EXFORGE HCT cpr pell 5mg/160mg/12.5mg

Principi attivi

Amlodipina sotto forma di amlodipina besilato, valsartan, idroclorotiazide.

Sostanze ausiliarie

Exforge HCT 5 mg/160 mg/12.5 mg compresse rivestite con film contiene le sostanze ausiliarie cellulosa microcristallina, crospovidone tipo A, silice colloidale anidra, magnesio stearato, ipromellosa, titanio diossido (E171), macrogol 4000, talco.

Exforge HCT 10 mg/160 mg/12.5 mg compresse rivestite con film contiene le sostanze ausiliarie cellulosa microcristallina, crospovidone tipo A, silice colloidale anidra, magnesio stearato, ipromellosa, titanio diossido (E171), ossido di ferro (E172), macrogol 4000, talco.

Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg compresse rivestite con film contiene le sostanze ausiliarie cellulosa microcristallina, crospovidone tipo A, silice colloidale anidra, magnesio stearato, ipromellosa, titanio diossido (E171), ossido di ferro (E172), macrogol 4000, talco.

Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg compresse rivestite con film contiene le sostanze ausiliarie cellulosa microcristallina, crospovidone tipo A, silice colloidale anidra, magnesio stearato, ipromellosa, titanio diossido (E171), ossido di ferro (E172), macrogol 4000, talco.

Exforge HCT 5 mg/160 mg/12.5 mg

Compresse rivestite con film contenenti amlodipina 5 mg, valsartan 160 mg e idroclorotiazide 12.5 mg

Exforge HCT 10 mg/160 mg/12.5 mg

Compresse rivestite con film contenenti amlodipina 10 mg, valsartan 160 mg e idroclorotiazide 12.5 mg

Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg

Compresse rivestite con film contenenti amlodipina 5 mg, valsartan 160 mg e idroclorotiazide 25 mg

Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg

Compresse rivestite con film contenenti amlodipina 10 mg, valsartan 160 mg e idroclorotiazide 25 mg

Trattamento dell'ipertensione essenziale.

Exforge HCT è indicato nei pazienti in cui il trattamento con due principi attivi non ha prodotto un abbassamento sufficiente della pressione arteriosa.

Exforge HCT è indicato come terapia sostitutiva nei pazienti che già ricevono valsartan, amlodipina e idroclorotiazide sotto forma di compresse separate allo stesso dosaggio.

Posologia abituale

In caso di passaggio da una terapia con due principi attivi a Exforge HCT, la dose raccomandata è 1 compressa rivestita con film di Exforge HCT da 5 mg/160 mg/12.5 mg, 10 mg/160 mg/12.5 mg, 5 mg/160 mg/25 mg o 10 mg/160 mg/25 mg una volta al giorno.

I pazienti che ricevono valsartan, amlodipina e idroclorotiazide sotto forma di compresse separate, possono passare alla dose appropriata di Exforge HCT.

La dose massima raccomandata di Exforge HCT è di 10/320/25 mg (2 compresse di Exforge HCT da 5 mg/160 mg/12.5 mg).

Exforge HCT deve essere assunto con acqua, con o senza cibo.

Riguardo alla sospensione dei beta-bloccanti cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

A causa dei componenti del principio attivo valsartan, idroclorotiazide e amlodipina, Exforge HCT deve essere somministrato con particolare cautela nei pazienti affetti da insufficienza epatica o da disturbi delle vie biliari. Si deve valutare l'opportunità di iniziare la terapia con la dose disponibile più bassa di amlodipina. La dose più bassa di Exforge HCT contiene 5 mg di amlodipina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesto alcun adeguamento della posologia per i pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina ≥30 ml/min).

A causa del componente del principio attivo idroclorotiazide, Exforge HCT è controindicato nei pazienti con anuria (cfr. «Controindicazioni») e deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza renale grave (GFR < 30 ml/min) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacodinamica»).

I diuretici tiazidici somministrati come monoterapia sono inefficaci per l'insufficienza renale (GFR < 30 ml/min), ma se somministrati con cautela in combinazione con un diuretico dell'ansa possono essere utili anche nei pazienti con una GFR < 30 ml/min.

Pazienti anziani

A causa dell'amlodipina contenuta in Exforge HCT, è necessario valutare l'opportunità di iniziare la terapia con la dose disponibile più bassa di amlodipina. La dose più bassa di Exforge HCT contiene 5 mg di amlodipina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Poiché non sono disponibili dati sulla sicurezza e l'efficacia del medicamento, l'impiego di Exforge HCT non è raccomandato nei pazienti di età inferiore a 18 anni.

Ipersensibilità verso uno dei principi attivi, altri derivati della sulfonamide o una delle sostanze ausiliarie.

Gravidanza, allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Cirrosi biliare o colestasi.

Anuria.

Angioedema ereditario o edema angioneurotico in trattamento pregresso con un ACE‑inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Combinazione di Exforge HCT con aliskiren in pazienti affetti da diabete mellito (tipo 1 e 2) così come in pazienti con compromissione della funzionalità renale (eGFR < 60 ml/min/1.73 m²).

Ipotensione grave.

Stato di shock (incluso shock cardiogeno).

Ostruzione del tratto di efflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi aortica di grado elevato).

Insufficienza cardiaca con instabilità emodinamica dopo infarto acuto del miocardio.

Terapia con «doppio blocco» del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): cfr. «Interazioni»

Pazienti sodio e/o volume depleti

In uno studio controllato condotto su pazienti affetti da ipertensione non complicata da moderata a grave, è stata osservata ipotensione eccessiva, compresi casi di ipotensione ortostatica, nell'1.7% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan/HCT 10/320/25 mg, nell'1.8% dei pazienti trattati con valsartan/HCT 320/25 mg, nello 0.4% dei pazienti trattati con amlodipina/valsartan 10/320 mg e nello 0.2% dei pazienti trattati con HCT/amlodipina 25/10 mg.

In caso di sviluppo di ipotensione eccessiva durante il trattamento con Exforge HCT, il paziente deve essere posto in decubito supino e, se necessario, deve ricevere un'infusione endovenosa di soluzione salina. Il paziente potrà riprendere la terapia una volta che la pressione arteriosa si sarà stabilizzata.

Elettroliti sierici

L'uso contemporaneo di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio oppure di altri medicamenti che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad es. eparina) richiede cautela.

Elettroliti

Potassio

I diuretici tiazidici possono provocare un'ipokaliemia oppure peggiorare un'ipokaliemia preesistente. In presenza di patologie associate a una maggiore perdita di potassio, i diuretici tiazidici devono essere impiegati con cautela, controllando regolarmente i livelli del potassio sierico.

Prima di iniziare un trattamento con diuretici tiazidici è necessario correggere un'eventuale ipokaliemia. La concomitante presenza di un deficit di magnesio può complicare la correzione dell'ipokaliemia. Poiché Erforge HCT contiene un antagonista del recettore dell'angiotensina II, effettuare la sostituzione del potassio con estrema cautela. Controllare periodicamente le concentrazioni di potassio e di magnesio. Tutti i pazienti in terapia con diuretici tiazidici devono essere monitorati per la presenza di squilibri elettrolitici.

Sodio

I diuretici tiazidici possono indurre la comparsa di un'iponatremia oppure peggiorare un'iponatremia preesistente. Tale disturbo può essere associato a sintomi neurologici (vomito, confusione, apatia). I diuretici tiazidici devono essere somministrati solo dopo aver corretto un'eventuale iponatremia preesistente o dopo aver trattato la causa di fondo. È necessario monitorare regolarmente la concentrazione di sodio nel siero.

Calcio

I diuretici tiazidici riducono l'escrezione del calcio nell'urina e possono comportare un aumento del calcio sierico. I diuretici tiazinici devono essere somministrati solo dopo aver corretto un'eventuale ipercalcemia oppure successivamente a una terapia iniziata per trattare la malattia responsabile. È necessario monitorare regolarmente la concentrazione di calcio nel siero.

Ipovolemia

Nei pazienti con ipovolemia grave, dopo l'inizio del trattamento con Exforge HCT può verificarsi ipotensione sintomatica. Una preesistente condizione di ipovolemia deve essere corretta prima di iniziare il trattamento.

Amlodipina – valsartan – idroclorotiazide

Nello studio controllato condotto su pazienti affetti da ipertensione da moderata a grave, la frequenza dell'ipokaliemia (potassio sierico < 3.5 mmol/l) è stata pari a un certo punto al 9.9% nei pazienti trattati con amlodipina/valsartan/HCT 10/320/25 mg, al 24.5% nei pazienti trattati con HCT/amlodipina 25/10 mg, al 6.6% nei pazienti trattati con valsartan/HCT 320/25 mg e al 2.7% nei pazienti trattati con amlodipina/valsartan 10/320 mg. Sia nel gruppo trattato con amlodipina/valsartan/HCT sia in quello trattato con HCT/amlodipina un paziente (0.2%) ha interrotto la terapia a causa dell'ipokaliemia. L'incidenza dell'iperkaliemia (calcio sierico > 5.7 mmol/l) è stata dello 0.4% nei pazienti trattati con amlodipina/valsartan/HCT rispetto allo 0.2–0.7% nei pazienti trattati con due principi attivi.

Nello studio controllato, gli effetti opposti di valsartan 320 mg e idroclorotiazide 25 mg sul potassio sierico si sono pressoché equivalsi in molti pazienti, mentre in altri ha prevalso l'uno o l'altro effetto.

Sospensione di un beta-bloccante

Exforge HCT non contiene beta-bloccanti e non protegge quindi dai rischi derivanti da una brusca sospensione della terapia con un beta-bloccante. Tale sospensione deve avvenire sempre mediante riduzione graduale del dosaggio dei beta-bloccanti.

Pazienti con stenosi dell'arteria renale

Non sono disponibili dati sull'uso di Exforge HCT, pertanto, Exforge HCT deve essere somministrato con estrema cautela per il trattamento dell'ipertensione in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi in rene unico. Poiché altri medicamenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) possono causare un aumento dei livelli di azotemia e di creatinina sierica in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale, si consiglia di monitorare tali pazienti per sicurezza.

Pazienti con trapianto renale

Attualmente, non si dispone di esperienza sull'impiego sicuro di Exforge HCT nei pazienti sottoposti a trapianto renale recente.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non si dispone di alcuna esperienza sull'impiego del medicamento in caso di disturbo della funzionalità renale grave (clearance della creatinina < 10 ml/min).

Pazienti con insufficienza epatica

Prestare particolare cautela nella somministrazione di Exforge HCT in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (cfr. «Posologia/impiego») e in pazienti con patologie biliari ostruttive. A causa dei componenti del principio attivo valsartan, idroclorotiazide e amlodipina, Exforge HCT deve essere somministrato con particolare cautela nei pazienti affetti da insufficienza epatica grave (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Angioedema

Nei pazienti trattati con valsartan, sono stati osservati casi di angioedema, incluso gonfiore della laringe e della glottide, che hanno causato ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del viso, delle labbra, della gola e/o della lingua. Alcuni di questi pazienti avevano precedentemente riportato angioedema durante la somministrazione di altri medicamenti inclusi gli ACE‑inibitori. La somministrazione di Exforge HCT deve essere interrotta immediatamente nei pazienti che sviluppano angioedema e deve essere avviata una terapia adeguata con monitoraggio fino a quando i segni e i sintomi non scompaiono completamente e in modo persistente. Se sono interessate la lingua, la glottide o la laringe, è necessario somministrare adrenalina. Inoltre, è necessario adottare misure adeguate a mantenere pervie le vie aeree e interrompere definitivamente la somministrazione di Exforge HCT.

Angioedema intestinale

In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II, compreso il valsartan, sono stati segnalati casi di angioedema intestinale (cfr. «Effetti indesiderati»). Questi pazienti hanno manifestato dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo la sospensione degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato un angioedema intestinale, Exforge HCT deve essere sospeso e deve essere avviato un monitoraggio adeguato fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Pazienti con insufficienza cardiaca e con infarto cardiaco pregresso

In generale, i calcio-antagonisti, inclusa l'amlodipina, devono essere somministrati con estrema cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (stadio III‑IV secondo NYHA).

Nei pazienti in cui l'insufficienza renale dipende dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con insufficienza cardiaca grave), il trattamento con ACE‑inibitori o con antagonisti del recettore dell'angiotensina è stato associato a oliguria e/o progressiva azotemia e raramente a insufficienza renale acuta e/o morte. Durante la valutazione di pazienti con insufficienza cardiaca o di pazienti che hanno già avuto un infarto cardiaco, è necessario verificare sempre la funzionalità renale.

Rischio di infarto cardiaco o peggioramento dell'angina pectoris

Dopo inizio della somministrazione o aumento del dosaggio di amlodipina, può verificarsi un peggioramento dell'angina pectoris o un infarto cardiaco acuto, specialmente nei pazienti con gravi arteriopatie obliteranti a carico delle arterie coronarie.

Stenosi aortica o mitralica oppure cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica oppure da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva la somministrazione di amlodipina richiede particolare cautela.

Lupus eritematoso sistemico

Durante il trattamento con diuretici tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, è stata osservata l'esacerbazione o l'attivazione di un lupus eritematoso sistemico.

Disturbi metabolici

I diuretici tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, possono ridurre la tolleranza al glucosio e aumentare il livello sierico di colesterolo e trigliceridi.

Effetti metabolici

A causa di una ridotta clearance dell'acido urico, Exforge HCT può aumentare la concentrazione sierica dell'acido urico e causare o peggiorare l'iperuricemia, oltre a provocare un attacco di gotta nei pazienti predisposti. Pertanto, la somministrazione di Exforge HCT nei pazienti affetti da iperuricemia e/o gotta non è raccomandata.

Durante il trattamento a lungo termine con diuretici tiazidici, alcuni pazienti affetti da ipercalcemia e ipofosfatemia hanno evidenziato alterazioni patologiche della paratiroide. In caso di ipercalcemia, sono necessarie ulteriori valutazioni diagnostiche.

Varie

I pazienti allergici e asmatici hanno maggiore probabilità di sviluppare un'ipersensibilità all'idroclorotiazide.

Versamento coroidale (effusione coroidale), miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

Sulfonamidi e medicamenti derivati dei sulfamidici possono indurre una reazione idiosincratica che può causare versamento coroidale (effusione coroidale) con perdita del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma ad angolo chiuso acuto. I sintomi includono perdita della vista o dolore oculare acuti e in genere compaiono entro poche ore o settimane dall'inizio della terapia. Il glaucoma ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista.

La terapia primaria consiste nella sospensione immediata del medicamento. Se la pressione intraoculare rimane elevata, occorre prendere in considerazione un trattamento medico o un intervento chirurgico immediato. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo chiuso possono essere allergia alla sulfonamide o alla penicillina nell'anamnesi.

Tumore della pelle non melanocitico (NMSC)

In due studi epidemiologici basati sul Registro nazionale tumori della Danimarca, è stato osservato un aumento del rischio di tumore della pelle non melanocitico (NMSC) (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) con esposizione a dosi cumulative crescenti di idroclorotiazide. Il rischio di sviluppare un NMSC sembra aumentare nel trattamento a lungo termine (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»). L'azione fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide può essere un potenziale meccanismo coinvolto nello sviluppo di NMSC.

I pazienti trattati con idroclorotiazide devono essere informati sul rischio di NMSC e devono essere avvisati di controllare regolarmente la cute per identificare eventuali nuove lesioni e per segnalare immediatamente eventuali alterazioni cutanee sospette. Per ridurre al minimo il rischio di tumore della pelle, è necessario consigliare ai pazienti di attuare misure preventive, come ad es. ridurre l'esposizione alla luce solare/ai raggi UV e utilizzare una protezione solare adeguata in caso di esposizione al sole. Le alterazioni cutanee sospette devono essere valutate immediatamente, eventualmente mediante esame istologico della biopsia. Inoltre, nei pazienti con pregresso NMSC, la somministrazione di idroclorotiazide deve essere possibilmente riconsiderata (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Tossicità respiratoria acuta

Dopo l'assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati rari casi di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Tipicamente, l'edema polmonare si sviluppa nel giro di minuti-ore dall'assunzione di idroclorotiazide. Tra i sintomi iniziali ritroviamo dispnea, febbre, peggioramento della funzionalità polmonare e ipotensione. In caso di sospetta ARDS, interrompere l'assunzione di Exforge HCT e avviare un trattamento adeguato.

L'idroclorotiazide non deve essere impiegato nei pazienti che in passato hanno manifestato ARDS in concomitanza con l'assunzione di idroclorotiazide.

Valsartan – idroclorotiazide: interazioni che interessano entrambi i componenti

Litio

Le seguenti interazioni possono verificarsi in caso di somministrazione di entrambi i componenti (valsartan e/o idroclorotiazide) di Exforge HCT:

In caso di somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II o diuretici tiazidici, è stato osservato un aumento reversibile della concentrazione sierica e della tossicità del litio. Poiché i tiazidici riducono la clearance renale del litio, la tossicità del litio può aumentare a seguito della somministrazione di Exforge HCT. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante, si raccomanda di monitorare attentamente la concentrazione sierica del litio.

Amlodipina

L'amlodipina può essere somministrata unitamente a diuretici tiazidici, alfa-bloccanti, beta-bloccanti, ACE‑inibitori, nitrati a lunga durata d'azione, nitroglicerina sublinguale, antireumatici non steroidei, antibiotici e antidiabetici orali.

I calcio-antagonisti possono interferire con il metabolismo citocromo P450-dipendente della teofillina e dell'ergotamina. Poiché finora non sono disponibili studi d'interazione in vitro né in vivo con teofillina, ergotamina e amlodipina, si raccomanda di controllare regolarmente i livelli ematici di teofillina o ergotamina all'inizio della somministrazione concomitante.

Valsartan

Poiché valsartan viene metabolizzato solo in minima parte, non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti sotto forma di induzione o inibizione metabolica del sistema del citocromo P450.

Sebbene valsartan sia fortemente legato alle proteine plasmatiche, test in vitro non hanno rilevato alcuna interazione basata su tale meccanismo con una serie di sostanze con legame altrettanto forte alle proteine plasmatiche, come diclofenac, furosemide e warfarin.

Non vi è alcuna esperienza sulla somministrazione concomitante di valsartan e litio. In caso di somministrazione concomitante di valsartan e litio, si raccomanda pertanto di controllare regolarmente il livello sierico del litio.

Potassio: durante il trattamento combinato di antagonisti del recettore dell'angiotensina II con altri medicamenti che possono far aumentare il potassio sierico (ad es. diuretici risparmiatori di potassio, preparati contenenti potassio, eparina), il rischio di iperkaliemia può aumentare. In tal caso, la somministrazione di valsartan, che è un principio attivo di Exforge HCT, deve essere effettuata con cautela e tenendo sotto controllo i livelli di potassio.

Idroclorotiazide

Altri antipertensivi: i diuretici tiazidici amplificano l'effetto antipertensivo di altri medicamenti efficaci nell'abbassare la pressione arteriosa (ad es. guanetidina, metildopa, beta-bloccanti, vasodilatatori, calcio-antagonisti, ACE‑inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina (ARB) e inibitori diretti della renina (DRI)).

Miorilassanti: i tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, amplificano l'effetto dei miorilassanti come i derivati del curaro.

Antinfiammatori non steroidei (FANS) e inibitori selettivi della COX‑2: la somministrazione concomitante di antinfiammatori non steroidei (ad es. derivati dell'acido salicilico o indometacina) può indebolire l'effetto diuretico e antipertensivo dei tiazidici. In presenza di concomitante ipovolemia, può svilupparsi un'alterazione acuta della funzionalità renale.

Medicamenti che influiscono sul livello sierico del potassio: l'effetto ipokaliemico dell'idroclorotiazide può essere amplificato dalla somministrazione concomitante di altri diuretici kaliuretici, corticosteroidi, ACTH, amfotericina B, penicillina G, derivati dell'acido salicilico o antiaritmici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Medicamenti che influiscono sul livello sierico del sodio: l'effetto iponatriemico dei diuretici può essere amplificato dalla somministrazione concomitante di medicamenti come antidepressivi, antipsicotici, antiepilettici ecc. La somministrazione prolungata di tali medicamenti richiede cautela (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Glicosidi cardioattivi (digitalici): un'eventuale ipomagnesiemia o ipokaliemia causata da diuretici tiazidici può favorire l'insorgenza di aritmie cardiache digitalici-indotte (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Medicamenti antidiabetici: i tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. A causa dell'effetto iperglicemico dell'idroclorotiazide, può essere necessario un aggiustamento della dose di insulina e di antidiabetici orali.

Anticolinergici: la biodisponibilità dei diuretici tiazidici può aumentare a causa di agenti anticolinergici (ad es. atropina, biperidene), probabilmente per via della ridotta peristalsi gastrointestinale e del rallentato svuotamento dello stomaco. Viceversa, i medicamenti procinetici, come ad esempio la cisapride, possono ridurre la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.

Metildopa: in letteratura sono stati segnalati casi di anemia emolitica durante la somministrazione concomitante di idroclorotiazide e metildopa.

Resine a scambio ionico: il riassorbimento dei diuretici tiazidici, compreso l'idroclorotiazide, viene ridotto dalla colestiramina o dal colestipolo. Pertanto, la somministrazione di idroclorotiazide e di resina a scambio ionico deve avvenire in momenti diversi, con un intervallo temporale quanto più ampio possibile per ridurre al minimo le interazioni.

Vitamina D: la somministrazione di diuretici tiazidici, compreso l'idroclorotiazide, e vitamina D o sali di calcio può favorire l'aumento del calcio sierico.

Ciclosporina: il trattamento concomitante con ciclosporina e idroclorotiazide può aumentare il rischio di iperuricemia e di complicazioni di tipo gottoso.

Sali di calcio: a causa del maggiore riassorbimento tubulare del calcio, la somministrazione concomitante di diuretici tiazidici può causare ipercalcemia.

Allopurinolo: il trattamento concomitante con diuretici tiazidici, compreso l'idroclorotiazide, può incrementare l'incidenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Amantadina: il trattamento concomitante con diuretici tiazidici, compreso l'idroclorotiazide, può aumentare il rischio di effetti indesiderati da amantadina.

Diazossido: il trattamento concomitante con diuretici tiazidici, compreso l'idroclorotiazide, può potenziare l'effetto iperglicemico del diazossido.

Medicamenti antineoplastici (ad es. ciclofosfamide, metotressato): il trattamento concomitante con diuretici tiazidici, compreso l'idroclorotiazide, può ridurre l'escrezione renale dei medicamenti citotossici e potenziarne l'effetto mielosoppressivo.

Alcol, barbiturici o narcotici: la somministrazione concomitante di diuretici tiazidici con alcol, barbiturici o narcotici può peggiorare l'ipotensione ortostatica.

Ammine pressorie: l'idroclorotiazide può ridurre la risposta delle ammine pressorie come, ad esempio, la noradrenalina. Tuttavia, la rilevanza clinica di tale effetto non è sufficiente per escluderne l'impiego.

Dantrolene (infusione): nei modelli animali, secondariamente alla somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare in associazione a iperkaliemia. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio come amlodipina nei pazienti a maggior rischio di ipertermia maligna o in trattamento per ipertermia maligna.

Studi in vitro

Trasportatori: test in vitro condotti su tessuti epatici umani indicano che valsartan è un substrato del trasportatore di captazione epatico OATP1B1 e del trasportatore di efflusso epatico MRP2. Pertanto, l'esposizione sistemica a valsartan può aumentare in caso di somministrazione concomitante di inibitori del trasportatore OATP1B1 (rifampicina, ciclosporina) o MRP2 (ritonavir).

Con le seguenti sostanze non sono state riscontrate interazioni clinicamente rilevanti: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina e glibenclamide.

Inibitori enzimatici

Medicamenti antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (inibitori della COX‑2):

La somministrazione di FANS e inibitori della COX‑2 può ridurre l'effetto antipertensivo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA). Nei pazienti anziani, pazienti con disturbo della funzionalità renale e pazienti con ipovolemia (anche in terapia diuretica), la somministrazione concomitante di FANS (o inibitori della COX‑2) con un AIIRA aumenta il rischio di peggioramento della funzionalità renale (inclusa alterazione acuta della funzionalità renale). Pertanto, in alcuni pazienti, questi medicamenti devono essere combinati con cautela e tenendo sotto controllo la funzionalità renale.

Terapia con doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con ACE‑inibitori (ACE‑I), bloccanti del recettore dell'angiotensina II (ARB) o aliskiren

Sotto terapia con doppio blocco del sistema RAAS con ARB, ACE‑I o aliskiren, casi di ipotensione, sincope, iperkaliemia e disturbi della funzionalità renale (inclusa alterazione acuta della funzionalità renale) sono stati osservati più frequentemente rispetto alla monoterapia con queste sostanze, in particolare in pazienti normotesi o ipotesi all'inizio della terapia.

Il doppio blocco del RAAS attraverso la somministrazione concomitante di ACE‑inibitori, ARB o aliskiren non è pertanto raccomandato. Se la terapia con doppio blocco è considerata assolutamente necessaria, deve essere somministrata sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli ACE‑inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina (ARB), incluso il valsartan, non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

In alcuni pazienti, tale combinazione è controindicata (cfr. «Controindicazioni»).

Inibitori di mTOR (mechanistic target or Rapamycin, target meccanicistico della rapamicina)

Gli inibitori di mTOR, come ad es. sirolimus, temsirolimus ed everolimus, sono substrati del CYP3A e l'amlodipina è un debole inibitore di CYP3A. Se somministrata insieme a inibitori di mTOR, l'amlodipina può incrementare l'esposizione a tali medicamenti.

Altre interazioni

Effetto di Exforge HCT su altri medicamenti

Effetti dell'amlodipina su altri principi attivi

I test in vitro condotti con plasma umano dimostrano che l'amlodipina non esercita alcun effetto sul legame proteico di digossina, fenitoina, cumarina, warfarin o indometacina.

Atorvastatina: la somministrazione concomitante di dosi multiple di amlodipina (10 mg) e atorvastatina (80 mg) non ha comportato alcuna alterazione significativa dei parametri farmacocinetici allo stato di equilibrio dinamico dell'atorvastatina.

Simvastatina: la somministrazione concomitante di dosi multiple di amlodipina 10 mg e simvastatina 80 mg ha causato un aumento dell'esposizione a simvastatina del 77% rispetto alla somministrazione di simvastatina da sola. Nei pazienti che assumono amlodipina, la dose giornaliera di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

Digossina: test condotti su volontari sani hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di amlodipina e digossina non comporta alcuna alterazione del livello plasmatico o della clearance renale della digossina.

Etanolo (alcol): la somministrazione di dosi singole e multiple di amlodipina (10 mg) non ha comportato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica dell'etanolo.

Warfarin: in soggetti sani di sesso maschile, l'effetto di warfarin sul tempo di protrombina non è cambiato in maniera significativa secondariamente alla somministrazione concomitante di amlodipina.

Ciclosporina: studi farmacocinetici con ciclosporina hanno evidenziato che l'amlodipina non altera in modo significativo la farmacocinetica della ciclosporina.

Tracolimus: la somministrazione concomitante con amlodipina comporta un maggior rischio di innalzamento dei livelli ematici di tracolimus. Per prevenire la tossicità da tracolimus, durante la somministrazione di amlodipina nei pazienti che ricevono tracolimus, occorre monitorare i livelli ematici di tracolimus e adeguarne la dose secondo necessità.

Effetto di altri medicamenti su Exforge HCT

Effetti di altri principi attivi sull'amlodipina

Inibitore di CYP3A4: la somministrazione concomitante di diltiazem 180 mg al giorno e amlodipina 5 mg in pazienti anziani ipertesi ha comportato un aumento di 1.6 volte dell'esposizione sistemica ad amlodipina. Gli inibitori potenti di CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir) possono indurre concentrazioni plasmatiche di amlodipina più elevate rispetto a diltiazem. Pertanto, è necessario procedere con cautela in caso di somministrazione concomitante di amlodipina e di inibitori di CYP3A4.

Induttori di CYP3A4: non sono disponibili informazioni sull'effetto quantitativo degli induttori di CYP3A4 sull'amlodipina. In caso di somministrazione concomitante di amlodipina e induttori di CYP3A4, i pazienti devono essere monitorati al fine di garantire l'effetto clinico desiderato.

Cimetidina: in caso di somministrazione concomitante di amlodipina e cimetidina, la farmacocinetica di amlodipina non viene modificata.

Succo di pompelmo: l'assunzione di amlodipina (contenuta in Exforge HCT) con pompelmo o succo di pompelmo non è in genere raccomandata, perché ciò può aumentare la biodisponibilità di amlodipina in alcuni pazienti, amplificandone, in tal modo, l'effetto ipotensivo. La causa può essere un poliformismo genetico di CYP3A4, l'enzima principalmente responsabile del metabolismo dell'amlodipina. In uno studio condotto su 20 volontari sani non è stato rilevato alcun effetto significativo del succo di pompelmo sulla farmacocinetica dell'amlodipina.

Alluminio/magnesio (antiacidi): la somministrazione concomitante di antiacidi contenenti alluminio/magnesio e di una dose singola di amlodipina non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica dell'amlodipina.

Sildenafil: una dose singola di sildenafil (100 mg) in soggetti con ipertensione essenziale non ha influito sui parametri farmacocinetici dell'amlodipina.

Gravidanza

Exforge HCT non deve essere somministrato durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).

A causa del meccanismo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non è possibile escludere rischi per il feto. La somministrazione di ACE‑inibitori (una classe specifica di medicamenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, RAAS) nelle donne in stato di gravidanza durante il secondo e il terzo trimestre è stata segnalata come causa di danni o morte del feto. Sulla base di dati retrospettivi, inoltre, la somministrazione di ACE‑inibitori nel primo trimestre è associata a un potenziale rischio di difetti congeniti. Esistono casi di aborto spontaneo, oligoidramnios e disturbo della funzionalità renale neonatale nelle donne che hanno assunto accidentalmente valsartan.

Studi condotti su animali con amlodipina hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).

L'esposizione ai diuretici tiazidici, compreso l'idroclorotiazide, in utero può causare ittero fetale o neonatale oppure trombocitopenia e può essere associata ad altri effetti collaterali rispetto a quelli noti negli adulti. Analogamente ad altri diuretici, l'idroclorotiazide può ridurre la circolazione sanguigna placentare. Poiché questi medicamenti non prevengono la preeclampsia (o gestosi EPH [dall'inglese edema, proteinuria, ipertensione]) e non ne influenzano il decorso, non devono essere utilizzati per trattare l'ipertensione nelle donne in gravidanza.

Come tutti i principi attivi con azione diretta sul RAAS, Exforge HCT non deve essere somministrato nelle donne che pianificano una gravidanza (cfr. «Controindicazioni»). I medici che prescrivono medicamenti che agiscono sul RAAS devono informare le donne in età fertile sul potenziale rischio del medicamento durante la gravidanza.

Se durante la terapia viene accertata una gravidanza, interrompere immediatamente l'assunzione di Exforge HCT.

Dopo l'esposizione in utero, tutti i neonati devono essere valutati accuratamente per accertare se sono presenti valori sufficienti di diuresi, iperkaliemia e pressione arteriosa. Se necessario, occorre adottare misure mediche, come ad es. la reidratazione, per eliminare il medicamento dalla circolazione sanguigna.

Allattamento

Non è noto se valsartan e/o amlodipina vengano escreti nel latte materno. Nei ratti, valsartan viene escreto nel latte materno. L'idroclorotiazide viene escreto nel latte materno. Pertanto, l'assunzione di Exforge HCT durante l'allattamento è controindicata.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di condurre veicoli o sull'impiego di macchine. Tuttavia, durante la guida di un veicolo o l'impiego di macchine, è necessario considerare che con qualunque terapia antipertensiva possono verificarsi occasionalmente capogiri e stanchezza.

La sicurezza di Exforge HCT è stata studiata durante la somministrazione della dose massima di 10 mg/320 mg/25 mg nell'ambito di uno studio clinico controllato condotto su 2271 pazienti, di cui 582 hanno ricevuto valsartan in combinazione con amlodipina e idroclorotiazide. Durante il trattamento a tripla combinazione non sono stati rilevati eventi indesiderati nuovi o inattesi rispetto agli effetti noti dei singoli principi attivi. Durante la terapia a lungo termine non sono stati osservati rischi diversi rispetto a quelli già noti. Exforge HCT è stato generalmente ben tollerato indipendentemente da età, sesso e razza.

Frequenza

«Molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «raro» (≥1/10'000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10'000).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipokaliemia

Non comune: anoressia, ipercalcemia, iperlipidemia, iperuricemia, iponatriemia, aumento di peso

Disturbi psichiatrici

Non comune: insonnia, disturbi del sonno

Patologie del sistema nervoso

Comune: vertigini, cefalea

Non comune: disturbi di coordinazione, capogiri posturali, capogiri da sforzo, disgeusia, letargia, parestesia, neuropatia periferica, neuropatia, sonnolenza, sincope

Patologie dell'occhio

Non comune: disturbi della vista

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigini

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia

Patologie vascolari

Comune: ipotensione

Non comune: ipotensione ortostatica, flebite, tromboflebite

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse, dispnea, irritazione della gola

Molto raro: sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS; cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie gastrointestinali

Comune: dispepsia

Non comune: fastidio addominale, dolore addominale superiore, alitosi, diarrea, bocca secca, nausea, vomito

Molto raro: angioedema intestinale

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: esantema della cute, eritema

Raro: iperidrosi, esantema, prurito

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: dolore dorsale, tumefazione articolare, crampi muscolari, debolezza muscolare, mialgia, dolore alle estremità

Patologie renali e urinarie

Comune: pollachiuria

Non comune: aumento della creatinina sierica, alterazione acuta della funzionalità renale

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disfunzione erettile

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza, edema

Non comune: abasia, disturbi dell'andatura, astenia, fastidio, malessere, dolore toracico non cardiaco

Esami diagnostici

Non comune: aumento dell'azoto ureico (BUN), aumento dell'acido urico ematico

In uno studio clinico controllato della durata di 8 settimane, le alterazioni dei valori di laboratorio durante il trattamento con Exforge HCT sono state lievi e conformi con il meccanismo di azione dei singoli principi attivi. Valsartan in tripla combinazione indebolisce l'effetto ipokaliemico dell'idroclorotiazide.

Informazioni aggiuntive sui singoli principi attivi

I seguenti effetti indesiderati, i quali non sono stati osservati durante lo studio con Exforge HCT, si sono verificati durante il trattamento con i principi attivi in monoterapia:

Amlodipina

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: leucopenia, trombocitopenia

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: ipersensibilità

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: iperglicemia

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione, insonnia, sbalzi di umore (inclusa ansia)

Raro: confusione

Patologie del sistema nervoso

Comune: sonnolenza, vertigine, cefalea

Non comune: tremore, disturbi del gusto, sincope, ipoestesie, parestesie

Molto raro: neuropatia periferica, ipertensione

Patologie dell'occhio

Non comune: disturbi della visione (inclusa diplopia)

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni

Non comune: aritmia (incluse bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale)

Molto raro: infarto miocardico

Patologie vascolari

Comune: vampate di calore

Non comune: ipotensione

Molto raro: vasculite

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea

Non comune: rinite, tosse

Patologie gastrointestinali

Comune: dolori addominali, nausea, dispepsia, alterazione del transito intestinale (incluse diarrea e stitichezza)

Non comune: vomito, bocca secca

Molto raro: gastrite, iperplasia gengivale, pancreatite

Patologie epatobiliari

Molto raro: aumento degli enzimi epatici, inclusi aumento della bilirubina sierica, epatite, colestasi intraepatica, ittero

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: alopecia, esantemi, porpora, colorazione anormale della pelle, iperidrosi, prurito, eruzione cutanea, orticaria

Molto raro: angioedema, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, fotosensibilità

Non nota: necrolisi epidermica tossica

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: gonfiore alle caviglie, crampi muscolari

Non comune: artralgia, mialgia, dolore dorsale

Patologie renali e urinarie

Non comune: disturbi della minzione, nicturia, frequenza della minzione aumentata

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: ginecomastia, impotenza

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: edema

Comune: stanchezza, astenia

Non comune: dolore, malessere, dolore toracico

Esami diagnostici

Non comune: aumento di peso, perdita di peso

Valsartan

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni virali

Non comune: infezioni delle vie respiratorie superiori, faringite, sinusite

Molto raro: rinite

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: neutropenia

Molto raro: trombocitopenia, riduzione dei valori di emoglobina e di ematocrito

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: ipersensibilità

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: iperkaliemia

Disturbi psichiatrici

Non comune: diminuzione della libido

Patologie del sistema nervoso

Comune: stordimento posturale

Raro: stordimento

Patologie cardiache

Non comune: insufficienza cardiaca

Molto raro: aritmie cardiache

Patologie vascolari

Molto raro: vasculite

Patologie epatobiliari

Molto raro: valori anormali della funzionalità epatica inclusa bilirubina ematica aumentata

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: angioedema, eruzione cutanea, esantema

Non nota: dermatite bollosa

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: artralgia

Patologie renali e urinarie

Molto raro: disturbo della funzionalalità renale, alterazione acuta della funzionalità renale, insufficienza renale, creatinina ematica aumentata

Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali

Molto raro: complicazioni fetali

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide è stato impiegato per anni in ampia misura e talvolta a dosi più elevate rispetto a Exforge HCT. Durante la monoterapia con diuretici tiazidici, compreso l'idroclorotiazide, sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati aggiuntivi:

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)

Frequenza non nota: tumore della pelle non melanocitico (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose)

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: trombocitopenia, sporadicamente con porpora

Molto raro: leucopenia, agranulocitosi, insufficienza del midollo osseo, anemia emolitica

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: vasculite necrotizzante, reazioni di ipersensibilità

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: (principalmente alle dosi più elevate) ipokaliemia, aumento dei lipidi nel sangue

Comune: iponatriemia, diminuzione dell'appetito e ipomagnesiemia

Raro: ipercalcemia, iperglicemia, glicosuria, peggioramento del controllo metabolico diabetico,

Molto raro: alcalosi ipocloremica

Disturbi psichiatrici

Raro: disturbi del sonno

Patologie del sistema nervoso

Raro: cefalea, vertigini e depressione

Patologie dell'occhio

Raro: disturbi della vista, in particolare nella prima settimana di trattamento

Frequenza non nota: versamento coroideale (effusione coroideale)

Patologie cardiache

Raro: aritmie

Patologie vascolari

Comune: ipotensione ortostatica, che può essere peggiorata da alcol, anestetici o sedativi

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto raro: disturbi respiratori inclusi polmonite, edema polmonare

Patologie gastrointestinali

Comune: lieve nausea e vomito

Raro: disturbi addominali, stipsi e diarrea

Molto raro: pancreatite

Patologie epatobiliari

Raro: colestasi o ittero

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: orticaria e altre forme di eruzione cutanea

Raro: reazioni di fotosensibilità

Molto raro: reazioni simili al lupus eritematoso della cute, riattivazione del lupus eritematoso e necrolisi epidermica tossica

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: impotenza

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

I seguenti effetti indesiderati sono stati individuati durante l'esperienza post-marketing. Poiché tali effetti sono stati segnalati spontaneamente da una popolazione di dimensioni non note, non è sempre possibile stimarne la frequenza in modo attendibile.

Frequenza non nota: alterazione acuta della funzionalità renale, disturbo della funzionalalità renale, anemia aplastica, eritema multiforme, piressia, spasmi muscolari, sensazione di debolezza, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso acuto.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Tumore maligno della pelle non melanocitico (NMSC) (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose): sulla base dei dati disponibili da studi epidemiologici, è stata osservata un'associazione dose cumulativa-dipendente tra esposizione a idroclorotiazide e sviluppo di NMSC (cfr. le rubriche “Avvertenze e misure precauzionali” e «Proprietà/effetti»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Non vi sono ancora dati disponibili sulla posologia eccessiva di Exforge HCT. Il sintomo più forte della posologia eccessiva di valsartan è probabilmente un'ipotensione con vertigini.

Raramente è stato riportato un edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di una posologia eccessiva di amlodipina, che può manifestarsi in ritardo (24–48 ore dopo l'assunzione) e richiedere un supporto ventilatorio. Possono essere necessarie misure rianimatorie precoci (compresa l'iperidratazione) per mantenere il flusso sanguigno e la gittata cardiaca.

La posologia eccessiva con amlodipina può portare a una eccessiva vasodilatazione periferica ed eventualmente a tachicardia riflessa. È stata riportata ipotensione sistemica marcata e probabilmente prolungata fino a includere casi di shock con esito fatale.

In caso di posologia eccessiva di idroclorotiazide, possono verificarsi nausea, sonnolenza, ipovolemia, alterazioni degli elettroliti associate ad aritmie e spasmi muscolari.

Trattamento

Un'ipotensione clinicamente significativa dovuta a posologia eccessiva di amlodipina richiede un sostegno cardiovascolare attivo, comprendente il monitoraggio frequente della funzione cardiaca e respiratoria, il sollevamento delle estremità e il monitoraggio dei fluidi circolanti e della diuresi.

Per il ristabilimento del tono vascolare e della pressione arteriosa può essere di aiuto un vasocostrittore, qualora non vi siano controindicazioni al suo impiego. Il gluconato di calcio somministrato per via endovenosa può favorire un'inversione del blocco dei canali del calcio.

In caso di assunzione recente devono essere considerati l'induzione di vomito o la lavanda gastrica. La somministrazione di carbone attivo in volontari sani immediatamente o entro due ore dopo l'assunzione di amlodipina ha mostrato una significativa riduzione dell'assorbimento di amlodipina.

In tutti i casi di posologia eccessiva, dovrebbero essere avviate misure di supporto generali. Queste possono includere un attento monitoraggio della funzione cardiovascolare e misure per assicurarne la stabilità.

L'eliminazione di valsartan e amlodipina mediante emodialisi è improbabile; l'idroclorotiazide è dializzabile.

Codice ATC

C09DX01

Meccanismo d'azione

Exforge HCT combina tre sostanze antipertensive con meccanismo d'azione complementare per controllare la pressione arteriosa nei pazienti ipertesi: l'amlodipina, un calcio-antagonista, il valsartan, un antagonista del recettore dell'angiotensina II, e l'idroclorotiazide, un diuretico tiazidico. La combinazione di queste sostanze accresce l'effetto antipertensivo.

Amlodipina

L'amlodipina inibisce l'afflusso transmembrana degli ioni calcio a livello della muscolatura liscia cardiaca e vasale. Il meccanismo dell'azione antipertensiva dell'amlodipina è dovuto a un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vasale, con conseguente riduzione della resistenza vascolare periferica e della pressione arteriosa. I risultati sperimentali suggeriscono che l'amlodipina si lega sia ai siti di legame diidropiridinici che a quelli non-diidropiridinici. I processi contrattili della muscolatura cardiaca e della muscolatura liscia vasale dipendono dal passaggio degli ioni calcio extracellulari all'interno di queste cellule attraverso specifici canali ionici.

A seguito della somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l'amlodipina determina vasodilatazione, con conseguente riduzione della pressione clinostatica e ortostatica. Nel trattamento a lungo termine, queste riduzioni della pressione arteriosa non sono accompagnate da variazioni significative della frequenza cardiaca o dei livelli di catecolamine plasmatiche.

Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all'effetto sia in pazienti giovani che anziani.

In pazienti ipertesi con funzionalità renale normale, dosi terapeutiche di amlodipina hanno portato a una diminuzione della resistenza vascolare renale e a un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale effettivo, senza modifiche della frazione di filtrazione o della proteinuria.

Come con altri calcio-antagonisti, le misurazioni emodinamiche della funzionalità cardiaca a riposo e durante esercizio fisico (o stimolo) nei pazienti con funzione ventricolare normale trattati con amlodipina hanno generalmente evidenziato un lieve aumento dell'indice cardiaco senza influire in modo significativo sul dP/dt o sulla pressione o sul volume telediastolico del ventricolo sinistro. In studi emodinamici, l'amlodipina non è stata associata a effetto inotropo negativo quando somministrata in dosi terapeutiche nell'animale sano e nell'uomo e anche quando somministrata in associazione a beta-bloccanti nell'uomo.

L'amlodipina non modifica la funzione del nodo senoatriale o la conduzione atrioventricolare nell'animale sano o nell'uomo. Negli studi clinici in cui l'amlodipina è stata somministrata in associazione a beta-bloccanti in pazienti con ipertensione o con angina pectoris, non sono stati osservati effetti indesiderati sui parametri elettrocardiografici.

Valsartan

Valsartan è un antagonista potente e specifico del recettore dell'angiotensina II, attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo recettoriale AT₁, responsabile dei meccanismi noti dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli plasmatici di angiotensina II, conseguente al blocco dei recettori AT₁ attuato dal valsartan, può stimolare i recettori AT₂ e ciò sembra controbilanciare l'azione dei recettori AT₁. Valsartan non mostra alcuna attività agonista parziale a livello del recettore AT₁ e ha un'affinità molto maggiore (circa 20'000 volte) per il recettore AT₁ rispetto al recettore AT₂.

Il valsartan non inibisce l'ACE, noto anche come chinasi II, che converte l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Poiché non esercitano alcun effetto sull'ACE e non c'è un potenziamento della bradichinina o della sostanza P, è poco probabile che gli antagonisti dell'angiotensina II siano associati a tosse. Negli studi clinici in cui il valsartan è stato confrontato con un ACE‑inibitore, l'incidenza di tosse secca è stata significativamente inferiore (p < 0.05) nei pazienti trattati con il valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE‑inibitore (2.6% rispetto a 7.9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con tosse secca derivante da trattamento con ACE‑inibitore nell'anamnesi, il 19.5% dei pazienti dello studio trattati con il valsartan e il 19.0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sviluppato tosse rispetto al 68.5% dei pazienti trattati con un ACE‑inibitore (p < 0.05). Il valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici, i quali svolgono un ruolo primario nella regolazione cardiovascolare.

L'uso di valsartan in pazienti affetti da ipertensione comporta una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una dose singola per via orale, l'attività antipertensiva si verifica entro 2 ore e la riduzione massima della pressione arteriosa viene raggiunta entro 4–6 ore. L'effetto antipertensivo persiste per 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, la riduzione massima della pressione arteriosa, con qualsiasi dose, viene generalmente ottenuta entro 2–4 settimane e si mantiene nel corso del trattamento a lungo termine. La brusca sospensione di valsartan non è stata associata a ipertensione di rimbalzo o ad altri effetti clinici indesiderati.

Idroclorotiazide (HCT)

Il sito di azione dei diuretici tiazidici è prevalentemente il tubulo contorto distale nella corteccia renale. È stato rilevato un recettore ad alta affinità come sito di legame primario dei tiazidici. La modalità di azione dei tiazidici si basa sull'inibizione del cotrasportatore Na⁺/Cl^-, eventualmente competendo per il sito di legame per Cl^-, che porta all'inibizione del riassorbimento di Na⁺ e Cl^- e all'aumento dell'escrezione di questi elettroliti. Indirettamente, il volume plasmatico è ridotto, con conseguente aumento dell'attività della renina plasmatica, secrezione di aldosterone e perdita di potassio nelle urine così come diminuzione del potassio sierico.

Farmacodinamica

Non sono disponibili dati.

Efficacia clinica

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

Exforge HCT è stato valutato in uno studio in doppio cieco, con controllo attivo, in pazienti ipertesi. In totale, 2271 pazienti con ipertensione da moderata a grave (pressione sistolica/diastolica media di 170/107 mmHg) sono stati trattati con amlodipina/valsartan/HCT 10/320/25 mg, valsartan/HCT 320/25 mg, amlodipina/valsartan 10/320 mg oppure HCT/amlodipina 25/10 mg. All'inizio dello studio la combinazione di principi attivi era a dose ridotta, mentre nella seconda settimana i pazienti sono stati portati alla dose piena. In totale, il 55% dei pazienti era di sesso maschile, il 14% aveva almeno 65 anni di età, il 72% era di razza caucasica e il 17% era di pelle nera.

Alla settimana 8 dello studio, la riduzione media della pressione sistolica/diastolica è stata di 39.7/24.7 mmHg con Exforge HCT (n = 571), 32.0/19.7 mmHg con valsartan/HCT (n = 553), 33.5/21.5 mmHg con amlodipina/valsartan (n = 558) e 31.5/19.5 con HCT/amlodipina (n = 554). La terapia a tripla combinazione è stata statisticamente superiore a ciascuna delle tre combinazioni di due principi attivi nella riduzione della pressione diastolica e sistolica. L'effetto antipertensivo completo si è verificato dopo 2 settimane di trattamento con la dose massima di Exforge HCT. Una percentuale significativamente maggiore di pazienti (71%) ha ottenuto il controllo della pressione arteriosa con Exforge HCT (< 140/90 mmHg) rispetto a una qualsiasi delle tre combinazioni di due principi attivi (45–54%).

Le misurazioni ambulatoriali della pressione arteriosa in 283 pazienti hanno mostrato una riduzione clinicamente e statisticamente superiore della pressione arteriosa sistolica e diastolica nell'arco di 24 ore con Exforge HCT rispetto a valsartan/HCT, valsartan/amlodipina e HCT/amlodipina.

La risposta a Exforge HCT non è stata influenzata da età, sesso e razza.

Dati a lungo termine

Tumore della pelle non melanocitico

I dati disponibili da studi epidemiologici indicano una relazione dose cumulativa-dipendente tra esposizione a idroclorotiazide e sviluppo di NMSC. Uno studio ha incluso una popolazione di 71'533 casi di carcinoma basocellulare e 8629 casi di carcinoma a cellule squamose, oltre a 1'430'833 e 172'462 controlli di popolazione corrispondenti. La forte esposizione all'idroclorotiazide (dose cumulativa ≥50'000 mg) è stata associata a un OR aggiustato di 1.29 (IC 95%: 1.23–1.35) per carcinoma basocellulare e 3.98 (IC 95%: 3.68–4.31) per carcinoma a cellule squamose. Sia per il carcinoma basocellulare che per il carcinoma a cellule squamose è stata stabilita una chiara relazione dose cumulativa-risposta. In un altro studio, è stata dimostrata una potenziale associazione tra carcinoma del labbro (carcinoma a cellule squamose) ed esposizione a idroclorotiazide: 633 casi di tumore del labbro e 63'067 controlli di popolazione sono stati confrontati usando una strategia «Risk-Set-Sampling» (campionamento per insiemi di rischio). È emersa una chiara relazione dose cumulativa-risposta con un aumento dell'OR aggiustato da 2.1 (IC 95%: 1.7–2.6) a 3.9 (3.0–4.9) a dose cumulativa elevata (≥25'000 mg) rispettivamente a un OR di 7.7 (5.7–10.5) alla dose cumulativa più alta (≥100'000 mg). Esempio: una dose cumulativa di 100'000 mg equivale a una somministrazione giornaliera di una dose definita di 25 mg per un periodo > 10 anni (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Assorbimento

Amlodipina

Dopo la somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina in monoterapia, le concentrazioni plasmatiche massime di amlodipina vengono raggiunte dopo 6–12 ore. La biodisponibilità assoluta è stata calcolata essere tra il 64% e l'80%. La biodisponibilità di amlodipina non è influenzata dall'ingestione di cibo.

Valsartan

Successivamente all'assunzione orale, valsartan viene riassorbito rapidamente (t_max = 3 ore), per cui la quantità assorbita varia notevolmente. La biodisponibilità assoluta media di valsartan è del 23% (intervallo 23% ± 7%). Se assunto una volta al giorno, il valsartan si accumula solo lievemente. Le concentrazioni plasmatiche sono state simili negli uomini e nelle donne.

L'assunzione durante un pasto riduce l'area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) di valsartan del 48% e la C_max del 59%. Tuttavia, dopo 8 ore le concentrazioni plasmatiche sono simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. La riduzione dell'AUC e della C_max non produce una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico, pertanto il valsartan può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Idroclorotiazide

L'assorbimento di idroclorotiazide dopo somministrazione orale è rapido (T_max di circa 2 ore). L'assunzione con il cibo può causare sia un aumento sia una diminuzione della disponibilità sistemica di idroclorotiazide rispetto allo stato a digiuno. L'influenza dell'assunzione di cibo è bassa e clinicamente insignificante. La biodisponibilità assoluta di idroclorotiazide dopo somministrazione orale è del 70%.

Distribuzione

Amlodipina

Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. Studi in vitro con amlodipina hanno dimostrato che circa il 97.5% della dose circolante nei pazienti ipertesi è legato alle proteine plasmatiche.

Valsartan

Valsartan è fortemente legato alle proteine sieriche (94–97%), principalmente all'albumina. Lo stato di equilibrio dinamico viene raggiunto entro una settimana. Il volume di distribuzione allo stato di equilibrio dinamico è di circa 17 l.

Idroclorotiazide

Il volume di distribuzione apparente è di 4–8 l/kg. L'idroclorotiazide è legato per il 40–70% alle proteine sieriche, principalmente all'albumina sierica. L'idroclorotiazide si accumula negli eritrociti a una concentrazione di circa 3 volte quella del plasma.

Metabolismo

Amlodipina

L'amlodipina viene ampiamente metabolizzata (circa il 90%) nel fegato a metaboliti inattivi. Il CYP3A4 è coinvolto nel metabolismo.

Valsartan

Il valsartan viene metabolizzato solo in minima parte.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide non viene metabolizzato.

Eliminazione

Amlodipina

L'escrezione plasmatica di amlodipina è bifasica con un'emivita di eliminazione terminale di circa 30–50 ore. I livelli plasmatici allo stato di equilibrio dinamico sono raggiunti dopo somministrazione continua dopo circa 7–8 giorni. L'escrezione è principalmente renale, nelle urine si riscontrano il 10% della dose sotto forma di amlodipina immodificata e il 60% sotto forma di metaboliti di amlodipina.

Valsartan

Valsartan mostra una cinetica di decadimento multiesponenziale (emivita primitiva alfa < 1 ora ed emivita terminale beta circa 9 ore). La clearance plasmatica è di circa 2 l/h.

Circa il 70% del valsartan riassorbito viene escreto nelle feci e il 30% nelle urine, principalmente in forma invariata.

Idroclorotiazide

La farmacocinetica dell'idroclorotiazide rimane invariata in caso di somministrazione ripetuta e in caso di somministrazione una volta al giorno si accumula in minima parte. Più del 95% della dose assorbita viene escreto come principio attivo immodificato nelle urine. L'eliminazione è bifasica con un'emivita terminale di 6–15 ore. La clearance renale dell'idroclorotiazide avviene attraverso la filtrazione passiva e la secrezione attiva nel tubulo.

Amlodipina/valsartan/idroclorotiazide

La velocità e l'entità dell'assorbimento di amlodipina, valsartan e HCTZ da Exforge HCT sono uguali a quelli dopo la somministrazione delle singole sostanze.

Linearità/non linearità

Valsartan, amlodipina e idroclorotiazide presentano una farmacocinetica lineare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

I pazienti con insufficienza epatica presentano una clearance di amlodipina ridotta con un aumento dell'AUC di circa il 40–60%. In media, nei pazienti con insufficienza epatica cronica da lieve a moderata, l'esposizione a valsartan (misurata come AUC) è doppia rispetto a quella dei soggetti sani (con pari distribuzione per età, sesso e peso).

Le epatopatie non influenzano significativamente la farmacocinetica dell'idroclorotiazide e di solito non richiedono una riduzione della dose. Tuttavia, Exforge HCT deve essere somministrato con cautela nei pazienti con patologie biliari ostruttive e grave insufficienza epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disfunzioni renali

La farmacocinetica dell'amlodipina non è significativamente influenzata da un'insufficienza renale. Non esiste una correlazione apparente tra funzionalità renale (misurata come GFR) ed esposizione a valsartan (misurata come AUC) in pazienti con vari gradi di insufficienza renale.

In caso di patologie funzionali renali, le concentrazioni medie plasmatiche massime e i valori di AUC dell'idroclorotiazide aumentano mentre l'escrezione per via urinaria si riduce. A causa della clearance renale significativamente ridotta, l'emivita media dell'eliminazione è quasi raddoppiata nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderatamente grave.

Anche la clearance renale dell'idroclorotiazide è significativamente ridotta rispetto a quella nei pazienti con funzionalità renale normale (clearance renale di circa 300 ml/min). Pertanto, Exforge deve essere somministrato con cautela nei pazienti con insufficienza renale grave (GFR < 30 ml/min) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'idroclorotiazide può essere eliminato mediante dialisi.

Pazienti anziani

Il tempo necessario a raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina è simile in pazienti giovani e anziani. Nei pazienti anziani, la clearance di amlodipina tende a diminuire, portando a un aumento dell'AUC e dell'emivita di eliminazione.

Sebbene l'esposizione sistemica a valsartan sia leggermente aumentata negli anziani rispetto ai soggetti più giovani, non è stata dimostrata alcuna rilevanza clinica al riguardo.

I livelli di idroclorotiazide sono più elevati allo stadio di equilibrio dinamico e la clearance sistemica è significativamente più lenta nei pazienti anziani rispetto ai pazienti giovani.

Bambini e adolescenti

Non esistono dati di farmacocinetica per i bambini che assumono Exforge HCT.

In diversi studi preclinici sulla sicurezza in diverse specie animali con amlodipina/valsartan/idroclorotiazide (Exforge HCT), non è stato dimostrato che l'uso di dosi terapeutiche di Exforge HCT negli esseri umani debba essere escluso. Gli studi preclinici di sicurezza con amlodipina/valsartan/idroclorotiazide sono stati eseguiti nei ratti fino a 13 settimane e il NOAEL (no observable adverse effect level, concentrazione senza effetti indesiderati) determinato è stato di 0.5/8/1.25 mg/kg/die. Dosi più elevate di questa combinazione (≥2/32/5 mg/kg/die) hanno determinato le previste riduzioni della massa eritrocitaria (globuli rossi, emoglobina, ematocrito e reticolociti), aumento dei livelli sierici di urea, creatinina e potassio, iperplasia iuxtaglomerulare nei reni ed erosioni focali nella porzione ghiandolare dello stomaco del ratto. Tutti questi cambiamenti sono risultati reversibili dopo un periodo di recupero di 4 settimane e sono stati considerati come effetti farmacologici eccessivi.

La combinazione di amlodipina/valsartan/idroclorotiazide non è stata testata per la mutagenicità, la cancerogenicità e la tossicità riproduttiva, poiché non vi era evidenza di interazioni tra questi medicamenti già da molto tempo in commercio. Tuttavia, amlodipina, valsartan e idroclorotiazide sono stati testati individualmente per mutagenicità e cancerogenicità e il risultato è stato negativo.

Amlodipina

Gli studi non hanno mostrato prove rilevanti di cancerogenicità e mutagenicità. Negli studi di cancerogenicità, le dosi massime nei topi sono state comparabili alla dose massima raccomandata nell'uomo di 10 mg, mentre nei ratti sono state due volte più elevate di tale dose su base mg/m² partendo da un peso paziente di 50 kg.

La fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell'accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte la dose massima raccomandata nell'uomo* di 10 mg su base mg/m² e partendo da un peso di 50 kg) non è stata minimamente influenzata.

Nessuna evidenza di teratogenicità è stata riscontrata nella somministrazione orale fino a 10 mg di amlodipina/kg/die di amlodipina maleato in ratte e coniglie gravide per i periodi rilevanti per l'organogenesi. Tuttavia, le dimensioni della prole sono diminuite significativamente (di circa il 50%) e il numero di morti intrauterine è aumentato significativamente (circa 5 volte). L'amlodipina ha dimostrato di prolungare sia il tempo di gestazione che la durata del parto nei ratti a questa dose.

Valsartan

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, genotossicità, cancerogenicità, fertilità e fatta eccezione per la tossicità fetale del coniglio, non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tossicità cronica: in studi preclinici separati in diverse specie animali, a eccezione della tossicità fetale, non sono stati riportati risultati indicanti che le dosi terapeutiche di valsartan non debbano essere utilizzate negli esseri umani. In studi preclinici di sicurezza, a dosi elevate di valsartan (200–600 mg/kg di peso corporeo/die) nei ratti sono stati osservati una riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito) oltre a variazioni dell'emodinamica renale (livelli leggermente elevati di urea nel sangue così come iperplasia tubulare renale e basofilia nei maschi). Queste dosi nei ratti (200 e 600 mg/kg/die) sono pari a 6 e 18 volte la dosa raccomandata per l'uomo su base mg/m² (il calcolo si basa su una dose somministrata per via orale di 320 mg/die e su un peso dei pazienti pari a 60 kg). Nelle marmosette (una specie di scimmia), dosaggi comparabili hanno provocato variazioni simili ma più severe. Ciò è risultato particolarmente vero per il rene, dove le variazioni della nefropatia hanno portato a un aumento dei livelli di urea e creatinina. Inoltre, nei ratti e nelle marmosette è stata osservata ipertrofia delle cellule renali iuxtaglomerulari. Tutte le variazioni sono state attribuite all'attività farmacologica di valsartan che provoca un'ipotensione prolungata, specialmente nelle scimmie. L'ipertrofia delle cellule renali iuxtaglomerulari non sembra avere alcuna rilevanza alle dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide ha dato esiti negativi nei singoli test per mutagenicità, clastogenicità, cancerogenicità e capacità riproduttiva.

Mutagenicità

Valsartan

In vari studi standard in vitro e in vivo sulla genotossicità, il valsartan non ha mostrato alcun potenziale mutageno a livello del gene o del cromosoma.

Idroclorotiazide

Il potenziale mutageno è stato valutato mediante una serie di test in vitro e in vivo. Mentre alcuni risultati positivi del test sono stati ottenuti negli studi in vitro, tutti i risultati degli studi in vivo sono stati negativi. L'idroclorotiazide ha aumentato la formazione indotta da radiazioni ultraviolette (UVA) dei dimeri di pirimidina in vitro e nella cute dei topi dopo somministrazione orale. Si è pertanto concluso che non vi è alcun potenziale mutageno rilevante in vivo, sebbene l'idroclorotiazide possa aumentare gli effetti genotossici della luce ultravioletta.

Cancerogenicità

Valsartan

Durante la somministrazione di valsartan nel mangime, non sono stati osservati segni di cancerogenicità a dosi fino a 160 o 200 mg/kg/die per 2 anni nei topi e nei ratti.

Idroclorotiazide

I dati sperimentali disponibili non hanno fornito evidenza di un effetto cancerogeno dell'idroclorotiazide nei ratti e nei topi (i tumori epatocellulari nei topi sono stati osservati solo in topi maschi trattati con dose elevata, la frequenza non ha superato la frequenza nei controlli storici).

Tossicità riproduttiva

Valsartan

Valsartan non ha avuto effetti avversi sulla capacità riproduttiva di ratti maschi e femmine a dosi fino a 200 mg/kg/die somministrate per via orale.

Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale (segmento II) in topi, ratti e conigli, è stata rilevata tossicità fetale unitamente a tossicità materna a dosi di valsartan pari a 600 mg/kg/die nei ratti e 10 mg/ kg/die nei conigli. In uno studio sulla tossicità dello sviluppo peri- e postnatale (segmento III), la progenie di ratti i cui genitori hanno ricevuto 600 mg/kg/die nell'ultimo trimestre e durante l'allattamento, ha mostrato una sopravvivenza leggermente ridotta e un leggero ritardo nello sviluppo.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide non è risultato teratogeno e non ha avuto effetti sulla fertilità e sul concepimento. In 3 specie animali che hanno ricevuto almeno 10 volte la dose raccomandata dall'uomo di ~1 mg/kg non è stato rilevato alcun potenziale teratogeno. La riduzione dell'aumento di peso nella prole in allattamento del ratto è stata attribuita alla dose elevata (15 volte la dose umana) e all'azione diuretica dell'idroclorotiazide, con conseguenti effetti sulla produzione di latte.

Profili di tossicità per le combinazioni doppie di valsartan/idroclorotiazide e valsartan/amlodipina

I profili di tossicità per le combinazioni doppie di valsartan/idroclorotiazide e valsartan/amlodipina sono stati documentati in studi preclinici di sicurezza. I risultati degli studi di tossicità sono stati comparabili a quelli in cui entrambi i medicamenti sono stati somministrati singolarmente. Non si sono verificate nuove tossicità.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità e a temperatura ambiente (15–25°C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

59407 (Swissmedic)

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Maggio 2025