IMIPENEM-CILASTATIN Labatec 500mg/500mg

Principi attivi

Imipenemum anhydricum ut imipenemum monohydricum, cilastatinum ut cilastatinum natricum.

Sostanze ausiliarie

Natrii hydrogenocarbonas.

Un flaconcino di Imipenem-Cilastatin Labatec contiene 37,5 mg di sodio.

Polvere per concentrato per soluzione per infusione

Praeparatio sicca: imipenemum anhydricum 500 mg ut imipenemum monohydricum, cilastatinum 500 mg ut cilastatinum natricum pro vitro.

Imipenem-Cilastatin Labatec è adatto per il trattamento di gravi infezioni polimicrobiche e infezioni miste da aerobi/anaerobi e per la terapia iniziale prima dell'identificazione dei batteri patogeni.

Imipenem-Cilastatin Labatec è indicato negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 1 anno per il trattamento delle seguenti infezioni, a condizione che i microrganismi siano sensibili:

• infezioni intra-addominali,
• infezioni delle vie respiratorie inferiori,
• infezioni ginecologiche,
• setticemia,
• infezioni dell'apparato genitourinario,
• infezioni osteoarticolari,
• infezioni cutanee e dei tessuti molli,
• endocardite.

Imipenem-Cilastatin Labatec è indicato per il trattamento di infezioni miste provocate da ceppi sensibili di batteri aerobi e anaerobi.

Imipenem-Cilastatin Labatec non è indicato per il trattamento della meningite.

Si devono osservare le raccomandazioni ufficiali per l'utilizzo appropriato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni per l'uso tese a prevenire l'aumento della resistenza antibiotica.

Le raccomandazioni posologiche per Imipenem-Cilastatin Labatec indicano la quantità di imipenem da somministrare. La cilastatina è presente in quantità identica. La dose giornaliera di Imipenem-Cilastatin Labatec deve essere determinata in funzione del tipo di infezione e ripartita uniformemente, tenendo in considerazione la sensibilità del/i patogeno/i e la funzionalità renale del paziente.

Posologia abituale

Posologia negli adulti

• La posologia di Imipenem-Cilastatin Labatec nei pazienti adulti deve essere basata sulla sensibilità presunta o accertata del patogeno, come riportato nella tabella 1 sotto. Le raccomandazioni posologiche per Imipenem-Cilastatin Labatec rappresentano la quantità di imipenem da somministrare. La soluzione contiene anche una quantità equivalente di cilastatina.
• Si raccomanda di trattare le infezioni presumibilmente o certamente dovute a patogeni meno sensibili (ad es. Pseudomonas aeruginosa) e le infezioni molto gravi (ad es. in pazienti con neutropenia e febbre) con 1000 mg somministrati ogni 6 ore.
• Queste dosi devono essere usate in pazienti con clearance della creatinina ≥90 ml/min. Nei pazienti con clearance della creatinina <90 ml/min la dose deve essere ridotta come indicato nella tabella 2 (vedere «Pazienti con disturbi della funzionalità renale»).
• Si raccomanda di non superare la dose giornaliera totale massima di 4 g/giorno.
• Somministrare 500 mg mediante infusione endovenosa nell'arco di 20-30 minuti.
• Somministrare 1000 mg mediante infusione endovenosa nell'arco di 40-60 minuti.
• Nei pazienti che durante l'infusione manifestano nausea, la velocità di infusione può essere ridotta.

Tabella 1: Posologia di Imipenem-Cilastatin Labatec in pazienti adulti con clearance della creatinina ≥90 ml/min

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con clearance della creatinina <90 ml/min, la dose di Imipenem-Cilastatin Labatec deve essere ridotta come indicato nella tabella 2. La creatinina sierica rappresenta lo stato di equilibrio della funzionalità renale.

Determinazione della dose ridotta negli adulti con disturbi della funzionalità renale:

1. si deve scegliere la dose giornaliera totale solitamente indicata per pazienti con funzionalità renale normale;
2. dalla tabella 2 si sceglie la dose ridotta adeguata in base alla clearance della creatinina del paziente.

Tabella 2: Posologia di Imipenem-Cilastatin Labatec per pazienti adulti in diversi gruppi di funzionalità renale, in base alla clearance della creatinina stimata (CrCl^#)

# CrCl calcolata con formula di Cockcroft-Gault

Nei pazienti con clearance della creatinina da <30 a ≥15 ml/min, può sussistere un rischio aumentato di crisi convulsive (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

I pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min devono ricevere Imipenem-Cilastatin Labatec solo se sottoposti a emodialisi entro 48 ore.

Non sono disponibili informazioni sufficienti per raccomandare l'uso di Imipenem-Cilastatin Labatec in pazienti in dialisi peritoneale.

Posologia nei pazienti in emodialisi:

Nel trattamento di pazienti con clearance della creatinina <15 ml/min che si sottopongono a emodialisi, si devono seguire le raccomandazioni posologiche per i pazienti con clearance della creatinina da <30 a ≥15 ml/min nella tabella 2 sopra riportata (vedere «Pazienti con disturbi della funzionalità renale»).

Sia l'imipenem che la cilastatina vengono eliminati dalla circolazione sanguigna dall' emodialisi. Imipenem-Cilastatin Labatec deve essere somministrato al paziente dopo un'emodialisi e successivamente a intervalli di 12 ore, calcolate a partire dalla fine dell'emodialisi. I pazienti in dialisi, in particolare i pazienti con patologie a carico del SNC in anamnesi, devono essere monitorati attentamente. In pazienti in emodialisi continua, Imipenem-Cilastatin Labatec deve essere usato se il beneficio è superiore al potenziale rischio di crisi convulsive.

Bambini e adolescenti

Posologia nei pazienti pediatrici (1 anno o più)

Nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 1 anno, la dose raccomandata è pari a 15 mg/kg o 25 mg/kg ogni 6 ore.

In caso di infezioni sospette o accertate causate da patogeni meno sensibili (come ad es. Pseudomonas aeruginosa) o di infezioni molto gravi (ad es. nei pazienti con neutropenia e febbre), devono essere somministrati 25 mg/kg ogni 6 ore.

Imipenem-Cilastatin Labatec non è raccomandato nei pazienti pediatrici con infezioni del SNC a causa del rischio di crisi convulsive (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non sono disponibili sufficienti dati clinici per poter raccomandare una posologia per i bambini di età inferiore a 1 anno o per i bambini con funzionalità renale ridotta (creatinina sierica > 177 µmol/l).

Imipenem-Cilastatin Labatec è controindicato in pazienti con

• ipersensibilità ai principi attivi o a uno dei principi attivi oppure a uno degli altri componenti
• ipersensibilità a qualsiasi altro antibiotico carbapenemico
• ipersensibilità grave (ad es. reazione anafilattica, reazione cutanea grave) a qualsiasi altro antibiotico beta-lattamico (ad es. penicilline o cefalosporine).

Uso nei bambini

Non sono ancora disponibili sufficienti dati clinici per poter raccomandare un uso di Imipenem-Cilastatin Labatec in bambini di età inferiore a 1 anno o in bambini con funzionalità renale ridotta (creatinina sierica > 177 µmol/l).

Imipenem-Cilastatin Labatec non è raccomandato nei pazienti pediatrici con infezioni del SNC a causa del rischio di crisi convulsive.

Ipersensibilità

In associazione alla maggior parte degli antibiotici beta-lattamici sono state riportate reazioni da ipersensibilità gravi (anafilassi) e occasionalmente fatali. Queste reazioni possono manifestarsi soprattutto in soggetti con ipersensibilità nota verso numerosi allergeni. Prima di iniziare il trattamento con Imipenem-Cilastatin Labatec i.v. occorre verificare con attenzione se in passato vi siano già state reazioni da ipersensibilità a penicilline, cefalosporine, altri antibiotici beta-lattamici o altri allergeni (vedere «Controindicazioni»). Se si manifesta una reazione allergica a Imipenem-Cilastatin Labatec i.v., la terapia deve essere immediatamente interrotta. In caso di reazioni anafilattiche gravi occorre adottare misure di emergenza immediate.

Le reazioni da ipersensibilità possono anche portare alla sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può sfociare in un infarto miocardico. I primi sintomi di tali reazioni possono includere dolore toracico associato a una reazione allergica agli antibiotici beta-lattamici.

In pazienti trattati con antibiotici beta-lattamici, incluso l'imipenem, sono state riportate gravi reazioni cutanee ai farmaci (SCAR), quali sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, esantema da medicamenti con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) (vedere anche «Effetti indesiderati»). Se compaiono tali reazioni, Imipenem-Cilastatin Labatec deve essere interrotto immediatamente e deve essere presa in considerazione una terapia alternativa.

Sistema nervoso centrale

Come per altri antibiotici beta-lattamici sono state riferite attività mioclonica, confusione o crisi convulsive, solitamente osservate in pazienti malattie preesistenti del SNC (ad es. lesioni cerebrali o crisi convulsive in anamnesi) e con compromissione della funzionalità renale nei quali potrebbe verificarsi un accumulo. Soprattutto in questi pazienti si raccomanda dunque espressamente di osservare lo schema posologico proposto (vedere «Posologia/impiego»). In pazienti con disturbi epilettici noti, il trattamento con anticonvulsivanti deve essere proseguito.

Occorre prestare particolare attenzione ai sintomi neurologici o alle convulsioni nei bambini con fattori di rischio noti per le crisi convulsive o in trattamento concomitante con medicamenti che abbassano la soglia epilettogena.

Se compaiono tremore focale, mioclono o crisi convulsive, i pazienti devono essere sottoposti a terapia con anticonvulsivanti. Se i sintomi a carico del SNC persistono, il dosaggio di Imipenem-Cilastatin Labatec deve essere ridotto o sospeso.

I pazienti con clearance della creatinina inferiore a 5 ml/min/1,73 m² non devono essere trattati con Imipenem-Cilastatin Labatec se entro 48 ore non viene avviata un'emodialisi. Imipenem-Cilastatin Labatec viene quindi raccomandato soltanto se il beneficio è superiore a un aumentato rischio di crisi convulsive.

Spettro antibatterico

Prima di avviare una terapia empirica occorre considerare lo spettro antibatterico di imipenem/cilastatina, soprattutto nel trattamento di condizioni potenzialmente fatali. È inoltre richiesta particolare cautela a causa della limitata sensibilità a imipenem/cilastatina di patogeni specifici, come ad es. nel caso di infezioni batteriche della cute e dei tessuti molli. L'uso di imipenem/cilastatina non è appropriato per la terapia di questo tipo di infezioni, a meno che i patogeni responsabili non siano già stati identificati e siano notoriamente sensibili o si possa prevedere con elevata probabilità che il o i patogeni siano adatti al trattamento. L'uso concomitante di un antibiotico anti-MRSA (Staphylococcus aureus meticillino-resistente) appropriato può essere indicato qualora si sospetti o sia certo il coinvolgimento di infezioni da MRSA nelle indicazioni omologate. Qualora si sospetti o sia certo il coinvolgimento di infezioni da Pseudomonas aeruginosa nelle indicazioni omologate, può essere indicato l'uso concomitante di un aminoglicoside.

Come per tutti gli antibiotici, durante un trattamento a lungo termine può verificarsi un'iperproliferazione di germi e funghi non sensibili. Al manifestarsi di tali superinfezioni occorre avviare immediatamente una terapia adeguata.

Funzionalità epatica e renale

Come per altri antibiotici, durante l'uso a lungo termine è necessario controllare regolarmente la funzionalità renale ed epatica e il sistema ematologico.

Esami del sangue

Durante il trattamento con Imipenem-Cilastatin Labatec è possibile che il test di Coombs diretto o indiretto risulti positivo.

Interazione con acido valproico

Sono stati riportati casi in letteratura che hanno mostrato che la somministrazione concomitante di carbapenemi, incluso l'imipenem, in pazienti che ricevono acido valproico o divalproex sodico comporta una riduzione delle concentrazioni di acido valproico. Per effetto di questa interazione, le concentrazioni di acido valproico possono scendere al di sotto dell'intervallo terapeutico e pertanto aumentare il rischio di comparsa improvvisa di crisi epilettiche («breakthrough seizures»). È possibile che un aumento della posologia di acido valproico o divalproex sodico non sia sufficiente per contrastare con successo questa interazione. L'uso congiunto di imipenem e acido valproico/divalproex sodico non è generalmente raccomandato. Per il trattamento di infezioni in pazienti con crisi convulsive ben controllate con acido valproico o divalproex sódico, si devono prendere in considerazione altri antibiotici diversi dai carbapenemi. Se l'utilizzo di Imipenem-Cilastatin Labatec è necessario, si deve prendere in considerazione una terapia anticonvulsivante aggiuntiva (vedere «Interazioni»).

Colite pseudomembranosa

È stata osservata colite pseudomembranosa praticamente tutti gli antibiotici. Questa colite può avere un decorso da lieve a potenzialmente fatale. Pertanto, gli antibiotici devono essere prescritti con cautela nelle persone con patologie gastrointestinali, in particolare colite in anamnesi. Se in un paziente in trattamento con antibiotici compare diarrea, è importante considerare la diagnosi di colite pseudomembranosa. Studi indicano che una delle cause primarie di colite nel corso di un trattamento antibiotico è una tossina formata da Clostridioides difficile, ma si devono prendere in considerazione anche altre cause. In questo caso sono controindicati i preparati antiperistaltici .

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Imipenem-Cilastatina Labatec contiene 37,5 mg di sodio (1,6 mmol).

Questo medicinale contiene 37,5 mg di sodio per flaconcino, che è equivalente al 2% della dose massima giornaliera raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per adulto.

Probenecid

In caso di somministrazione concomitante di Imipenem-Cilastatin Labatec e probenecid, sono emersi aumenti minimi dei livelli plasmatici e dell'emivita plasmatica di imipenem. L'attività dell' imipenem immodificato ritrovata nelle urine è scesa a circa il 60%, quando Imipenem-Cilastatin Labatec è stato somministrato insieme a probenecid.

Nella somministrazione concomitante di Imipenem-Cilastatin Labatec con probenecid, i livelli plasmatici e l'emivita di cilastatina sono raddoppiati, ma senza effetti sul recupero di cilastatina nelle urine.

Ganciclovir

In caso di somministrazione concomitante di Imipenem-Cilastatin Labatec e ganciclovir, sono comparse in alcuni pazienti delle crisi convulsive. Imipenem-Cilastatin Labatec deve quindi essere somministrato in concomitanza con ganciclovir soltanto se il potenziale beneficio è superiore al rischio.

Acido valproico

Relazioni di casi in letteratura hanno mostrato che la somministrazione concomitante di carbapenemi incluso imipenem in pazienti che ricevono acido valproico o divalproex sodico comporta una riduzione delle concentrazioni di acido valproico. Per effetto di questa interazione, le concentrazioni di acido valproico possono scendere al di sotto dell'intervallo terapeutico e pertanto aumentare il rischio di comparsa improvvisa di crisi epilettiche («breakthrough seizures»). Benché il meccanismo di questa interazione non sia noto, i dati di studi in vitro e di studi sugli animali lasciano supporre che i carbapenemi potrebbero inibire l'idrolisi del metabolita glucuronide dell'acido valproico (VPA-g) di ritorno in acido valproico e pertanto abbassare le concentrazioni sieriche di acido valproico (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Anticoagulanti orali

L'uso concomitante con gli antibiotici può aumentare l'effetto anticoagulante del warfarin. Sono stati riportati numerosi casi di aumento dell'effetto anticoagulante degli anticoagulanti orali, incluso il warfarin, in pazienti in terapia antibiotica concomitante. Il rischio può variare in funzione dell'infezione di base, dell'età e delle condizioni generali del paziente, motivo per cui è difficile determinare il contributo dell'antibiotico all'aumento dell'INR (International Normalised Ratio). Si raccomanda uno stretto monitoraggio dell'INR durante e subito dopo l'uso concomitante di un antibiotico con un anticoagulante orale.

Gravidanza

L'uso di Imipenem-Cilastatin Labatec nelle donne in gravidanza non è stato esaminato. Gli studi sperimentali sugli animali condotti con imipenem/cilastatina hanno mostrato una tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»). Sia l'imipenem che la cilastatina attraversano la placenta e si distribuiscono nel sangue cordonale e nel liquido amniotico. Il potenziale rischio per l'essere umano non è noto. Imipenem-Cilastatin-Labatec i.v. deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

L'imipenem e la cilastatina sono escreti in piccoli quantitativi nel latte materno. Non è noto se l'imipenem e la cilastatina abbiano effetti sui neonati/bambini. Il rischio per i neonati/bambini allattati non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Imipenem-Cilastatin-Labatec i.v. tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati sui possibili effetti di un trattamento con imipenem/cilastatina sulla fertilità femminile e maschile.

In alcuni pazienti, alcuni effetti indesiderati associati a questo prodotto possono compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere «Effetti indesiderati»).

In studi clinici con 1723 pazienti trattati con imipenem/cilastatina per via endovenosa, gli eventi clinici avversi sistemici più comunemente riportati come almeno possibilmente correlati alla terapia sono stati nausea (2,0%), diarrea (1,8%), vomito (1,5%), eruzione cutanea (0,9%), febbre (0,5%), ipotensione (0,4%), crisi convulsive (0,4%) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), capogiro (0,3%), prurito (0,3%), orticaria (0,2%) e sonnolenza (0,2%). Analogamente, le reazioni avverse locali più comunemente riportate sono state flebite/tromboflebite (3,1%), dolore in sede di iniezione (0,7%), arrossamento in sede di iniezione (0,4%) e indurimento della vena (0,2%). Sono stati riportati comunemente anche aumenti delle transaminasi sieriche e della fosfatasi alcalina.

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati nell'ambito di studi clinici o provengono da segnalazioni post-marketing:

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000) e singoli casi.

Infezioni ed infestazioni

Raro: colite pseudomembranosa candidiasi.

Molto raro: gastroenterite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: eosinofilia.

Non comune: pancitopenia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, trombocitosi.

Raro: agranulocitosi.

Molto raro: anemia emolitica, depressione midollare.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni anafilattiche.

Disturbi psichiatrici

Non comune: disturbi psichici, incluse allucinazioni e stati confusionali.

Non nota: agitazione.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: attività mioclonica, crisi convulsive (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), capogiro, sonnolenza.

Raro: alterazioni del gusto, parestesia, encefalopatia, tremore focale.

Molto raro: peggioramento di una miastenia gravis, cefalea.

Non nota: discinesia.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: perdita di udito.

Molto raro: vertigine, tinnito.

Patologie cardiache

Molto raro: cianosi, tachicardia, palpitazioni.

Patologie vascolari

Comune: flebite o tromboflebite.

Non comune: ipotensione.

Molto raro: rossore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto raro: dispnea, iperventilazione, dolore orofaringeo.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, diarrea.

Raro: colite pseudomembranosa, colite emorragica, gastroenterite, dolori addominali, glossite, dolori della laringe, salivazione aumentata, alterazione del colore dei denti e/o della lingua.

Molto raro: bruciore di stomaco, ipertrofia delle papille della lingua.

Patologie epatobiliari

Raro: epatite, insufficienza epatica.

Molto raro: epatite fulminante.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Non comune: eritema, prurito, orticaria.

Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, dermatite esfoliativa (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»), edema facciale.

Molto raro: iperidrosi, modificazioni del tessuto cutaneo.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: poliartralgia, dolore dorsale.

Patologie renali e urinarie

Raro: oliguria/anuria, poliuria, insufficienza renale acuta, colorazione rossastra delle urine (che è innocua e non deve essere confusa con ematuria).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto raro: prurito vulvare

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: dolori e indurimenti locali, arrossamenti in sede di iniezione, febbre incluso stato febbrile indotto dal medicamento.

Molto raro: dolore toracico, astenia/debilità.

Esami diagnostici

Comune: aumento delle transaminasi sieriche, aumento della fosfatasi alcalina.

Non comune: test di Coombs diretto positivo, aumento dell'azoto ureico ematico, riduzione dell'emoglobina, prolungamento del tempo di protrombina, aumento della bilirubina sierica, aumento della creatinina sierica.

Pazienti con granulocitopenia

Nei pazienti con granulocitopenia in trattamento con Imipenem-Cilastatin Labatec la nausea e/o il vomito indotto da medicamento sembrano essere più frequenti che nei pazienti senza granulocitopenia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono note informazioni specifiche sul trattamento di un sovradosaggio con Imipenem-Cilastatin Labatec. Imipenem/cilastatina sodica è dializzabile, tuttavia non è noto il beneficio di un'emodialisi nell'ambito del trattamento di un sovradosaggio con Imipenem-Cilastatin Labatec.

Codice ATC

J01DH51

Meccanismo d'azione

Imipenem-Cilastatin Labatec (imipenem/cilastatina sodica) è un antibiotico beta-lattamico per uso parenterale. Imipenem-Cilastatin Labatec consta di due componenti: (1) imipenem, denominato anche N-formimidoil tienamicina, è un derivato semisintetico della tienamicina, il composto originario prodotto dal batterio filamentoso Streptomyces cattleya, e (2) cilastatina sodica, un inibitore enzimatico specifico che blocca il metabolismo di imipenem a livello renale e pertanto aumenta notevolmente la concentrazione di imipenem immodificato nelle vie urinarie. In Imipenem-Cilastatin Labatec, imipenem e cilastatina sodica sono presenti in rapporto di peso 1:1.

La cilastatina sodica è un inibitore competitivo, reversibile e specifico della deidropeptidasi-I, l'enzima renale che metabolizza e inattiva l'imipenem. Non presenta attività antibatterica intrinseca e non influenza l'effetto antibatterico dell' imipenem.

Farmacodinamica

Microbiologia

Imipenem-Cilastatin Labatec è un inibitore della sintesi della parete cellulare batterica e presenta un'azione battericida su microrganismi patogeni, siano essi Gram-positivi, Gram-negativi, aerobi o anaerobi, legandosi a proteine leganti la penicillina (PBP).

Grazie alla sua resistenza alla scomposizione da parte delle beta-lattamasi batteriche, Imipenem-Cilastatin Labatec è attivo contro un'elevata percentuale di microrganismi come Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. e Enterobacter spp., che sono resistenti alla maggior parte degli antibiotici beta-lattamici (vedere anche «Sviluppo di resistenza»).

Spettro d'azione antibatterico

I microrganismi contro cui Imipenem-Cilastatin Labatec è normalmente attivo in vitro includono:

Aerobi Gram-negativi

Aeromonas hydrophila, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp.

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (MSSA), Staphylococcus epidermidis (MSSE), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus gruppo A (S. pyogenes), Streptococcus gruppo B (S. agalactiae), Streptococcus pneumoniae

Determinati stafilococchi meticillino-resistenti e determinati gruppi di streptococchi D non sono sensibili a Imipenem-Cilastatin Labatec.

Anaerobi Gram-negativi

Bacteroides spp. inclusi B. fragilis, Fusobacterium spp., Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella spp.

Anaerobi Gram-positivi

Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Peptostreptococcus spp.

Specie nelle quali una resistenza acquisita potrebbe costituire un problema:

Anaerobi Gram-negativi

Acinetobacter calcoaceticus-baumannii complex, Pseudomonas aeruginosa

I microrganismi contro cui Imipenem-Cilastatin Labatec è normalmente inattivo in vitro includono:

Aerobi Gram-negativi

Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia complex

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA), Enterococcus faecium

Comitato europeo per i test di suscettibilità antimicrobica (EUCAST) ^£

Breakpoint dei test di suscettibilità

I criteri interpretativi per i test di suscettibilità sono stati definiti per imipenem dall'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) e sono riportati all'indirizzo: www.eucast.org (rubrica Clinical Breakpoints).

Sviluppo di resistenza

La prevalenza di resistenze acquisite può variare nelle singole specie geograficamente e nel corso del tempo. Perciò sono necessarie informazioni locali sulla situazione di resistenza, in particolare per il trattamento adeguato di infezioni severe. Se la prevalenza locale di resistenze è tale da mettere in dubbio l'utilità della sostanza in almeno alcuni tipi di infezioni, se necessario si deve chiedere il parere di un esperto.

La resistenza all'imipenem può essere dovuta alle seguenti cause:

• Ridotta permeabilità della membrana esterna dei batteri Gram-negativi (dovuta a diminuita produzione di porine);
• L'imipenem può essere attivamente trasportato fuori dalla cellula dalle pompe di efflusso;
• Ridotta affinità delle PBP per l'imipenem;
• L'imipenem è stabile all'idrolisi della maggior parte delle beta-lattamasi prodotte dai batteri Gram-positivi e Gram-negativi, come le penicillinasi e le cefalosporinasi, ma non delle beta-lattamasi che idrolizzano i carbapenemi, piuttosto rare. Le specie resistenti ad altri carbapenemi generalmente sono resistenti anche all'imipenem. Non sussiste alcuna resistenza crociata associata alla struttura target tra imipenem e sostanze appartenenti alle classi di antibiotici chinoloni, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline.

Sinergie/Antagonismo

Aminoglicosidi

In vitro, l'attività antibatterica dell'imipenem e degli aminoglicosidi verso alcuni batteri Gram-positivi inclusi Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus e Listeria monocytogenes è additiva o sinergica.

A seconda del metodo di determinazione, la combinazione di imipenem e di un aminoglicoside ha un effetto sinergico sulla maggioranza di E. faecalis. Test in vitro evidenziano un effetto sinergico dell'imipenem con gli aminoglicosidi verso alcuni isolati di Pseudomonas aeruginosa.

Antibiotici beta-lattamici

In vitro, l'imipenem antagonizza l'attività antibatterica di altri antibiotici beta-lattamici.

La rilevanza clinica di questo antagonismo in vitro non è finora riconoscibile, ma Imipenem-Cilastatin Labatec non deve essere impiegato in concomitanza con altri antibiotici beta-lattamici.

Efficacia clinica

Non sono disponibili dati.

Assorbimento

Imipenem

In volontari sani, dopo un'infusione endovenosa di Imipenem-Cilastatin Labatec della durata di 20 minuti sono risultati livelli plasmatici di picco di imipenem compresi tra 12 e 20 µg/ml (media 17 µg/ml) con la dose da 250 mg, compresi tra 21 e 58 µg/ml (media 39 µg/ml) con la dose da 500 mg e valori compresi tra 41 e 83 µg/ml (media 66 µg/ml) per la dose da 1000 mg. A queste dosi, i valori plasmatici dell'attività antimicrobica di imipenem scendono a livello pari o inferiore a 1 µg/ml nell'arco di 4-6 ore (vedere tabella 3).

Cilastatina

Dopo un'infusione endovenosa di Imipenem-Cilastatin Labatec della durata di 20 minuti, per la cilastatina sono stati osservati livelli plasmatici di picco compresi tra 21 e 26 µg/ml (media 22 µg/ml) con la dose da 250 mg, compresi tra 21 e 55 µg/ml (media 42 µg/ml) con una dose da 500 mg e compresi tra 56 e 88 µg/ml (media 72 µg/ml) per la dose da 1000 mg.

Distribuzione

Imipenem

Il legame dell'imipenem con le proteine plasmatiche è del 20% circa.

Dopo somministrazione endovenosa, l'imipenem presenta una buona distribuzione in diversi tessuti e liquidi corporei, ma solo piccole concentrazioni si diffondono nel liquor. Le concentrazioni nel liquor sono risultate generalmente nell'ordine dell' 1-10% della corrispondente concentrazione nel siero.

L'imipenem attraversa la placenta e si distribuisce nel sangue cordonale e nel liquido amniotico.

L'imipenem viene escreto nel latte materno (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Cilastatina

Il legame della cilastatina con le proteine plasmatiche è del 40% circa.

La cilastatina attraversa la placenta e si distribuisce nel sangue cordonale e nel liquido amniotico. Non è noto se la cilastatina passi nel latte materno (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Metabolismo

Imipenem

Se imipenem viene somministrato da solo, viene metabolizzato a livello renale dalla deidropeptidasi-I. Le quantità individuali ritrovate nelle urine sono state del 5-40%, con una media del 15-20% osservata in diversi studi.

Cilastatina

La cilastatina, un inibitore specifico della deidropeptidasi-I, inibisce efficacemente la degradazione dell'imipenem, pertanto la somministrazione concomitante di imipenem e cilastatina consente di raggiungere livelli antibatterici di imipenem terapeuticamente efficaci nel plasma e nelle urine.

Eliminazione

Imipenem

L'emivita plasmatica di imipenem è di 1 ora. Il 70% circa dell'antibiotico somministrato è stato ritrovato immodificato nelle urine entro 10 ore, e in seguito non è stata rilevata alcuna ulteriore escrezione urinaria del medicamento. Dopo una dose da 500 mg di Imipenem-Cilastatin Labatec, le concentrazioni urinarie di imipenem sono risultate superiori a 10 µg/ml per un periodo fino a 8 ore. Il resto della dose somministrata è stato ritrovato nelle urine sotto forma di metaboliti inattivi a livello antimicrobico; imipenem non viene praticamente eliminato com le feci.

Con regimi e.v. di Imipenem-Cilastatin Labatec somministrati ogni 6 ore, nei pazienti con funzionalità renale normale non è stato osservato accumulo di imipenem nel plasma né nelle urine (vedere tabella 3).

Tabella 3: Concentrazioni plasmatiche endovenose di imipenem (µg/ml)

* n.r. = non rilevabile (inferiore a 0,3 µg/ml)

Cilastatina

L'emivita plasmatica della cilastatina è di circa 1 ora. Entro 10 ore dalla somministrazione di Imipenem-Cilastatin Labatec, il 70-80% circa della dose di cilastatina è stato eliminato in forma immodificata nelle urine. Successivamente la cilastatina non è stata più rilevata nelle urine. Il 10% circa è stato ritrovato sotto forma del metabolita N-acetilato, che presenta un'attività inibitoria nei confronti della deidropeptidasi paragonabile a quella della sostanza originaria. Poco tempo dopo l'eliminazione della cilastatina dal circolo ematico, l'attività della deidropeptidasi-I nei reni torna ai valori normali.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

Nell'insufficienza renale, l'emivita plasmatica sia dell'imipenem sia della cilastatina è prolungata (vedere «Posologia/impiego»).

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta e genotossicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Studi sugli animali hanno mostrato che la tossicità dell'imipenem come sostanza singola è limitata ai reni. Con imipenem ad alte dosi è stata osservata nefrotossicità (caratterizzata da necrosi del tubulo prossimale) nei conigli e nelle scimmie. Dopo la somministrazione di posologie fino a 180 mg/kg/giorno nel ratto e fino a 120 mg/kg/giorno nella scimmia per 6 mesi, non sono stati osservati effetti indesiderati. I conigli reagiscono con maggiore sensibilità all'effetto nefrotossico dell'imipenem rispetto alle scimmie.

Dopo somministrazione endovenosa di cilastatina a posologie fino a 500 mg/kg/giorno nel ratto e nella scimmia rispettivamente per 14 e 5 settimane, non sono stati osservati effetti indesiderati. Nei ratti che avevano ricevuto ≥1250 mg/kg/giorno per via sottocutanea, dopo 5 settimane sono state osservate una degenerazione molto lieve o lieve del tubulo renale prossimale, senza tuttavia alcuna necrosi tubulare e con una funzionalità renale normale. Non erano presenti alterazioni in altri tessuti.

L'uso di cilastatina con imipenem in rapporto 1:1 ha evitato gli effetti nefrotossici dell'imipenem nei conigli e nelle scimmie, persino a dosi di imipenem rispettivametne di 360 mg/kg/giorno e 180 mg/kg/giorno (posologie nefrotossiche senza la somministrazione concomitante di cilastatina). Questo effetto protettivo è stato osservato nella scimmia anche dopo un uso di 6 mesi.

Vi sono segni che indicano che negli animali la cilastatina previene la nefrotossicità di imipenem evitando che penetri nelle cellule tubulari.

Uno studio di teratogenicità su scimmie cinomolgo gravide trattate con imipenem/cilastatina a dosi di 40/40 mg/kg/giorno per iniezione endovenosa in bolo ha evidenziato tossicità materna, inclusi vomito, inappetenza, calo ponderale, diarrea, aborto e alcuni casi di morte. A posologie di imipenem/cilastatina sodica di circa 100 mg/100 mg/kg/giorno o circa 3 volte la dose giornaliera raccomandata nell'uomo a una velocità di infusione simile a quella impiegata nell'uso clinico nell'uomo, l'intolleranza materna è stata solo minima (vomito occasionale), non ci sono stati casi di morte materna né evidenze di teratogenicità, ma vi è stato un aumento delle perdite dell'embrione rispetto ai gruppi di controllo.

Non sono stati effettuati studi a lungo termine sugli animali con imipenem/cilastatina per valutare il potenziale cancerogeno.

Incompatibilità

CAUTELA: Imipenem-Cilastatin Labatec è chimicamente incompatibile con il lattato e pertanto non deve essere ricostituito con solventi contenenti lattato. Per contro, una volta ricostituito e diluito, Imipenem-Cilastatin Labatec può essere somministrato con un sistema e.v. in cui viene infusa una soluzione di lattato.

Imipenem-Cilastatin Labatec non deve essere miscelato con altri antibiotici o aggiunto ad essi.

Influenza su metodi diagnostici

Come la maggior parte degli antibiotici beta-lattamici attualmente disponibili, Imipenem-Cilastatin Labatec a bassa concentrazione interferisce nelle urine con i metodi di determinazione del glucosio nelle urine basati sul solfato di rame (ad es. Soluzione di Benedict, Clinitest), tuttavia non con il metodo della glucosio-ossidasi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

La polvere sterile deve essere conservata a temperatura ambiente (15-25 °C) e fuori dalla portata dei bambini.

Stabilità dopo apertura

Conservazione delle soluzioni per infusione ricostituite e diluite pronte all'uso

Imipenem-Cilastatin Labatec, soluzione per infusione pronta all'uso (vedere «Preparazione della soluzione di Imipenem-Cilastatin Labatec per la somministrazione e.v.»), conserva un'efficacia sufficiente per 4 ore a temperatura ambiente o per 24 ore se refrigerata (4°C). Non congelare le soluzioni di Imipenem-Cilastatin Labatec.

La tabella 4 mostra il período di stabilità di Imipenem-Cilastatin Labatec dopo ricostituzione e diluizione con 100 ml delle soluzioni per infusione scelte e conservato a temperatura ambiente o in frigorifero.

Tabella 4: Stabilità di Imipenem-Cilastatin Labatec ricostituite

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione della soluzione di Imipenem-Cilastatin Labatec per la somministrazione e.v.

Imipenem-Cilastatin Labatec è disponibile in flaconcini da 20 ml sotto forma di polvere sterile che deve essere ricostituita in condizioni di asepsi e ulteriormente diluita prima dell'infusione e.v. come descritto sotto. Si devono utilizzare 100 ml di un solvente adeguato tra quelli indicati nella tabella 4.

• Per preparare la soluzione per infusione, il contenuto del flaconcino deve essere ricostituito con l'aggiunta di ca. 10 ml di un solvente adeguato tra quelli indicati nella tabella 4.
• La sospensione ricostituita non deve essere somministrata mediante infusione e.v. diretta.
• Dopo la ricostituzione, agitare bene il flaconcino e trasferire la sospensione risultante nei restanti 90 ml di soluzione per infusione.
• Ripetere il trasferimento della sospensione risultante con altri 10 ml della soluzione per infusione, per garantire il trasferimento completo del contenuto del flaconcino nella soluzione per infusione. Agitare la miscela risultante finché non risulta limpida. Prima di utilizzare il prodotto, assicurarsi che la dissoluzione sia completa, il che può richiedere fino a 30 minuti.
• Le soluzioni per infusione di Imipenem-Cilastatin Labatec pronte all'uso sono incolori o gialle. Le variazioni di colore in questo intervallo non influiscono sull'efficacia del prodotto.
• Prima della somministrazione, i medicamenti per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente per accertare l'assenza di particelle e alterazioni del colore, se la soluzione e il contenitore lo consentono. Gettare via la soluzione se si osservano alterazioni del colore o particelle visibili.
• Gettare via eventuali quantità residue non utilizzate della soluzione per infusione.

Imipenem-Cilastatin Labatec viene tamponato con bicarbonato di sodio per ottenere soluzioni con pH nell'intervallo di 6,5-7,5. Se le soluzioni vengono preparate e usate secondo le istruzioni, il pH non presenta variazioni significative.

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale va somministrata una dose ridotta di Imipenem-Cilastatin Labatec in base alla CrCl del paziente. Prelevare dai 100 ml di soluzione per infusione, preparati come descritto sopra, il volume (ml) della soluzione per infusione finale necessario per la dose adeguata di Imipenem-Cilastatin Labatec, come indicato nella tabella 5.

Tabella 5: Preparazione delle dosi di Imipenem-Cilastatin Labatec

59764 (Swissmedic)

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).

Agosto 2025.