VOTRIENT cpr pell 200 mg

Principi attivi

Pazopanibum (ut Pazopanibi Hydrochloridum).

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, amido carbossimetilico di sodio, povidone, stearato di magnesio, titanio biossido (E171), ipromellosa (E464), macrogol/PEG 400 (E433), ossido di ferro (E172) (solo in compresse da 200 mg), polisorbato 80 (E433) (solo in compresse da 400 mg). Ciascuna compressa rivestita con film contiene, rispettivamente, max 0.9 mg di sodio (200 mg) e max 1.8 mg di sodio (400 mg).

Compresse rivestite con film contenenti 200 mg, 400 mg.

Trattamento del carcinoma renale avanzato e/o metastatico.

Trattamento del sarcoma dei tessuti molli avanzato in progressione dopo chemioterapia a base di antraciclina o altre combinazioni, se l'antraciclina non è presa in considerazione. I dati relativi al trattamento del liposarcoma e dei GIST sono limitati.

Il trattamento con Votrient deve essere iniziato solo da un medico esperto nel trattamento delle patologie oncologiche.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Votrient è di 800 mg una volta al giorno.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

La dose iniziale di 800 mg deve essere ridotta a 400 mg al giorno. Al fine di gestire gli effetti indesiderati, successive modifiche (aumento o riduzione) della dose devono avvenire in modo graduale con aggiustamenti di 200 mg in funzione della tollerabilità individuale. La dose non deve superare 800 mg di Votrient al giorno.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e la farmacocinetica di pazopanib nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica non sono stati finora studiati in maniera approfondita (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Le raccomandazioni sulla posologia nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica sono basate su studi di farmacocinetica in pazienti con disfunzioni epatiche di vario grado (vedi la rubrica «Farmacocinetica»). La somministrazione di Votrient in pazienti con disturbi della funzionalità epatica da lievi a moderati deve essere effettuata con cautela e sotto rigorosa sorveglianza della tollerabilità per via della potenziale maggiore esposizione al medicamento. Nei pazienti con minime alterazioni dei parametri di funzionalità epatica (definiti come bilirubina nei limiti della norma e innalzamento di qualunque entità dell'alanina aminotransferasi (ALT, GPT) o come innalzamento della bilirubina (> 35% come bilirubina diretta) fino a 1.5 volte al di sopra del limite della norma (ULN) indipendentemente dal livello di ALT), la dose iniziale raccomandata è di 800 mg di Votrient una volta al giorno. Nei pazienti con moderati disturbi della funzionalità epatica (definita come innalzamento della bilirubina > 1.5–3 volte l'ULN indipendentemente dal livello di ALT), si raccomanda una dose più bassa pari a 200 mg di Votrient una volta al giorno.

Votrient è controindicato nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono disponibili esperienze con pazopanib nei pazienti con disturbi della funzionalità renale gravi o in quelli che devono essere sottoposti a dialisi peritoneale o a emodialisi. L'uso di Votrient non è quindi consigliabile in questi pazienti. Considerata la modesta escrezione renale di pazopanib e dei relativi metaboliti, sembra tuttavia poco probabile che disturbi della funzionalità renale abbiano un effetto clinicamente rilevante (vedi la rubrica «Farmacocinetica»). Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina ≥30 ml/min.

Pazienti anziani

Sono disponibili dati limitati sull'utilizzo di Votrient nei pazienti di età superiore a 65 anni. In ambito degli studi clinici, non sono state osservate nel complesso differenze clinicamente significative nella sicurezza di Votrient tra pazienti dai 65 anni in su e pazienti più giovani. Secondo altre esperienze cliniche, non sono emerse differenze nelle risposte tra pazienti anziani e giovani, ma non si può escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

L'utilizzo di Votrient è sconsigliato nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni (vedi la rubrica «Proprietà/effetti»).

Modo di somministrazione

Votrient non deve essere assunto con i pasti (almeno un'ora prima o due ore dopo un pasto; vedi la rubrica «Farmacocinetica»). Le compresse rivestite con film di Votrient devono essere assunte intere e non devono essere spezzate o frantumate (vedi la rubrica «Farmacocinetica»). In caso si salti una dose, questa non deve essere più assunta se il tempo mancante alla somministrazione successiva è inferiore a 12 ore.

Ipersensibilità a pazopanib o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie. Votrient è controindicato nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica.

Effetti epatici

Casi di insufficienza epatica (inclusi casi fatali) sono stati riportati in corso di terapia con Votrient. Votrient è controindicato nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica (vedi la rubrica «Controindicazioni»). La somministrazione di Votrient in pazienti con disturbi della funzionalità epatica da lievi a moderati deve essere effettuata con cautela e sotto rigorosa sorveglianza. Durante il trattamento con Votrient evitare la somministrazione di medicamenti o sostanze notoriamente epatotossiche. Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati si raccomanda una dose ridotta pari a 200 mg di Votrient al giorno (vedi la rubrica «Posologia/impiego»). Per i pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi non sono disponibili dati sufficienti per raccomandare un adeguamento della dose. Negli studi clinici con Votrient sono stati osservati aumenti delle transaminasi sieriche (ALT, AST) e della bilirubina (vedi la rubrica «Effetti indesiderati»). Nella maggioranza dei casi, sono stati segnalati aumenti isolati dei livelli di ALT e AST, senza contemporaneo innalzamento della fosfatasi alcalina o della bilirubina. I pazienti di età superiore a 60 anni possono andare incontro a un più elevato rischio di innalzamento del valore dell'ALT fino > 3 volte l'ULN. I pazienti portatori dell'allele HLA‑B*57:01 hanno un maggiore rischio di aumento del livello di ALT in associazione a Votrient. La funzionalità epatica deve essere monitorata in tutti i pazienti trattati con Votrient, indipendentemente dal genotipo o dall'età (vedi la rubrica «Proprietà/effetti»). Nella stragrande maggioranza dei casi (92.5%) tutti gli aumenti delle transaminasi, indipendentemente dal grado, sono stati osservati nelle prime 18 settimane. La classificazione è stata basata sui Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute (NCI CTCAE), versione 3.

I parametri sierici di funzionalità epatica devono essere monitorati prima del trattamento con Votrient e alle settimane 3, 5, 7 e 9 e, successivamente, ai mesi 3 e 4, come pure in funzione dell'indicazione clinica. Dopo il mese 4 devono essere controllati periodicamente.

Le seguenti linee guida valgono per i pazienti con valori basali di bilirubina totale e di AST/ALT ≤1.5 e ≤2 volte l'ULN, rispettivamente:

• I pazienti con aumento isolato dell'ALT compreso tra 3 e 8 volte l'ULN possono comunque continuare il trattamento con Votrient, ma devono essere sottoposti a monitoraggio settimanale della funzionalità epatica fino a quando il livello di ALT torna al grado 1 (NCI CTCAE) o al basale.
• Nei pazienti con ALT > 8 volte l'ULN il trattamento con Votrient deve essere interrotto fino a quando tali valori tornano al grado 1 (NCI CTCAE) o al basale. Se il potenziale beneficio di riprendere il trattamento con Votrient è superiore al rischio di epatotossicità, è possibile ricominciare la terapia con Votrient alla dose ridotta di 400 mg al giorno. In tal caso, i parametri sierici di funzionalità epatica devono essere controllati una volta a settimana per 8 settimane (vedi la rubrica «Posologia/impiego»). Se la ripresa di Votrient fa registrare di nuovo un innalzamento dell'ALT > 3 volte l'ULN, allora Votrient deve essere interrotto definitivamente.
• Se si registra contemporaneamente un aumento dell'ALT a valori > 3 volte l'ULN e un aumento della bilirubina a valori > 2 volte l'ULN, Votrient deve essere interrotto definitivamente. I pazienti devono essere monitorati fino al ritorno al grado 1 (secondo NCI CTCAE) o al basale. Il pazopanib è un inibitore della UDP‑glucorosil‑transferasi A1 (UGT1A1). I pazienti con sindrome di Gilbert possono manifestare una lieve iperbilirubinemia indiretta (non coniugata). I pazienti con solo lieve iperbilirubinemia indiretta, sindrome di Gilbert nota o sospetta e innalzamento dell'ALT a > 3 volte l'ULN devono essere gestiti seguendo le raccomandazioni applicabili agli aumenti isolati dell'ALT.

L'uso concomitante di Votrient e simvastatina incrementa il rischio di aumento del livello di ALT (vedi la rubrica «Interazioni»). Questa combinazione deve quindi essere somministrata con cautela e sotto attento monitoraggio. Se un paziente in trattamento concomitante con simvastatina fa registrare valori elevati dell'ALT, si devono attuare le linee guida per l'aggiustamento della posologia in seguito a tossicità di Votrient e interrompere la simvastatina. Non sono disponibili dati sufficienti per la valutazione del rischio legato alla somministrazione concomitante di Votrient e altre statine.

Ipertensione

Negli studi clinici con Votrient sono stati osservati casi di ipertensione, tra cui anche crisi ipertensive. La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima di iniziare la terapia con Votrient. I pazienti devono essere monitorati per l'ipertensione e in caso di necessità devono essere avviati alla terapia antipertensiva standard (vedi la rubrica «Effetti indesiderati»). L'ipertensione (pressione sistolica ≥150 mmHg o pressione diastolica ≥100 mmHg) si manifesta in una fase precoce durante il trattamento (il 39% dei casi si è verificato entro i primi 9 giorni di terapia e l'88% dei casi nelle prime 18 settimane). Se l'ipertensione persiste nonostante la terapia antipertensiva, la dose di Votrient deve essere ridotta (vedi la rubrica «Posologia/impiego»). Se vi è evidenza di crisi ipertensive o di ipertensione persistente nonostante la terapia antipertensiva e la riduzione della dose di Votrient, la terapia con Votrient deve essere interrotta.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS)

Sono state segnalate PRES/RPLS in associazione a Votrient. Segni di PRES/RPLS possono essere cefalea, ipertensione, crisi convulsive simil-epilettiche, letargia, confusione, cecità e altri disturbi visivi o neurologici. Sono necessari esami di diagnostica per immagini. PRES/RPLS possono essere fatali. Se i pazienti sviluppano PRES/RPLS, il trattamento con Votrient deve essere interrotto definitivamente.

Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite

Casi di ILD, anche potenzialmente letali, sono stati osservati in associazione con Votrient (vedi la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per i sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite e Votrient deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano ILD o polmonite.

Disfunzione cardiaca

In uno studio randomizzato mirante a confrontare Votrient e sunitinib in pazienti con RCC, in cui la LVEF è stata misurata al basale e nel follow‑up, disfunzioni miocardiche sono state osservate nel 13% (47/362) dei partecipanti trattati con Votrient rispetto all'11% (42/369) dei partecipanti del braccio sunitinib. Insufficienza cardiaca congestizia è stata osservata nello 0.5% dei partecipanti in ogni braccio di trattamento. Insufficienza cardiaca congestizia è stata rilevata in 3 su 240 pazienti (1%) dello studio clinico STS di fase III.

Nello studio clinico STS di fase III condotto su Votrient sono state osservate insufficienza cardiaca congestizia nell'1% e ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) nell'11% della popolazione.

Nei pazienti a rischio per disfunzione cardiaca si raccomanda di controllare la LVEF all'inizio dello studio e successivamente a intervalli periodici.

Prolungamento dell'intervallo QT e torsioni di punta

Negli studi clinici con Votrient sono stati osservati casi di prolungamento dell'intervallo QT e aritmie cardiache di tipo torsioni di punta (vedi la rubrica «Effetti indesiderati»). Votrient deve essere somministrato con cautela nei pazienti con prolungamento dell'intervallo QT nell'anamnesi e in quelli che assumono antiaritmici o altri medicamenti che possono prolungare l'intervallo QT, come anche nei pazienti con patologie cardiache preesistenti significative. Quando si somministra Votrient, si raccomanda di controllare l'ECG all'inizio del trattamento e successivamente a intervalli periodici, come anche di mantenere gli elettroliti (ad esempio calcio, magnesio, potassio) entro i limiti della norma.

In uno studio sulla sicurezza a livello cardiaco di Votrient in 96 pazienti con tumori solidi, è stato misurato un modesto prolungamento dell'intervallo QTcF durante la terapia con Votrient (valore medio massimo 4.43 msec., IC 90% -2.36; 11.22; 8 ore dopo la somministrazione).

Trombosi arteriose

Negli studi clinici con Votrient sono stati osservati infarto miocardico, angina pectoris, ictus ischemico e attacchi ischemici transitori (vedi la rubrica «Effetti indesiderati»). Nei pazienti che sono a maggior rischio di eventi trombotici o con eventi trombotici nell'anamnesi, Votrient deve essere utilizzato con cautela. Votrient non è stato studiato nei pazienti in cui l'evento si è verificato nei sei mesi precedenti. Il trattamento deve essere scelto sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio per il singolo paziente.

Eventi tromboembolici venosi

Negli studi clinici con Votrient, si sono verificati eventi tromboembolici venosi, che includevano trombosi venosa ed embolia polmonare fatale. L'incidenza è stata più alta nella popolazione STS (5%) rispetto alla popolazione RCC (2%).

Microangiopatia trombotica (TMA)

Negli studi clinici con Votrient somministrato come monoterapia, in associazione con bevacizumab e in associazione con topotecan, sono state riferite microangiopatie trombotiche (TMA; vedi la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti che sviluppano TMA devono interrompere definitivamente il trattamento con Votrient. Dopo la sospensione del trattamento, gli effetti della TMA sono risultati reversibili. Votrient non è indicato per l'uso in combinazione con altri medicamenti.

Emorragie

Negli studi clinici con Votrient sono state riferite emorragie (vedi la rubrica «Effetti indesiderati»). Si sono verificati eventi emorragici fatali. Votrient non è stato studiato nei pazienti con emottisi nell'anamnesi o emorragie cerebrali o gastrointestinali clinicamente significative negli ultimi sei mesi. Votrient deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con rischio significativo di emorragie.

Perforazioni e fistole gastrointestinali

Negli studi clinici con Votrient, si sono verificati casi di perforazioni o fistole gastrointestinali (vedi la rubrica «Effetti indesiderati»). Alcuni casi di perforazione sono stati fatali. Votrient deve essere utilizzato con cautela nei pazienti a rischio di perforazioni o fistole gastrointestinali.

Guarigione delle ferite

Non sono stati condotti studi ufficiali sull'effetto di Votrient sulla guarigione delle ferite. Giacché gli inibitori del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) possono compromettere la guarigione delle ferite, il trattamento con Votrient deve essere interrotto entro sette giorni prima di un intervento chirurgico programmato. La decisione di riprendere Votrient dopo l'intervento chirurgico dipende dal giudizio clinico di adeguata guarigione della ferita. Votrient deve essere interrotto nei pazienti con deiscenza della ferita.

Ipotiroidismo

Negli studi clinici con Votrient sono stati osservati casi di ipotiroidismo (vedi la rubrica «Effetti indesiderati»). Se giustificato dal punto di vista clinico, durante la terapia si raccomanda il monitoraggio proattivo della funzionalità tiroidea.

Proteinuria

Negli studi clinici con Votrient è stata riferita proteinuria (vedi la rubrica “Effetti indesiderati”). Si raccomanda, pertanto, di eseguire l'analisi delle urine all'inizio del trattamento e successivamente a intervalli periodici e di monitorare i pazienti per il peggioramento della proteinuria. Votrient deve essere interrotto se il paziente sviluppa una sindrome nefrosica.

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

Nei pazienti trattati con Votrient sono stati riscontrati casi di SLT, anche fatali (vedi la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti generalmente a rischio di SLT sono quelli affetti da tumori aggressivi, con carico tumorale elevato, disturbo della funzionalità renale o disidratazione. Prima di avviare la terapia con Votrient, si deve valutare l'opportunità di introdurre misure profilattiche, come il trattamento dell'iperuremia e la somministrazione endovenosa di fluidi. I pazienti a rischio devono essere sottoposti a rigorosa sorveglianza e trattamento adeguato alle loro condizioni cliniche.

Infezioni

Sono stati segnalati casi di infezioni gravi (con o senza neutropenia), in alcuni casi con esito fatale.

Associazione con altre terapie antitumorali sistemiche

Gli studi clinici con Votrient in combinazione con pemetrexed, lapatinib o pembrolizumab sono stati conclusi anticipatamente per via di preoccupazioni legate all'aumento di tossicità e/o mortalità. Per questi regimi terapeutici non è stata definita una dose di combinazione sicura ed efficace. Votrient non è indicato per l'uso in combinazione con altri medicamenti.

Interazioni

Il trattamento concomitante con forti inibitori di CYP3A4, P‑glicoproteina (P‑gp) o proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) deve essere evitato per via del rischio di maggiore esposizione a pazopanib (vedi la rubrica «Interazioni»). Si deve prendere in considerazione la scelta di terapie concomitanti alternative con effetto inibitore nullo o minimo su CYP3A4, P‑gp o BCRP.

Gravidanza

Studi preclinici su animali hanno evidenziato tossicità per la riproduzione (vedi la rubrica «Dati preclinici»). Se si utilizza Votrient in gravidanza o si sospetta una gravidanza durante la terapia con Votrient, si devono spiegare alla paziente i rischi potenziali per il feto. Durante il trattamento con Votrient, le donne in età fertile devono adottare misure idonee per prevenire il concepimento (vedi la rubrica «Gravidanza/allattamento»).

Aneurismi e dissezioni arteriose

L'impiego di inibitori della via di segnale del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare il trattamento con Votrient, tale rischio deve essere attentamente valutato nei pazienti con ipertensione o aneurisma nell'anamnesi.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, il che lo rende essenzialmente «privo di sodio».

Effetto di Votrient su altri medicamenti

Effetti di Votrient su substrati del CYP

Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che pazopanib inibisce gli enzimi CYP1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2E1. L'induzione potenziale del CYP3A4 umano è stata dimostrata nell'ambito di un saggio in vitro con PXR umano. Studi di farmacologia clinica in cui è stata somministrata una dose di Votrient di 800 mg una volta al giorno, hanno dimostrato che nei pazienti oncologici Votrient non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di caffeina (substrato di prova CYP1A2), warfarina (substrato di prova CYP2C9) od omeprazolo (substrato di prova CYP2C19). Non sono disponibili studi di interazione clinica per Votrient e acenocumarolo o fenprocumone (entrambi substrati del CYP2C9). In seguito alla somministrazione di pazopanib, il valore medio dell'AUC e della C_max per midazolam (substrato di prova CYP3A4) è aumentato di circa il 30% e il rapporto tra la concentrazione urinaria di destrometorfano e quella di destrofano dopo somministrazione orale di destrometorfano (substrato di prova CYP2D6) ha fatto registrare un aumento compreso tra il 33% e il 64%. La co-somministrazione di Votrient 800 mg una volta al giorno e paclitaxel 80 mg/m² (substrato del CYP3A4 e CYP2C8) una volta a settimana ha indotto un aumento medio dell'AUC e della C_max per paclitaxel del 25% e del 31%, rispettivamente.

Effetti di Votrient su altri enzimi e proteine di trasporto

Studi in vitro hanno, inoltre, dimostrato che pazopanib è un forte inibitore dell'enzima UGT1A1 e del trasportatore dell'uptake OATP1B1 con IC₅₀ di 1.2 e 0.79 μM, rispettivamente. Pazopanib può aumentare la concentrazione di medicamenti che sono eliminati soprattutto mediante UGT1A1 e OATP1B1.

Effetti sulla somministrazione concomitante di Votrient e simvastatina

A seguito della co-somministrazione di Votrient e simvastatina si osserva spesso un innalzamento dei livelli di ALT. Negli studi clinici su Votrient in monoterapia, livelli di ALT pari a tre volte il limite superiore della norma (> 3 × ULN) sono stati riscontrati in 126/895 (14%) pazienti che non assumevano statine e in 11/41 (27%) pazienti in terapia concomitante con simvastatina (p = 0.038).

Effetto di altri medicamenti su Votrient

Inibitori o induttori dell'enzima citocromo P450 3A4:

Pazopanib è innanzitutto un substrato dell'enzima CYP3A4 con contributi minori del CYP1A2 e del CYP2C8. Pertanto, gli inibitori e gli induttori di CYP3A4 possono alterare il metabolismo di pazopanib.

Inibitori di CYP3A4, P‑gp, BCRP: pazopanib è un substrato per CYP3A4, P‑gp e BCRP.

Inibitori di CYP3A4: la co-somministrazione di Votrient con ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, ha indotto un aumento dell'AUC_(0–24h) del 66%. In presenza di un forte inibitore di CYP3A4 e di P‑gp, una riduzione della dose di Votrient a 400 mg una volta al giorno determina, nella maggior parte dei pazienti, un'esposizione sistemica simile a quella osservata dopo somministrazione di 800 mg di Votrient da solo una volta al giorno. Tuttavia, in alcuni pazienti l'esposizione sistemica può essere maggiore di quella osservata dopo somministrazione di 800 mg di pazopanib da solo.

La co-somministrazione di Votrient con altri forti inibitori della famiglia del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo) può indurre un innalzamento della concentrazione di pazopanib. Anche il succo di pompelmo, che contiene un inibitore del CYP3A4, può aumentare la concentrazione plasmatica di pazopanib.

La somministrazione di 1500 mg di lapatinib, un substrato e un debole inibitore di CYP3A4, P‑gp e BCRP, insieme a 800 mg di pazopanib ha determinato un aumento del valore medio di AUC_(0–24h) e di C_max di pazopanib di circa il 50–60% rispetto alla somministrazione di 800 mg di pazopanib in monoterapia. La co-somministrazione di pazopanib con un inibitore di CYP3A4, P‑gp e BCRP, come ad es. lapatinib, induce un aumento della concentrazione plasmatica di pazopanib.

La somministrazione concomitante con un forte inibitore del CYP3A4 deve essere quindi evitata. In alternativa si raccomanda di scegliere un'altra terapia concomitante con potenziale di inibizione di CYP3A4 nullo o minimo. Se la co-somministrazione con forti inibitori del CYP3A4 è inevitabile, si deve considerare una riduzione della dose di Votrient (vedi la rubrica «Posologia/impiego»).

L'associazione con forti inibitori di P‑gp o BCRP deve essere evitata, o in alternativa si raccomanda di scegliere una terapia concomitante con potenziale di inibizione di P‑gp o BCRP nullo o minimo.

Induttori del CYP3A4: induttori del CYP3A4, come la rifampicina, possono ridurre la concentrazione plasmatica di pazopanib. Pertanto, si raccomanda di scegliere un'altra terapia concomitante con potenziale di induzione enzimatica nullo o minimo.

Effetto del cibo su Votrient

La somministrazione di Votrient con un pasto ad alto o basso contenuto di grassi fa quasi raddoppiare la AUC e la C_max. Pertanto, Votrient deve essere somministrato almeno un'ora prima o due ore dopo i pasti (vedere «Posologia/impiego»).

Medicamenti che aumentano il pH gastrico

La somministrazione concomitante di pazopanib ed esomeprazolo riduce la biodisponibilità di pazopanib di circa il 40% (AUC e C_max). La somministrazione di Votrient in associazione a medicamenti che aumentano il pH gastrico deve essere evitata.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di Votrient nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato segni di tossicità per la riproduzione, inclusa una compromissione della fertilità (vedi la rubrica «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto.

Votrient deve essere utilizzato in gravidanza solo se le condizioni cliniche della paziente lo rendono assolutamente necessario. Le donne in gravidanza o in età fertile devono essere informate riguardo al potenziale rischio per il feto.

Donne in età fertile e metodi contraccettivi

Le donne in età fertile devono fare uso di un metodo contraccettivo adeguato durante il trattamento con Votrient e per almeno due settimane dopo la sua conclusione.

I pazienti di sesso maschile (inclusi quelli sottoposti a vasectomia) la cui partner sessuale è (probabilmente) in stato di gravidanza o in età fertile devono usare il preservativo durante il trattamento con Votrient e per almeno due settimane dopo la sua conclusione.

Allattamento

Non è noto se pazopanib o i suoi metaboliti attivi siano escreti nel latte materno. Non sono disponibili dati sugli effetti di Votrient sul bambino che viene allattato o sulla produzione di latte materno. In virtù della potenziale comparsa di eventi indesiderati gravi nel neonato a seguito dell'esposizione a Votrient attraverso la madre, non allattare durante il trattamento con Votrient.

Fertilità

I risultati degli studi sugli animali indicano che Votrient può compromettere la fertilità maschile e femminile (vedi la rubrica «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Votrient sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I dati farmacologici relativi a pazopanib non consentono di dedurre se possano esservi effetti negativi su tali attività. La valutazione della capacità del paziente di svolgere attività che richiedano discernimento, abilità motorie o cognitive deve tenere conto dello stato clinico del paziente e del profilo degli effetti indesiderati di Votrient.

La valutazione complessiva della sicurezza e della tollerabilità di Votrient si è basata sui dati di studi clinici condotti su 1149 pazienti con RCC e 246 pazienti con STS. Le popolazioni con RCC e STS hanno evidenziato effetti indesiderati indotti dal trattamento con frequenze in parte differenti, cosa dimostrata con i dati di frequenza mediante larghezza di banda.

I più importanti effetti indesiderati gravi indotti dal trattamento sono stati attacchi ischemici transitori, ictus ischemico, ischemia miocardica, infarto miocardico e cerebrale, disfunzione cardiaca, perforazioni e fistole gastrointestinali, prolungamento dell'intervallo QT, come pure emorragie polmonari, gastrointestinali e cerebrali. Tutti questi eventi sono stati osservati in meno dell'1% dei pazienti trattati. Neutropenia, trombocitopenia e sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare sono stati osservati più frequentemente in pazienti di origine est-asiatica.

Altri importanti effetti indesiderati gravi identificati negli studi clinici su STS hanno incluso, tra gli altri, eventi tromboembolici, disfunzione ventricolare sinistra e pneumotorace.

Eventi fatali per i quali si è ipotizzata una possibile correlazione con Votrient hanno incluso emorragie gastrointestinali, emorragie polmonari/emottisi, insufficienza epatica, perforazione intestinale e ictus ischemico.

Gli effetti indesiderati più comuni (riscontrati in almeno il 10% dei pazienti) di qualsiasi grado osservati negli studi clinici con RCC e con STS hanno incluso: diarrea, cambiamento del colore dei capelli, ipopigmentazione della pelle, eruzione cutanea esfoliativa, alopecia, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, ipertensione, dispnea, tosse, nausea e vomito, mal di pancia, disgeusia, stomatite, cefalea, vertigine, stanchezza, mialgia, dolore muscoloscheletrico, dolore toracico, edema periferico, perdita dell'appetito, calo ponderale e innalzamento di AST/ALT.

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito in base alla classificazione sistemica organica secondo MedDRA. Inoltre, la classificazione per frequenza dei singoli effetti indesiderati si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): «molto comune» (≥1/10), «comune» (< 1/10, ≥1/100), «non comune» (< 1/100, ≥1/1000), «raro» (< 1/1000, > 1/1000), «molto raro» (< 1/10 000), «non nota» (frequenza impossibile da stimare in base ai dati disponibili).

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Molto comune: dolore neoplastico (29%)*.

Frequenza non nota: sindrome da lisi tumorale (inclusi casi fatali; vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Infezioni e infestazioni

Comune: infezioni (con o senza neutropenia), in alcuni casi con esito letale (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi del sistema emolinfopoietico

Comune: trombocitopenia, neutropenia, leucopenia.

Non comune: microangiopatia trombotica (incluse porpora trombotica trombocitopenica e sindrome emolitica uremica; vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»), policitemia.

Disturbi endocrini

Comune: ipotiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: perdita dell'appetito (21%–28%), calo ponderale (23%).

Disturbi del sistema nervoso

Molto comune: disgeusia (14%–22%), cefalea (11%–14%), capogiri (11%).

Comune: letargia, parestesia, insonnia.

Non comune: attacchi ischemici transitori (TIA), sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità cardiaca

Molto comune: bradicardia (asintomatica) (10%–12%).

Comune: disfunzione cardiaca (ad es. ridotta frazione di eiezione e insufficienza cardiaca congestizia), ischemia miocardica, prolungamento dell'intervallo QT.

Non comune: torsione di punta, infarto miocardico.

Disturbi della funzionalità vascolare

Molto comune: ipertensione (38%–41%).

Comune: vampate di calore, eventi tromboembolici venosi, emorragia polmonare, emorragia gastrointestinale.

Non comune: ictus ischemico, emorragia cerebrale, ematuria.

Raro: aneurismi e dissezioni arteriose.

Organi respiratori

Molto comune: dispnea (20%), tosse (17%).

Comune: epistassi, disfonia, pneumotorace.

Raro: malattia polmonare interstiziale/polmonite (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi gastrointestinali

Molto comune: dolore addominale (12%–14%), diarrea (46%–53%), nausea (34%–44%), vomito (20%–25%), stomatite (11%).

Comune: dispepsia, flatulenza, distensione addominale.

Non comune: fistole gastrointestinali, perforazioni gastrointestinali, pancreatite.

Disturbi della funzionalità epatica e biliare

Molto comune: Parametri di laboratorio: aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) > 3 volte l'ULN (18%–23%) e aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST) > 3 volte l'ULN (14%–16%).

Comune: disturbi della funzionalità epatica, iperbilirubinemia.

Frequenza non nota: insufficienza epatica.

Disturbi della funzionalità della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: cambiamento del colore dei capelli (24%–35%), ipopigmentazione o depigmentazione della cute (21%), eruzione cutanea esfoliativa (11%), alopecia (11%), sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (11%–18%).

Comune: eruzione cutanea, eritema, prurito, secchezza della cute, iperidrosi.

Non comune: ulcerazione cutanea.

Sistema muscoloscheletrico

Molto comune: mialgia (23%), dolore muscoloscheletrico (23%), artralgia (14%).

Comune: spasmi muscolari.

Disturbi della funzionalità renale e delle vie urinarie

Molto comune: proteinuria (12%).

Disturbi sistemici e reazioni nella sede di somministrazione

Molto comune: affaticamento (36%–47%), dolore toracico (10%), edema periferico (14%).

Comune: astenia, infiammazione delle mucose, brividi, visione annebbiata.

Occhi

Raro: distacco/lacerazione della retina.

Esami diagnostici

Comune: calo ponderale, aumento della creatinina, della bilirubina, dell'ormone stimolante la tiroide (TSH), della gammaglutamiltransferasi, degli enzimi epatici e della lipasi, diminuzione della conta dei globuli bianchi e dell'albumina, ipofosfatemia, ipomagnesiemia, ipoglicemia.

* riportato per l'indicazione STS (70/240 pazienti). Negli studi sull'RCC è stato riferito 1 caso su 1149 pazienti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Negli studi clinici sono state valutate dosi di Votrient fino a 2000 mg. Affaticamento di grado 3 (tossicità dose-limitante) e ipertensione di grado 3 sono stati osservati ciascuno in un paziente su tre trattati con una dose di 2000 mg e 1000 mg al giorno, rispettivamente.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con Votrient. In caso di sovradosaggio, il trattamento si basa sulle consuete misure di supporto.

Codice ATC

L01XE11

Meccanismo d'azione

Votrient è un potente inibitore multi-target delle tirosinchinasi (TKI) dei recettori di VEGFR (fattore di crescita dell'endotelio vascolare) VEGFR-1, -2 e -3, di PDGFR (fattore di crescita derivato dalle piastrine) PDGFR-α e -β, come anche di c‑KIT (recettore del fattore delle cellule staminali), con valori di IC₅₀ di 10, 30, 47, 71, 84 e 74 nM, rispettivamente. Negli studi preclinici, Votrient ha inibito in modo dose-dipendente l'autofosforilazione ligando-indotta nelle cellule dei recettori VEGFR‑2, c-Kit e PDGFR‑β.

Farmacodinamica

In vivo, Votrient ha inibito nei polmoni del topo la fosforilazione dei VEGFR‑2 VEGF‑indotta, l'angiogenesi in vari modelli animali e la crescita di più tumori umani xenotrapiantati nel topo.

Efficacia clinica

Carcinoma a cellule renali (RCC)

La sicurezza e l'efficacia di Votrient nel trattamento del carcinoma a cellule renali (RCC) sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco controllato con placebo. I pazienti (n = 435) con RCC localmente avanzato e/o metastatico sono stati randomizzati a ricevere 800 mg di Votrient o placebo una volta al giorno. L'endpoint primario dello studio è stato valutare e confrontare i due bracci di trattamento con riferimento alla sopravvivenza libera da progressione (PFS). L'endpoint secondario più importante è stato la sopravvivenza globale (OS). Altri endpoint erano la valutazione del tasso di risposta globale e la durata della risposta.

Su un totale di 435 pazienti arruolati per questo studio, 233 non erano stati mai trattati in precedenza (naïve) e 202 erano di seconda linea, avendo già ricevuto una prima terapia a base di IL‑2 oppure INFα. Il performance status (ECOG) dei due gruppi – Votrient e placebo – è risultato sovrapponibile (ECOG 0: 42% vs. 41%, ECOG 1: 58% vs. 59%). All'istologia, tutti i pazienti hanno evidenziato un carcinoma renale a cellule chiare o prevalentemente a cellule chiare. Circa la metà dei pazienti aveva 3 o più organi interessati dalla malattia; al basale, le metastasi sono risultate localizzate per lo più al polmone (74%) e/o ai linfonodi (54%).

Ogni braccio ha evidenziato una percentuale parimenti elevata di pazienti naïve alla terapia o trattata in passato con citochine (53% e 47%, rispettivamente, nel braccio Votrient, e 54% e 46%, rispettivamente, nel braccio placebo). La maggior parte (75%) dei pazienti appartenenti al sottogruppo già trattato con citochine era stato sottoposto a terapia con interferone.

Una percentuale parimenti elevata di pazienti di ciascun braccio di trattamento era stata sottoposta in passato a nefrectomia (89% nel gruppo Votrient vs. 88% nel gruppo placebo) e/o a radioterapia (22% nel gruppo Votrient vs. 15% nel gruppo placebo).

L'analisi primaria dell'endpoint primario PFS si basa sulla valutazione della malattia in funzione di una verifica radiologica indipendente sull'intera popolazione oggetto dello studio (naïve al trattamento e sottoposti a pregresso trattamento con citochine).

Risultati complessivi di efficacia secondo la valutazione indipendente

Nei pazienti che hanno risposto al trattamento, l'intervallo mediano fino alla risposta è stato di 11.9 settimane e la durata mediana della risposta è stata di 58.7 settimane.

La sopravvivenza globale (OS) mediana, al momento dell'analisi finale prevista dal protocollo, è stata di 22.9 mesi e di 20.5 mesi [HR = 0.91 (IC 95%: 0.71; 1.16; p = 0.224)] per i pazienti randomizzati ai bracci Votrient e placebo, rispettivamente. I risultati relativi alla OS sono soggetti a un potenziale bias, giacché il 54% dei pazienti del braccio placebo ha ricevuto anche Votrient durante il prolungamento di questo studio dopo progressione della malattia. Il 66% dei pazienti trattati con placebo ha ricevuto una terapia supplementare dopo la conclusione dello studio rispetto al 30% dei pazienti trattati con Votrient.

I gruppi di trattamento non hanno evidenziato differenze statisticamente rilevanti con riferimento alla qualità di vita generale valutata sulla base delle scale EORTC QLQ‑C30 e EuroQoL EQ‑5D.

In uno studio di fase II su 225 pazienti con carcinoma renale a cellule chiare localmente recidivante o metastatico, la percentuale di risposta oggettiva è stata del 35%; secondo una valutazione indipendente, la durata mediana della risposta è stata di 68 settimane. La PFS mediana è stata di 11.9 mesi.

Sarcoma dei tessuti molli (STS)

Con riferimento all'STS, 369 pazienti con STS avanzato in progressione, che erano già stati trattati con antraciclina o per i quali tale trattamento non era stato preso in considerazione, sono stati arruolati a uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. I pazienti hanno ricevuto Votrient 800 mg una volta al giorno o placebo. L'endpoint primario dello studio è stato la sopravvivenza libera da progressione (PFS), l'endpoint secondario più importante è stato la sopravvivenza globale (OS).

Popolazione pediatrica

Uno studio di fase I (ADVL0815) con Votrient è stato condotto su 44 pazienti pediatrici affetti da diversi tipi di tumori solidi recidivanti o refrattari. L'obiettivo primario era quello di valutare la dose massima tollerata (MTD), il profilo di sicurezza e le proprietà farmacocinetiche di Votrient nei bambini. La durata media dell'esposizione in questo studio era di 3 mesi (1–23 mesi).

Uno studio non controllato di fase II (PZP034X2203), finalizzato a determinare l'attività terapeutica di Votrient nei bambini e negli adolescenti, è stato condotto su 57 pazienti pediatrici con tumori solidi refrattari, tra cui rabdomiosarcoma (n = 12), sarcoma dei tessuti molli non-rabdomiosarcoma (n = 11), sarcoma di Ewing/pNET (n = 10), osteosarcoma (n = 10), neuroblastoma (n = 8) ed epatoblastoma (n = 6). Votrient è stato somministrato ogni giorno sotto forma di compresse alla dose di 450 mg/m²/dose oppure come sospensione orale alla dose di 225 mg/m²/dose. La dose massima giornaliera consentita era di 800 mg per le compresse e 400 mg per la sospensione orale. La durata mediana dell'esposizione era di 1.8 mesi (1 giorno-29 mesi). Il profilo di sicurezza di Votrient nei pazienti pediatrici era simile a quello riportato negli adulti per le indicazioni approvate.

I risultati di questo studio non hanno mostrato alcuna attività antitumorale clinicamente rilevante nella popolazione pediatrica sottoposta alla sperimentazione. L'uso di Votrient non è raccomandato nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 18 anni (vedi anche la rubrica «Posologia/impiego»).

Maggiori informazioni

Farmacogenomica

In una metanalisi di farmacogenomica su dati provenienti da 31 studi clinici su Votrient somministrato da solo o in combinazione con altri medicamenti, il 19% dei portatori dell'allele HLA‑B*57:01 e il 10% dei non portatori di questa forma ha rivelato una concentrazione di ALT > 5 volte l'ULN (NCI CTC grado 3). In questo set di dati, 133/2235 pazienti (6%) sono risultati portatori dell'allele HLAB*57:01 (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Assorbimento

Pazopanib viene assorbito per via orale. Valori massimi della concentrazione plasmatica sono stati raggiunti in media 2.0–4.0 ore dopo la somministrazione. La somministrazione giornaliera fa aumentare la AUC di 1.23–4 volte. Con dosi di pazopanib superiori a 800 mg una volta al giorno non è stato registrato un aumento coerente della AUC o della C_max.

L'esposizione sistemica a pazopanib aumenta se assunto con il cibo. La somministrazione di Votrient con un pasto ad alto o basso contenuto di grassi fa quasi raddoppiare la AUC e la C_max. Pertanto, Votrient deve essere somministrato almeno due ore dopo o un'ora prima dei pasti (vedi la rubrica «Posologia/impiego»).

La somministrazione di Votrient 400 mg sotto forma di compresse frantumate ha aumentato la
AUC_(0–72h) del 46% e la C_max di circa 2 volte, mentre ha accorciato la t_max di circa 2 ore rispetto alla somministrazione della compressa intera. Questi risultati indicano che la biodisponibilità e la percentuale di assorbimento di Votrient assunto per via orale sotto forma di compressa frantumata sono più elevate rispetto a quelle registrate dopo somministrazione di una compressa intera (vedi la rubrica «Posologia/impiego»).

Distribuzione

In vivo pazopanib si lega in misura superiore al 99% alle proteine plasmatiche umane, senza evidenziare alcun rapporto di dipendenza con la concentrazione nell'intervallo 10–100 μg/ml. Secondo i risultati ottenuti da studi in vitro, pazopanib è un substrato per la P‑glicoproteina (P‑gp) e per la proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP).

Metabolismo

I risultati degli studi in vitro dimostrano che pazopanib è metabolizzato in primo luogo dall'enzima CYP3A4, in misura modesta dagli enzimi CYP1A2 e CYP2C8.

Eliminazione

Pazopanib è eliminato lentamente con un'emivita media di 30.9 ore dopo somministrazione della dose raccomandata di 800 mg. L'eliminazione avviene principalmente attraverso le feci; meno del 4% della dose somministrata viene eliminato per via renale.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (definita come bilirubina nei limiti della norma e aumento di qualunque entità dell'ALT o come aumento della bilirubina fino a 1.5 volte il limite superiore della norma, indipendentemente dall'ALT), i valori della mediana di C_max e AUC_(0–24h) allo stato di equilibrio dinamico, dopo somministrazione di 800 mg di Votrient una volta al giorno (30.9 µg/ml, range 12.5–47.3 e 841.8 µg h/ml, range 600.4–1078), sono risultati comparabili a quelli della mediana osservati nei pazienti con funzionalità epatica normale (49.4 µg/ml, range 17.1–85.7 e 888.2 µg h/ml, range
345.5–1482). Per i pazienti con alterazioni lievi della funzionalità epatica si raccomanda una dose iniziale di 800 mg una volta al giorno (vedi la rubrica «Posologia/impiego»). Nei pazienti con insufficienza epatica moderata, i valori della mediana di C_max e AUC_(0–6h), normalizzati a una dose di Votrient 800 mg una volta al giorno, sono raddoppiati rispetto a quelli osservati nei pazienti con funzionalità epatica normale In base ai dati di sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica, nei pazienti con insufficienza epatica moderata (definita come aumento della bilirubina > 1.5–3.3 volte l'ULN indipendentemente dal livello di ALT) la dose di Votrient deve essere ridotta a 200 mg una volta al giorno (vedi la rubrica «Posologia/impiego»). Votrient è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Disfunzioni renali

I dati di un'analisi farmacocinetica di popolazione su 408 pazienti affetti da differenti neoplasie hanno dimostrato che la clearance della creatinina (30–150 ml/min) non ha alcun effetto sulla clearance di pazopanib. Non si prevede che una limitata funzionalità renale influisca sull'esposizione a pazopanib; pertanto, non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con clearance della creatinina ≥30 ml/min (vedi la rubrica «Posologia/impiego»).

Farmacologia di sicurezza

Studi farmacologici di sicurezza condotti su modelli animali con pazopanib al fine di valutare i sistemi cardiocircolatorio, respiratorio e nervoso centrale non hanno riportato risultati clinicamente rilevanti.

Il profilo preclinico di sicurezza di pazopanib è stato valutato nel topo, nel ratto, nel coniglio e nella scimmia. Negli studi con dose ripetuta sui roditori, gli effetti osservati su vari tipi di tessuti (ossa, denti, letto ungueale, organi riproduttivi, tessuti ematici, reni e pancreas) hanno evidenziato una correlazione con la farmacologia dell'inibizione del VEGFR e/o con l'interruzione delle vie di trasmissione del segnale VEGF. La maggior parte degli effetti si sono manifestati già a livelli di esposizione plasmatica inferiori a quelli osservati nella pratica clinica. Le esposizioni più elevate non sono state tollerate dai ratti negli studi protrattisi per oltre 13 settimane. Gli effetti farmacologici hanno causato calo ponderale e morbilità. Nella scimmia, un'esposizione pari a quella dell'uomo (AUC) ha indotto diarrea, sensibile calo ponderale e morbilità, in correlazione con effetti gastrointestinali secondari all'elevata esposizione delle mucose al medicamento. Tra gli effetti sul fegato, negli esperimenti su animali sono stati osservati, tra gli altri, lieve innalzamento degli enzimi epatici o della bilirubina senza referti istopatologici correlati. Tali alterazioni enzimatiche si sono manifestate nell'arco di 4 giorni, ma negli studi con una durata di 6–12 mesi non sono state progressive. Dopo 13 settimane, sono state osservate lesioni epatiche proliferative (foci eosinofile e adenomi) nelle femmine di topo a esposizioni pari a 2.5 volte l'esposizione (AUC) nell'uomo.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Negli studi di tossicità in età giovanile, decessi e anomalie nella crescita e maturazione di sistemi organici quali dei reni, dei polmoni, del fegato e del cuore sono stati osservati nei ratti trattati a
9–14 giorni di vita con dosi di pazopanib pari a circa 0.1 volte l'esposizione clinica (AUC) negli adulti. Alcuni ratti svezzati trattati con pazopanib a 21–62 giorni di vita hanno evidenziato valori tossicologici comparabili a quelli dei ratti adulti a parità di esposizione, con alterazioni a ossa, trachea, denti, ghiandole surrenali, pancreas, stomaco, duodeno, linfonodi, ghiandole mammarie maschili e organi riproduttivi. Nei ratti, lo svezzamento dalla madre avviene al 21 giorno dopo il parto, pari a un'età pediatrica nell'uomo di 2 anni. Nell'uomo, i pazienti pediatrici hanno un rischio più elevato rispetto agli adulti di sviluppare effetti collaterali a livello di ossa e denti, in quanto tali disturbi (inclusi arti più corti) si sono manifestati nei ratti giovani a dosi inferiori a ≥10 mg/kg/giorno (pari a circa 0.1–0.2 volte l'esposizione clinica basata sull'AUC nell'adulto; vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Mutagenicità

Nei test di genotossicità (test di Ames, test sulle aberrazioni cromosomiche nei linfociti periferici umani e nel micronucleo di topo in vivo) pazopanib non ha causato danni genetici.

Cancerogenicità

In studi della durata di 2 anni sulla cancerogenicità di pazopanib, è stato osservato un aumento nel numero di adenomi epatici nel topo (con esposizione pari a circa 1.4 volte l'esposizione clinica (AUC) nell'uomo) e di adenocarcinomi duodenali nel ratto (con esposizione pari a circa 0.3 volte l'esposizione clinica (AUC) nell'uomo).

I risultati si basano su patogenesi e meccanismo specifici per i roditori. Pertanto, non si ritiene che siano rappresentativi di un rischio cancerogeno elevato nei pazienti in terapia con pazopanib.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio sulla fertilità nel ratto maschio, non sono emersi effetti sull'accoppiamento o sulla fertilità, tuttavia, con esposizioni pari a 0.8 volte l'esposizione (AUC) nell'uomo, sono stati osservati riduzione del peso di testicoli ed epididimo, con compromissione di produzione, motilità e concentrazione degli spermatozoi nei testicoli e nell'epididimo. In uno studio sulla fertilità di ratti femmine, non sono stati rilevati effetti sul comportamento di accoppiamento. Con esposizioni pari a 0.3 volte l'esposizione clinica (AUC) nell'uomo, sono stati tuttavia riscontrati riduzione della fertilità (riduzione della frequenza delle gravidanze) e incremento della percentuale di aborti prima e dopo l'impianto.

Pazopanib si è dimostrato embriotossico e teratogeno quando somministrato a ratti e conigli con esposizioni inferiori all'esposizione clinica nell'uomo. Gli effetti hanno incluso aumento della percentuale di aborti prima e dopo l'impianto, riassorbimento precoce, embrioletalità e riduzione del peso fetale nonché malformazioni a carico dei grandi vasi e delle vertebre a partire da 10 mg/kg. Nei roditori sono stati inoltre osservati corpo luteo di minori dimensioni, aumento del numero di cisti e atrofia ovarica.

Non sono stati condotti studi sullo sviluppo prenatale e postnatale con pazopanib.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

60 326 (Swissmedic).

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz

Settembre 2021