FLUMAZENIL Sintetica 0.5 mg/5ml

Principio attivo

flumazenilum.

Sostanze ausiliarie

natrii edetas, acidum aceticum, natrii chloridum, acidum hydrochloridum, natrii hydroxidum, aqua ad injectabilia q.b. pro 1 ml.

Questo medicamento contiene 3,5 mg di sodio per flacone.

Soluzione iniettabile contenente 0,1 mg di flumazenil per 1 ml.

Flaconcini da:

5 ml da 0,5 mg di flumazenil.

Flumazenil Sintetica è indicato per neutralizzare gli effetti depressivi esercitati dalle benzodiazepine sul sistema nervoso centrale. In tal senso viene usato in anestesiologia e nelle cure intense nelle indicazioni che seguono.

In anestesiologia

Per annullare gli effetti dell'anestesia generale indotta e mantenuta dalle benzodiazepine nei pazienti ricoverati.

Per arrestare la sedazione indotta dalle benzodiazepine in caso di interventi brevi a fini diagnostici o terapeutici in pazienti ricoverati o trattati ambulatorialmente.

In cure intense

Per diagnosticare o escludere un'intossicazione da benzodiazepine.

Per determinare, in caso di incoscienza inspiegabile, se l'origine è una benzodiazepina, un altro prodotto farmaceutico o un danno cerebrale.

Per annullare specificamente gli effetti esercitati sul sistema nervoso centrale da dosi eccessive di benzodiazepine (ristabilimento della respirazione spontanea e della coscienza al fine di evitare un'intubazione o di permettere di portarla a termine).

Posologia abituale

Flumazenil Sintetica è destinato unicamente alla somministrazione per via endovenosa e deve essere iniettato da parte di un anestesista o un medico esperto.

Flumazenil Sintetica può essere somministrato per perfusione, diluito in glucosio al 5% (in acqua), in una soluzione di Ringer-Lattato così come in normali soluzioni saline.

Se Flumazenil Sintetica è stato aspirato in una siringa o diluito con una delle soluzioni sopra citate, dovrebbe essere eliminato dopo 24 ore. Vedere «Indicazioni per la manipolazione».

Il prodotto deve essere somministrato secondo un protocollo di titolazione fino all'ottenimento dell'effetto desiderato.

Dato che alcune benzodiazepine possono agire più a lungo di Flumazenil Sintetica, se dopo il risveglio si ripresenta la sedazione può rivelarsi necessario somministrare dosi ripetute di Flumazenil Sintetica.

In parallelo è possibile intraprendere altre misure di rianimazione.

In anestesiologia

La dose iniziale raccomandata è di 0,2 mg, somministrata per via e.v. lungo 15 secondi. Se il grado di coscienza desiderato non viene ottenuto entro 60 secondi, è possibile iniettare una seconda dose (0,1 mg). In caso di necessità, la somministrazione può essere ripetuta a intervalli di 60 secondi, con una dose massima totale di 1 mg. La dose abituale è da 0,3 a 0,6 mg.

In cure intense

La dose iniziale raccomandata per e.v. è di 0,3 mg. Se entro 60 secondi il grado di coscienza desiderato non è stato raggiunto, è possibile praticare nuove iniezioni di Flumazenil Sintetica fino al risveglio del paziente o fino al raggiungimento di una dose massima totale di 2 mg. In caso di ripresentazione della sonnolenza, può rivelarsi utile una perfusione e.v. da 0,1 a 0,4 mg/ora. La velocità di perfusione deve essere regolata individualmente in funzione del grado di risveglio desiderato.

Nelle unità di cure intense, se viene iniettato lentamente secondo una titolazione individuale, Flumazenil Sintetica non dovrà causare sintomi di astinenza nei pazienti trattati con benzodiazepine a dosi elevate e/o per un periodo prolungato. In caso di manifestazione inattesa di una stimolazione eccessiva, è possibile somministrare per via e.v. 5 mg di diazepam o 5 mg di midazolam seguendo una titolazione minuziosa in funzione della risposta del paziente.

Se lo stato di coscienza del paziente e la sua funzionalità respiratoria non presentano miglioramenti significativi dopo la somministrazione ripetuta di dosi di Flumazenil Sintetica, bisogna ammettere che il quadro clinico non è dovuto alle benzodiazepine.

Istruzioni posologiche speciali

Al momento del suo utilizzo in anestesiologia al termine di un intervento chirurgico, Flumazenil Sintetica non deve essere iniettato prima che si sia dissipato l'effetto dei miorilassanti periferici.

Bambini e adolescenti (bambini di età superiore a 12 mesi)

Per eliminare la sedazione indotta dalle benzodiazepine, la dose iniziale raccomandata è di 0,01 mg/kg di peso corporeo (al massimo 0,2 mg) per via e.v. lungo 15 secondi. In assenza di risposta entro 45 secondi, è possibile somministrare dosi supplementari a intervalli di un minuto. La dose totale non deve superare i 0,05 mg/kg di peso corporeo, o 1 mg.

Nei casi che seguono, Flumazenil Sintetica deve essere utilizzato solamente con prudenza a causa dell'esperienza clinica limitata:

nei bambini di età inferiore a un anno per l'eliminazione della sedazione,

nei pazienti di tutte le fasce di età pediatrica per neutralizzare gli effetti sedativi delle benzodiazepine in caso di anestesia generale, per il trattamento del sovradosaggio e per la rianimazione.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Poiché il flumazenil è prevalentemente metabolizzato nel fegato, viene raccomandata un'accurata titolazione della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

Flumazenil Sintetica è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a questo prodotto.

Flumazenil Sintetica è controindicato anche nei pazienti che hanno ricevuto delle benzodiazepine per trattare stati che possono mettere a repentaglio la vita del paziente (per es. controllo della pressione intracranica a seguito di un grave trauma cranio-cerebrale o trattamento di uno stato epilettico).

L'uso di Flumazenil Sintetica è sconsigliato nei pazienti epilettici trattati a lungo con benzodiazepine. Sebbene Flumazenil Sintetica eserciti un lieve effetto anticonvulsivante intrinseco, nei pazienti epilettici la neutralizzazione improvvisa dell'effetto protettore dell'agonista delle benzodiazepine può scatenare delle convulsioni.

In caso di intossicazioni miste con benzodiazepine e antidepressivi ciclici, la tossicità degli antidepressivi può risultare mascherata dall'effetto protettivo delle benzodiazepine. In presenza di segni neurovegetativi (anticolinergici), motori e cardiaci di grave intossicazione con triciclici o tetraciclici, conviene quindi non neutralizzare l'effetto delle benzodiazepine con Flumazenil Sintetica.

I pazienti che hanno ricevuto Flumazenil Sintetica per la neutralizzazione delle benzodiazepine devono essere mantenuti sotto controllo medico per un periodo di tempo appropriato, che è in funzione della dose e della durata d'azione delle benzodiazepine utilizzate, al fine di svelare la presenza eventuale di una nuova sedazione, di una depressione respiratoria o degli effetti residui delle benzodiazepine. Poiché l'effetto delle benzodiazepine può manifestarsi in ritardo o durare più a lungo nei pazienti con alterazione sottostante della funzionalità epatica, potrebbe essere necessario prolungare il periodo di osservazione.

Se Flumazenil Sintetica deve essere somministrato a pazienti trattati con miorilassanti, il prodotto deve essere iniettato solo dopo la scomparsa completa degli effetti di blocco neuromuscolare.

Flumazenil Sintetica non è raccomandato né per trattare la dipendenza da benzodiazepine, né per trattare la sindrome persistente da astinenza da benzodiazepine.

L'iniezione rapida di Flumazenil Sintetica deve essere evitata nei pazienti che hanno assunto benzodiazepine a dosi elevate e/o per un periodo di tempo prolungato immediatamente o fino a una settimana prima della somministrazione di Flumazenil Sintetica; in caso contrario potrebbero presentarsi manifestazioni di astinenza come agitazione, ansia, instabilità emotiva così come lieve confusione mentale e deformazione della percezione (vedere «Posologia/impiego»).

Questo medicamento contiene 3,5 mg di sodio per ml, equivalenti allo 0,2% dell'apporto alimentare giornaliero massimo raccomandato dall'OMS di 2 g di sodio nell'adulto

Flumazenil Sintetica blocca gli effetti delle benzodiazepine sul sistema nervoso centrale entrando in competizione con loro a livello del loro recettore; Flumazenil Sintetica blocca inoltre l'effetto prodotto a livello del recettore delle benzodiazepine da parte di agonisti non benzodiazepinici come lo zopiclone, le triazolopiridazine e altre sostanze.

È particolarmente obbligatorio agire con prudenza quando Flumazenil Sintetica viene usato in caso di intossicazione mista acuta, perché la neutralizzazione dell'effetto delle benzodiazepine può essere seguita da effetti tossici (convulsioni e aritmie, per esempio) dovuti agli altri medicamenti presi anch'essi in quantità eccessiva (principalmente gli antidepressivi ciclici). La farmacocinetica degli agonisti benzodiazepinici non viene modificata da Flumazenil Sintetica, e viceversa.

Non sono note interazioni tra l'alcool e il flumazenil.

Gravidanza

Sebbene gli studi effettuati nell'animale con forte dosi di Flumazenil Sintetica non abbiano rivelato segni di teratogenicità, non sono disponibili studi controllati nella donna incinta. Per tale motivo è necessario ricordare il principio medico generale secondo cui la somministrazione di qualsiasi medicamento deve essere evitata nel corso dei primi mesi di gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Allattamento

In caso di urgenza, la somministrazione parenterale di Flumazenil Sintetica non è controindicata durante l'allattamento. Si ignora se il flumazenil passi nel latte materno.

Non sono stati effettuati studi in merito.

Sebbene i pazienti siano svegli e coscienti dopo la somministrazione di Flumazenil Sintetica, è bene avvertirli di non intraprendere alcuna attività che necessita di attenzione sostenuta, per esempio la guida di macchinari pericolosi o di veicoli, nel corso delle 24 ore seguenti la somministrazione di questo prodotto: l'effetto delle benzodiazepine ingerite o somministrate in precedenza potrebbe ricomparire.

Durante l'uso in anestesiologia sono stati riferiti casi rari di sensazione di calore (arrossamento), nausea e/o vomito. A seguito di un'iniezione rapida di Flumazenil alcuni pazienti hanno presentato ansia, palpitazioni o la sensazione di essere minacciati. Gli effetti indesiderati menzionati non hanno bisogno di alcun trattamento particolare.

Si sono verificate reazioni di ipersensibilità, compresa anafilassi.

In pazienti noti soffrire di epilessia o di grave insufficienza epatica sono stati segnalati casi di convulsioni, in particolare dopo un trattamento a lungo termine con benzodiazepine o in caso di sovradosaggio con più medicamenti.

In caso di sovradosaggio da più medicamenti, in particolare di antidepressivi ciclici, la neutralizzazione dell'effetto delle benzodiazepine da parte di Flumazenil può essere associata a effetti indesiderati (come convulsioni e aritmie).

Nei pazienti in trattamento di lunga durata con benzodiazepine o nei pazienti che hanno interrotto questo tipo di trattamento da qualche settimana, un'iniezione rapida di Flumazenil può provocare sintomi di astinenza da benzodiazepine. Questi sintomi dovrebbero scomparire dopo l'iniezione per e.v. lenta da 5 mg di diazepam o da 5 mg di midazolam.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati che possono verificarsi dopo l'utilizzo di Flumazenil. Le frequenze sono definite come segue: «molto comuni» (≥1/10), «comuni» (≥1/100, <1/10), «non comuni» (≥1/1000, <1/100), «rari» (≥1/10.000, <1/1000), «molto rari» (<1/10.000).

Effetti indesiderati osservati nel corso degli studi clinici

Gli effetti indesiderati più frequenti osservati durante il trattamento con il flumazenil si sono limitati a confusione, dolori al sito di iniezione, aumento della sudorazione, cefalea e disturbi visivi e dell'accomodamento.

Disturbi psichiatrici

Comuni: agitazione (angoscia, nervosismo, secchezza delle fauci, tremori, palpitazioni, disturbi del sonno, dispnea, iperventilazione), labilità emotiva (pianti anomali, depersonalizzazione, euforia, aumento della lacrimazione, depressione, disforia, paranoia).

Molto rari: spavento e attacco di panico nei pazienti con anamnesi nota di attacchi di panico

Nei pazienti sottoposti a trattamento di lungo periodo con benzodiazepine, dopo un'iniezione rapida di Flumazenil possono presentarsi sintomi di astinenza.

Patologie del sistema nervoso

Molto comuni: confusione (vertigini, atassia) (10%).

Comuni: cefalea, parestesia (disturbi della sensibilità, ipoestesia).

Rari: confusione (alterazione della concentrazione, delirio), convulsioni (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), sonnolenza (torpore).

Patologie dell'occhio

Comuni: disturbi visivi (restringimento del campo visivo, diplopia).

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Rari: disturbi uditivi (alterazione transitoria del senso dell'udito, iperacusia, acufene).

Patologie vascolari

Comuni: vasodilatazione cutanea (sudorazione, rossore, vampate di calore).

Patologie gastrointestinali

Molto comuni: vomito (11%).

Comuni: nausea.

Patologie sistemiche e anomalie relative alla sede di somministrazione

Comuni: spossatezza (astenia, malessere), dolore al sito di iniezione (tromboflebite, modifiche cutanee, esantema).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Si possiede solo un'esperienza molto limitata con il sovradosaggio acuto da flumazenil nell'essere umano.

Non esiste alcun antidoto specifico contro il sovradosaggio da flumazenil. Il trattamento del sovradosaggio da flumazenil si basa sulle misure generali della medicina d'urgenza, ivi compreso il controllo e la stabilizzazione delle funzioni vitali e la sorveglianza dello stato clinico del paziente.

Anche quando sono stati somministrati 100 mg per e.v. non è stato osservato alcun segno di sovradosaggio.

Per quanto riguarda gli eventuali sintomi di astinenza imputabili all'agonista, vedere «Posologia abituale».

Codice ATC

V03AB25

Meccanismo d'azione

Il flumazenil, un derivato dell'imidazo-benzodiazepina, antagonizza l'effetto delle benzodiazepine sul sistema nervoso centrale. Per inibizione competitiva, blocca l'attività a livello del sito di legame delle benzodiazepine sul complesso recettoriale GABA/recettore delle benzodiazepine. La prova di tale effetto antagonista è stata presentata nel quadro di saggi realizzati con 17 derivati benzodiazepinici. Nelle sperimentazioni animali, gli effetti prodotti dalle sostanze che non presentano affinità con il recettore delle benzodiazepine (per esempio, i barbiturici, l'etanolo, il meprobamato, le sostanze GABA-mimetiche, gli agonisti del recettore dell'adenosina e altri agenti) non sono stati modificati dal flumazenil, ma gli effetti esercitati dagli agonisti non benzodiazepinici del recettore delle benzodiazepine, come i ciclopirroloni (per esempio lo zopiclone) e le triazolopiridazine, sono stati bloccati. Gli effetti ipnotici e sedativi delle benzodiazepine vengono rapidamente neutralizzati dal flumazenil iniettato per via endovenosa (1–2 minuti) e possono ricomparire progressivamente nell'arco di qualche ora a seconda dell'emivita dei prodotti e del rapporto tra le dosi di agonista e di antagonista somministrate.

In alcuni modelli animali destinati alla misurazione dell'attività, il flumazenil agisce come un agonista parziale debole; tuttavia, nell'essere umano il suo effetto agonista è minimo se non inesistente.

Negli animali trattati con dosi elevate di benzodiazepine per più settimane, il flumazenil ha scatenato la comparsa di sintomi di astinenza. Un effetto analogo è stato osservato anche in soggetti umani adulti.

Farmacodinamica

La durata e l'intensità della neutralizzazione dell'effetto sedativo delle benzodiazepine dipendono dalla dose e dalla concentrazione plasmatica di flumazenil. In occasione del trattamento di pazienti ai quali le benzodiazepine sono state somministrate all'abituale posologia sedativa, dosi di flumazenil da 0,1 a 0,2 mg circa (corrispondenti a dei picchi di concentrazione plasmatica da 3 a 6 ng/ml) hanno generalmente esercitato un effetto antagonista parziale, mentre delle dosi più elevate da 0,4 a 1 mg (corrispondenti a dei picchi di concentrazione plasmatica da 12 a 28 ng/ml) hanno generalmente portato a un antagonismo completo. Come regola generale, la neutralizzazione dell'effetto delle benzodiazepine si manifesta entro un intervallo da 1 a 2 dopo l'iniezione di flumazenil. L'80% dell'effetto viene raggiunto dopo 3 minuti, e l'effetto massimo del flumazenil si sviluppa da 6 a 10 minuti dopo. La durata e l'intensità della neutralizzazione dell'effetto delle benzodiazepine dipendono dalla concentrazione plasmatica della benzodiazepina sedativa così come dalla dose di flumazenil somministrata.

Nei soggetti sani, la somministrazione isolata di flumazenil non ha modificato la pressione intraoculare e ha neutralizzato la riduzione della pressione intraoculare che si osserva dopo la somministrazione di midazolam.

Efficacia clinica

Flumazenil è stato somministrato a soggetti adulti per neutralizzare l'effetto delle benzodiazepine nel quadro della sedazione vigile, in caso di anestesia generale, così come trattamento in caso di sospetto di sovradosaggio da benzodiazepine. Informazioni riservate provenienti da studi non controllati nel bambino sono disponibili unicamente in relazione all'uso del flumazenil per neutralizzare l'effetto delle benzodiazepine per la sedazione vigile.

Sedazione vigile (adulti)

Flumazenil è stato valutato nel corso di quattro studi su 970 pazienti trattati in media con 30 mg di diazepam o 10 mg di midazolam (con o senza narcotico) ai fini della sedazione nel quadro di interventi diagnostici o chirurgici ospedalieri o ambulatoriali. Il Flumazenil si è rivelato essere un prodotto efficace per neutralizzare gli effetti sedativi e psicomotori delle benzodiazepine; d'altro canto, l'amnesia è stata ridotta a un grado meno completo e meno sostenuto. Nel corso di questi studi, il flumazenil è stato somministrato con una posologia iniziale di 0,4 mg per e.v. (due dosi da 0,2 mg); dosi supplementari da 0,2 mg (fino a un massimo di 1 mg) sono state somministrate al bisogno per ottenere lo stato di coscienza completo.

È stato possibile restituire lo stato completo di risveglio nel 78% dei pazienti trattati con il flumazenil. La metà circa di questi pazienti ha risposto a dosi da 0,4 a 0,6 mg, mentre i pazienti dell'altra metà hanno avuto bisogno di dosi da 0,8 a 1 mg. Gli effetti indesiderati si sono prodotti solo raramente e in pazienti trattati con una dose pari o inferiore a 1 mg, ma si sono presentati casi di dolore al sito di iniezione, agitazione o ansia. L'eliminazione della sedazione non era in relazione con la presentazione più frequente di analgesia insufficiente o con un aumento nella necessità di narcotici. Sebbene la maggior parte dei pazienti fosse rimasta sveglia nel corso di tutto il periodo di sorveglianza di tre ore che ha seguito l'intervento effettuato, nel 3-9% di essi è stata osservata la comparsa di nuova sedazione. Essa si è presentata più spesso nei pazienti che erano stati trattati con benzodiazepine in dosi elevate (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Anestesia generale nell'adulto

Flumazenil è stato valutato nel corso di quattro studi su 644 pazienti che hanno ricevuto midazolam sia in associazione, sia per inalazione per indurre e/o mantenere la narcosi. Il midazolam è stato generalmente somministrato con una posologia che va da 5 a 80 mg, in monoterapia o in associazione a miorilassanti, gas esilarante, anestetici regionali o locali, narcotici e/o narcotici per inalazione. Il flumazenil è stato somministrato a una dose iniziale di 0,2 mg per via e.v.; dosi supplementari da 0,2 mg sono state somministrate in caso di necessità (fino a una dose massima di 1 mg) per ottenere la risposta completa. Queste dosi hanno neutralizzato la sedazione e ristabilito la funzionalità psico-motoria in modo efficace; durante il test di ricordo delle immagini, la memoria non ha tuttavia raggiunto la sua capacità massima. Nei pazienti che avevano ricevuto più narcotici supplementari oltre alle benzodiazepine, il flumazenil si è rivelato meno efficace per neutralizzare la sedazione.

L'81% dei pazienti in sedazione con il midazolam hanno risposto al flumazenil ed erano quindi totalmente svegli o solo ancora leggermente sonnolenti. Il 36% di questi pazienti ha risposto a dosi da 0,4 a 0,6 mg, mentre il 64% di essi ha avuto bisogno di dosi da 0,8 a 1 mg.

La risedazione si è ripresentata nel 10 / 15% dei pazienti esaminati che avevano risposto al flumazenil; essa si è prodotta con maggior frequenza dopo la somministrazione di dosi elevate di midazolam (>20 mg), dopo interventi prolungati (>60 minuti) così come dopo l'uso di bloccanti neuromuscolari (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trattamento in caso di sospetto di sovradosaggio di benzodiazepine nell'adulto

Il Flumazenil è stato esaminato nel corso di due studi su 497 pazienti nei quali era stato sospettato un sovradosaggio di benzodiazepine (sole o in associazione a diverse altre sostanze). Nel corso di questi studi è stato dimostrato che una benzodiazepina era presente tra le sostanze sovradosate in 299 pazienti; l'80% dei 148 pazienti ai quali è stato somministrato il flumazenil hanno reagito con un miglioramento del loro stato di coscienza. Il 75% dei pazienti nei quali il flumazenil si è rivelato efficace ha risposto a una dose totale che andava da 1 a 3 mg.

L'eliminazione della sedazione è stata associata all'insorgenza più frequente di sintomi di eccitazione del sistema nervoso centrale. Dall'1 al 3% dei pazienti trattati con il flumazenil ha avuto bisogno di un trattamento supplementare a causa di agitazione o angoscia. Gli effetti indesiderati gravi si sono presentati solo raramente, tuttavia nel corso di questi studi sono state osservate delle crisi convulsive in 6 dei 446 pazienti trattati con il flumazenil. 4 di questi 6 pazienti avevano assunto alte dosi di antidepressivi ciclici, il che ha aumentato il rischio di convulsioni (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sicurezza ed efficacia in pediatria

La sicurezza del flumazenil per l'eliminazione della sedazione indotta dalle benzodiazepine è stata studiata in pazienti pediatrici a partire dall'età di un anno (107 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 17 anni). Questi pazienti hanno ricevuto fino a 5 iniezioni di flumazenil con una posologia di 0,01 mg/kg, fino a una dose cumulativa massima di 1,0 mg e una velocità che non ha superato i 0,2 mg/min.

Nel caso dei 60 pazienti che erano completamente svegli dopo 10 min, la sedazione si è ripresentata in 7 di loro. La sedazione non è tuttavia tornata al livello iniziale in nessuno dei pazienti (di età compresa tra 1 e 5 anni). Natura e frequenza degli effetti indesiderati nei pazienti pediatrici erano simili a quelle osservate in precedenza negli adulti.

La sicurezza e l'efficacia del flumazenil per eliminare la sedazione nei pazienti pediatrici di età inferiore a un anno non sono dimostrate.

La sicurezza e l'efficacia del flumazenil nell'ambito delle altre indicazioni accordate nell'adulto non sono state analizzate nei pazienti pediatrici.

La farmacocinetica del flumazenil è proporzionale alla dose entro e all'interno dell'ambito terapeutico (fino a 100 mg).

Assorbimento

Nessun dato

Distribuzione

Con la sua base debolmente lipofila, il flumazenil ha un tasso di legame con le proteine plasmatiche del 50% circa. L'albumina costituisce i due terzi delle proteine plasmatiche alle quali si lega. Il flumazenil presenta un'ampia distribuzione nel compartimento extra-vascolare. Durante la fase di distribuzione, le concentrazioni plasmatiche di flumazenil si riducono con un'emivita che va da 4 a 11 minuti. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (V_ss) è di 0,95 l/kg, valore vicino a quello delle benzodiazepine che hanno una struttura simile.

Metabolismo

Il flumazenil viene metabolizzato inalterato in gran parte nel fegato. L'acido carbossilico è il metabolita principale rilevato nel plasma (forma libera).

Il metabolita principale rilevato nelle urine è l'acido carbossilico sotto forma libera e glucuronizzata. All'analisi farmacologica, questo metabolita principale si è rivelato inattivo sia da agonista sia da antagonista delle benzodiazepine.

Eliminazione

Il flumazenil viene eliminato quasi totalmente (al 99%) per via extra-renale. Non si ritrova praticamente nessuna quantità di flumazenil invariata nelle urine, il che indica una degradazione metabolica completa del medicamento.

L'eliminazione del flumazenil radiomarcato è essenzialmente terminata entro 72 ore e, a giudicare dai metaboliti, il 90–95% della radioattività si rileva nelle urine e il 5–10% nelle feci.

La clearance plasmatica totale è in media di 1 l/min; essa può essere attribuita quasi esclusivamente alla clearance epatica. Il debole tasso di clearance renale suggerisce che vi sia un riassorbimento efficace del prodotto dopo la filtrazione glomerulare. L'emivita di eliminazione del prodotto è in media di 50–60 minuti.

Con l'assunzione di cibo durante la perfusione endovenosa di flumazenil la clearance aumenta del 50%, il che è causato molto probabilmente dall'aumentata irrigazione epatica dopo i pasti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età avanzata, sesso, emodialisi e insufficienza renale non esercitano alcuna influenza rilevabile sulla farmacocinetica del flumazenil.

Disturbi della funzionalità epatica

Nell'insufficienza epatica, l'emivita di eliminazione del flumazenil è prolungata (di 1,3 ore in caso di insufficienza epatica moderata e di 2,4 ore in caso di insufficienza epatica grave) e la clearance totale è più debole rispetto alle persone sane.

Bambini e adolescenti

L'emivita di eliminazione nei bambini (1–17 anni) è più variabile rispetto agli adulti e si allunga in media di 40 minuti (allungata da 20 a 75 minuti). La clearance normalizzata rispetto al peso corporeo e il volume di distribuzione si rilevano agli stessi livelli dell'adulto.

Tossicità acuta

I risultati degli studi sulla tossicità acuta del flumazenil alla somministrazione endovenosa hanno rivelato una DL₅₀ di 160 mg/kg nel topo, di 120 mg/kg nel ratto maschio e di 120 mg/kg nel ratto femmina.

Mutagenicità

In sei sistemi di test su sette non è stata rilevata alcuna indicazione relativa a un potenziale mutageno. Tuttavia, in un sistema in vitro è stato osservato un debole effetto che indica una modifica del DNA, ma solamente a concentrazioni citotossiche. Tale effetto non è stato confermato nel corso di due ulteriori studi, uno dei quali in vivo.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi di tossicologia riproduttiva non hanno rilevato alterazioni della fertilità o del comportamento riproduttivo.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15–25 °C). Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservazione dopo l'apertura

Una volta diluito/ricostituito, il preparato iniettabile o per perfusione non deve essere conservato. La sua stabilità chimica e fisica «in uso» è stata dimostrata per 24 ore a 2–8 °C oppure per sole 8 ore a 25 °C.

Il prodotto diluito deve essere usato immediatamente, ma eliminato entro 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C al più tardi dopo la diluizione. Eventuali rimanenze devono essere eliminate.

Indicazioni per la manipolazione

Il preparato può essere diluito in glucosio 5%, NaCl 0,9% o Ringer-Lattato.

59400 (Swissmedic).

Sintetica SA, 6850 Mendrisio.

Febbraio 2026