicità (test di Ames) e nel test dei micronuclei.

Tossicità per la riproduzione

Cfra. «Gravidanza, allattamento».

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Binocrit non contiene conservanti. In considerazione del possibile rischio di contaminazione microbica, le siringhe preriempite Binocrit sono esclusivamente monouso. Eventuali residui rimasti nella siringa preriempita devono essere smaltiti.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, in frigorifero (2−8°C), al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini. Non congelare o agitare. Non ingerire. Le siringhe preriempite Binocrit possono essere conservate una volta per un massimo di 3 giorni a temperatura ambiente (non superiori a 25°C!).

Indicazioni per la manipolazione

Non riutilizzare la siringa.

Il medicamento non deve essere utilizzato e deve essere gettato

• se il sigillo è rotto,
• se il liquido è colorato o sono visibili particelle in sospensione,
• se la siringa è caduta su una superficie dura o è caduta dopo aver rimosso il cappuccio dell'ago,
• se la siringa preriempita è rotta.
• se Binocrit è stato (presumibilmente) congelato oppure
• se si è verificato un malfunzionamento del frigorifero.

Non agitare.

Dopo l'uso, le siringhe preriempite devono essere smaltite correttamente.

Le istruzioni dettagliate per la manipolazione delle siringhe preriempite sono descritte nel foglio illustrativo.

59055 (Swissmedic)

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Ottobre 2025