STALEVO cpr pell 75/18.75/200mg

Principi attivi

Levodopa, carbidopa sotto forma di carbidopa monoidrato, entacapone.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa:

amido di mais, mannitolo (E421), carmellosum natricum conexum (corrisp. a 1.61 mg (50/12.5/200 mg), 1.79 mg (75/18.75/200 mg), 2.16 mg (100/25/200 mg), 2.27 mg (125/31.25/200 mg), 2.59 mg (150/37.5/200 mg), 2.69 mg (200/50/200 mg) di sodio), povidone, stearato di magnesio.

Film di rivestimento per 50/12.5/200 mg, 100/25/200 mg e 150/37.5/200 mg:

ipromellosa, saccarosio (1.18 mg (50/12.5/200 mg), 1.55 mg (100/25/200 mg), 1.91 mg (150/37.5/200 mg)), E171, E172 (giallo), E172 (rosso), stearato di magnesio, polisorbato 80, glicerolo (85 %) (E422).

Film di rivestimento per 75/18.75/200 mg, 125/31.25/200 mg e 200/50/200 mg:

ipromellosa, saccarosio (1.35 mg (75/18.75/200 mg), 1.62 mg (125/31.25/200 mg), 2.26 mg (200/50/200 mg)), E171, E172 (rosso), stearato di magnesio, polisorbato 80, glicerolo (85 %) (E 422).

1 compressa rivestiva con film di Stalevo 50/12.5/200 contiene: 50 mg di levodopa, 12.5 mg di carbidopa, 200 mg di entacapone.

1 compressa rivestiva con film di Stalevo 75/18.75/200 contiene: 75 mg di levodopa, 18.75 mg di carbidopa, 200 mg di entacapone.

1 compressa rivestiva con film di Stalevo 100/25/200 contiene: 100 mg di levodopa, 25 mg di carbidopa, 200 mg di entacapone.

1 compressa rivestiva con film di Stalevo 125/31.25/200 contiene: 125 mg di levodopa, 31.25 mg di carbidopa, 200 mg di entacapone.

1 compressa rivestiva con film di Stalevo 150/37.5/200 contiene: 150 mg di levodopa, 37.5 mg di carbidopa, 200 mg di entacapone.

1 compressa rivestiva con film di Stalevo 200/50/200 contiene: 200 mg di levodopa, 50 mg di carbidopa, 200 mg di entacapone.

Stalevo viene utilizzato per il trattamento di pazienti adulti affetti dal morbo di Parkinson che presentano sintomi motori fluttuanti (i cosiddetti sintomi di fine dose o «on-off»), che non sono stabilizzati con il trattamento a base di levodopa/inibitori della dopa decarbossilasi.

Ciascuna compressa rivestita con film di Stalevo deve essere assunta per intero. Le compresse possono essere assunte con o indipendentemente dai pasti (vedere «Farmacocinetica»).

La dose giornaliera ottimale deve essere determinata mediante un'attenta titolazione per ciascun paziente. La dose giornaliera deve essere ottimizzata preferibilmente utilizzando uno dei dosaggi disponibili. I pazienti devono essere istruiti ad assumere una sola compressa rivestita con film di Stalevo per ogni somministrazione. L'esperienza con dosi giornaliere superiori a 200 mg di carbidopa è limitata. La dose giornaliera massima raccomandata di entacapone è di 2000 mg. Questa corrisponde a una dose giornaliera massima di 10 compresse rivestite con film Stalevo per dosaggi fino a 150 mg/37.5 mg/200 mg e a una dose giornaliera massima di 7 compresse rivestite con film Stalevo per dosaggi da 200 mg/50 mg/200 mg. I pazienti che ricevono una dose di carbidopa inferiore a 70–100 mg al giorno hanno una probabilità maggiore di accusare nausea e vomito.

Passaggio da levodopa/inibitori della DDC (carbidopa o benserazide) ed entacapone a Stalevo

1. I pazienti attualmente trattati con entacapone e levodopa/carbidopa con rilascio normale del principio attivo in una dose equivalente a un dosaggio di Stalevo possono passare direttamente alla dose corrispondente di compresse rivestite con film Stalevo. Ad esempio, un paziente che assume quattro volte al giorno una compressa di levodopa/carbidopa da 50 mg/12.5 mg unitamente a una compressa di entacapone da 200 mg, può assumere quattro volte al giorno una compressa rivestita con film Stalevo da 50 mg/12.5 mg/200 mg al posto delle precedenti dosi di levodopa/carbidopa ed entacapone.
2. Se i pazienti sono attualmente trattati con entacapone e levodopa/carbidopa e la posologia di tali sostanze non corrisponde ad alcuno dei dosaggi disponibili delle compresse rivestite con film Stalevo, la dose di Stalevo deve essere attentamente aggiustata in modo da ottenere un'efficacia clinica ottimale. All'inizio del trattamento, il dosaggio di Stalevo deve avvenire in modo che la dose corrisponda il più possibile alla dose totale giornaliera di levodopa.
3. Se viene avviato un trattamento con Stalevo in pazienti attualmente trattati con entacapone e levodopa/benserazide con rilascio normale del principio attivo, il trattamento con levodopa/benserazide deve essere interrotto la sera del giorno precedente e il trattamento con compresse rivestite con film Stalevo deve essere iniziato il giorno successivo al mattino. Inizialmente, deve essere scelta una dose di Stalevo che contenga la stessa quantità di levodopa o una quantità leggermente superiore (5–10 %) di levodopa.

Passaggio da un trattamento attuale senza entacapone a Stalevo

Il passaggio a Stalevo ad uno dei dosaggi corrispondenti al trattamento attuale deve essere valutato nei pazienti affetti da morbo di Parkinson, i quali presentano sintomi motori fluttuanti (i cosiddetti sintomi di fine dose o «on-off») e che non hanno raggiunto uno stato stabile durante il trattamento con levodopa/inibitori della DDC con rilascio normale del principio attivo.

Nota: se i sintomi clinici non migliorano entro 3 mesi, il trattamento con Stalevo in questi pazienti deve essere interrotto tenendo conto delle raccomandazioni e delle misure precauzionali pertinenti. Nei pazienti affetti da discinesie preesistenti o trattati con una dose giornaliera di levodopa superiore a 800 mg, il passaggio diretto da levodopa/inibitori della DDC a Stalevo non è raccomandato. In tali pazienti, si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose separata di entacapone e di aggiustare la dose di levodopa secondo necessità prima di passare a Stalevo.

L'entacapone potenzia gli effetti della levodopa. Pertanto, potrebbe essere necessario, specialmente nei pazienti affetti da discinesie, ridurre la dose di levodopa dal 10 al 30 % entro i primi giorni fino alle prime settimane dall'inizio della terapia. La dose giornaliera di levodopa può essere ridotta prolungando l'intervallo di dosaggio e/o riducendo la dose singola di levodopa, a seconda delle condizioni cliniche del paziente.

Aggiustamento della dose durante il trattamento

Se è necessaria una dose superiore di levodopa, occorre prendere in considerazione l'aumento della frequenza di somministrazione e/o l'assunzione di un dosaggio diverso, tenendo conto delle raccomandazioni posologiche.

Se è necessaria una quantità minore di levodopa, la dose totale giornaliera di Stalevo deve essere ridotta abbassando la frequenza di somministrazione, ossia prolungando gli intervalli tra le dosi, oppure utilizzando un dosaggio diverso di Stalevo.

In caso di assunzione di altri preparati a base di levodopa con Stalevo, è necessario osservare le dosi massime raccomandate.

Interruzione del trattamento con Stalevo

Se il trattamento con Stalevo (levodopa/carbidopa/entacapone) viene interrotto e il paziente deve passare alla terapia con levodopa/inibitori della DDC senza entacapone, è necessario aggiustare la dose degli altri medicamenti antiparkinsoniani, in particolare della levodopa, al fine di assicurare un trattamento adeguato dei sintomi del Parkinson (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Stalevo è controindicato nei pazienti affetti da insufficienza epatica (vedere «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Un'insufficienza renale non ha alcun effetto sulla farmacocinetica di entacapone. Non sono disponibili studi sulla farmacocinetica di levodopa e carbidopa nei pazienti con insufficienza renale. Il trattamento con Stalevo nei pazienti affetti da insufficienza renale, inclusi i pazienti sottoposti a dialisi, deve avvenire con estrema cautela (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani la dose di Stalevo non deve essere aggiustata.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Stalevo nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state valutate. Non sono disponibili dati in merito. Stalevo è controindicato nei bambini e negli adolescenti (vedere «Controindicazioni»).

• Ipersensibilità nota alla levodopa, alla carbidopa o all'entacapone oppure a una delle altre sostanze ausiliarie del medicamento.
• Insufficienza epatica.
• Glaucoma ad angolo chiuso.
• Alterazioni cutanee sospette fino ad oggi non ancora diagnosticate o melanoma nell'anamnesi.
• Feocromocitoma, a causa dell'elevato rischio di crisi ipertensive.
• La somministrazione concomitante di Stalevo e un inibitore non selettivo delle monoamminossidasi (MAO-A e MAO-B), come ad es. fenelzina o tranilcipromina, è controindicata. Allo stesso modo, la somministrazione concomitante di un inibitore selettivo delle MAO-A e di un inibitore selettivo delle MAO-B in combinazione con Stalevo è controindicata (vedere «Interazioni»). Tuttavia, Stalevo può essere somministrato in combinazione con la selegilina (un inibitore selettivo delle MAO-B), purché la dose giornaliera di quest'ultima non superi i 10 mg.
• Sindrome maligna da neurolettici (NMS) e/o rabdomiolisi di origine non traumatica nell'anamnesi.
• Somministrazione nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni.

Poiché Stalevo è un medicamento contenente levodopa, non è raccomandato per il trattamento di reazioni extrapiramidali farmaco-indotte.

A causa del contenuto di levodopa, la somministrazione di Stalevo nei pazienti con cardiopatia ischemica, grave patologia cardiovascolare o polmonare, asma bronchiale, patologia renale o endocrina oppure di ulcera gastrica o crisi convulsive nell'anamnesi, deve avvenire con estrema cautela.

Sia in monoterapia sia in combinazione con altri medicamenti, la somministrazione di levodopa può aumentare la probabilità di emorragie gastrointestinali nei pazienti con ulcera gastrica o duodenale nell'anamnesi.

È inoltre richiesta cautela se i pazienti trattati con Stalevo presentano infarto miocardico nell'anamnesi e soffrono di aritmie del nodo atrioventricolare, atriali e ventricolari. In tali pazienti, la funzionalità cardiaca deve essere attentamente monitorata durante l'aggiustamento iniziale della dose.

Tutti i pazienti trattati con Stalevo devono essere monitorati per anomalie psicologiche (ad es. allucinazioni e psicosi), umore depresso con tendenza al suicidio o altri gravi sintomi comportamentali. I pazienti affetti da psicosi, anche nell'anamnesi, devono essere trattati con estrema cautela.

La somministrazione concomitante di medicamenti antipsicotici con proprietà bloccanti dei recettori dopaminergici, specialmente gli antagonisti del recettore D2, deve avvenire con molta cautela ed il paziente deve essere monitorato attentamente per la perdita dell'effetto antiparkinsoniano o per l'aggravamento dei suoi sintomi.

I pazienti con glaucoma ad angolo aperto cronico possono essere trattati con cautela con Stalevo se la pressione intraoculare è controllata e il paziente viene monitorato per le variazioni della pressione intraoculare.

La levodopa può causare ipotensione ortostatica e l'entacapone può aggravare tale fenomeno. Pertanto, il trattamento con Stalevo deve essere somministrato con particolare attenzione nei pazienti che assumono altri medicamenti con effetti ipotensivi.

La combinazione di entacapone e levodopa è stata associata a stanchezza e a colpi di sonno nei pazienti affetti da morbo di Parkinson. I colpi di sonno possono verificarsi anche senza precedenti segnali di avvertimento o sonnolenza precedente e anche senza che il paziente sia a conoscenza di questi episodi di colpi di sonno. I pazienti devono essere informati di tale rischio. I pazienti devono essere avvisati di non condurre veicoli né impiegare macchine se avvertono sonnolenza o se hanno già avuto colpi di sonno. In caso di sonnolenza o di colpi di sonno, è necessario considerare una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento (vedere «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

Negli studi clinici, gli effetti dopaminergici avversi come la discinesia sono stati più comuni nei pazienti che assumevano entacapone unitamente ad agonisti della dopamina come bromocriptina, selegilina o amantadina, rispetto ai pazienti che avevano ricevuto placebo in questa combinazione. Se un paziente attualmente non trattato con entacapone passa a Stalevo, potrebbe essere necessario aggiustare la dose degli altri medicamenti antiparkinsoniani (vedere «Posologia/impiego»).

In rari casi, nei pazienti affetti da morbo di Parkinson sono state osservate rabdomiolisi come conseguenza di gravi discinesie o di una sindrome neurolettica maligna (NMS). Durante il trattamento con entacapone, sono stati osservati singoli casi di rabdomiolisi.

I pazienti, in particolare quelli che assumono contemporaneamente medicamenti neurolettici, devono essere attentamente monitorati dopo una brusca riduzione della dose o una brusca interruzione della levodopa.

La NMS, incluse la rabdomiolisi e l'ipertermia, è caratterizzata da sintomi motori (rigidità, mioclono, tremore), anomalie psicopatologiche (ad es. irrequietezza, stato confusionale, coma), disfunzione vegetativa (tachicardia, pressione sanguigna instabile) e un aumento della creatinfosfochinasi sierica. In qualche caso si verificano solo alcuni di questi sintomi e/o risultati. La diagnosi precoce è estremamente importante per garantire un trattamento adeguato della NMS. In caso di improvvisa interruzione dell'assunzione dei medicamenti antiparkinsoniani, sono stati riportati casi di una sindrome simile alla sindrome neurolettica maligna, con rigidità, aumento della temperatura, alterazioni psichiche e aumento della creatinfosfochinasi.

Sono stati osservati singoli casi di NMS, in particolare successivamente a una brusca riduzione o una brusca interruzione dell'entacapone. Se necessaria, la sospensione di Stalevo e altre sostanze dopaminergiche deve avvenire con cautela e, non appena compaiono i sintomi nonostante la riduzione graduale di Stalevo, si dovrà aumentare la dose di levodopa secondo necessità. Il passaggio da Stalevo alla levodopa/agli inibitori della DDC senza entacapone deve avvenire con estrema cautela. Se necessario, il passaggio da un trattamento con Stalevo a levodopa e un inibitore della DDC senza entacapone o ad altri trattamenti dopaminergici deve avvenire lentamente e potrebbe essere necessario un aumento della dose della levodopa (vedere «Posologia/impiego»).

A causa del meccanismo d'azione dell'entacapone, Stalevo può interferire con il metabolismo dei medicamenti che presentano un gruppo catecolico e quindi potenziarne l'effetto. Pertanto, Stalevo deve essere somministrato con cautela nei pazienti trattati con medicamenti metabolizzati dalle COMT o che rilasciano catecolamine, come ad es. isoprenalina, efedrina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfa-metildopa e apomorfina (vedere «Interazioni»).

In caso di necessità di anestesia generale, il trattamento con Stalevo può essere continuato fintanto che il paziente possa assumere liquidi e medicamenti per via orale. In caso di necessità di sospensione temporanea della terapia, il trattamento con Stalevo può essere ripreso con la medesima dose non appena il paziente sarà nuovamente in grado di assumere medicamenti per via orale.

Come per il trattamento con levodopa, in caso di terapia prolungata con Stalevo si raccomanda un regolare monitoraggio della funzionalità epatica, renale e cardiocircolatoria.

Per i pazienti che sviluppano diarrea, si raccomanda di monitorare il peso, il bilancio dei liquidi ed eventualmente l'equilibrio elettrolitico. La diarrea prolungata o persistente sospettata di essere associata a Stalevo può essere un segno di colite. In caso di diarrea prolungata o persistente, il medicamento deve essere sospeso e devono essere presi in considerazione un trattamento medico e valutazioni adeguati.

Nei pazienti che soffrono sempre più di perdita dell'appetito, debolezza e perdita ponderale in un breve periodo di tempo, è necessario prendere in considerazione un esame diagnostico generale che includa un test di funzionalità epatica.

In alcuni pazienti trattati con carbidopa/levodopa è stata osservata la sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS). La DDS è una dipendenza che provoca l'assunzione eccessiva di questo o di altri medicamenti dopaminergici. Prima di iniziare il trattamento, i pazienti e gli operatori sanitari devono essere informati del potenziale rischio di sviluppare la DDS (vedere «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere regolarmente monitorati per lo sviluppo di disturbi nel controllo degli impulsi. I pazienti e le persone che li assistono devono essere informati del fatto che i pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o altri medicamenti dopaminergici contenenti levodopa come Stalevo, possono manifestare sintomi comportamentali di disturbi nel controllo degli impulsi come dipendenza patologica dal gioco d'azzardo/ludopatia, aumento della libido, ipersessualità, shopping e acquisti compulsivi, abbuffate e dipendenza da cibo (vedere «Effetti indesiderati»). Se si sviluppano questi sintomi, si raccomanda di rivedere il trattamento.

Tra l'assunzione di Stalevo e quella dei medicamenti a base di ferro, è necessario osservare un intervallo di 2–3 ore poiché la levodopa e l'entacapone possono formare chelati con il ferro nel tratto gastrointestinale (vedere «Interazioni»).

Stalevo contiene saccarosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio/galattosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicamento.

La dose giornaliera massima di Stalevo comporta l'assunzione di fino a 25.94 mg di sodio, corrispondenti all'1.3 % dell'apporto di sodio massimo di 2 g insieme ai pasti per gli adulti raccomandato dall'OMS.

Altri medicamenti antiparkinsoniani

Ad oggi non vi è alcuna indicazione di interazioni che possano precludere l'uso dei medicamenti antiparkinsoniani standard in concomitanza con Stalevo.

Elevate dosi di entacapone possono influenzare l'assorbimento della carbidopa. Tuttavia, non sono note interazioni con la carbidopa nella dose raccomandata per l'entacapone (200 mg di entacapone fino a 10 volte/die).

L'interazione tra entacapone e selegilina è stata ripetutamente valutata in studi multidose in pazienti affetti da morbo di Parkinson trattati con levodopa/inibitori della DDC. Non si sono verificate interazioni in questi studi: tuttavia, l'assunzione concomitante di selegilina e carbidopa-levodopa è stata associata a grave ipotensione ortostatica, che non era dovuta esclusivamente alla carbidopa-levodopa.

In caso di somministrazione concomitante di Stalevo e selegilina, non superare una dose giornaliera di selegilina di 10 mg.

La somministrazione di una singola dose di 5 mg di bromocriptina non ha avuto effetti evidenti sulla cinetica dell'entacapone 200 mg dopo una singola dose.

La somministrazione concomitante di entacapone 200 mg e bromocriptina 5 mg ha determinato un aumento della C_max e dell'AUC_0-t (38 %; 19 %) rispetto alla bromocriptina somministrata da sola. Pertanto, occorre prestare attenzione all'insorgenza di possibili effetti collaterali.

Si raccomanda di prestare particolare attenzione se in aggiunta alla terapia con levodopa vengono utilizzati i seguenti medicamenti:

Antiipertensivi

L'ipotensione sintomatica e ortostatica può verificarsi quando viene somministrata levodopa in aggiunta ai medicamenti con effetto antiipertensivo. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose del rispettivo antiipertensivo.

Antidepressivi

In rari casi, la somministrazione concomitante di antidepressivi triciclici e levodopa/carbidopa è stata seguita da reazioni quali ipertensione e discinesie. L'interazione di entacapone e imipramina così come di entacapone e moclobemide è stata valutata in studi con dosi singole in volontari sani. Non sono state osservate interazioni. Un numero significativo di pazienti affetti da morbo di Parkinson è stato trattato con una combinazione di levodopa, carbidopa ed entacapone e un numero di sostanze diverse, tra cui inibitori delle MAO-A, antidepressivi triciclici, inibitori del reuptake della norepinefrina come ad es. desipramina, maprotilina e venlafaxina, nonché medicamenti metabolizzati dalle COMT (ad es. sostanze con una struttura catecolica come isoprenalina, adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina, alfa-metildopa, apomorfina e paroxetina). Non sono state osservate interazioni farmacodinamiche. Tuttavia, è necessario prestare cautela in caso di somministrazione concomitante di queste sostanze ed entacapone (vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altri medicamenti

Gli antagonisti del recettore della dopamina (neurolettici come ad es. fenotiazine, butirrofenoni, risperidone e antiemetici come ad es. metoclopramide), isoniazide, fenitoina e papaverina possono influenzare l'effetto terapeutico della levodopa. I pazienti che assumono questi medicamenti in concomitanza con Stalevo devono essere attentamente monitorati per eventuali perdite di efficacia.

A causa dell'affinità di entacapone nei confronti del citocromo P450 2C9 in vitro (vedere «Farmacocinetica»), Stalevo può interagire con i medicamenti metabolizzati da questo isoenzima, come ad es. S-warfarin e S-fenprocumone. In numerosi studi condotti su soggetti sani, l'entacapone non ha influenzato i livelli plasmatici di S-warfarin, mentre l'AUC dell'R-warfarin è aumentata del 18 % [intervallo di confidenza al 90 %: 11–26 %]. Il rapporto internazionale normalizzato (INR, International Normalized Ratio) è aumentato in media del 13 % [intervallo di confidenza al 90 %: 6–19 %]. Pertanto, nei pazienti che ricevono derivati cumarinici, si raccomanda di monitorare l'INR prima della somministrazione di Stalevo.

Altre interazioni

Poiché la levodopa compete con determinati amminoacidi, l'assorbimento di Stalevo può essere compromesso in alcuni pazienti che assumono molte proteine con l'alimentazione. La levodopa e l'entacapone possono chelare il ferro nel tratto gastrointestinale. Pertanto, durante l'assunzione di Stalevo e di medicamenti contenenti ferro, è necessario osservare un intervallo di almeno 2–3 ore (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Stalevo può essere somministrato in pazienti affetti da morbo di Parkinson che assumono integratori vitaminici contenenti piridossina cloridrato (vitamina B6).

Dati in vitro: l'entacapone si lega al sito di legame II dell'albumina umana. A tale sito di legame si legano anche parecchi altri medicamenti, inclusi diazepam e ibuprofene. Considerando gli esiti dei diversi studi in vitro, non si prevedono spiazzamenti significativi con le concentrazioni terapeutiche dei medicamenti. Di conseguenza, ad oggi non risultano indicazioni di interazioni di questo tipo.

Gravidanza

Gli effetti di Stalevo sulla gravidanza umana non sono noti, ma nei conigli sia la levodopa che la combinazione di carbidopa e levodopa hanno causato malformazioni degli organi interni e scheletriche. Pertanto, Stalevo non deve essere somministrato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

La levodopa viene escreta nel latte materno umano. È stato dimostrato che la produzione di latte viene inibita durante il trattamento con levodopa. Negli animali la carbidopa e l'entacapone vengono escreti nel latte, ma non è noto se ciò avvenga anche nell'uomo. La sicurezza di levodopa, carbidopa o entacapone nei neonati non è nota. Le donne non devono allattare durante il trattamento con Stalevo.

La combinazione di levodopa, carbidopa ed entacapone può causare vertigini e disturbi ortostatici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Pertanto, è necessaria cautela durante la guida di veicoli a motore e l'impiego di macchine.

I pazienti in trattamento con Stalevo e che accusano stanchezza o colpi di sonno non devono guidare veicoli né svolgere attività in cui la perdita di attenzione verso sé stessi o gli altri potrebbe provocare lesioni gravi o la morte (ad es. durante l'impiego di macchine) fino a quando tali eventi non si saranno attenuati. I pazienti devono essere informati di questo problema e dovrebbero astenersi da tali attività fino a quando non vi sarà un'esperienza sufficiente sulla loro compromissione.

Stalevo è una combinazione di levodopa, carbidopa ed entacapone in un unico preparato. Pertanto, in linea di principio, sono prevedibili tutti gli effetti indesiderati possibili durante la somministrazione di levodopa/carbidopa e della combinazione di entacapone con levodopa/inibitori della DDC.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati con Stalevo sono la discinesia, che si verifica in circa il 19 % dei pazienti; sintomi gastrointestinali inclusi nausea e diarrea in circa il 15 % e il 12 % dei pazienti, rispettivamente; dolore muscolare, muscoloscheletrico e del tessuto connettivo in circa il 12 % dei pazienti e una colorazione innocua delle urine marrone-rossastra (cromaturia) in circa il 10 % dei pazienti. Negli studi clinici con Stalevo o entacapone in combinazione con levodopa/inibitori della dopa decarbossilasi (inibitori della DDC), sono stati osservati eventi gravi di emorragie gastrointestinali (non comune) e angioedema (raro). Durante il trattamento con Stalevo, possono verificarsi epatite grave con sintomi prevalentemente colestatici, rabdomiolisi e sindrome neurolettica maligna, sebbene la valutazione dei dati dello studio clinico non abbia evidenziato casi corrispondenti.

Riepilogo degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono stati valutati utilizzando i dati aggregati di undici studi clinici in doppio cieco su 3230 pazienti (1810 pazienti hanno ricevuto Stalevo o entacapone in combinazione con levodopa/inibitori della DDC e 1420 pazienti hanno ricevuto placebo in combinazione con levodopa/inibitori della DDC o cabergolina in combinazione con levodopa/inibitori della DDC) e i dati raccolti dopo l'introduzione sul mercato di entacapone per la somministrazione combinata con levodopa/inibitori della DDC.

Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla loro frequenza, partendo da quelli più frequenti. Sono state utilizzate le seguenti scale di frequenza: «Molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100< 1/10), «non comune» (≥1/1'000< 1/100), «raro» (≥1/10'000< 1/1'000), «molto raro» (< 1/10'000), «frequenza non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili, poiché non è possibile effettuare una stima valida sulla base di studi clinici o epidemiologici).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia

Non comune: trombocitopenia

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: perdita ponderale*, perdita dell'appetito*

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione, allucinazioni, disorientamento*, sogni anormali*, ansia, insonnia

Non comune: psicosi, irrequietezza*

Frequenza non nota: suicidalità, sindrome da disregolazione dopaminergica

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: discinesia* (19 %)

Comune: peggioramento dei sintomi di Parkinson (ad es. bradicinesia)*, tremore, fenomeni «On-off», distonia, disfunzione dell'attività cognitiva (ad es. disturbi amnestici, demenza), sonnolenza, stordimento/vertigini*, cefalea

Frequenza non nota: sindrome neurolettica maligna

Patologie dell'occhio

Comune: visione annebbiata

Patologie cardiache

Comune: sintomi della malattia coronarica (ad es. angina pectoris)** escluso l'infarto miocardico*, aritmie cardiache

Non comune: infarto miocardico**

Patologie vascolari

Comune: ipotensione ortostatica, ipertensione

Non comune: emorragie gastrointestinali

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (15 %)*, nausea (12 %)*

Comune: stitichezza*, vomito*, dispepsia, dolore e fastidio addominale, bocca secca*

Non comune: colite*, disfagia

Patologie epatobiliari

Non comune: test anormale della funzionalità epatica*

Frequenza non nota: epatite con sintomi prevalentemente colestatici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: esantema della cute*, iperidrosi

Non comune: alterazione del colore (ad es. di pelle, unghie, capelli, sudore)* diversa da quella urinaria (vedere «Patologie renali e urinarie»)

Raro: angioedema

Frequenza non nota: orticaria*

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore muscolare, muscoloscheletrico e del tessuto connettivo (12 %)

Comune: crampi muscolari, artralgia

Frequenza non nota: rabdomiolisi*

Patologie renali e urinarie

Molto comune: colorazione anormale delle urine (10 %)*, infezioni delle vie urinarie

Non comune: esitazione minzionale

Patologie generali

Comune: dolore toracico, edema periferico, tendenza alla caduta, disturbi dell'andatura, astenia, stanchezza

Non comune: malessere

*Effetti indesiderati principalmente attribuibili a entacapone o che si verificano più frequentemente (differenza di frequenza almeno dell'1 % secondo i dati degli studi clinici) con entacapone rispetto alla monoterapia con levodopa/inibitori della DDC.

**I tassi di incidenza dell'infarto miocardico e di altri sintomi della malattia coronarica (0.43 % e 1.54 %, rispettivamente) si basano sui dati di 13 studi in doppio cieco in cui 2082 pazienti con fluttuazioni motorie di fine dose hanno ricevuto entacapone.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati principalmente attribuibili a entacapone o che si verificano più frequentemente con entacapone rispetto alla monoterapia con levodopa/inibitori della DDC sono contrassegnati da un asterisco (*) nell'elenco. Alcuni di questi effetti indesiderati sono correlati all'aumentata attività dopaminergica (ad es. discinesia, nausea e vomito) e molto spesso si verificano all'inizio del trattamento. La riduzione della dose di levodopa spesso riduce la gravità e la frequenza di questi effetti indesiderati. Alcuni effetti indesiderati sono dovuti direttamente al principio attivo entacapone e comprendono diarrea e colorazione bruno-rossastra delle urine. In alcuni casi l'entacapone può anche causare un'alterazione della colorazione ad es. di pelle, unghie, capelli e sudore. Altri effetti indesiderati, che sono contrassegnati con un asterisco (*) nell'elenco precedente, si sono verificati più frequentemente negli studi clinici con entacapone rispetto alla monoterapia con levodopa/inibitori della DDC (differenza di frequenza almeno dell'1 %) o si basano su segnalazioni individuali di effetti collaterali successivi all'introduzione sul mercato dell'entacapone.

Le crisi convulsive si sono verificate raramente con levodopa/carbidopa; non è stata stabilita una relazione causale con levodopa/carbidopa.

La sindrome da disregolazione dopaminergica (DDS) è una dipendenza che è stata osservata in alcuni pazienti trattati con levodopa/carbidopa. I pazienti affetti mostrano un modello compulsivo di uso improprio dei medicamenti dopaminergici, con dosi superiori a quelle necessarie per il controllo dei sintomi motori. In alcuni casi, tale comportamento può causare gravi discinesie (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi nel controllo degli impulsi: dipendenza da gioco d'azzardo/ludopatia, aumento della libido, ipersessualità, shopping e acquisti compulsivi, abbuffate e dipendenza da cibo possono verificarsi in pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o altri medicamenti dopaminergici contenenti levodopa, incluso Stalevo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La somministrazione di entacapone in combinazione con levodopa è stata associata a singoli casi di eccessiva sonnolenza diurna ed episodi di colpi di sonno (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Dall'introduzione sul mercato del medicamento, sono stati segnalati casi isolati di sovradosaggio, con dosi massime giornaliere di almeno 10 000 mg per la levodopa e di almeno 40 000 mg per l'entacapone. I sintomi e i segni acuti di tali casi di sovradosaggio includevano irrequietezza, stato confusionale, coma, bradicardia, tachicardia ventricolare, respiro di Cheyne-Stokes, alterazione del colore della pelle, della lingua e della congiuntiva e cromaturia. Il trattamento di un sovradosaggio acuto da Stalevo corrisponde in gran parte al trattamento di un sovradosaggio acuto da levodopa. Tuttavia, la piridossina non può annullare gli effetti di Stalevo. Si raccomanda il ricovero ospedaliero oltre al ricorso a misure assistenziali generali con lavanda gastrica immediata e somministrazione ripetuta di carbone attivo. Queste misure possono favorire la rimozione di entacapone dal corpo, in particolare riducendo l'assorbimento/il riassorbimento dal tratto gastrointestinale. Occorre monitorare attentamente il corretto funzionamento della respirazione, della circolazione e dei reni oltre a intraprendere le misure assistenziali appropriate. Deve essere collegato un monitor per l'ECG e il paziente deve essere monitorato per il possibile sviluppo di aritmie cardiache. Se necessario, deve essere somministrato un trattamento antiaritmico appropriato. Dovrebbe essere presa in considerazione la possibilità che un paziente possa aver assunto altri medicamenti oltre a Stalevo. La rilevanza della dialisi per il trattamento di un sovradosaggio non è nota.

Codice ATC:

N04BA03

Classe farmacoterapeutica: medicamento antiparkinsoniano, dopamina e derivati.

Meccanismo d'azione

La levodopa, precursore della dopamina, appartiene al gruppo di sostanze dopaminergiche. La carbidopa, un inibitore della dopa decarbossilasi (DDC) e l'entacapone, un inibitore della catecol-O-metiltransferasi (COMT), influenzano entrambi le proprietà terapeutiche della levodopa, ma non hanno alcun effetto terapeutico in assenza di levodopa.

Farmacodinamica

Secondo tutte le informazioni attualmente disponibili, i sintomi del morbo di Parkinson sono correlati a una deplezione di dopamina nel corpo striato. La dopamina non attraversa la barriera emato-encefalica. La levodopa, precursore della dopamina, attraversa la barriera emato-encefalica e migliora i sintomi della malattia. Poiché la levodopa viene ampiamente metabolizzata perifericamente, soltanto una piccola quantità raggiunge il sistema nervoso centrale quando si somministra la levodopa senza inibitori degli enzimi degradanti. La carbidopa e la benserazide sono inibitori della DDC periferica che riducono la degradazione periferica della levodopa in dopamina. In questo modo, è disponibile una quantità maggiore di levodopa per il cervello. Se la decarbossilazione della levodopa è ridotta dalla somministrazione aggiuntiva di un inibitore della DDC, è sufficiente una dose inferiore di levodopa e, pertanto, gli effetti collaterali come la nausea si verificano con un'incidenza minore.

Con l'inibizione della decarbossilasi mediante un inibitore della DDC, la catecol-O-metiltransferasi (COMT) diviene la via metabolica principale che catalizza la conversione della levodopa a 3-O- metildopa (3-OMD), un prodotto di degradazione potenzialmente nocivo della levodopa. L'entacapone è un inibitore reversibile, specifico e ad azione principalmente periferica delle COMT sviluppato per essere somministrato in concomitanza con la levodopa. L'entacapone rallenta la clearance della levodopa dal sangue, determinando un aumento della AUC nel profilo farmacocinetico della levodopa. Ne consegue che la risposta clinica a ciascuna dose di levodopa risulta aumentata e prolungata. La reversibilità dell'inibizione della COMT con entacapone è stata dimostrata da saggi biologici sull'attività della COMT negli eritrociti. L'inibizione della COMT negli eritrociti è fortemente correlata ai livelli plasmatici del medicamento.

Efficacia clinica

La prova dell'efficacia terapeutica si basa su due studi di fase III in doppio cieco, in cui 376 pazienti affetti da morbo di Parkinson e fluttuazioni di fine dose hanno ricevuto entacapone o placebo con ciascuna dose di levodopa/inibitori della DDC. I risultati sono elencati nella Tabella 1. Nello studio I, il periodo giornaliero «on» (in ore) è stato determinato mediante l'utilizzo di diari quotidiani. Lo studio II ha determinato la percentuale del periodo giornaliero «on». Poiché l'effetto delle compresse rivestite con film di Stalevo corrisponde all'effetto delle compresse di Comtan 200 mg, che vengono assunte insieme alle compresse standard di carbidopa/levodopa con normale rilascio del principio attivo in dosi appropriate, tali risultati possono essere applicati anche alla descrizione degli effetti di Stalevo.

Tabella 1.  Effetto dell'entacapone sull'efficacia clinica della levodopa

* periodo giornaliero «on» in ore

** percentuale del periodo giornaliero «on» %

IC = intervallo di confidenza

Il periodo «off» è stato ridotto di conseguenza.

La variazione percentuale rispetto al basale, misurata al periodo «off», corrispondeva a una diminuzione del 24 % nel gruppo trattato con entacapone e dello 0 % nel gruppo placebo nello Studio I. I valori corrispondenti nello Studio II erano pari a -18 % e -5 %.

Assorbimento

Esistono notevoli differenze inter- e intra-individuali nell'assorbimento di levodopa, carbidopa ed entacapone. Sia la levodopa che l'entacapone vengono rapidamente assorbiti ed eliminati. La carbidopa viene assorbita ed eliminata un po' più lentamente rispetto alla levodopa. Quando somministrati da soli, senza gli altri due principi attivi, la biodisponibilità è pari al 15–33 % per la levodopa, al 40–70 % per la carbidopa e al 35 % per l'entacapone dopo una somministrazione orale di 200 mg. Gli alimenti ricchi in amminoacidi neutri di grandi dimensioni possono ritardare e ridurre l'assorbimento della levodopa. Il cibo non influenza in misura significativa l'assorbimento dell'entacapone. L'influenza del cibo sull'assorbimento dei principi attivi delle compresse rivestite con film Stalevo non è stata studiata.

Il volume di distribuzione sia della levodopa (Vd 0.36–1.6 l/kg) che dell'entacapone (Vdss 0.27 l/kg) è relativamente modesto. Non sono disponibili dati per la carbidopa.

La C_max dell'entacapone è stata raggiunta dopo circa un'ora, la C_max della carbidopa è stata raggiunta dopo circa 2–3 ore, ciascuna dopo somministrazione orale di Stalevo in volontari sani, maschi e femmine di età compresa tra 45 e 75 anni. Le proprietà farmacocinetiche della levodopa sono riassunte nella Tabella 2.

Tabella 2.  Proprietà farmacocinetiche della levodopa come compresse rivestite con film di Stalevo in diversi dosaggi in soggetti anziani sani (valore medio±deviazione standard; n = numero di soggetti finalizzati)

*carbidopa/levodopa/entacapone

Distribuzione

La levodopa si lega solo a circa il 10–30 % delle proteine plasmatiche e a circa il 36 % della carbidopa.

Il 98 % dell'entacapone si lega alle proteine plasmatiche, in particolare all'albumina. Nel plasma umano, la percentuale non legata è di circa il 2 % nell'intervallo di concentrazione terapeutica. Sebbene l'entacapone si leghi fortemente alle proteine, gli studi in vitro non hanno mostrato uno spiazzamento significativo di altri medicamenti fortemente legati (ad es. warfarina, acido salicilico, fenilbutazone o diazepam). Inoltre, l'entacapone non viene neanche spiazzato in maniera significativa da alcuno di questi medicamenti alle concentrazioni terapeutiche o a concentrazioni superiori. Poiché l'entacapone si lega all'albumina nello stesso sito dell'ibuprofene, del naprossene e del diazepam, l'entacapone potrebbe essere spiazzato dal legame a dosi elevate di tali sostanze.

Metabolismo

La levodopa viene ampiamente metabolizzata in vari prodotti di degradazione e le due vie principali sono la decarbossilazione mediante dopa decarbossilasi (DDC) e la O-metilazione mediante catecol-O-metiltransferasi (COMT).

La carbidopa è degradata in due principali metaboliti (acido α-metil-3-metossi-4-idrossifenilpropionico e acido α-metil-3,4-diidrossifenilpropionico), che vengono escreti nelle urine come glucuronidi e sostanze non coniugate. La carbidopa immodificata rappresenta il 30 % dell'escrezione totale di urina.

L'entacapone viene degradato quasi completamente prima della sua eliminazione attraverso le urine; solo lo 0.2 % viene escreto immodificato nelle urine. La via metabolica più importante è la glucuronidazione dell'entacapone e del suo metabolita attivo, l'isomero cis, che rappresenta circa il 5 % della quantità totale nel plasma. Il 10–20 % di una dose di entacapone viene escreto nelle urine e l'80–90 % nella bile con le feci. Solo l'1 % circa dei prodotti di degradazione dell'entacapone, che possono essere rilevati nelle urine, sono formati dall'ossidazione.

Eliminazione

La clearance totale della levodopa è compresa nel range 0.55–1.38 l/kg/h mentre quella dell'entacapone si attesta attorno a 0.70 l/kg/h. L'emivita di eliminazione (t½) è di 0.6–1.3 ore per la levodopa, 2–3 ore per la carbidopa e 0.4–0.7 ore per l'entacapone.

A causa della breve emivita di eliminazione, non vi è alcun accumulo reale di levodopa o entacapone dopo una somministrazione ripetuta.

I dati di studi in vitro condotti su preparazioni di microsomi epatici umani suggeriscono che l'entacapone inibisce il citocromo P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). L'entacapone ha dimostrato una bassa o nessuna attività inibitoria per altri tipi di isoenzimi P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP2C19) (vedere «Interazioni»).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sono stati condotti 5 studi di bioequivalenza con dosi diverse di Stalevo rispetto a dosi corrispondenti di compresse di levodopa/carbidopa in combinazione con compresse di entacapone. Uno di questi studi è stato condotto con soggetti più giovani (20–40 anni) e quattro con soggetti più anziani (45–77 anni). Un'analisi di tre di questi studi di bioequivalenza ha mostrato valori comparabili per soggetti tra 45 e 60 anni e soggetti più anziani tra 60 e 75 anni: l'AUC della carbidopa non ha mostrato variazioni rilevanti correlate all'età. L'AUC della levodopa era in media dal 15 % al 19 % più alta nei soggetti di età superiore ai 60 anni rispetto ai soggetti più giovani in due studi su tre, mentre l'AUC dell'entacapone era rispettivamente dell'11 % e del 28 % più alta nei soggetti di età superiore ai 60 anni secondo due studi.

Disturbi della funzionalità epatica

La degradazione dell'entacapone è rallentata nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (classi A e B di Child-Pugh), che porta ad un aumento della concentrazione plasmatica dell'entacapone, sia in fase di assorbimento che di eliminazione.

Non sono disponibili studi specifici sulla farmacocinetica della carbidopa e della levodopa in pazienti con compromissione epatica (vedere «Controindicazioni»).

Disturbi della funzionalità renale

La compromissione renale non influisce sulla farmacocinetica dell'entacapone. Non sono disponibili studi specifici sulla farmacocinetica della levodopa e della carbidopa in pazienti con insufficienza renale. Il trattamento con Stalevo nei pazienti affetti da insufficienza renale, inclusi i pazienti sottoposti a dialisi, deve avvenire con estrema cautela (vedere «Posologia/impiego»). Tuttavia, si possono considerare intervalli di dosaggio più lunghi fra le somministrazioni di Stalevo nei pazienti sottoposti a dialisi.

Genere

La biodisponibilità della levodopa è significativamente più alta nelle donne rispetto agli uomini. Negli studi di farmacocinetica con Stalevo, la biodisponibilità della levodopa è risultata essere maggiore nelle donne (in media il 40 % per l'AUC e il 30 % per la C_max) rispetto agli uomini, mentre non vi era alcuna differenza di genere per la carbidopa e l'entacapone.

I dati preclinici di studi convenzionali relativi a sicurezza dei medicamenti, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e cancerogenicità per l'entacapone non hanno mostrato rischi particolari per l'uomo. Gli studi di tossicità per somministrazione ripetuta hanno mostrato casi di anemia, probabilmente causata delle proprietà chelanti del ferro di entacapone. I dati preclinici sulla combinazione di entacapone, levodopa e carbidopa basati su studi convenzionali di tossicità per somministrazione ripetuta e studi di cancerogenicità non hanno mostrato rischi particolari per l'uomo.

Fertilità

Non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità negli studi preclinici condotti con somministrazione separata di entacapone, levodopa o carbidopa. Non sono stati condotti studi sulla fertilità negli animali con la combinazione di entacapone, levodopa e carbidopa.

Tossicità per la riproduzione

La verifica degli effetti tossici dell'entacapone sulla capacità riproduttiva ha rivelato una riduzione del peso fetale e un leggero ritardo dello sviluppo osseo nei conigli che erano sistematicamente esposti a dosi terapeutiche. (Per gli effetti tossici della levodopa e della carbidopa, vedere «Gravidanza, allattamento»).

Influenza su metodi diagnostici

Sebbene siano stati eseguiti test di Coombs positivi sia con levodopa/carbidopa che con levodopa in monoterapia, l'anemia emolitica si è verificata molto raramente.

La somministrazione di levodopa/carbidopa può causare risultati falsi positivi se si utilizzano strisce reattive per determinare i chetoni nelle urine. Tale reazione non cambia portando ad ebollizione il campione di urina. L'uso di metodi basati su glucosio-ossidasi può provocare risultati falsi negativi per la glicosuria.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15–25 °C).

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

56676 (Swissmedic).

Orion Pharma AG, 6300 Zug.

Dicembre 2023.