FLUMAZENIL Labatec 0.5 mg/5ml

Principi attivi

Flumazenilum.

Sostanze ausiliarie

Natrii edetas, acidum aceticum, natrii chloridum, acidum hydrochloricum, natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia q.s. pro 5/10 ml.

Questo medicamento contiene 18,65 mg di sodio per 5 ml di fiala e 37,01 mg di sodio per 10 ml di fiala.

Soluzione iniettabile con 0,1 mg di flumazenil per 1 ml.

Flumazenil Labatec è indicato per neutralizzare l'effetto depressivo centrale delle benzodiazepine. In anestesia e in terapia intensiva viene quindi utilizzato nelle seguenti indicazioni:

In anestesia

Cessazione dell'anestesia avviata e mantenuta da benzodiazepine in pazienti ospedalizzati.

Neutralizzazione della sedazione indotta da benzodiazepine nell'ambito di brevi misure diagnostiche e terapeutiche in pazienti ambulatoriali o ospedalizzati.

In terapia intensiva

Flumazenil Labatec fornisce prove diagnostiche di intossicazioni con benzodiazepine oppure le esclude.

Come misura diagnostica in caso di perdita di coscienza per cause sconosciute, per determinare se sono coinvolte le benzodiazepine o altri farmaci oppure se vi è una lesione cerebrale.

Come terapia specifica per neutralizzare gli effetti centrali delle benzodiazepine in caso di overdose da medicamento (per ripristinare la respirazione spontanea e uno stato di coscienza in modo da non dover effettuare un'intubazione oppure per poter estubare il paziente).

Posologia abituale

Flumazenil Labatec è destinato solo all'uso per via endovenosa e dovrebbe essere somministrato iv da un anestesista o da un medico esperto.

Per l'infusione, Flumazenil Labatec può essere diluito con glucosio al 5% (in acqua), Ringer lattato e con le normali soluzioni saline.

La posologia dovrebbe essere titolata a seconda dell'effetto desiderato.

Dal momento che alcune benzodiazepine possono agire più a lungo di flumazenil, dovranno essere eventualmente somministrate ripetute dosi di Flumazenil Labatec qualora, dopo il risveglio, insorgesse di nuovo una sedazione.

Il preparato può essere utilizzato anche in associazione con altre misure di rianimazione.

In anestesia

La dose iniziale raccomandata è di 0,2 mg iv e dovrebbe essere somministrata entro 15 secondi. Se entro 60 secondi dalla prima somministrazione iv non viene stabilito il grado di coscienza desiderato, può essere iniettata una seconda dose da 0,1 mg. Se necessario, questa procedura può essere ripetuta fino ad una dose totale di 1 mg, a intervalli di 60 secondi. La dose abituale rientra nel range tra 0,3 e 0,6 mg.

Nel reparto di terapia intensiva

Come dose iniziale sono raccomandati 0,3 mg iv. Se entro 60 secondi non viene stabilito il grado di coscienza desiderato, Flumazenil Labatec può essere ripetutamente iniettato, finché il paziente non si svegli oppure fino ad una dose totale di 2 mg. Qualora si manifestasse di nuovo sonnolenza, può essere utile un'infusione iv di 0,1-0,4 mg/ora. La velocità di infusione dovrebbe essere regolata individualmente, secondo il grado di coscienza desiderato.

Nel reparto di terapia intensiva, nei pazienti che hanno ricevuto benzodiazepine in dosi elevate e/o per un tempo prolungato, la lenta iniezione di Flumazenil Labatec titolata individualmente non dovrebbe causare sintomi da astinenza. Qualora insorgessero segni inaspettati di iperstimolazione, possono essere somministrati iv 5 mg di diazepam o 5 mg di midazolam, accuratamente titolati, a seconda della risposta del paziente.

Qualora lo stato di coscienza e la funzione respiratoria non migliorassero dopo somministrazione ripetuta di Flumazenil Labatec, si deve presumere che siano presenti altri fattori eziologici diversi dalle benzodiazepine.

Istruzioni posologiche speciali

Nell'utilizzo in anestesiologia al termine di un'operazione, Flumazenil Labatec non dovrebbe essere iniettato prima che non si sia attenuato l'effetto dei miorilassanti periferici.

Pediatria

Per la neutralizzazione della sedazione indotta da benzodiazepine, la dose iniziale raccomandata è di 0,01 mg/kg di peso corporeo (al massimo 0,2 mg) iv nell'arco di 15 secondi. In caso di mancata risposta entro 45 secondi, è possibile somministrare ulteriori dosi ad intervalli di un minuto. La dose complessiva non può superare 0,05 mg/kg di peso corporeo o 1 mg.

Nei seguenti casi, Flumazenil Labatec deve essere usato solo con cautela a causa di una limitata esperienza:

• bambini al di sotto di 1 anno di età, per neutralizzare la sedazione,
• tutte le età pediatriche, per neutralizzare le proprietà sedative delle benzodiazepine in anestesia, nel trattamento di overdose e nella rianimazione.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Poiché il flumazenil è prevalentemente metabolizzato nel fegato, viene raccomandata un'accurata titolazione della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

Flumazenil Labatec è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al preparato.

Flumazenil Labatec è controindicato nei pazienti che hanno ricevuto benzodiazepine per il trattamento di condizioni potenzialmente letali (ad esempio, il controllo della pressione intracranica dopo trauma cranico grave o di uno status epilepticus).

L'uso di Flumazenil Labatec non è raccomandato nei pazienti con epilessia che sono in trattamento a lungo termine con benzodiazepine. Sebbene flumazenil abbia un leggero effetto intrinseco anticonvulsivante, nei pazienti con epilessia può provocare convulsioni a causa di una soppressione improvvisa dell'effetto protettivo di un agonista delle benzodiazepine.

Nel caso di intossicazioni miste con benzodiazepine e antidepressivi ciclici, la tossicità degli antidepressivi può essere mascherata dall'effetto protettivo della benzodiazepina. In caso di segni vegetativi (anticolinergici), motori, cardiaci di grave intossicazione da triciclici/tetraciclici, l'effetto della benzodiazepina non dovrebbe pertanto essere neutralizzato con Flumazenil Labatec.

I pazienti che hanno ricevuto Flumazenil Labatec per neutralizzare l'effetto delle benzodiazepine devono essere monitorati per un periodo di tempo adeguato, che dipende dalla dose e dalla durata d'azione delle benzodiazepine utilizzate, per controllare una eventuale risedazione, depressione respiratoria e altri effetti residui delle benzodiazepine. Poiché nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica sottostante l'effetto della benzodiazepina può subentrare in ritardo oppure durare più a lungo, può essere necessario un periodo più lungo di monitoraggio.

Se Flumazenil Labatec viene somministrato con miorilassanti, dovrebbe essere iniettato solo dopo che gli effetti del blocco neuromuscolare sono stati completamente neutralizzati.

Flumazenil Labatec dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti con trauma cranico in trattamento con benzodiazepine, perché può innescare convulsioni o influenzare la circolazione cerebrale.

Flumazenil Labatec non è raccomandato per la terapia di una dipendenza da benzodiazepine né per il trattamento di una sindrome da astinenza da benzodiazepine con decorso prolungato.

Dovrebbe essere evitata una rapida iniezione di Flumazenil Labatec nei pazienti che hanno ricevuto benzodiazepine in dosi elevate e/o per un periodo prolungato subito prima della somministrazione di Flumazenil Labatec o fino a una settimana prima, poiché altrimenti possono essere provocati sintomi da astinenza come agitazione, ansia, labilità emotiva nonché lieve confusione e distorsioni percettive (si veda «Posologia/impiego»).

Flumazenil Labatec 0,5 mg/5 ml

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiale da 5 ml, cioè essenzialmente «senza sodio».

Flumazenil Labatec 1 mg/10 ml

Questo medicamento contiene 37,01 mg di sodio per fiale da 10 ml equivalente a 1,85% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta.

La dose massima giornaliera di questo medicamento equivale a 0,48% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS.

Questo medicamento è considerato ad alto contenuto di sodio. Da tenere in considerazione soprattutto in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Il flumazenil blocca gli effetti delle benzodiazepine sul sistema nervoso centrale attraverso interazione competitiva a livello del recettore. Anche gli agonisti non benzodiazepinici che agiscono su recettori benzodiazepinici, quali zopiclone, triazolopiridazina e altri, vengono bloccati di flumazenil.

Particolare cautela deve essere esercitata quando il flumazenil viene usato in caso di intossicazioni miste acute, perché dopo la neutralizzazione dell'effetto delle benzodiazepine possono insorgere gli effetti tossici (per esempio, convulsioni o aritmie cardiache) di altri medicamenti ugualmente assunti in dosi eccessive (soprattutto antidepressivi ciclici). La farmacocinetica degli agonisti benzodiazepinici non è influenzata di flumazenil e viceversa.

Non è nota alcuna interazione tra alcool e flumazenil.

Gravidanza

Anche se gli studi condotti su animali che avevano ricevuto dosi elevate di flumazenil non hanno rilevato alcuna evidenza di teratogenicità, non sono tuttavia disponibili studi controllati sulle donne in gravidanza. Si ricorda pertanto il principio medico generale di non somministrare alcun medicamento all'inizio della gravidanza, a meno che ciò non sia assolutamente necessario.

Allattamento

Durante l'allattamento, la somministrazione parenterale di Flumazenil Labatec nei casi acuti non è controindicata. Non è noto se il flumazenil passi nel latte materno.

Non sono stati effettuati studi in merito.

Sebbene i pazienti siano svegli e coscienti dopo la somministrazione di Flumazenil Labatec, nelle 24 ore dopo la somministrazione dovrebbero astenersi dai lavori pericolosi che richiedano piena prontezza mentale (ad esempio, l'uso di macchinari pericolosi, la conduzione di veicoli a motore), poiché l'effetto della benzodiazepina originariamente assunta o somministrata può ripresentarsi.

Nell'utilizzo in anestesia, sono stati segnalati in rari casi arrossamento cutaneo, nausea e/o vomito. Episodicamente, dopo iniezione rapida di flumazenil alcuni pazienti hanno lamentato ansia, palpitazioni e senso di minaccia. Gli effetti collaterali citati non hanno richiesto alcun trattamento specifico.

Sono insorte reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi.

Sono stati riferiti attacchi in pazienti che notoriamente soffrono di epilessia o di gravi disturbi della funzionalità epatica, in particolare dopo il trattamento a lungo termine con benzodiazepine o in caso di sovradosaggio di diversi medicamenti.

In caso di sovradosaggio di diversi medicamenti, soprattutto di antidepressivi ciclici, quando viene neutralizzato l'effetto delle benzodiazepine con flumazenil possono insorgere effetti collaterali (quali convulsioni e aritmie cardiache).

Una rapida iniezione di flumazenil può provocare sintomi da astinenza da agonisti benzodiazepinici in pazienti che avevano ricevuto benzodiazepine per un periodo prolungato subito prima della somministrazione di flumazenil o fino a qualche settimana prima. Questi dovrebbero scomparire dopo iniezione lenta iv di 5 mg di diazepam o di 5 mg di midazolam.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati che possono verificarsi in seguito all'uso di flumazenil. Le frequenze sono definite come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000).

Effetti indesiderati in studi clinici

Gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento con solo flumazenil sono stordimento, dolore al sito di iniezione, aumento della sudorazione, cefalea nonché disturbi della vista e dell'accomodazione.

Disturbi psichiatrici

Comune: agitazione (ansia, nervosismo, secchezza delle fauci, tremori, palpitazioni, disturbi del sonno, dispnea, iperventilazione), labilità affettiva (pianto abnorme, depersonalizzazione, euforia, aumento della lacrimazione, depressione, disforia, paranoia).

Molto raro: paura, attacchi di panico in pazienti con disturbi di panico nell'anamnesi.

Possono insorgere sintomi da astinenza dopo un'iniezione rapida di flumazenil in pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con benzodiazepine.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: stordimento (vertigini, atassia) (10%).

Comune: cefalea, parestesie (disturbo della sensibilità, ipoestesia).

Raro: confusione (mancanza di concentrazione, delirio), convulsioni (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»), sonnolenza (stupor).

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi della vista (diminuzioni del campo visivo, diplopia).

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: disturbi dell'udito (difficoltà uditiva temporanea, iperacusia, tinnito).

Patologie vascolari

Comune: vasodilatazione cutanea (sudorazione, arrossamento cutaneo, vampate di calore).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: vomito (11%).

Comune: nausea.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: affaticamento (astenia, malessere), dolore al sito di iniezione (tromboflebite, alterazioni cutanee, esantema).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Le esperienze con sovradosaggio acuto di flumazenil nell'uomo sono molto limitate.

Non vi è alcun antidoto specifico per un sovradosaggio di flumazenil. Il trattamento di un sovradosaggio di flumazenil consiste in misure generali di medicina d'urgenza, compreso il controllo e la stabilizzazione delle funzioni vitali e il monitoraggio dello stato clinico del paziente.

Pure con dosi di 100 mg iv, non sono stati osservati sintomi da sovradosaggio. I possibili sintomi da astinenza attribuibili all'agonista sono riportati al paragrafo «Posologia abituale».

Codice ATC

V03AB25

Meccanismo d'azione

Il flumazenil, un derivato dell'imidazobenzodiazepina, antagonizza l'effetto delle benzodiazepine sul sistema nervoso centrale. Esso blocca l'attività al sito di riconoscimento per le benzodiazepine sul complesso di recettori GABA/benzodiazepina tramite inibizione competitiva. Questo effetto antagonista è stato dimostrato da esperimenti con 17 diversi derivati delle benzodiazepine. In esperimenti su animali, gli effetti delle sostanze che non hanno affinità per il recettore benzodiazepinico – ad esempio, barbiturici, etanolo, meprobamato, GABA-mimetici, agonisti del recettore dell'adenosina e altri preparati – non sono stati influenzati da flumazenil, mentre anche gli agonisti non benzodiazepinici che agiscono sui recettori benzodiazepinici, come i ciclopirroloni (ad esempio, zopiclone) e le triazolo-piridazine, sono antagonizzati. Gli effetti sedativi e soporiferi delle benzodiazepine vengono rapidamente annullati dopo iniezione endovenosa di flumazenil (entro 1-2 minuti) e possono insorgere di nuovo gradualmente entro le ore successive, a seconda dell'emivita e del rapporto tra la dose dell'agonista e la dose dell'antagonista.

In alcuni modelli animali, flumazenil agisce come debole agonista parziale per determinare l'attività, ma nell'uomo ha solo poco effetto agonistico oppure non l'ha affatto.

Negli animali che erano stati pretrattati per diverse settimane con dosi elevate di benzodiazepine, flumazenil ha innescato sintomi da astinenza. Un effetto simile è stato osservato anche negli esseri umani adulti.

Farmacodinamica

La durata e la portata della neutralizzazione dell'effetto sedativo delle benzodiazepine dipendono dalla dose e dalle concentrazioni plasmatiche di flumazenil. Nel trattamento di pazienti che hanno ricevuto benzodiazepine nella posologia abituale per la sedazione, dosi di circa 0,1-0,2 mg di flumazenil (che corrispondono a concentrazioni plasmatiche di picco di 3-6 ng/ml) in generale provocano un antagonismo parziale, mentre in generale dosi più elevate – nell'intervallo compreso tra 0,4 e 1 mg (con valori plasmatici di picco di 12-28 ng/ml) – generano un antagonismo completo. La neutralizzazione degli effetti delle benzodiazepine si rende solitamente evidente entro 1 o 2 minuti dopo l'iniezione di flumazenil. Nell'arco di 3 minuti, risulta evidente l'80% dell'effetto; l'effetto massimo di flumazenil si manifesta dopo 6-10 minuti. Durata e portata della neutralizzazione dell'effetto delle benzodiazepine dipendono dalla concentrazione plasmatica della benzodiazepina sedativa nonché dalla dose somministrata di flumazenil.

In soggetti sani, la somministrazione solo di flumazenil non ha modificato la pressione intraoculare e ha neutralizzato la diminuzione della pressione intraoculare che si osserva dopo la somministrazione di midazolam.

Efficacia clinica

Il flumazenil è stato somministrato a persone adulte per neutralizzare l'effetto delle benzodiazepine nell'ambito della sedazione con mantenimento della coscienza, in anestesia generale nonché per il trattamento di una sospetta overdose di benzodiazepine. Informazioni limitate provenienti da studi non controllati nei bambini sono disponibili solo sull'uso di flumazenil per neutralizzare l'effetto delle benzodiazepine nell'ambito della sedazione con mantenimento della coscienza.

Sedazione con mantenimento della coscienza (adulti)

Il flumazenil è stato studiato in quattro studi su 970 pazienti che avevano ricevuto in media 30 mg di diazepam o 10 mg di midazolam per la sedazione nell'ambito di misure diagnostiche o chirurgiche, ambulatoriali od ospedaliere (con o senza anestetico). Il flumazenil è stato un mezzo efficace per neutralizzare gli effetti sedativi e psicomotori delle benzodiazepine; tuttavia, è stato meno possibile revocare l'amnesia in modo completo e uniforme. In questi studi, il flumazenil è stato somministrato a una dose iniziale di 0,4 mg iv (due dosi da 0,2 mg); per giungere alla piena coscienza, sono state somministrate all'occorrenza altre dosi da 0,2 mg (fino ad una dose massima di 1 mg).

Il 78% dei pazienti trattati con flumazenil ha raggiunto lo stato di piena coscienza. Circa la metà di questi pazienti ha risposto a dosi di 0,4-0,6 mg, mentre l'altra metà ha avuto bisogno di dosi da 0,8-1 mg. Gli effetti avversi sono insorti raramente nei pazienti che hanno ricevuto flumazenil in dosi di 1 mg o inferiori, tuttavia si sono manifestati dolore al sito di iniezione, agitazione e ansia. In questi studi, la neutralizzazione della sedazione non era associata ad una maggiore incidenza di analgesia inadeguata o ad un aumento della necessità di anestetici. Mentre la maggior parte dei pazienti sono rimasti svegli per tutte le tre ore di controllo dopo l'applicazione della misura, per il 3-9% di loro si è osservata una risedazione. Più comunemente, tale risedazione è insorta nei pazienti che avevano ricevuto dosi elevate di benzodiazepine (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

Anestesia generale negli adulti

Il flumazenil è stato studiato in quattro studi su 644 pazienti che avevano ricevuto midazolam per indurre e/o mantenere un'anestesia combinata o per inalazione. In generale, midazolam è stato somministrato in dosi tra 5 mg e 80 mg, da solo o in combinazione con miorilassanti, gas esilarante, anestetici locali o regionali, narcotici e/o anestetici per inalazione. Flumazenil è stato somministrato iv a una dose iniziale di 0,2 mg; per ottenere una risposta completa, sono state somministrate al bisogno altre dosi da 0,2 mg (fino ad una dose massima di 1 mg).

Queste dosi hanno consentito una neutralizzazione efficace della sedazione e il ristabilimento della funzione psicomotoria; la memoria non ha raggiunto, tuttavia, la piena efficienza nel test sulla memoria visiva. Il flumazenil non è stato così efficace nella neutralizzazione della sedazione nei pazienti che, oltre alle benzodiazepine, avevano ricevuto diversi anestetici supplementari.

L'81% dei pazienti sedati con midazolam ha risposto al flumazenil ed erano poi completamente svegli o solo leggermente assonnati. Il 36% di questi pazienti ha risposto a dosi da 0,4-0,6 mg, mentre il 64% di essi ha avuto necessità di dosi da 0,8-1 mg.

Nel 10-15% dei pazienti studiati, che avevano risposto au flumazenil, si è verificata una risedazione; questa è stata più comune dopo dosi elevate di midazolam (>20 mg), dopo misure sul lungo periodo (>60 minuti) nonché dopo l'uso di bloccanti neuromuscolari (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trattamento per sospetta overdose di benzodiazepine negli adulti

Il flumazenil è stato testato in due studi su 497 pazienti nei quali vi era il sospetto di overdose di benzodiazepine – da sole o in associazione con varie altre sostanze. Questi studi hanno dimostrato che in 299 pazienti tra le sostanze con posologia eccessiva vi era una benzodiazepina; l'80% dei 148 pazienti che avevano ricevuto flumazenil ha reagito con un miglioramento del livello di coscienza. Dei pazienti nei quali ha agito flumazenil, il 75% ha risposto a una dose totale di 1-3 mg.

La neutralizzazione della sedazione è stata associata ad una aumentata incidenza di sintomi di eccitamento nervoso centrale. L'1-3% dei pazienti trattati con flumazenil ha richiesto una terapia aggiuntiva per agitazione o ansia. Effetti indesiderati gravi sono insorti raramente, ma in questi studi, in 6 dei 446 pazienti trattati con flumazenil sono state osservate convulsioni. Tra questi 6 pazienti, 4 avevano assunto dosi elevate di antidepressivi ciclici, che hanno aumentato il rischio di convulsioni (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pediatria

La sicurezza di flumazenil è stata studiata in pazienti pediatrici di età superiore ad 1 anno per la neutralizzazione della sedazione causata da benzodiazepine (107 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 17 anni). I pazienti hanno ricevuto fino a 5 iniezioni di 0,01 mg/kg di flumazenil fino ad una dose totale di 1,0 mg al massimo, ad una velocità non superiore a 0,2 mg/min.

In 7 dei 60 pazienti che erano completamente svegli dopo 10 minuti, è insorta una risedazione. In nessuno di questi pazienti (di età compresa tra 1 e 5 anni) la sedazione è tornata al livello iniziale. Il tipo e l'incidenza degli eventi avversi in questi pazienti pediatrici sono stati simili a quelli precedentemente osservati negli adulti.

La sicurezza e l'efficacia di flumazenil nel neutralizzare la sedazione nei pazienti pediatrici di età inferiore a 1 anno non sono state stabilite.

La sicurezza e l'efficacia di flumazenil non sono state stabilite in pazienti pediatrici per altre indicazioni approvate negli adulti.

La farmacocinetica di flumazenil è proporzionale alla dose all'interno e al di sopra dell'intervallo terapeutico (fino a 100 mg).

Assorbimento

Nessun dato.

Distribuzione

Flumazenil, una base lipofila debole, viene legato per circa il 50% alle proteine plasmatiche, di cui due terzi all'albumina. Flumazenil presenta un'estesa distribuzione nello spazio extravascolare. Le concentrazioni plasmatiche di flumazenil diminuiscono durante la fase di distribuzione con un'emivita di 4-11 minuti. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (V_ss) è di 0,95 l/kg, ed è pertanto simile a quello delle benzodiazepine strutturalmente correlate.

Metabolismo

Il flumazenil immodificato viene metabolizzato principalmente nel fegato. L'acido carbossilico è il metabolita principale nel plasma (forma libera).

Come metabolita principale, l'acido carbossilico si presenta nell'urina in forma libera e glucuronata. In studi farmacologici, questo metabolita principale non è stato efficace né come agonista benzodiazepinico né come antagonista benzodiazepinico.

Eliminazione

Flumazenil viene quasi esclusivamente (99%) escreto per via non renale. Non vi è praticamente alcuna eliminazione di flumazenil immodificato nelle urine, suggerendo una completa degradazione metabolica del medicamento.

L'eliminazione di flumazenil radiomarcato si conclude, in sostanza, dopo 72 ore, e a causa dei metaboliti, il 90-95% della radioattività si presenta nelle urine e il 5-10% nelle feci.

La clearance plasmatica totale è in media di circa 1 l/min e può essere attribuita quasi esclusivamente alla clearance epatica. Il basso tasso di clearance renale indica un riassorbimento efficace del principio attivo dopo la filtrazione glomerulare. L'emivita di eliminazione media del preparato è di 50-60 minuti.

Con l'assunzione di cibo durante l'infusione endovenosa di flumazenil, la clearance aumenta del 50%, fenomeno probabilmente dovuto all'aumento del flusso ematico del fegato dopo i pasti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica, l'emivita di eliminazione di flumazenil è prolungata (1,3 ore con disturbi funzionali moderati e 2,4 ore con disturbi funzionali marcati) e la clearance corporea totale è inferiore rispetto alle persone sane. Negli anziani, la farmacocinetica di flumazenil non è significativamente influenzata dal sesso, dall'emodialisi e dall'insufficienza renale.

Bambini e adolescenti

L'emivita di eliminazione nei bambini e negli adolescenti (1-17 anni) è più variabile che negli adulti ed è pari a una media di 40 minuti (range 20-75 minuti). La clearance normalizzata per il peso corporeo e il volume di distribuzione sono nello stesso intervallo degli adulti.

Tossicità acuta

I risultati degli studi di tossicità acuta di flumazenil hanno dato come valori DL₅₀ per la somministrazione endovenosa nei topi 160 mg/kg e nei ratti 120 mg/kg (maschi) e 160 mg/kg (femmine).

Mutagenicità

In nessuno dei sei su sette sistemi di test sono state osservate prove di potenziale mutageno. Un debole effetto di variazione del DNA è stato osservato in un sistema in vitro, ma solo con concentrazione citotossica. In altri due studi, di cui uno in vivo, questo effetto non è stato confermato.

Tossicità per la riproduzione

Studi di tossicità per la riproduzione non hanno mostrato alcuna evidenza di compromissione della fertilità e del comportamento riproduttivo.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) e proteggere dalla luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Qualsiasi soluzione non utilizzata deve essere scartata.

Indicazioni per la manipolazione

Flumazenil Labatec, dopo essere stato aspirato in una siringa può essere diluito in glucosio al 5% (in acqua), o in soluzione fisiologica di cloruro di sodio (0,9% NaCl). Le soluzioni diluite non vengono immagazzinate. La stabilità fisico-chimica di queste soluzioni è stata dimostrata per 24 ore a temperatura ambiente. Per motivi microbiologici, le soluzioni diluite devono essere utilizzate immediatamente dopo la preparazione.

59466 (Swissmedic).

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Ginevra).

Novembre 2022