MILRINON Labatec sol inj 10 mg/10ml

Principi attivi

Milrinonum.

Sostanze ausiliarie

Acidum lacticum, Glucosum, Natrii hydroxidum aut acidum lacticum, Aqua ad iniectabile.

10 ml di soluzione iniettabile o per infusione contengono 5,75 mg di sodio.

Un flacone da 10 ml de soluzione iniettabile o per infusione (ev) contiene 10 mg di milrinone (1 mg/ml).

Milrinon Labatec è indicato per il trattamento dell'insufficienza cardiaca per via endovenosa a breve termine. Nei pazienti con flutter o fibrillazione atriale, la digitalizzazione deve essere eseguita prima del trattamento con Milrinon Labatec (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La dose iniziale viene somministrata come iniezione endovenosa in bolo lento, seguita da una dose di mantenimento somministrata in infusione continua.

Dose iniziale:

50 µg/kg da iniettare lentamente per via endovenosa in 10 minuti circa.

Dose di mantenimento:

La dose di mantenimento può essere regolata in base alla risposta emodinamica. Tuttavia, non deve superare 1,13 mg/kg/giorno. La durata del trattamento dipende dalla risposta terapeutica del paziente. La seguente tabella aiuta a calcolare la posologia per l'infusione endovenosa di Milrinon Labatec per la terapia di mantenimento:

Velocità di infusione per la soluzione di Milrinon Labatec dosata a 100 µg/ml, 150 µg/ml e 200 µg/ml

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Non esiste una posologia specifica per i pazienti anziani, a condizione che non sia stata diagnosticata un'insufficienza renale (vedere sotto).

In questo contesto, occorre prendere in considerazione la diminuzione della clearance della creatinina nei soggetti anziani con funzione renale intatta.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min), si è verificato un significativo prolungamento dell'emivita di eliminazione di Milrinon Labatec . In questi pazienti può essere quindi necessario ridurre la velocità di infusione. La tabella seguente mostra le velocità di infusione raccomandate in caso di insufficienza renale:

Ad oggi, non esiste alcuna esperienza clinica in pazienti con grave insufficienza renale (CLcr <20 ml/min).

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di Milrinon Labatec sono state studiate solo in misura limitata nei bambini e negli adolescenti. A causa dei dati limitati, non è possibile formulare raccomandazioni sulla posologia.

La letteratura evidenzia che i pazienti pediatrici con insufficienza renale presentano una notevole limitazione della clearance del milrinone ed effetti indesiderati clinicamente significativi. Pertanto, la somministrazione di milrinone non è raccomandata per questo gruppo di pazienti.

Studi clinici suggeriscono che il milrinone rallenta la chiusura del dotto arterioso nei pazienti pediatrici. Pertanto, la necessità terapeutica deve essere attentamente soppesata rispetto al rischio potenziale.

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie conformemente alla composizione.

Nei pazienti con stenosi aortica o polmonare grave o stenosi subaortica ipertrofica, Milrinon Labatec non deve essere utilizzato al posto dell'intervento chirurgico per rimuovere l'ostruzione. Come avviene con altri medicamenti inotropi, Milrinon Labatec può aggravare l'impedimento dell'eiezione dovuto alla stenosi subaortica ipertrofica.

Milrinon Labatec è controindicato nei pazienti che hanno avuto una reazione allergica al milrinone.

Durante il trattamento con Milrinon Labatec sono state osservate aritmie sopraventricolari e ventricolari in una popolazione ad alto rischio. In alcuni pazienti, Milrinon Labatec ha provocato un aumento delle eccitazioni ectopiche ventricolari, comprese tachicardie ventricolari non persistenti. Il rischio di aritmie nell'insufficienza cardiaca congestizia può essere aumentato da molti medicamenti, assunti in monoterapia o in associazione. Pertanto, i pazienti trattati con Milrinon Labatec per via endovenosa devono essere attentamente monitorati durante l'infusione.

Milrinon Labatec riduce leggermente il tempo di conduzione del nodo AV, il che può portare a un aumento della risposta ventricolare nei pazienti con flutter o fibrillazioni atriali. In questo caso, occorre prendere in considerazione una terapia preventiva con glicosidi cardiotonici o altri medicamenti che prolungano il tempo di conduzione del nodo AV.

Quando si sospetta che una precedente terapia intensiva con diuretici abbia causato una significativa riduzione della pressione di riempimento cardiaco, Milrinon Labatec deve essere somministrato con cautela, con controllo della pressione arteriosa, della frequenza cardiaca e della sintomatologia clinica.

Nei pazienti che sperimentano un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa durante il trattamento con Milrinon Labatec , l'infusione deve essere interrotta fino al ritorno alla normalità della pressione arteriosa e quindi proseguita a una velocità di infusione inferiore.

Durante il trattamento con Milrinon Labatec , le alterazioni dell'equilibrio dei fluidi e degli elettroliti e della funzionalità renale devono essere attentamente monitorate. In seguito all'aumento della diuresi dovuto al miglioramento della gittata cardiaca, può essere necessario diminuire la dose del diuretico. La perdita di potassio dovuta a una diuresi eccessiva può predisporre i pazienti digitalizzati ad aritmie. Pertanto, l'ipokaliemia deve essere corretta prima o durante il trattamento con Milrinon Labatec mediante integrazione di potassio.

L'uso di agenti inotropi come il milrinone durante la fase acuta dell'infarto miocardico può portare a un aumento indesiderato del consumo di ossigeno del miocardio (MVO₂).

Sebbene il milrinone non abbia aumentato la MVO₂ nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica, l'uso di Milrinon Labatec durante la fase acuta dell'infarto miocardico deve essere intrapreso con cautela.

In caso di trombocitopenia (<100 000/ml) sono necessari controlli dell'emocromo.

È necessario un adeguamento della dose in caso di insufficienza renale grave (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Non esistono studi controllati con infusioni di milrinone superiori alle 48 ore. Sono state segnalate reazioni in sede di infusione durante il trattamento per via endovenosa con milrinone (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Pertanto, l'infusione deve essere attentamente monitorata.

Studi clinici suggeriscono che il milrinone rallenta la chiusura del dotto arterioso nei pazienti pediatrici. Pertanto, la necessità terapeutica deve essere attentamente soppesata rispetto al rischio potenziale.

Insufficienza renale

La dose deve essere adattata nei pazienti adulti (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

La letteratura evidenzia che i pazienti pediatrici con insufficienza renale presentano una notevole limitazione della clearance del milrinone ed effetti indesiderati clinicamente significativi. Pertanto, la somministrazione di milrinone non è raccomandata per questo gruppo di pazienti.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flacone (da 10 ml), cioè è essenzialmente «senza sodio».

Cfr. la rubrica «Altre indicazioni», Incompatibilità.

Finora non sono state riscontrate interazioni in pazienti che assumevano contemporaneamente Milrinon Labatec e altri medicamenti quali digitalici, lidocaina, chinidina, idralazina, prazosina, isosorbide dinitrato, nitroglicerina, clortalidone, furosemide, idroclorotiazide, spironolattone, captopril, eparina, warfarin, diazepam, insulina e potassio.

Gravidanza

Non sono disponibili studi su donne o animali. In queste circostanze, il medicamento deve essere somministrato solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Poiché l'esperienza in gravidanza è insufficiente, la somministrazione di Milrinon Labatec a una paziente gravida richiede un'indicazione tassativa. Test appropriati su due specie di animali e tre generazioni non hanno tuttavia rilevato alcun effetto teratogeno del medicamento.

Allattamento

Non è ancora noto se il medicamento sia escreto nel latte materno.

Non sono stati effettuati studi in merito.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); «raro» (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: trombocitopenia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: ipokaliemia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, di solito da lieve a moderata.

Non comune: tremori.

Patologie cardiache

Comune: attività ectopica ventricolare, tachicardia ventricolare sostenuta o non sostenuta, aritmie sopraventricolari, ipotensione, angina/dolore toracico.

Non comune: fibrillazione ventricolare.

Molto raro: «torsioni di punta».

L'incidenza dei disturbi del ritmo sopraventricolare o ventricolare non è risultata né dose-dipendente né dipendente dai livelli plasmatici del milrinone.

Le aritmie pericolose per la vita sono rare e, se si verificano, sono spesso associate a determinati fattori di base, come aritmie preesistenti, anomalie metaboliche (ad esempio ipokaliemia), digossinemia anomala e inserimento di cateteri.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto raro: broncospasmi.

Patologie epatobiliari

Non comune: prove di funzionalità epatica anomali.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: reazioni cutanee, quali eruzioni cutanee.

Patologie renali e urinarie

Casi isolati: insufficienza renale probabilmente dovuta a ipotensione concomitante.

Patologie congenite, familiari e genetiche

Non nota: dotto arterioso pervio.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raramente sono state segnalate reazioni alla sede di infusione.

Molto raro: shock anafilattico.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Dosi eccessive di Milrinon Labatec possono causare un abbassamento di pressione arteriosa, secondario all'effetto vasodilatatore prodotto, e aritmia cardiaca.

Trattamento

In questo caso, è necessario interrompere il trattamento fino alla stabilizzazione della pressione arteriosa. In assenza di un antidoto specifico per Milrinon Labatec , è necessario adottare misure generali per favorire la circolazione.

Codice ATC

C01CE02

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Il milrinone esercita un'azione inotropa positiva e un effetto vasodilatatore, inibendo la fosfodiesterasi III. L'evidenza sperimentale suggerisce che il milrinone aumenta il flusso di calcio intracellulare. La struttura chimica e la modalità d'azione del milrinone differiscono da quelle delle catecolamine e dei glicosidi digitalici. Non è un agonista beta-adrenergico né un inibitore della Na⁺K⁺ATPasi come i digitalici.

Efficacia clinica

Nessun dato disponibile.

Assorbimento

Dopo l'iniezione endovenosa di 12,5-125 µg/kg in pazienti con insufficienza cardiaca, il volume di distribuzione è stato di 0,38 l/kg, l'emivita media di eliminazione di 2,3 h e la clearance di 0,13 l/kg/h.

Distribuzione

Dopo infusione endovenosa continua di 0,2-0,7 µg/kg/min, sono stati osservati un volume di distribuzione di circa 0,45 l/kg, un'emivita di eliminazione di 2,4 ore e una clearance di 0,14 l/kg/h. Questi parametri farmacocinetici non sono variati in modo dose-dipendente, mentre l'area sotto la curva di concentrazione plasmatica-tempo era proporzionale alla dose applicata dopo le iniezioni. Il legame con le proteine plasmatiche è stato di circa il 90%.

Dopo un'infusione di mantenimento costante di 0,5 µg/kg/min per 6-12 ore, la concentrazione plasmatica allo stato stazionario era di 200 ng/ml. I migliori effetti sulla gittata cardiaca e sulla pressione capillare polmonare sono stati ottenuti con concentrazioni di milrinone comprese tra 150 e 250 ng/ml.

Metabolismo

Nessun dato disponibile.

Eliminazione

Il milrinone marcato radioattivamente viene eliminato nell'uomo principalmente attraverso le urine. Solo una piccola quantità è stata osservata nelle feci. Il milrinone si trova immutato (83%) o come O-glucuronide (12%), un metabolita inattivo. L'eliminazione è rapida: dopo 2 ore il 60%, dopo 8 ore circa il 90% della dose si trova nelle urine. La clearance renale del milrinone nell'uomo è di circa 0,3 l/min e quella dei suoi metaboliti è leggermente superiore, suggerendo una secrezione attiva.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <30 ml/min) l'emivita di eliminazione del milrinone è significativamente prolungata. In questi pazienti Milrinon Labatec deve quindi essere somministrato a una dose ridotta (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Tossicità subcronica e cronica

La somministrazione orale ed endovenosa di milrinone a ratti, cani e scimmie a dosi pari o appena superiori a quelle terapeutiche ha provocato degenerazione miocardica, fibrosi e sanguinamenti emorragici subendocardici, in particolare nella regione del muscolo papillare del ventricolo sinistro. Le lesioni coronariche caratterizzate da edema periarterioso e infiammazione sono state osservate solo nei cani.

Cancerogenicità

Test a lungo termine su ratti e topi non hanno evidenziato alcun potenziale tumorigenico. Nei ratti si sono verificate emorragia endocardica, necrosi e fibrosi miocardica. Nei topi, alle dosi più elevate sono state osservate degenerazione e fibrosi miocardica.

Nello stomaco dei topi sono state riscontrate necrosi e ulcere.

Mutagenicità

Un test completo di mutagenicità in vitro e in vivo è risultato negativo.

Tossicità per la riproduzione/fertilità

A dosi orali fino a 40 volte superiori a quelle normalmente utilizzate nella terapia umana, il milrinone non ha influito sulla fertilità di ratti di ambo i sessi. Studi di tossicologia riproduttiva su ratti e conigli non hanno fornito alcuna prova di teratogenicità a dosi fino a 10 volte (per via orale) e 2,5 volte (per via endovenosa) le dosi normalmente utilizzate nella terapia umana. Uno studio su tre generazioni (generazioni P, F1 e F2) di ratti che ricevevano milrinone per via orale non ha mostrato alcun effetto, anche a dosi 40 volte superiori a quelle normalmente utilizzate nella terapia umana, sullo sviluppo e sulla capacità riproduttiva delle madri e della loro prole.

Passaggio attraverso la placenta: dopo la somministrazione orale di milrinone radiomarcato, la radioattività è stata trovata in concentrazioni inferiori nelle feci rispetto alla placenta.

Dose embrionale/fetale rispetto alla concentrazione sierica materna: ad oggi non sono stati eseguiti studi quantitativi per determinare la concentrazione di milrinone nel feto in relazione alla concentrazione sierica nella madre.

Incompatibilità

La furosemide o la bumetamide non devono essere somministrate contemporaneamente al milrinone attraverso un catetere a linea singola. Queste sostanze sono chimicamente incompatibili e formano un precipitato.

Milrinon Labatec non deve essere diluito in un'infusione endovenosa di bicarbonato di sodio.

Il medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo l'apertura

Per motivi microbiologici, le soluzioni diluite devono essere utilizzate immediatamente dopo la diluizione. La durata di conservazione non dovrebbe superare le 24 ore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Conservare il contenitore nella sua confezione per proteggerlo dalla luce. Non congelare.

Le flacone devono essere scartate in presenza di precipitato o di colorazione alterata.

Indicazioni per la manipolazione

Quando si maneggia Milrinon Labatec, si deve usare un ago 21G; 0,8 mm.

Per calcolare il volume da infondere all'ora, moltiplicare la velocità di infusione per il peso del paziente.

Soluzione dosata a 100 µg/ml:

Per preparare la soluzione dosata da 100 µg/ml, aggiungere 20 ml di Milrinon Labatec a 180 ml di diluente.

Soluzione dosata a 150 µg/ml:

Per preparare la soluzione dosata da 150 µg/ml, aggiungere 20 ml di Milrinon Labatec a 113 ml di diluente.

Soluzione dosata a 200 µg/ml:

Per preparare la soluzione dosata da 200 µg/ml, aggiungere 20 ml di Milrinon Labatec a 80 ml di diluente.

Le soluzioni allo 0,45% di NaCl, 0,9% di NaCl e 5% di destrosio sono diluenti adatti.

59467 (Swissmedic)

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).

Febbraio 2023