NEBIVOLOL axapharm cpr 5 mg

Principi attivi

Nebivololum (ut Nebivololi hydrochloridum).

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato 85.96 mg,

Crospovidone,

Poloxamer 188,

Povidone,

Cellulosa microcristallina (E460),

Magnesio stearato.

Una compressa bianca con scanalatura incrociata contiene 5 mg di nebivololo (come nebivololo cloridrato).

Ipertensione arteriosa

Trattamento dell'ipertensione essenziale.

Insufficienza cardiaca cronica

Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica stabile, lieve o moderata, nei pazienti ≥70 anni d'età in aggiunta alla terapia standard.

Ipertensione arteriosa

Posologia abituale

La posologia è di 1 compressa (5 mg di nebivololo) al giorno, preferibilmente sempre alla stessa ora. Le compresse possono essere assunte assieme a un pasto.

L'effetto antipertensivo si manifesta dopo 1-2 settimane di trattamento. A volte, il risultato ottimale viene raggiunto solo dopo 4 settimane.

Associazione con altri antipertensivi

Un ulteriore effetto antipertensivo è stato finora osservato solo nell'associazione di nebivololo 5 mg con 12.5-25 mg di idroclorotiazide.

Istruzioni posologiche speciali nell'ipertensione

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale, si raccomanda di avviare il trattamento con 2.5 mg al giorno. Al bisogno, la dose può essere aumentata a 5 mg.

Insufficienza epatica

Sono disponibili solo dati limitati sull'uso del nebivololo nei pazienti con insufficienza epatica e in quelli con disturbi della funzionalità epatica. Perciò, Nebivololo axapharm è controindicato in questi pazienti.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore ai 65 anni, la terapia dell'ipertensione va avviata con 2.5 mg e aumentata, al bisogno, a 5 mg. Siccome però nei pazienti di età superiore ai 75 anni sono disponibili esperienze limitate, è richiesta prudenza in questi pazienti, che devono essere attentamente monitorati.

Bambini e adolescenti

Non sono stati condotti studi nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni d'età, per cui l'uso nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni d'età non è raccomandato.

Insufficienza cardiaca cronica

Posologia abituale

Il trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica stabile viene avviato con una lenta titolazione della dose, fino a raggiungere la dose di mantenimento ottimale individuale.

L'insufficienza cardiaca deve essere stabile, senza fasi acute nelle sei settimane precedenti. Il medico curante deve essere esperto nel trattamento dell'insufficienza cardiaca.

Nei pazienti in trattamento con diuretici e/o digossina e/o ACE-inibitori e/o antagonisti dell'angiotensina II, il dosaggio di questi medicamenti nelle due settimane precedenti deve essere stabilizzato, prima di poter iniziare il trattamento con Nebivololo axapharm.

La titolazione iniziale deve avvenire a intervalli di 1-2 settimane, a seconda della tollerabilità nel paziente:

Posologia iniziale di 1.25 mg di nebivololo, seguita da 2.5 mg di nebivololo una volta al giorno, quindi 5 mg e poi 10 mg una volta al giorno. La dose di mantenimento ottimale e massima raccomandata è di 10 mg di nebivololo una volta al giorno.

Dopo la prima somministrazione e dopo i successivi aumenti di dose, il paziente deve essere monitorato per 2 ore da un medico esperto, per garantire che le condizioni cliniche (in particolare: pressione arteriosa, frequenza cardiaca, disturbi della conduzione, segni di peggioramento dell'insufficienza cardiaca) rimangano stabili.

A causa della comparsa di effetti indesiderati, non tutti i pazienti possano essere trattati con la dose di mantenimento ottimale. Se necessario, la dose raggiunta può essere gradualmente ridotta e, se opportuno, nuovamente aumentata.

Se durante la fase di titolazione compare un peggioramento dell'insufficienza cardiaca, si raccomanda di ridurre la dose di nebivololo o, se necessario, di interromperla immediatamente (ipotensione grave, peggioramento dell'insufficienza cardiaca con edema polmonare acuto, shock cardiogeno, bradicardia sintomatica o blocco AV). Il trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica stabile con nebivololo è generalmente un trattamento a lungo termine.

Il trattamento con nebivololo non va interrotto bruscamente, perché ciò potrebbe causare un peggioramento transitorio dell'insufficienza cardiaca. Se è necessaria la sospensione, la dose deve essere gradualmente dimezzata ogni settimana.

Le compresse possono essere assunte assieme a un pasto.

Istruzioni posologiche speciali nell'insufficienza cardiaca cronica

Insufficienza renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità renale, perché la dose massima tollerata viene titolata individualmente. Non sono disponibili dati sull'uso di nebivololo nei pazienti con insufficienza renale severa. Perciò, Nebivololo axapharm non è raccomandato in questi pazienti. I pazienti in emodialisi non sono stati esaminati.

Insufficienza epatica

Sono disponibili solo dati limitati sull'uso del nebivololo nei pazienti con insufficienza epatica e in quelli con disturbi della funzionalità epatica. Perciò, Nebivololo axapharm è controindicato in questi pazienti.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani, perché la dose di mantenimento ottimale viene titolata individualmente.

Bambini e adolescenti

Non sono stati condotti studi nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni d'età, per cui l'uso nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni d'età non può essere raccomandato.

Nebivololo axapharm è controindicato in caso di ipersensibilità al nebivololo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie, insufficienza epatica, disturbi della funzionalità epatica, insufficienza cardiaca acuta, shock cardiogeno o episodi di insufficienza cardiaca scompensata che richiedono un trattamento inotropo, gravidanza e allattamento.

Inoltre, come altri betabloccanti, Nebivololo axapharm è controindicato in:

Malattia del nodo del seno, compreso blocco seno-atriale, blocco AV di 2° e 3° grado, anamnesi di broncospasmo e asma bronchiale, feocromocitoma non trattato, acidosi metabolica, bradicardia (frequenza cardiaca inferiore a 60 battiti al minuto), ipotensione arteriosa, gravi disturbi circolatori periferici.

Le seguenti avvertenze si riferiscono in generale ai betabloccanti.

Anestesia

Il mantenimento del blocco dei recettori beta riduce il rischio di disturbi del ritmo durante l'induzione e l'intubazione. Se il blocco dei recettori beta viene interrotto nella preparazione a un intervento chirurgico, l'antagonista dei recettori beta deve essere sospeso almeno 24 ore prima dell'induzione dell'anestesia.

È richiesta prudenza con determinati anestetici che causano depressione del miocardio, come il ciclopropano, l'etere o il tricloroetilene. Il paziente può essere protetto da una reazione vagale con la somministrazione endovenosa di atropina.

Sistema cardiovascolare

In generale, i betabloccanti non devono essere utilizzati nei pazienti con scompenso cardiaco non trattato, fino a quando le loro condizioni non si siano stabilizzate.

Nei pazienti con cardiopatia ischemica, il trattamento con betabloccanti deve essere interrotto gradualmente in 1-2 settimane. Se necessario, va avviata contemporaneamente una terapia sostitutiva, per evitare un peggioramento dell'angina pectoris.

I betabloccanti possono scatenare una bradicardia. Se la frequenza cardiaca a riposo scende al di sotto di 50-55 battiti/minuto e/o il paziente presenta sintomi sospetti (vertigini, vertigini posizionali, disturbi visivi), la dose deve essere ridotta.

I betabloccanti devono essere usati con prudenza nei pazienti con le seguenti malattie e disturbi: disturbi circolatori periferici (malattia o sindrome di Raynaud, claudicatio intermittens), blocco AV di 1° grado, angina di Prinzmetal.

L'associazione di nebivololo con calcioantagonisti del tipo verapamil o diltiazem, con antiaritmici di classe I o con antipertensivi ad azione centrale non è generalmente raccomandata (cfr. «Interazioni»).

Metabolismo/Sistema endocrino

Nebivololo axapharm non influenza la glicemia. Tuttavia, i pazienti diabetici devono essere trattati con cautela, perché il nebivololo può mascherare alcuni sintomi di ipoglicemia (tachicardia, palpitazioni). I betabloccanti potrebbero aumentare ulteriormente il rischio di ipoglicemia severa se usati in concomitanza con sulfaniluree. Sarebbe opportuno raccomandare ai pazienti diabetici di monitorare attentamente i propri livelli di glucosio nel sangue (cfr. «Interazioni»).

I betabloccanti possono mascherare i sintomi della tachicardia nell'ipertiroidismo. La brusca sospensione della terapia può potenziare questi sintomi.

Apparato respiratorio

I betabloccanti vanno usati con prudenza nei pazienti con malattia respiratoria cronica ostruttiva, perché la costrizione delle vie aeree può essere aggravata.

Altro

I pazienti con un'anamnesi di psoriasi devono essere trattati con betabloccanti solo dopo un'attenta valutazione.

I betabloccanti possono aumentare la sensibilità agli allergeni e intensificare le reazioni anafilattiche.

Negli studi di farmacodinamica non è stata messa in evidenza alcuna compromissione della funzione psicomotoria causata da Nebivololo axapharm. Nella guida di veicoli e nell'impiego di macchine, occorre tenere presente che a volte possono comparire capogiri e stanchezza.

Questo medicamento contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio non devono assumere questo medicamento.

Le seguenti interazioni si riferiscono in generale ai betabloccanti.

Calcioantagonisti: È richiesta prudenza nella somministrazione concomitante di verapamil e diltiazem, a causa del loro effetto negativo sulla contrattilità e sulla conduzione atrioventricolare. La somministrazione endovenosa di verapamil è controindicata nei pazienti che ricevono Nebivololo axapharm.

Antiaritmici: I betabloccanti vanno somministrati con prudenza assieme agli antiaritmici di classe I o all'amiodarone, a causa di un possibile potenziamento del loro effetto sul tempo di conduzione atriale e del loro effetto inotropo negativo.

Antipertensivi ad azione centrale (clonidina, moxonidina, metildopa): La somministrazione concomitante con betabloccanti può aumentare il rischio di scompenso cardiaco, a causa di una depressione centrale (riduzione della frequenza cardiaca e della frazione di eiezione, vasodilatazione).

I betabloccanti aumentano il rischio di ipertensione di rimbalzo dopo la brusca sospensione di un trattamento a lungo termine con clonidina.

Digitale: I glicosidi digitalici possono prolungare il tempo di conduzione atrioventricolare in associazione con i betabloccanti.

Calcioantagonisti di tipo diidropiridina (amlodipina, felodipina, lacidipina, nifedipina, nimodipina, nitrendipina): L'uso concomitante può aumentare il rischio di ipotensione. Non si può escludere il rischio di un ulteriore peggioramento della funzionalità della pompa ventricolare nei pazienti con insufficienza cardiaca.

Insulina e antidiabetici orali: Anche se non influenza la glicemia, Nebivololo axapharm può mascherare alcuni sintomi di ipoglicemia. L'uso concomitante di beta-bloccanti e sulfoniluree potrebbe aumentare il rischio di ipoglicemia grave. (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Anestetici: L'uso concomitante di betabloccanti può sopprimere la tachicardia riflessa e aumentare il rischio di ipotensione. L'anestesista deve essere informato del trattamento con Nebivololo axapharm.

Baclofene (spasmolitico), amifostina: Nella terapia concomitante con baclofene orale e betabloccanti, ci si può attendere una maggiore riduzione della pressione arteriosa. Perciò, la pressione arteriosa deve essere monitorata e il dosaggio del betabloccante adattato di conseguenza.

Altri

La somministrazione concomitante di FANS e Nebivololo axapharm non influenza l'effetto antipertensivo. La somministrazione concomitante di cimetidina ha aumentato i livelli plasmatici di nebivololo senza influenzare l'effetto clinico. La somministrazione concomitante di ranitidina non ha effetti sulla farmacocinetica del nebivololo. Un antiacido può essere prescritto contemporaneamente, se Nebivololo axapharm viene assunto con i pasti e l'antiacido tra i pasti. L'associazione di nebivololo e nicardipina ha aumentato lievemente i livelli plasmatici di entrambe le sostanze senza modificarne gli effetti clinici. La somministrazione concomitante di alcool, furosemide o idroclorotiazide non ha influenzato la farmacocinetica del nebivololo. Il nebivololo non ha influenzato la farmacocinetica né la farmacodinamica del warfarin.

I simpaticomimetici possono contrastare l'effetto dei betabloccanti. I betabloccanti possono portare a un'efficacia alfa-adrenergica senza ostacoli dei simpaticomimetici con effetti sia alfa che beta-adrenergici (rischio di ipertensione, severa bradicardia e blocco cardiaco).

La somministrazione concomitante di antipsicotici, antidepressivi triciclici, barbiturici e fenotiazine può aumentare l'effetto antipertensivo. Siccome l'isoenzima CYP2D6 partecipa al metabolismo del nebivololo, la somministrazione concomitante di sostanze che inibiscono questo enzima, in particolare paroxetina, fluoxetina, tioridazina e chinidina, può portare a un aumento dei livelli plasmatici di nebivololo, che è associato a un maggior rischio di bradicardia e altri effetti indesiderati.

Gravidanza

Gli studi sulla riproduzione sul ratto hanno mostrato un aumento dell'embriotossicità a dosi orali di 40 mg/kg, ma non sono disponibili studi controllati sulle donne in gravidanza. I betabloccanti riducono in generale la perfusione placentare, il che potrebbe causare la morte intrauterina o il parto prematuro. Sussiste inoltre la possibilità di effetti collaterali a carico del feto e del neonato (ipoglicemia e bradicardia) e un aumentato rischio di complicanze cardiache e polmonari per il neonato. Perciò, Nebivololo axapharm è controindicato in gravidanza.

Allattamento

La maggior parte dei betabloccanti e i loro metaboliti passano, in misura variabile, nel latte materno. Negli animali è stato documentato il nebivololo nel latte materno. Nell'essere umano questo non è stato ancora esaminato, per cui Nebivololo axapharm è controindicato durante l'allattamento.

Fertilità

Non è noto se il nebivololo abbia effetti sulla fertilità umana. Il nebivololo ha avuto effetti sulla fertilità a dosi diverse volte superiori alla dose massima raccomandata per l'uomo (cfr. «dati preclinici»).

Potendo causare vertigini e stanchezza, Nebivololo axapharm può compromettere la capacità di guidare veicoli o la capacità di utilizzare macchine.

Gli effetti collaterali sono elencati separatamente per l'ipertensione e l'insufficienza cardiaca, a causa delle diverse patologie di base.

Ipertensione arteriosa

Gli effetti collaterali osservati, che nella maggior parte dei casi sono stati lievi o moderati, sono elencati di seguito per classe di organi e incidenza:

Inoltre, con altri betabloccanti si sono osservati i seguenti effetti collaterali, che possono comparire anche con Nebivololo axapharm: allucinazioni, psicosi, confusione, estremità fredde/cianotiche, sindrome di Raynaud, secchezza oculare e tossicità oculo-mucocutanea practololo-simile.

Insufficienza cardiaca cronica:

I dati sugli effetti indesiderati derivano da uno studio clinico controllato con placebo su 1067 pazienti in trattamento con nebivololo e 1061 pazienti con placebo. In questo studio, 449 pazienti (42.1%) che avevano ricevuto nebivololo hanno presentato effetti indesiderati in rapporto causale, rispetto ai 334 (31.5%) che avevano ricevuto il placebo.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati nei pazienti in trattamento con nebivololo sono stati bradicardia (frequenza nel gruppo con principio attivo 11.2%, contro 2.2% nel gruppo con placebo) e vertigini (incidenza nel gruppo con principio attivo 10.4%, contro 7.3% nel gruppo con placebo). Tutti gli effetti indesiderati ritenuti almeno possibilmente correlati e con un'incidenza superiore allo 0,5% rispetto al placebo sono elencati di seguito per classi organiche e incidenza:

Gli effetti indesiderati contrassegnati con * sono comparsi soprattutto (>70%) nella fase di impostazione della dose.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono disponibili dati specifici sul sovradosaggio con Nebivololo axapharm.

Sintomi

I sintomi di una posologia eccessiva di betabloccanti sono: bradicardia, ipotensione, broncospasmi e insufficienza cardiaca acuta.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere costantemente monitorato e ricevere un trattamento di medicina intensiva. Controllare i valori della glicemia.

La lavanda gastrica, la somministrazione di carbone attivo e di lassativi possono prevenire l'assorbimento del principio attivo ancora presente nel tratto gastrointestinale. Può essere necessaria la respirazione artificiale. La bradicardia o un aumentato tono vagale devono essere trattati con la somministrazione di atropina o metilatropina. L'ipotensione e lo shock possono essere trattati con plasma/sostituti plasmatici e, se necessario, con le catecolamine. L'effetto betabloccante può essere contrastato con la lenta somministrazione endovenosa di isoprenalina cloridrato, iniziando con una dose di circa 5 µg/min, o di dobutamina, iniziando con una dose di 2.5 µg/min, fino alla comparsa dell'effetto atteso. Nei casi refrattari, l'isoprenalina può essere associata alla dopamina.

Se non si ottiene l'effetto desiderato, si possono somministrare e.v. 50-100 µg di glucagone/kg. Se necessario, l'iniezione va ripetuta entro un'ora e poi, se necessario, deve essere somministrata un'infusione e.v. di 70 µg di glucagone/kg. In casi estremi di bradicardia resistente alla terapia, si potrebbe impiantare un pacemaker.

Codice ATC

C07AB12

Meccanismo d'azione

Il nebivololo è un bloccante competitivo e selettivo dei recettori beta-1 che presenta anche lievi proprietà vasodilatatorie. Queste due attività additive si basano sul fatto che il nebivololo è un racemo di due enantiomeri: l'inibizione dei recettori beta-1 viene attribuita principalmente alla forma d (enantiomero SRRR), mentre la vasodilatazione è dovuta alla modulazione di NO principalmente della forma l (enantiomero RSSS).

Farmacodinamica

Il nebivololo riduce la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa a riposo e sotto sforzo fisico, sia nei pazienti normotesi che in quelli ipertesi. L'effetto antipertensivo permane anche durante il trattamento a lungo termine. Durante il trattamento acuto e cronico con nebivololo, la funzione del ventricolo sinistro rimane conservata.

Alle dosi terapeutiche, non compare alcun antagonismo alfa-adrenergico. Nei volontari sani, il nebivololo non ha effetti significativi sulla capacità massimale di esercizio fisico o sulla resistenza.

Negli studi su pazienti ipertesi trattati con nebivololo fino a tre mesi, non si sono osservati effetti sul metabolismo lipidico.

Efficacia clinica

In uno studio sulla mortalità/morbilità controllato con placebo, condotto su 2128 pazienti (≥70 anni) con insufficienza cardiaca cronica (classe NYHA I: 2.8%, II: 56.4%, III: 38.8%, IV: 2.0%) e frazione di eiezione ventricolare sinistra ridotta o conservata, il nebivololo in aggiunta alla terapia standard ha prolungato il tempo alla comparsa di casi di morte o di ospedalizzazione per eventi cardiovascolari (endpoint primario). La riduzione del rischio relativo è stata del 14% (riduzione del rischio assoluto del 4.2%).

I grafici seguenti (Forest Plot) mostrano i risultati relativi agli endpoint primari nei sottogruppi predefiniti e agli endpoint secondari:

Grafico 1: Endpoint primari per sottogruppi definiti

* Numero di eventi per 100 anni-paziente al follow-up.

** valore P per le interazioni: età e frazione di eiezione come variabili continue.

Grafico 2: Endpoint secondari

Le sperimentazioni in vitro e in vivo sugli animali hanno dimostrato che il nebivololo non presenta attività simpaticomimetica intrinseca. Queste sperimentazioni hanno anche dimostrato che il nebivololo a dosi farmacologiche non presenta effetti stabilizzanti di membrana.

I dati ricavati dagli studi preclinici e clinici su pazienti ipertesi non hanno messo in evidenza effetti negativi del nebivololo sulla funzione erettile.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, entrambi gli enantiomeri del nebivololo vengono rapidamente assorbiti.

La disponibilità varia notevolmente tra metabolizzatori rapidi e lenti. La biodisponibilità orale assoluta del nebivololo è del 12% nei metabolizzatori rapidi ed è praticamente completa nei metabolizzatori lenti; i livelli plasmatici massimi vengono raggiunti risp. 0.5-2 ore e 3-6 ore dopo l'assunzione della compressa.

All'equilibrio, la concentrazione plasmatica massima è circa 23 volte superiore nei metabolizzatori lenti rispetto ai metabolizzatori rapidi. I livelli plasmatici all'equilibrio vengono raggiunti nella maggior parte dei pazienti (metabolizzatori rapidi) entro 24 ore.

Nell'intervallo da 1 a 30 mg di nebivololo, le concentrazioni plasmatiche sono proporzionali alla dose. L'assorbimento del nebivololo viene influenzato dagli alimenti.

Distribuzione

Entrambi gli enantiomeri del nebivololo sono legati nel plasma prevalentemente all'albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 98% per entrambe le forme. Il volume di distribuzione corrisponde in media a 681 l (Vd_ss).

Metabolismo

Il nebivololo viene metabolizzato tramite idrossilazione aliciclica e aromatica, N-dealchilazione e glucuronidazione, in parte in metaboliti attivi. Anche se l'idrossilazione aromatica fa parte del polimorfismo ossidativo genetico CYP2D6-dipendente (circa il 10% della popolazione), i metaboliti attivi ottengono un effetto simile nei pazienti metabolizzatori rapidi e lenti.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione degli enantiomeri del nebivololo è in media di 10 ore nei metabolizzatori rapidi e di 3-5 volte superiore nei metabolizzatori lenti. Nei metabolizzatori rapidi, le emivite di eliminazione degli idrossi-metaboliti di entrambi gli enantiomeri sono in media di 24 ore e sono di circa il doppio nei metabolizzatori lenti.

Una settimana dopo la somministrazione, nei metabolizzatori rapidi il 38% della dose viene eliminato per via renale e il 48% attraverso le feci. L'eliminazione renale del nebivololo immodificato è inferiore allo 0.5% della dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età

La farmacocinetica del nebivololo non viene influenzata dall'età.

Malattie renali

Anche se i livelli plasmatici degli enantiomeri e degli idrossi-metaboliti erano significativamente aumentati, la pressione arteriosa, la frequenza cardiaca e i parametri ECG non hanno presentato differenze clinicamente rilevanti. Nelle malattie renali, il trattamento va avviato con la metà della dose (cfr. «Istruzioni posologiche speciali»).

Sulla base di studi convenzionali di genotossicità, tossicità riproduttiva e dello sviluppo e sul potenziale cancerogeno, i dati preclinici non indicano particolari rischi per l'uomo. Gli effetti indesiderati sulla fertilità sono stati osservati solo a dosi elevate (10 volte la dose massima raccomandata per l'uomo (maximum recommended human dose, MRHD)) sulla base dell'AUC.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP.» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C) nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

59063 (Swissmedic).

axapharm ag, 6340 Baar.

Luglio 2025.