REMIFENTANIL Fresenius 1 mg

Principi attivi

Remifentanilum ut remifentanili hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Glycinum, Acidum hydrochloridum (per l'aggiustamento del pH) pro vitro.

Polvere per concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione.

Flaconcini perforabili da 1 mg, 2 mg e 5 mg di remifentanil.

Se la ricostituzione avviene conformemente alle istruzioni (cfr. «Utilizzo» in «Posologia/impiego»), si formano soluzioni limpide, incolori, contenenti 1 mg di remifentanil (come remifentanil cloridrato) ogni ml.

Induzione e/o mantenimento dell'anestesia durante interventi chirurgici, inclusi interventi di cardiochirurgia, e – sotto stretto monitoraggio – prosecuzione dell'analgesia nell'immediato post-operatorio durante il passaggio ad analgesici a più lunga durata d'azione.

Mantenimento dell'anestesia nei bambini di 1-12 anni.

Analgesia e sedazione fino a un massimo di 72 ore in pazienti sotto ventilazione meccanica con insufficienza epatica o renale ricoverati in Terapia intensiva.

Obiettivi del trattamento e sospensione del trattamento

Prima di iniziare il trattamento con Remifentanil Fresenius, occorre concordare con il paziente una strategia terapeutica che sia conforme alle linee guida per la gestione del dolore e che includa la durata e gli obiettivi del trattamento.

Durante il trattamento deve essere mantenuto un contatto regolare tra medico e paziente per valutare la necessità di proseguire il trattamento, considerare l'interruzione del medicamento ed eventualmente adeguare la posologia. Laddove in un paziente venga meno la necessità del trattamento con Remifentanil Fresenius, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose per evitare sintomi da astinenza (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Se il controllo del dolore è insufficiente, occorre considerare la possibilità di un'assuefazione (tolleranza) e di una progressione della malattia di base (cfr. la rubrica. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Generale

Remifentanil Fresenius dovrebbe essere somministrato esclusivamente in presenza di tutte le apparecchiature necessarie per il monitoraggio e il supporto della funzione respiratoria e delle funzioni cardiovascolari e soltanto da personale appositamente addestrato nell'utilizzo di anestetici e nell'individuazione e nel trattamento di effetti indesiderati prevedibili di oppioidi forti, inclusa la rianimazione respiratoria e cardiovascolare. Tale addestramento deve includere anche la capacità di instaurare e mantenere la pervietà delle vie aeree e la ventilazione artificiale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Remifentanil Fresenius non dovrebbe essere utilizzato come unico medicamento nell'anestesia generale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Remifentanil Fresenius è destinato solo alla somministrazione endovenosa e non deve essere somministrato mediante iniezione epidurale o intratecale (cfr. «Controindicazioni»).

Remifentanil Fresenius può essere somministrato anche mediante infusione target-controllata (target-controlled infusion, TCI) utilizzando un dispositivo di infusione omologato e integrando il modello farmacocinetico di Minto con covariate per l'età e la massa corporea magra (lean body mass, LBM) (Anesthesiology 1997; 86: 10-23/24-33). Gli utilizzatori dovrebbero conoscere i fondamenti dei modelli di farmacocinetica e avere esperienza di dispositivi infusionali «target-controlled» (per la somministrazione a pazienti con adiposità patologica vedere la sottorubrica «Istruzioni posologiche speciali»).

Per avviare la TCI, il modello farmacocinetico presuppone che il paziente presenti una concentrazione iniziale di remifentanil pari a zero. Pertanto, per i pazienti che nei 15 minuti precedenti a questo momento hanno ricevuto remifentanil, sia mediante TCI sia mediante infusione a controllo manuale, si dovrebbe scegliere una concentrazione target iniziale più bassa con titolazione in funzione della risposta del paziente.

Dopo che la polvere si è disciolta, il prodotto va controllato visivamente (se il contenitore lo consente) per escludere la presenza di componenti solidi, alterazioni di colore e danni del contenitore. Se si osservano tali alterazioni, la soluzione va eliminata. La soluzione pronta è esclusivamente monouso. Il medicamento non utilizzato e i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa nazionale vigente.

Utilizzo

Remifentanil Fresenius per somministrazione endovenosa viene preparato a partire da una soluzione madre ricostituita con una concentrazione di remifentanil di 1 mg/ml (corrispondente a 1000 μg/ml).

Dopo la ricostituzione di:

• Remifentanil Fresenius flaconcino perforabile da 1 mg con 1 ml di solvente*,
• Remifentanil Fresenius flaconcino perforabile da 2 mg con 2 ml di solvente*,
• Remifentanil Fresenius flaconcino perforabile da 5 mg con 5 ml di solvente*,

ogni flaconcino perforabile contiene 1 mg di remifentanil ogni ml.

* La ricostituzione di Remifentanil Fresenius flaconcino perforabile e la diluizione della soluzione madre (1 mg/ml o 1000 μg/ml) avviene con le seguenti soluzioni per infusione:

• aqua ad iniect.
• glucosio al 5%.
• glucosio al 5% e NaCl allo 0,9%.
• NaCl allo 0,9%.
• NaCl allo 0,45%.

Per l'infusione a controllo manuale Remifentanil Fresenius può essere diluito a concentrazioni comprese tra 20 e 250 µg/ml (la diluizione raccomandata è 50 µg/ml per gli adulti e 20-25 µg/ml per i pazienti pediatrici a partire da un anno di età).

Per la TCI negli adulti si raccomanda una diluizione di Remifentanil Fresenius di 20-50 µg/ml.

Posologia

Posologia nell'anestesia generale

La posologia di Remifentanil Fresenius deve essere aggiustata individualmente in base alla risposta del paziente.

Non si raccomanda l'utilizzo di Remifentanil Fresenius come unico medicamento nell'anestesia generale.

Direttive posologiche per gli adulti

Somministrazione mediante infusione a controllo manuale

La somministrazione di Remifentanil Fresenius in infusione in bolo per l'induzione dell'anestesia dovrebbe durare almeno 30 secondi.

Alle dosi raccomandate, remifentanil riduce significativamente la quantità di ipnotici necessari per il mantenimento dell'anestesia. Per evitare un'eccessiva profondità dell'anestesia, isoflurano e propofol dovrebbero pertanto essere dosati come raccomandato (cfr. «Terapia concomitante»).

Non sono disponibili dati relativamente a una raccomandazione posologica per la somministrazione concomitante di altri ipnotici con remifentanil.

Induzione dell'anestesia

Per l'induzione dell'anestesia, Remifentanil Fresenius dovrebbe essere somministrato assieme a un ipnotico come propofol, tiopental o isoflurano. Remifentanil Fresenius può essere somministrato a una velocità di infusione di 0,5-1 µg/kg/min con o senza infusione in bolo iniziale (1 µg/kg per un tempo non inferiore a 30 secondi). L'infusione in bolo non è necessaria in caso di ricorso all'intubazione endotracheale a più di 8-10 minuti dall'inizio dell'infusione.

Mantenimento dell'anestesia

Dopo l'intubazione endotracheale la velocità di infusione di Remifentanil Fresenius deve essere ridotta a seconda della procedura anestetica riportata in tabella. Data la rapida insorgenza d'azione e la breve durata d'azione di Remifentanil Fresenius, la velocità di infusione durante l'anestesia può essere aggiustata del 25-100% verso l'alto o del 25-50% verso il basso ogni 2-5 minuti al fine di esplicare l'attività desiderata sul recettore µ-oppioide. Per contrastare un'anestesia in calo, ogni 2-5 minuti è possibile somministrare un'infusione in bolo aggiuntiva.

Anestesia in pazienti anestetizzati che respirano spontaneamente con supporto per le vie aeree (ad es. anestesia con maschera laringea)

Nei pazienti anestetizzati che respirano spontaneamente con supporto per le vie aeree può verificarsi depressione respiratoria. Pertanto è richiesta grande cautela nell'aggiustamento della posologia alle esigenze individuali del paziente ed è possibile che si debba fornire un supporto respiratorio. La velocità di infusione iniziale raccomandata per l'analgesia di supporto in pazienti anestetizzati che respirano spontaneamente è di 0,04 µg/kg/min, con titolazione in base all'effetto. Sono state esaminate velocità di infusione comprese tra 0,025 e 0,1 µg/kg/min. Le iniezioni in bolo non sono raccomandate per pazienti anestetizzati che respirano spontaneamente.

Prosecuzione dell'analgesia nell'immediato post-operatorio

Se al termine dell'intervento chirurgico non è già in corso un'analgesia a più lunga durata d'azione, per il mantenimento dell'analgesia può essere necessario proseguire Remifentanil Fresenius nell'immediato post-operatorio sotto stretto monitoraggio fino a completare il passaggio e al raggiungimento dell'effetto massimo dell'analgesia a più lunga durata d'azione.

Se Remifentanil Fresenius viene impiegato nell'immediato post-operatorio come analgesico e.v. in pazienti che respirano spontaneamente, dovrebbe essere somministrato inizialmente come infusione continua a una velocità di 0,1 µg/kg/min.

La velocità di infusione può essere aggiustata ogni 5 minuti in gradini di massimo 0,025 µg/kg/min per bilanciare l'entità dell'analgesia con il grado di depressione respiratoria.

Non si raccomanda l'utilizzo di infusioni in bolo per il trattamento del dolore nel post-operatorio.

Remifentanil Fresenius dovrebbe essere utilizzato per il trattamento del dolore nell'immediato post-operatorio esclusivamente in presenza di tutte le apparecchiature necessarie per il monitoraggio e il supporto della funzione respiratoria e delle funzioni cardiovascolari e sotto stretta osservazione da parte di personale appositamente addestrato nell'individuazione e nel trattamento di effetti respiratori di oppioidi forti.

Direttive per l'interruzione di Remifentanil Fresenius

Per via della breve durata d'azione di Remifentanil Fresenius, entro 5-10 minuti dall'interruzione non è più presente alcun effetto oppioide. Pertanto, in caso di interventi chirurgici nei quali è normalmente prevista la comparsa di dolori post-operatori, prima o immediatamente dopo l'interruzione di Remifentanil Fresenius si dovrebbero somministrare altri analgesici, prevedendo un tempo sufficiente affinché gli analgesici a più lunga durata d'azione possano esplicare piena efficacia. La scelta dell'analgesico dovrebbe essere adattata all'intervento chirurgico e al grado di assistenza di cui il paziente necessita nel post-operatorio.

Terapia concomitante

Remifentanil riduce le quantità o le dosi di anestetici inalatori, ipnotici e benzodiazepine necessarie per l'anestesia (cfr. «Interazioni»).

Con l'utilizzo concomitante di remifentanil è possibile ridurre fino al 75% le dosi di isoflurano, tiopental, propofol e temazepam.

Somministrazione mediante infusione target-controlled (TCI)

Induzione e mantenimento dell'anestesia in pazienti ventilati

Durante l'induzione e il mantenimento di un'anestesia in adulti ventilati, Remifentanil Fresenius in somministrazione TCI dovrebbe essere associato con un ipnotico per via endovenosa o inalatoria (vedere la tabella nella rubrica «Posologia/impiego»). In concomitanza con questi principi attivi, un'analgesia adeguata all'induzione dell'anestesia e ai fini dell'intervento chirurgico può in genere essere ottenuta con concentrazioni ematiche target di remifentanil comprese tra 3 e 8 ng/ml. La somministrazione di Remifentanil Fresenius dovrebbe essere impostata in base alla risposta individuale del paziente. Per procedure chirurgiche particolarmente stimolanti possono essere necessarie concentrazioni ematiche target fino a 15 ng/ml.

Indicazioni delle concentrazioni ematiche di remifentanil in infusione target-controlled (TCI), derivate da diverse velocità di infusione a controllo manuale equivalenti in equilibrio dinamico

* Concentrazione ematica di remifentanil in equilibrio dinamico (in ng/ml) stimata in un paziente di sesso maschile di 40 anni, con peso corporeo pari a 70 kg e statura di 170 cm, dopo un'infusione a controllo manuale di remifentanil della durata di 25 minuti (secondo il modello farmacocinetico di Minto).

In pazienti anziani o in pazienti di classe ASA III o IV si dovrebbe usare una concentrazione target iniziale più bassa, pari a 1,5-4 ng/ml, per poi titolarla in base alla risposta del paziente.

Alla posologia corrispondente alla raccomandazione posologica di cui sopra, remifentanil determina una riduzione significativa della quantità di ipnotico necessaria per il mantenimento dell'anestesia. Pertanto, per evitare un'eccessiva profondità dell'anestesia, isoflurano e propofol dovrebbero essere somministrati in base alle suddette raccomandazioni (vedere la tabella e la sottorubrica «Terapia concomitante» in «Posologia/impiego»).

A fronte della base di dati insufficiente, non è possibile formulare raccomandazioni per l'utilizzo della TCI ai fini dell'anestesia in caso di respirazione spontanea.

Direttive per l'interruzione di Remifentanil Fresenius

Al termine dell'intervento chirurgico, alla fine dell'infusione TCI o una volta ridotta la concentrazione target, si prevede che la respirazione spontanea riprenda a concentrazioni di remifentanil calcolate nell'intervallo di 1-2 ng/ml. Come per l'infusione a controllo manuale, anche in questo caso si dovrebbero somministrare, prima della fine dell'intervento, analgesici a più lunga durata d'azione per garantire un'analgesia post-operatoria (vedere direttive per l'interruzione di Remifentanil Fresenius in caso di somministrazione mediante infusione a controllo manuale in «Posologia/impiego»).

Prosecuzione dell'analgesia nell'immediato post-operatorio

A fronte della base di dati insufficiente, non è possibile formulare raccomandazioni per l'utilizzo della TCI ai fini dell'analgesia post-operatoria.

Pazienti pediatrici (1-12 anni)

Induzione dell'anestesia

I dati disponibili sono insufficienti per fornire una raccomandazione posologica. Poiché non sono disponibili studi su Remifentanil Fresenius somministrato mediante TCI in pazienti pediatrici, Remifentanil Fresenius non deve essere somministrato mediante TCI nei bambini.

Mantenimento dell'anestesia

Direttive posologiche per il mantenimento dell'anestesia in pazienti pediatrici (1-12 anni)

La somministrazione di Remifentanil Fresenius in infusione in bolo dovrebbe durare almeno 30 secondi. Se in concomitanza non è stata somministrata una dose in bolo, si dovrebbero attendere almeno 5 minuti dopo l'inizio dell'infusione di Remifentanil Fresenius per procedere con l'intervento chirurgico. I pazienti pediatrici dovrebbero essere monitorati e la velocità di somministrazione dovrebbe essere adattata al grado di analgesia necessario, a seconda dell'intervento chirurgico.

Terapia concomitante

Alle dosi raccomandate, remifentanil riduce significativamente la quantità di ipnotici necessari per il mantenimento dell'anestesia. Per evitare un'eccessiva profondità dell'anestesia, isoflurano, alotano e sevoflurano dovrebbero pertanto essere dosati come raccomandato.

Non sono disponibili dati relativamente a una raccomandazione posologica per la somministrazione concomitante di altri ipnotici con remifentanil (cfr.«Posologia nell'anestesia generale, Adulti – Terapia concomitante»).

Direttive per l'interruzione di Remifentanil Fresenius

Una volta interrotta l'infusione, l'effetto analgesico di Remifentanil Fresenius cala rapidamente come nei pazienti adulti. Pertanto, prima o immediatamente dopo l'interruzione di Remifentanil Fresenius, si dovrebbero somministrare altri analgesici (cfr. «Posologia nell'anestesia generale, Adulti – Direttive per l'interruzione di Remifentanil Fresenius»).

Neonati/Bambini sotto 1 anno di età

Il profilo farmacocinetico di remifentanil nei neonati/bambini sotto 1 anno di età è comparabile a quello degli adulti, adattato al peso corporeo corrente. Tuttavia, i dati clinici disponibili sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche per questo gruppo d'età.

L'utilizzo per il mantenimento dell'anestesia nei bambini sotto 1 anno di età non è raccomandato.

Cardiochirurgia

Adulti

Somministrazione mediante infusione a controllo manuale

Direttive posologiche per l'anestesia nella cardiochirurgia

Induzione dell'anestesia

Dopo somministrazione di un ipnotico per l'induzione dell'anestesia Remifentanil Fresenius dovrebbe essere somministrato a una velocità iniziale di 1 µg/kg/min. La somministrazione di Remifentanil Fresenius in infusione in bolo per l'induzione in contesto cardiochirurgico non è raccomandata. L'intubazione endotracheale dovrebbe iniziare almeno 5 minuti dopo l'inizio dell'infusione.

Mantenimento dell'anestesia

Dopo l'intubazione endotracheale la velocità di infusione deve essere impostata individualmente a seconda della risposta del paziente. È anche possibile somministrare infusioni in bolo. I pazienti cardiaci ad alto rischio, ad esempio quelli con compromissione della funzione ventricolare, dovrebbero ricevere una dose in bolo massima di 0,5 µg/kg. Queste direttive posologiche valgono anche durante un intervento di bypass cardiopolmonare in ipotermia (cfr. «Farmacocinetica – Cardiochirurgia»).

Prosecuzione dell'analgesia post-operatoria prima dell'estubazione

Si raccomanda di mantenere l'infusione di Remifentanil Fresenius durante il trasferimento in sala risveglio all'ultima velocità impostata nel peri-operatorio. Dopo l'arrivo in sala risveglio, il grado di analgesia e di sedazione del paziente deve essere attentamente monitorato e la velocità di infusione di Remifentanil Fresenius deve essere adattata alle necessità individuali del paziente.

Direttive per l'interruzione di Remifentanil Fresenius

Prima dell'interruzione di Remifentanil Fresenius occorre somministrare al paziente, con sufficiente anticipo, analgesici e sedativi alternativi. La scelta e la posologia dell'analgesico o del sedativo devono essere adattate al grado di assistenza di cui il paziente necessita nel post-operatorio (cfr. «Posologia nell'anestesia generale, Adulti – Direttive per l'interruzione di Remifentanil Fresenius»).

Si raccomanda di terminare l'infusione di Remifentanil Fresenius riducendo la velocità con decrementi del 25% alla volta, a intervalli di almeno 10 minuti fino a completa interruzione dell'infusione. Durante l'interruzione del respiratore la velocità di infusione di Remifentanil Fresenius non deve essere aumentata, bensì soltanto titolata verso il basso. Al contempo si devono somministrare analgesici alternativi.

Si raccomanda di trattare alterazioni emodinamiche come ipertensione e tachicardia con medicamenti alternativi.

Terapia concomitante

Alle posologie indicate, remifentanil riduce in misura significativa le quantità o le dosi di anestetici inalatori necessarie per l'anestesia. Pertanto, per evitare un'eccessiva profondità dell'anestesia, isoflurano e propofol dovrebbero essere dosati come raccomandato. Non sono disponibili dati relativamente a una raccomandazione posologica per la somministrazione concomitante di altri ipnotici con remifentanil (cfr. «Posologia nell'anestesia generale, Adulti – Terapia concomitante»).

Somministrazione mediante infusione target-controlled (TCI)

Induzione e mantenimento dell'anestesia

Durante l'induzione e il mantenimento di un'anestesia in adulti ventilati, Remifentanil Fresenius in somministrazione TCI dovrebbe essere associato con un ipnotico per via endovenosa o inalatoria (vedere la tabella in «Posologia/impiego»). In concomitanza con questi principi attivi, un'analgesia sufficiente per la cardiochirurgia viene generalmente raggiunta solo con concentrazioni ematiche target di remifentanil più elevate che negli interventi di chirurgia generale. Nell'ambito di studi clinici sono state impiegate concentrazioni ematiche nell'intervallo di 3-20 ng/ml e sono state impostate concentrazioni target in funzione della risposta individuale del paziente.

Alla posologia corrispondente alla raccomandazione posologica di cui sopra, remifentanil determina una riduzione significativa della quantità di ipnotico necessaria per il mantenimento dell'anestesia. Pertanto, per evitare un'eccessiva profondità dell'anestesia, isoflurano e propofol dovrebbero essere somministrati in base alle suddette raccomandazioni (vedere la tabella e la sottorubrica «Terapia concomitante» in «Posologia/impiego»).

Direttive per l'interruzione di Remifentanil Fresenius

Al termine dell'intervento chirurgico, alla fine dell'infusione TCI o una volta ridotta la concentrazione target, si prevede che la respirazione spontanea riprenda a concentrazioni di remifentanil calcolate nell'intervallo di 1-2 ng/ml. Come per l'infusione a controllo manuale, anche in questo caso si dovrebbero somministrare, prima della fine dell'intervento, analgesici a più lunga durata d'azione per garantire un'analgesia post-operatoria (vedere direttive per l'interruzione di Remifentanil Fresenius in caso di somministrazione mediante infusione a controllo manuale in «Posologia/impiego»).

Prosecuzione dell'analgesia nell'immediato post-operatorio

A fronte della base di dati insufficiente, non è possibile formulare raccomandazioni per l'utilizzo della TCI ai fini dell'analgesia post-operatoria.

Pazienti pediatrici

I dati disponibili sull'utilizzo per interventi di cardiochirurgia sono insufficienti per fornire raccomandazioni posologiche.

Utilizzo in Terapia intensiva

Remifentanil Fresenius può essere utilizzato per l'analgesia e la sedazione in pazienti sotto ventilazione meccanica con insufficienza epatica o renale ricoverati in Terapia intensiva.

Si raccomanda di iniziare Remifentanil Fresenius a una velocità di infusione compresa tra 0,1 µg/kg/min e 0,15 µg/kg/min. La velocità di infusione dovrebbe essere aumentata con incrementi di 0,025 µg/kg/min alla volta per ottenere il grado desiderato di analgesia e sedazione. Gli aggiustamenti della dose dovrebbero avvenire a intervalli di almeno 5 minuti. Il grado di analgesia e sedazione deve essere attentamente monitorato e rivalutato regolarmente, adattando di conseguenza la velocità di infusione di Remifentanil Fresenius. Se si è raggiunta una velocità di infusione di 0,2 µg/kg/min senza ottenere il grado desiderato di sedazione, si raccomanda di avviare un trattamento con un sedativo adatto. La dose del sedativo dovrebbe essere titolata per raggiungere il grado desiderato di sedazione. Se è necessaria un'analgesia aggiuntiva, è possibile aumentare ulteriormente la velocità di infusione di Remifentanil Fresenius in incrementi di 0,025 µg/kg/min alla volta.

Remifentanil Fresenius (n=151) è stato esaminato in pazienti (in totale n=304) ricoverati in Terapia intensiva nell'ambito di studi clinici controllati per un periodo fino a tre giorni. Ulteriori dati da studi clinici per una maggiore durata di trattamento sono disponibili in misura solo limitata.

La tabella seguente fornisce una panoramica delle velocità iniziali di infusione e dell'intervallo posologico abituale per l'analgesia e la sedazione nei singoli pazienti:

Direttive posologiche per l'utilizzo di Remifentanil Fresenius in Terapia intensiva

Non si raccomandano dosi in bolo di Remifentanil Fresenius nel contesto della Terapia intensiva.

L'utilizzo di Remifentanil Fresenius riduce la dose necessaria dei sedativi somministrati in concomitanza. Le dosi iniziali abituali dei sedativi, se necessari, sono indicate di seguito.

Dose iniziale raccomandata per sedativi al bisogno

Per consentire una titolazione separata dei singoli medicamenti, i sedativi non dovrebbero essere preparati e somministrati come miscela nella stessa sacca infusionale.

Analgesia aggiuntiva per pazienti ventilati sottoposti a procedure terapeutiche stimolanti

Per offrire una protezione analgesica aggiuntiva a pazienti ventilati sottoposti a procedure terapeutiche stimolanti e/o dolorose, ad es. aspirazione endotracheale, bendaggio di ferite e fisioterapia, può essere necessario aumentare la velocità di infusione corrente di Remifentanil Fresenius. Si raccomanda di mantenere una velocità di infusione di Remifentanil Fresenius di almeno 0,1 µg/kg/min per almeno 5 minuti prima di iniziare la procedura terapeutica stimolante. Possono seguire ulteriori aggiustamenti della dose ogni 2-5 minuti con incrementi graduali del 25-50% qualora si preveda la necessità di un'anestesia aggiuntiva o come reazione a quest'ultima. Durante procedure terapeutiche stimolanti, al fine di ottenere un'anestesia aggiuntiva, è stata utilizzata una velocità di infusione media di 0,25 µg/kg/min e massima di 0,75 µg/kg/min.

Direttive per l'interruzione di Remifentanil Fresenius

Prima dell'interruzione di Remifentanil Fresenius i pazienti devono ricevere analgesici e sedativi alternativi, somministrati preventivamente a sufficiente distanza temporale. Studi clinici hanno dimostrato che fino al 37% dei pazienti accusa un aumento del dolore nel passaggio da remifentanil ad altri oppiacei. Occorre pertanto pianificare ed effettuare a priori la scelta e la posologia adatte del/i medicamento/i.

Nell'uso in terapia intensiva, dopo la somministrazione di remifentanil bisogna tener presente la possibilità di un'iperalgesia, comprese le alterazioni emodinamiche associate (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per garantire un risveglio tranquillo da un trattamento a base di Remifentanil Fresenius, si raccomanda di titolare la velocità di infusione di Remifentanil Fresenius in gradini fino a 0,1 µg/kg/min per un periodo fino a 1 ora prima dell'estubazione.

Dopo l'estubazione, la velocità di infusione dovrebbe essere ridotta con decrementi del 25% alla volta, a intervalli di almeno 10 minuti, fino a completa interruzione dell'infusione. Durante lo svezzamento dal respiratore la velocità di infusione di Remifentanil Fresenius non dovrebbe essere aumentata, bensì solo dosata gradualmente e, se del caso, il paziente dovrebbe essere trattato anche con analgesici alternativi.

Non sono disponibili studi sull'utilizzo di Remifentanil Fresenius mediante TCI in pazienti in Terapia intensiva. Pertanto, in questi pazienti non si raccomanda l'uso di Remifentanil Fresenius.

Pazienti pediatrici

Non sono disponibili dati sull'utilizzo in pazienti pediatrici ricoverati in Terapia intensiva.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

In pazienti con compromissione della funzionalità renale, inclusi pazienti in terapia sostitutiva renale, ricoverati in Terapia intensiva non sono necessari aggiustamenti delle dosi raccomandate sopra.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti sopra i 65 anni

Anestesia generale

Poiché nelle persone anziane è stata riscontrata una maggiore sensibilità a Remifentanil Fresenius, nei pazienti sopra i 65 anni la dose andrebbe ridotta alla metà della dose raccomandata negli adulti e quindi titolata individualmente, in base alle necessità del paziente.

Questo aggiustamento della dose vale per l'utilizzo in tutte le fasi dell'anestesia (induzione dell'anestesia, mantenimento e analgesia nell'immediato post-operatorio).

A causa della più alta sensibilità dei pazienti anziani a Remifentanil Fresenius, in questo gruppo di pazienti la somministrazione di Remifentanil Fresenius mediante TCI dovrebbe essere iniziata a una concentrazione target iniziale di 1,5-4 ng/ml per poi essere titolata in base alla risposta del paziente.

Cardiochirurgia

Non è necessario un aggiustamento iniziale della posologia.

Terapia intensiva

Non è necessaria una riduzione iniziale della dose (vedere «Utilizzo in Terapia intensiva»).

Pazienti obesi

Somministrazione mediante infusione a controllo manuale

Nei pazienti obesi (con peso superiore del 30% rispetto al peso ideale) si raccomanda una posologia in base al peso corporeo ideale, poiché la farmacocinetica di remifentanil si correla meglio con il peso corporeo ideale anziché quello effettivo.

Somministrazione mediante infusione target-controlled (TCI)

Effettuando il calcolo della massa corporea magra con l'ausilio del modello di Minto, in pazienti di sesso femminile con un indice di massa corporea (IMC) superiore a 35 kg/m² e in pazienti di sesso maschile con IMC superiore a 40 kg/m² sussiste la probabilità che la massa corporea magra venga sottostimata. Al fine di evitare un sottodosaggio in questi pazienti, remifentanil dovrebbe essere titolato con cautela tramite TCI in base alla risposta individuale del paziente.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Non è necessario un aggiustamento della posologia. Il profilo farmacocinetico di remifentanil non subisce variazioni nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Non è necessario modificare la dose iniziale poiché il profilo farmacocinetico di remifentanil in pazienti con disturbi della funzionalità epatica non subisce variazioni. Tuttavia, i pazienti con forte compromissione della funzionalità epatica possono mostrare una sensibilità leggermente superiore a un'eventuale depressione respiratoria provocata da remifentanil. Pertanto questi pazienti dovrebbero essere attentamente monitorati e la dose di remifentanil dovrebbe essere titolata a seconda delle necessità del paziente.

Pazienti di classe ASA III/IV

Anestesia generale

Remifentanil Fresenius dovrebbe essere utilizzato con cautela in quanto è possibile supporre che in questi pazienti gli effetti emodinamici di oppioidi potenti siano più marcati. Pertanto si raccomanda di ridurre la dose iniziale per poi titolarla individualmente, in base alle necessità del paziente.

Cardiochirurgia

Non è necessario un aggiustamento iniziale della posologia (cfr. «Cardiochirurgia – Direttive posologiche»).

Somministrazione mediante infusione target-controlled (TCI)

Nei pazienti di classe ASA III/IV la somministrazione di Remifentanil Fresenius mediante TCI deve iniziare a una concentrazione target iniziale di 1,5-4 ng/ml, da titolare successivamente in base alla risposta del paziente.

Poiché la formulazione contiene glicina, la somministrazione epidurale e intratecale di Remifentanil Fresenius è controindicata.

Remifentanil Fresenius non deve essere utilizzato in pazienti con ipersensibilità nota a uno dei componenti del preparato o ad altri analoghi del fentanil.

Remifentanil Fresenius dovrebbe essere somministrato esclusivamente in presenza di tutte le apparecchiature necessarie per il monitoraggio e il supporto della funzione respiratoria e delle funzioni cardiovascolari e soltanto da personale appositamente addestrato nell'utilizzo di anestetici e nell'individuazione e nel trattamento di effetti indesiderati prevedibili di oppioidi forti, inclusa la rianimazione respiratoria e cardiovascolare. Tale addestramento deve includere anche la capacità di instaurare e mantenere la pervietà delle vie aeree e la ventilazione artificiale.

Come tutti gli oppioidi, neppure Remifentanil Fresenius viene raccomandato come unico medicamento nell'anestesia generale.

I pazienti con ipersensibilità nota a oppioidi di un'altra classe possono sviluppare una reazione di ipersensibilità dopo somministrazione di remifentanil. Si raccomanda pertanto cautela nella somministrazione di remifentanil a questi pazienti (cfr. «Controindicazioni»).

Alla posologia raccomandata può subentrare un aumento del tono muscolare. Come per altri oppioidi, l'incidenza di una rigidità muscolare si correla con la dose e la velocità di somministrazione. Pertanto, le infusioni in bolo dovrebbero essere somministrate nell'arco di almeno 30 secondi.

Una rigidità muscolare indotta da remifentanil deve essere trattata, tenendo conto dello stato clinico del paziente, con adeguate misure di supporto.

Qualora durante l'induzione dell'anestesia si sviluppi rigore muscolare, questo dovrebbe essere trattato con la somministrazione di un bloccante neuromuscolare e/o la somministrazione aggiuntiva di un ipnotico.

Un rigore muscolare osservato durante l'utilizzo di remifentanil come analgesico può essere risolto con l'interruzione del preparato o riducendo la velocità di infusione. Una volta interrotta l'infusione, il rigore muscolare regredisce nell'arco di minuti. In alternativa è possibile somministrare un antagonista oppioide, il che può tuttavia attenuare o antagonizzare l'effetto analgesico di remifentanil.

Depressione respiratoria

Come per tutti gli oppioidi, l'uso di Remifentanil Fresenius è associato a un rischio di depressione respiratoria clinicamente rilevante. Una depressione respiratoria, se non immediatamente riconosciuta e trattata, può portare all'arresto respiratorio e alla morte. A seconda delle condizioni cliniche del paziente, il trattamento della depressione respiratoria prevede un monitoraggio rigoroso, misure di supporto e la somministrazione di antagonisti oppioidi. Sebbene una depressione respiratoria grave, potenzialmente pericolosa per la vita o fatale possa insorgere in qualsiasi momento durante la terapia, il rischio è massimo all'inizio della terapia o dopo un aumento della dose.

Come per tutti gli oppioidi forti, un'analgesia profonda si accompagna a una marcata depressione respiratoria. Pertanto remifentanil dovrebbe essere impiegato solo laddove siano disponibili apparecchiature adeguate per il monitoraggio e il trattamento di una depressione respiratoria. L'insorgenza di una depressione respiratoria dovrebbe essere trattata in maniera adeguata, anche riducendo la velocità di infusione del 50% o interrompendo temporaneamente l'infusione. A differenza di altri analoghi del fentanil, non è stato riscontrato che remifentanil induca una depressione respiratoria ricorrente dopo utilizzo esteso. Il recupero post-operatorio può tuttavia essere influenzato da molti fattori. Per questo motivo è importante assicurarsi che il paziente, prima di lasciare la sala risveglio, sia pienamente cosciente e respiri spontaneamente.

L'ipotensione e la bradicardia (vedere «Effetti indesiderati») possono essere trattate diminuendo la velocità di infusione, riducendo altri anestetici utilizzati in concomitanza o mediante apporto di liquidi parenterali, medicamenti vasopressori o anticolinergici.

I pazienti debilitati, ipovolemici e anziani possono mostrare maggiore sensibilità agli effetti cardiovascolari di remifentanil.

Per via della breve durata d'azione di Remifentanil Fresenius, entro 5-10 minuti dall'interruzione non è più praticamente presente alcun effetto oppioide. Pertanto, in caso di interventi chirurgici nei quali è normalmente prevista la comparsa di dolori post-operatori, prima o immediatamente dopo l'interruzione di Remifentanil Fresenius si dovrebbero somministrare altri analgesici. La scelta dell'analgesico dovrebbe essere adattata all'intervento chirurgico e al grado di assistenza di cui il paziente necessita nel post-operatorio.

Nell'uso in terapia intensiva, bisogna tener presente la possibilità di un'iperalgesia, comprese le alterazioni emodinamiche associate (cfr. la rubrica «Posologia/impiego» - Direttive per l'interruzione di Remifentanil Fresenius).

Interruzione della terapia e sindrome da astinenza

La somministrazione ripetuta a brevi intervalli per periodi prolungati può portare allo sviluppo della sindrome da astinenza dopo l'interruzione della terapia. In seguito a una brusca interruzione della terapia, in particolare dopo somministrazione prolungata di remifentanil, in rari casi sono stati segnalati sintomi quali tachicardia, ipertensione e agitazione. Sono risultate utili (ove segnalate) misure quali la ripresa dell'infusione di remifentanil e quindi una lenta e graduale interruzione del medicamento.

Dopo l'interruzione di Remifentanil Fresenius, nella linea infusionale o nello spazio morto della cannula può restare una quantità di sostanza sufficiente a causare depressione respiratoria, apnea e/o rigidità muscolare durante il lavaggio della linea con soluzioni per infusione o altre sostanze. Ciò può essere evitato somministrando Remifentanil Fresenius in un'infusione a rapido deflusso o tramite un accesso endovenoso separato che, al termine dell'infusione, venga liberato da eventuali quantità residuali di remifentanil o altrimenti rimosso.

Dipendenza dal medicamento e potenziale d'abuso

L'uso ripetuto di oppioidi può portare allo sviluppo di tolleranza e dipendenza fisica e/o psichica. L'uso di oppioidi può portare a una dipendenza iatrogena. Come altri oppioidi, Remifentanil Fresenius è associato a un potenziale di abuso e tutti i pazienti che ricevono oppioidi devono essere monitorati per segni di abuso e di dipendenza. I pazienti a rischio aumentato di abuso di oppioidi possono comunque essere adeguatamente trattati con oppioidi, ma devono essere sottoposti a monitoraggio addizionale per eventuali segni di uso errato, abuso o dipendenza. L'uso ripetuto di Remifentanil Fresenius può portare a un disturbo da uso di oppioidi. L'abuso o l'uso errato intenzionale di Remifentanil Fresenius può portare al sovradosaggio e/o alla morte. Il rischio di sviluppare un disturbo da uso di oppioidi è aumentato nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli/sorelle) di disturbi da uso di sostanze (incluso il disturbo da uso di alcol), nei fumatori o nei pazienti con anamnesi personale di altri disturbi psichici (ad es. depressione maggiore, disturbi d'ansia e disturbi della personalità). I pazienti devono essere monitorati per segni di comportamento di dipendenza (drug seeking behaviour) (ad es. richiesta prematura di rinnovo della ricetta). Ciò prevede anche il controllo di oppioidi e di medicamenti psicoattivi utilizzati in concomitanza (ad es. benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di un disturbo da uso di oppioidi deve essere considerato il consulto con uno specialista in dipendenze.

Disturbi respiratori nel sonno

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori nel sonno, tra cui apnea centrale nel sonno (CSA) e ipossiemia correlata al sonno. L'uso di oppioidi è associato a un aumento dose-dipendente del rischio di apnea centrale nel sonno.

Nei pazienti con apnea centrale nel sonno deve essere considerata una riduzione della dose totale di oppioidi.

Uso concomitante con altri depressori del sistema nervoso centrale

L'uso concomitante di oppioidi e benzodiazepine o altri depressori del sistema nervoso centrale può portare a forte sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. In considerazione di questi rischi gli oppioidi e le benzodiazepine o altri medicamenti ad azione depressiva sul sistema nervoso centrale possono essere somministrati in concomitanza solo a quei pazienti per cui non possano essere considerate opzioni terapeutiche alternative. Qualora si decida di prescrivere la somministrazione concomitante di Remifentanil Fresenius con benzodiazepine o altri medicamenti ad azione depressiva sul sistema nervoso centrale, si dovrà scegliere la posologia minima efficace delle singole sostanze e una durata di utilizzo concomitante minima. I pazienti devono essere attentamente monitorati per i segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Esposizione accidentale

I pazienti e le persone che li assistono devono essere informati che Remifentanil Fresenius contiene una quantità di principio attivo che può essere fatale, in particolare per i bambini. I pazienti e le persone che li assistono devono essere istruiti a tenere tutte le unità di dosaggio fuori dalla portata dei bambini e a smaltire correttamente le unità di dosaggio aperte e non utilizzate.

Sindrome da astinenza di oppioidi nel neonato

L'uso prolungato di Remifentanil Fresenius in gravidanza può portare a una sindrome da astinenza di oppioidi nel neonato, che è potenzialmente fatale se non diagnosticata e trattata tempestivamente. La terapia deve essere effettuata in base ai protocolli sviluppati dagli esperti in neonatologia. Nel caso in cui l'impiego prolungato di oppioidi durante una gravidanza dovesse risultare necessario, occorre informare la paziente del rischio di sindrome da astinenza di oppioidi nel neonato e accertarsi della disponibilità di un trattamento adeguato, laddove necessario.

Iperalgesia

L'iperalgesia indotta da oppioidi (OIH) compare quando un analgesico oppioide causa un aumento paradosso del dolore o della dolorabilità. Questa condizione si distingue dalla tolleranza che, per il mantenimento di un determinato effetto, richiede dosi di oppioidi superiori. I sintomi di OIH comprendono, tra gli altri, aumento del dolore in risposta a un aumento della dose di oppioidi, riduzione del dolore in risposta a una diminuzione della dose di oppioidi o dolore in risposta a stimoli normalmente non dolorosi (allodinia). Qualora si sospetti la presenza OIH, occorre valutare una riduzione della dose o una rotazione degli oppioidi.

Insufficienza surrenalica

Gli oppioidi possono causare un'insufficienza surrenalica reversibile, che richiede il monitoraggio e la terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di un'insufficienza surrenalica possono includere, tra gli altri: nausea, vomito, perdita di appetito, stanchezza, debolezza, vertigini o ipotensione arteriosa.

Diminuzione degli ormoni sessuali e aumento della prolattina

L'uso prolungato di oppioidi può essere associato a una riduzione dei livelli degli ormoni sessuali e a un aumento dei livelli di prolattina. I sintomi includono libido diminuita, impotenza o amenorrea.

Spasmo dello sfintere di Oddi/pancreatite

Gli oppioidi possono causare disfunzione e spasmo dello sfintere di Oddi, con conseguente aumento della pressione intrabiliare e del rischio di sintomi delle vie biliari e di pancreatite.

Remifentanil non viene degradato dalle colinesterasi plasmatiche. Pertanto, non si prevedono interazioni con medicamenti metabolizzati da questo tipo di enzima.

Come altri oppioidi, remifentanil, somministrato sia mediante infusione a controllo manuale sia mediante TCI, riduce le quantità o le dosi sia di anestetici inalatori ed e.v. sia delle benzodiazepine necessarie per l'anestesia (vedere «Istruzioni posologiche – Adulti – Terapia concomitante»).

Se la dose di sostanze ad azione depressiva sul sistema nervoso centrale somministrate in concomitanza con remifentanil non viene ridotta, l'incidenza degli effetti collaterali associati a queste sostanze può aumentare.

L'uso concomitante di altri medicamenti che agiscono sul SNC, come altri oppioidi, sedativi come le benzodiazepine o gli ipnotici, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, miorilassanti, antistaminici ad azione sedativa, gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) o alcol può indurre effetti depressivi additivi, che possono evolvere in depressione respiratoria, ipotensione, forte sedazione o coma e talvolta possono avere decorso fatale (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La somministrazione concomitante di oppioidi con inibitori della monoaminoossidasi (MAO-inibitori) e agenti serotoninergici, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI) e gli antidepressivi triciclici (TCA) può sfociare in una sindrome da serotonina, i cui sintomi possono includere alterazioni dello stato di coscienza, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

I MAOI irreversibili devono essere interrotti almeno 2 settimane prima dell'uso di remifentanil.

La somministrazione concomitante di sostanze cardiodepressive (beta-bloccanti, calcio-antagonisti), può potenziare gli effetti cardiovascolari di remifentanil (ipotensione, bradicardia).

Gravidanza

Studi sugli animali hanno mostrato effetti indesiderati sul feto e non sono disponibili studi controllati su donne in gravidanza. I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. Remifentanil Fresenius non dovrebbe essere somministrato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

L'uso prolungato di Remifentanil Fresenius in gravidanza può portare a una sindrome da astinenza di oppioidi nel neonato che è potenzialmente fatale se non diagnosticata e trattata tempestivamente. La terapia deve essere effettuata in base ai protocolli sviluppati dagli esperti in neonatologia. Nel caso in cui l'impiego prolungato di oppioidi durante una gravidanza dovesse risultare necessario, occorre informare la paziente del rischio di sindrome da astinenza di oppioidi nel neonato e accertarsi della disponibilità di un trattamento adeguato, laddove necessario (cfr. anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Travaglio e parto

La sicurezza di remifentanil durante il travaglio e il parto non è stata dimostrata.

Non sono disponibili dati sufficienti per raccomandare l'utilizzo di Remifentanil Fresenius durante il travaglio e in caso di parto cesareo.

Remifentanil attraversa la barriera placentare ed è noto che gli analoghi del fentanil possono causare depressione respiratoria nel bambino.

Nel caso in cui venga comunque somministrato remifentanil, la paziente e il neonato devono essere monitorati per l'insorgenza di segni di eccessiva sedazione o di depressione respiratoria (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Allattamento

Non è noto se remifentanil venga escreto nel latte materno. Poiché tuttavia gli analoghi del fentanil vengono escreti nel latte materno e i metaboliti di remifentanil sono stati ritrovati nel latte di ratto dopo somministrazione di remifentanil, Remifentanil Fresenius non deve essere usato durante l'allattamento.

Se dopo un trattamento ambulatoriale con anestetici viene presa in considerazione una dimissione anticipata, occorre consigliare al paziente di non guidare veicoli o utilizzare macchine. Il paziente dovrebbe essere accompagnato a casa e non dovrebbe assumere alcol.

Gli effetti indesiderati più frequenti associati a remifentanil sono conseguenze dirette della farmacologia di un agonista del recettore µ-oppioide. Questi eventi indesiderati si risolvono entro pochi minuti dalla sospensione o dalla riduzione della dose somministrata di remifentanil. Le frequenze riportate di seguito sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000) e molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Dati di studi clinici

Di seguito sono indicate le frequenze complessive riscontrate in studi controllati (tutte le fasi) di anestesiologia alla posologia raccomandata.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: rigidità muscolare della muscolatura scheletrica.

Raro: sedazione (nella fase del risveglio dopo un'anestesia generale).

Patologie cardiache

Comune: bradicardia.

Patologie vascolari

Molto comune: ipotensione (12%).

Comune: ipertensione post-operatoria.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: depressione respiratoria acuta, apnea, tosse.

Non comune: ipossia.

Non nota: depressione respiratoria, sindrome di apnea centrale nel sonno.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (24%), vomito (11%).

Non comune: stitichezza.

Non nota: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Non nota: spasmo dello sintere die Oddi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito.

Patologie sistemiche

Comune: tremito post-operatorio.

Non comune: dolore post-operatorio, capogiro, cefalea, sudorazione.

Dati di segnalazioni basate sull'esperienza (post-marketing report)

I seguenti eventi indesiderati e le frequenze delle segnalazioni derivano dall'esperienza.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: sono state segnalate reazioni allergiche, inclusa anafilassi, in pazienti che hanno ricevuto remifentanil assieme a uno o più anestetici.

Non nota: shock anafilattico.

Patologie cardiache

Raro: sono stati segnalati asistolia/arresto cardiaco, generalmente in seguito a una bradicardia, in pazienti che hanno ricevuto remifentanil assieme ad altri anestetici.

Non nota: aritmia.

Disturbi psichiatrici

Non nota: sindrome da astinenza, dipendenza.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Come con tutti gli analgesici oppioidi forti, un sovradosaggio di Remifentanil Fresenius si manifesta con un aumento degli effetti farmacologicamente prevedibili. A causa della brevissima durata d'azione di Remifentanil Fresenius, il potenziale di effetti deleteri dovuti a un sovradosaggio sul periodo di tempo immediatamente successivo alla somministrazione del preparato è limitato. La reazione all'interruzione è rapida, con un ritorno ai valori basali entro 10 minuti.

In caso di sovradosaggio di oppioidi è stata osservata leucoencefalopatia tossica.

Trattamento

In caso di sovradosaggio o di sospetto sovradosaggio, occorre adottare le seguenti misure: interrompere la somministrazione di Remifentanil Fresenius, mantenere la pervietà delle vie aeree, avviare la ventilazione assistita o controllata con ossigeno e preservare una sufficiente funzionalità cardiocircolatoria. Se alla depressione respiratoria si accompagna rigidità muscolare, può essere necessario un bloccante neuromuscolare per facilitare la respirazione. Un'ipotensione può essere trattata mediante apporto di liquidi per via endovenosa, somministrazione di vasopressori e ulteriori misure di supporto.

La somministrazione endovenosa di un antagonista oppioide come naloxone può essere indicata come antidoto specifico per il trattamento di una grave depressione respiratoria o rigidità muscolare. È improbabile che, dopo un sovradosaggio di Remifentanil Fresenius, la durata della depressione respiratoria superi la durata d'azione dell'antagonista oppioide.

Codice ATC

N01AH06

Meccanismo d'azione

Remifentanil è un agonista µ-oppioide selettivo con rapida insorgenza d'azione e brevissima durata d'azione. L'attività di remifentanil sul recettore µ può essere antagonizzata con antagonisti oppioidi come, ad esempio, il naloxone.

Farmacodinamica

Determinazioni del livello di istamina in pazienti e in volontari sani non hanno evidenziato aumenti dei livelli di istamina dopo somministrazione di remifentanil in bolo a dosi fino a 30 µg/kg.

Efficacia clinica

Non specificato.

Assorbimento

La concentrazione ematica di remifentanil nell'intervallo posologico raccomandato è proporzionale alla dose somministrata. Ogni incremento di 0,1 µg/kg/min della velocità di infusione determina un aumento di 2,5 ng/ml del livello ematico di remifentanil.

Distribuzione

Il volume di distribuzione centrale è di 100 ml/kg e il volume di distribuzione allo steady state di 350 ml/kg. Il legame con le proteine plasmatiche è del 70% circa.

Metabolismo

Remifentanil viene metabolizzato per idrolisi mediante esterasi ematiche e tissutali aspecifiche. La metabolizzazione determina la formazione di un derivato inattivo dell'acido carbossilico (1/4600 dell'attività), che nell'adulto sano presenta un'emivita di eliminazione di 2 ore. Il 95% circa di una dose di remifentanil viene ritrovato nelle urine sotto forma del metabolita carbossilato.

Remifentanil non viene degradato dalla colinesterasi plasmatica.

Eliminazione

La clearance media in giovani adulti sani è di 40 ml/kg/min. L'emivita biologica effettiva di remifentanil dopo somministrazione delle dosi raccomandate è di 3-10 minuti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Cardiochirurgia

Durante un intervento di bypass cardiopolmonare in ipotermia (28°C), la clearance di remifentanil risulta ridotta fino al 20%. Una riduzione della temperatura corporea abbassa la clearance di eliminazione del 3% per ogni °C.

Insufficienza epatica

Il profilo farmacocinetico di remifentanil in pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica in attesa di sottoporsi a trapianto epatico è invariato. Ciò vale anche per la fase anepatica di un trapianto epatico. I pazienti con forte compromissione della funzionalità epatica possono risultare leggermente più sensibili agli effetti di depressione respiratoria di remifentanil. Pertanto questi pazienti dovrebbero essere attentamente monitorati e la dose di remifentanil dovrebbe essere titolata a seconda delle necessità del paziente.

Insufficienza renale

Il rapido recupero dalla sedazione e dall'analgesia indotte da remifentanil non viene influenzato dalla funzionalità renale.

La farmacocinetica di remifentanil in pazienti con diverso grado di disturbo della funzionalità renale non risulta significativamente alterata neppure dopo un utilizzo fino a tre giorni nel contesto della Terapia intensiva.

Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale la clearance del metabolita carbossilato è ridotta. In pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado moderato/severo ricoverati in Terapia intensiva la concentrazione del metabolita carbossilato in alcuni casi potrebbe superare di 250 volte il livello di remifentanil allo steady state. Dati clinici evidenziano che, neppure dopo un utilizzo fino a tre giorni delle infusioni di remifentanil, l'accumulo del metabolita in questi pazienti non determina effetti µ-oppioidi clinicamente rilevanti.

Non vi sono evidenze che remifentanil venga eliminato nel corso una terapia di sostituzione renale.

Il metabolita carbossilato viene eliminato per almeno il 30% durante un'emodialisi.

Pazienti anziani

La clearance di remifentanil in pazienti sopra i 65 anni è ridotta di circa il 25% rispetto ai pazienti più giovani. L'attività farmacodinamica di remifentanil aumenta con l'aumentare dell'età.

Per questi motivi, nei pazienti anziani la dose iniziale dovrebbe essere ridotta del 50% e la dose di mantenimento dovrebbe essere titolata individualmente, in base alle necessità del paziente.

Bambini e adolescenti

Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 5 giorni e 17 anni la clearance media e il volume di distribuzione di remifentanil allo steady state nei bambini più piccoli risultano aumentate. La clearance e il volume di distribuzione diminuiscono fino all'età di 17 anni raggiungendo i valori di giovani adulti sani. Nei neonati l'emivita di remifentanil non è significativamente diversa, il che lascia presupporre che, variando la velocità di infusione di remifentanil, l'effetto analgesico cambi rapidamente e sia comparabile a quello di giovani adulti sani. Nei pazienti pediatrici nella fascia d'età di 2-17 anni la farmacocinetica del metabolita acido carbossilico, previa correzione per il più basso peso corporeo, corrisponde a quella degli adulti.

Pazienti obesi

Nei pazienti obesi la farmacocinetica di remifentanil non si differenzia da quella dei normopeso, se normalizzata al peso ideale. Pertanto, nei pazienti obesi (con peso superiore del 30% rispetto al peso ideale) la posologia dovrebbe essere determinata sulla base del peso corporeo ideale.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità a lungo termine.

Tossicità per la riproduzione

Dopo iniezione giornaliera di remifentanil per un periodo di 70 giorni, è stato osservato un calo della fertilità nei ratti maschi. Questo effetto si è manifestato a tutte le dosi valutate. Nei ratti femmina la fertilità non è stata influenzata. Non sono stati osservati effetti teratogeni né in ratti né in conigli. La somministrazione di remifentanil a ratti nella fase avanzata della gestazione e durante l'allattamento non ha avuto effetti significativi sul tasso di sopravvivenza, sul processo di sviluppo o sulla capacità riproduttiva della generazione F1.

Dopo somministrazione di remifentanil, nel latte materno di ratti non sono state riscontrate sostanze correlate a remifentanil. Studi sul passaggio placentare in ratti e conigli hanno evidenziato che, durante la crescita e lo sviluppo, la progenie è esposta a remifentanil e/o ai prodotti del suo metabolismo.

Genotossicità

Una serie di test di genotossicità in vitro e in vivo non ha evidenziato risultati positivi per remifentanil, ad eccezione del test TK sul linfoma nel topo in vitro, che è risultato positivo con attivazione metabolica. Poiché non è stato possibile confermare il risultato positivo al test del linfoma nel topo in ulteriori test in vitro e in vivo, non si ritiene che il trattamento con remifentanil comporti un rischio genotossico per il paziente.

Incompatibilità

Remifentanil Fresenius deve essere ricostituito, diluito o miscelato esclusivamente con le soluzioni per infusione raccomandate in «Posologia/impiego». Remifentanil Fresenius non deve essere miscelato con altri medicamenti prima dell'utilizzo.

Se somministrato in un'infusione continua mediante un raccordo laterale a Y nella linea infusionale, Remifentanil Fresenius è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione, ma non dovrebbe essere ricostituito, diluito o miscelato con loro:

• Ringer lattato,
• Ringer lattato e glucosio al 5%.

Remifentanil Fresenius è risultato compatibile anche con propofol quando somministrato in un catetere e.v. continuo. Tuttavia, non deve essere miscelato con propofol nella stessa sacca infusionale prima della somministrazione.

L'infusione di Remifentanil Fresenius nella stessa linea infusionale con sangue, siero o plasma non è raccomandata, poiché le esterasi aspecifiche presenti negli emoderivati possono convertire remifentanil per idrolisi nel suo metabolita inattivo.

Stabilità

Stabilità della sostanza secca

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità delle soluzioni preparate

La stabilità in uso chimica e fisica è stata dimostrata per 24 ore a 25°C. Se ciò non è possibile, l'utilizzatore è responsabile dei termini di consumo e delle condizioni di conservazione, che in genere non devono superare le 24 ore a 2-8°C, tranne quando la diluizione/ricostituzione non avvenga in condizioni di asepsi controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare Remifentanil Fresenius a temperature superiori a 25°C. Non conservare in frigorifero e non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Vedere «Utilizzo» in «Posologia/impiego».

60231 (Swissmedic).

Fresenius Kabi (Schweiz) AG, 6010 Kriens.

Agosto 2024.