MYFORTIC cpr pell 180 mg

Principi attivi

Acido micofenolico (come micofenolato sodico).

Sostanze ausiliarie

Myfortic 180 mg:

lattosio anidro (45 mg), crospovidone, povidone K30, amido di mais, silice colloidale anidra, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: ipromellosa, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), indigotina (E132). Ogni compressa rivestita con film contiene 13 mg di sodio.

Myfortic 360 mg:

lattosio anidro (90 mg), crospovidone, povidone K30, amido di mais, silice colloidale anidra, magnesio stearato. Rivestimento della compressa: ipromellosa, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo e rosso (E172). Ogni compressa rivestita con film contiene 26 mg di sodio.

Compresse gastroresistenti rivestite con film contenenti 180 mg (colore verde chiaro, forma rotonda, con impresso su un lato «C») e 360 mg (colore arancione, forma ovale, con impresso su un lato «CT») di acido micofenolico, equivalenti a 192.4 mg e 384.4 mg di micofenolato sodico, rispettivamente.

Myfortic è indicato in combinazione con ciclosporina e corticosteroidi per la profilassi del rigetto acuto in pazienti adulti sottoposti a trapianto allogenico di rene.

Istruzioni posologiche abituali

Il trattamento con Myfortic deve essere iniziato e continuato da medici specialisti in trapianti.

Il trattamento con Myfortic deve essere iniziato entro 48 ore dopo il trapianto. La dose raccomandata è 720 mg due volte al giorno (dose giornaliera 1 440 mg).

Myfortic può essere assunto indipendentemente dai pasti. Le compresse rivestite con film non devono essere frantumate per mantenere integro il rivestimento gastroresistente.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Myfortic in bambini e adolescenti non sono state studiate. Pertanto, l'utilizzo in bambini e adolescenti è sconsigliato.

Pazienti anziani

Non sono necessari adeguamenti della dose in questa popolazione di pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti che presentano un ritardo nella ripresa funzionale del rene trapiantato non è necessario alcun aggiustamento della posologia. I pazienti con grave insufficienza renale cronica (clearance della creatinina < 10 ml/min) devono essere attentamente monitorati.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono necessari aggiustamenti della posologia nei pazienti con trapianto renale e grave malattia del parenchima epatico.

Ipersensibilità, inclusa anafilassi, a micofenolato sodico, micofenolato mofetile, lattosio o galattosio o una qualunque delle sostanze ausiliarie (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Myfortic è controindicato in gravidanza per via del suo potenziale mutageno e teratogeno (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Myfortic è controindicato nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi altamente efficaci (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Myfortic è controindicato durante l'allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Reazioni di ipersensibilità

Nell'ambito dell'osservazione del mercato sono stati segnalati casi di gravi reazioni di ipersensibilità, inclusi angioedema e anafilassi, in pazienti trattati con acido micofenolico con o senza terapie concomitanti, premedicazione e/o reazioni di ipersensibilità in anamnesi. Queste reazioni si sono verificate solitamente entro pochi minuti o al massimo un giorno dopo l'inizio del trattamento con acido micofenolico. Si raccomanda di sospendere definitivamente l'assunzione di acido micofenolico in caso di comparsa di segni o sintomi di una reazione anafilattica. Il paziente/la paziente deve ricevere immediatamente un adeguato trattamento medico e deve essere tenuto/a sotto osservazione fino alla scomparsa dei sintomi (cfr. «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati»).

Pazienti affetti da rare patologie ereditarie che causano un deficit dell'enzima ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi (HGPRT)

Myfortic è un inibitore dell'enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH). Per tale motivo, non deve essere usato in pazienti con deficit dell'enzima ipoxantina-guanina fosforibosil-transferasi (HGPRT), secondario, ad esempio, alla rara sindrome di Lesch-Nyhan o alla sindrome di Kelley‑Seegmiller.

Donne in età fertile, in stato di gravidanza e in allattamento

L'uso di Myfortic è associato a un maggior rischio di perdita della gravidanza, inclusi aborto spontaneo e malformazioni congenite. Nelle donne in età fertile, il trattamento con Myfortic deve essere iniziato solo in presenza di test di gravidanza negativo (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Myfortic è controindicato in gravidanza e durante l'allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Neoplasie maligne

I pazienti che ricevono immunosoppressori (incluso Myfortic), specialmente se per lunghi periodi e a dosi elevate, hanno un più alto rischio di sviluppare linfomi o altre neoplasie maligne, in particolare della pelle (cfr. «Effetti indesiderati»). Per Myfortic sono disponibili altri dati riguardanti la genotossicità (cfr. «Dati preclinici»). In generale, per ridurre il rischio di tumore della pelle, è bene limitare quanto più possibile l'esposizione ai raggi solari e ai raggi UV indossando abiti protettivi e facendo uso di creme solari con alto fattore di protezione.

Infezioni

Una forte soppressione del sistema immunitario aumenta la suscettibilità alle infezioni, tra cui infezioni opportunistiche, infezioni fatali e sepsi (cfr. «Effetti indesiderati»).

È stata riferita riattivazione dell'infezione da virus dell'epatite B (HBV) o C (HCV) in pazienti trattati con immunosoppressori, inclusi i derivati dell'acido micofenolico (MPA) micofenolato sodico (Myfortic^®) e micofenolato mofetile (MMF, CellCept^®). Si raccomanda di monitorare i pazienti infetti per segni clinici e di laboratorio di un'infezione attiva da HBV o HCV.

Casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva, talvolta con esito fatale, sono stati riferiti in pazienti trattati con derivati di MPA come MMF e Myfortic^® (cfr. «Effetti indesiderati»). La leucoencefalopatia multifocale progressiva è un'infezione opportunistica del SNC causata dal virus JC. La malattia sottostante, il trattamento concomitante con altri immunosoppressori e il lungo periodo di latenza dell'encefalopatia rendono difficile valutare il nesso di causalità, ma non si può escludere un ruolo dell'acido micofenolico nella patogenesi. I medici devono prendere in considerazione la leucoencefalopatia multifocale progressiva durante la diagnosi differenziale in pazienti immunodepressi con sintomi neurologici.

Una nefropatia associata a Polyomavirus (PVAN), specialmente in conseguenza di un'infezione da virus BK, deve essere presa in considerazione durante la diagnosi differenziale in pazienti immunodepressi con progressivo peggioramento della funzionalità renale (cfr. «Effetti indesiderati»).

A causa dell'effetto citostatico di Myfortic sui linfociti B e T, la COVID-19 può essere più grave. Nei casi di COVID-19 clinicamente significativa, è necessario prendere in considerazione misure cliniche appropriate.

Vaccinazioni

I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con MPA le vaccinazioni possono essere meno efficaci e deve essere evitato l'uso di vaccini vivi attenuati. La vaccinazione antinfluenzale può essere utile. I medici prescrittori devono fare riferimento alle linee guida nazionali per la vaccinazione antinfluenzale.

Disturbi gastrointestinali

Poiché l'MPA è stato associato a effetti indesiderati sull'apparato digerente, compresi rari casi di ulcera, emorragia e perforazione gastrointestinale, Myfortic deve essere somministrato solo con cautela a pazienti con gravi malattie in fase attiva dell'apparato digerente.

Alterazioni dell'emocromo

Inoltre, i pazienti in terapia con Myfortic devono essere tenuti sotto controllo per la possibile comparsa di neutropenia o anemia, che può essere associata alla stessa terapia con MPA (acido micofenolico) o essere una conseguenza della terapia concomitante, di un'infezione virale o di una combinazione delle potenziali cause menzionate.

Un esame emocromocitometrico completo deve essere effettuato ogni settimana durante il primo mese di trattamento, due volte al mese durante il secondo e terzo mese, e poi mensilmente durante il primo anno. In caso di neutropenia con conta assoluta dei neutrofili < 1.5 × 10³/µl o anemia, può essere necessario interrompere o sospendere definitivamente la terapia con Myfortic.

Casi di aplasia eritrocitaria pura (PRCA, Pure Red Cell Aplasia) sono stati segnalati in pazienti trattati con acido micofenolico in combinazione con altri immunosoppressori. Non si conosce il meccanismo con cui l'acido micofenolico induca la PRCA, né quale effetto abbiano gli altri immunosoppressori e le loro combinazioni. In alcuni casi, la PRCA si è risolta dopo la riduzione della dose o la sospensione della terapia. Nei pazienti trapiantati, una ridotta immunosoppressione significa un più alto rischio di rigetto. Pertanto, nei pazienti trapiantati la terapia con Myfortic deve essere modificata solo sotto stretta sorveglianza al fine di minimizzare il rischio di rigetto.

I pazienti trattati con Myfortic devono essere avvisati della necessità di segnalare immediatamente al medico qualunque segno di infezione, lividi di origine sconosciuta, sanguinamenti o altri sintomi di mielodepressione.

Myfortic contiene lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, grave deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Myfortic.

Myfortic 180 mg compresse rivestite con film: questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Myfortic 360 mg compresse rivestite con film: questo medicamento contiene 26 mg di sodio per compressa rivestita con film, equivalenti all'1.3% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Influsso del medicamento su altre sostanze

Myfortic è stato somministrato nell'ambito di studi clinici in combinazione con le seguenti sostanze: globulina antilinfociti, basiliximab, ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi. L'efficacia e la sicurezza della somministrazione di Myfortic in combinazione con altri immunosoppressori come azatioprina e tacrolimus non sono state verificate. Si raccomanda di non somministrare Myfortic in combinazione con azatioprina, poiché entrambi i preparati possono causare aplasia midollare. Per tacrolimus cfr. «Interazioni».

Gastroprotettori

Antiacidi a base di magnesio o idrossido di alluminio

La co-somministrazione di Myfortic e di antiacidi a base di magnesio o idrossido di alluminio ha diminuito l'AUC di MPA del 37% e la concentrazione massima di MPA del 25%. Pertanto, si deve evitare la co-somministrazione di antiacidi (a base di magnesio o idrossido di alluminio).

Inibitori della pompa protonica

In volontari sani non sono state osservate variazioni della farmacocinetica di MPA dopo somministrazione concomitante di Myfortic e pantoprazolo (2 × 40 mg al giorno nei quattro giorni precedenti).

Colestiramina e altri medicamenti con effetti sulla circolazione enteroepatica: essendo in grado di bloccare l'assorbimento primario e la circolazione enteroepatica dei medicamenti, la colestiramina può ridurre la biodisponibilità di MPA. L'uso concomitante di colestiramina o altri medicamenti che interferiscono con la circolazione enteroepatica, come gli antibiotici, è possibile solo sotto stretto monitoraggio dei livelli di MPA a causa di una possibile riduzione dell'efficacia di Myfortic. Non sono stati condotti studi con gli antibiotici.

Tacrolimus: la farmacocinetica allo stato di equilibrio dinamico di MPA o MPAG (glucuronide dell'acido micofenolico) è stata misurata durante il trattamento con ciclosporina e tacrolimus nell'ambito di uno studio con disegno crossover su pazienti stabili con trapianto di rene. Sono stati rilevati un aumento dell'AUC media di MPA del 19% con il trattamento con tacrolimus e una diminuzione della C_max di circa il 20% rispetto al trattamento con ciclosporina. L'AUC media e la C_max di MPAG sono risultate più basse di circa il 30% con il trattamento con tacrolimus rispetto a quelle osservate con il trattamento con ciclosporina. Quando si passa dalla combinazione di ciclosporina più Myfortic a quella di tacrolimus più Myfortic, i livelli di MPA devono essere tenuti sotto controllo e, se necessario, si deve correggere la dose di Myfortic (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ciclosporina A: la farmacocinetica della ciclosporina in microemulsione non è influenzata dal dosaggio di Myfortic allo stato di equilibrio dinamico.

Influsso di altre sostanze sul medicamento

Aciclovir e altri medicamenti, che vengono eliminati per secrezione tubulare renale attiva, possono essere in competizione con MPAG per il meccanismo di secrezione tubulare. Quando si usano tali combinazioni, i pazienti devono essere attentamente monitorati.

Ganciclovir: la farmacocinetica di MPA e MPAG non è influenzata dalla co-somministrazione di ganciclovir. Una concentrazione plasmatica di MPA all'interno del range terapeutico non ha alcun influsso sulla clearance di ganciclovir. Tuttavia, nei pazienti con disturbi della funzionalità renale, si devono seguire le raccomandazioni relative alla posologia di ganciclovir in caso di somministrazione concomitante di Myfortic e i pazienti devono essere attentamente monitorati.

Contraccettivi orali: poiché l'effetto della terapia con Myfortic sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali non è noto, è possibile che l'efficacia dei contraccettivi orali possa risentirne negativamente.

Gravidanza

Myfortic è controindicato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi altamente efficaci (cfr. «Controindicazioni»).

Prima di iniziare il trattamento, i pazienti in età fertile, sia uomini sia donne, devono essere informati del più alto rischio di aborto spontaneo durante la gravidanza e di malformazioni congenite e devono essere consigliati sulla prevenzione e pianificazione di una gravidanza.

L'uso di Myfortic in gravidanza è associato a un maggior rischio di malformazioni congenite. Benché non siano disponibili studi adeguati e ben controllati con Myfortic nelle donne in gravidanza, nell'ambito della sorveglianza post-marketing su micofenolato mofetile sono state osservate malformazioni congenite, in alcuni casi anche multiple, nei figli di pazienti che in gravidanza avevano ricevuto micofenolato mofetile in combinazione con altri immunosoppressori. Le malformazioni più frequenti sono risultate le seguenti:

• malformazioni localizzate al volto, ad esempio labioschisi, palatoschisi, micrognazia e ipertelorismo delle orbite;
• malformazioni dell'orecchio (ad esempio, iperplasia o atresia dell'orecchio esterno/medio) e dell'occhio (ad esempio, coloboma, microftalmo);
• malformazione delle dita (ad esempio, polidattilia, sindattilia, brachidattilia);
• anomalie cardiache, come difetti del setto atriale e ventricolare;
• malformazioni a carico dell'esofago (ad esempio, atresia esofagea);
• malformazioni a carico del sistema nervoso (ad esempio, spina bifida).

Nella letteratura medica, la presenza di malformazioni è stata rilevata nel 23–27% dei nati vivi dopo gravidanze con esposizione al micofenolato mofetile. Per avere un termine di paragone: il rischio di malformazioni è stimato intorno al 2% nella popolazione generale e intorno al 4–5% nei riceventi di trapianto di organo solido trattati con immunosoppressori diversi dal micofenolato mofetile.

Aborti spontanei si sono verificati in pazienti esposte al micofenolato mofetile, principalmente nel primo trimestre. Nella letteratura medica, il rischio dopo l'esposizione al micofenolato mofetile è stimato al 45–49% rispetto a un tasso compreso tra il 12% e il 33% nei riceventi di trapianto di organo solido trattati con altri immunosoppressori.

Poiché, dopo somministrazione per via orale o endovenosa, MMF viene convertito in MPA, questi rischi devono essere considerati anche quando si somministra Myfortic.

Il potenziale teratogeno di MPA è stato stabilito in studi sugli animali (cfr. «Dati preclinici»). Gli studi sugli animali con MMF hanno mostrato tossicità/teratogenicità riproduttiva nei ratti e nei conigli.

Prima di iniziare la terapia con Myfortic, le donne in età fertile devono avere due test di gravidanza (beta-HCG su siero o urine) con una sensibilità di almeno 25 mUI/ml con esito negativo; il secondo test deve essere eseguito 8–10 giorni dopo il primo e immediatamente prima di iniziare Myfortic. I test di gravidanza devono essere ripetuti in occasione delle visite di follow-up di routine. I risultati di tutti i test di gravidanza devono essere discussi con la paziente. Le pazienti devono essere istruite a contattare immediatamente il medico in caso di gravidanza.

A causa del potenziale mutageno e teratogeno di Myfortic, prima di iniziare il trattamento con Myfortic, durante il suo svolgimento e per sei settimane dopo la sua conclusione le donne in età fertile devono fare uso contemporaneamente di due metodi contraccettivi affidabili, di cui almeno uno deve essere un metodo altamente efficace, a meno che il metodo contraccettivo scelto dalla paziente sia l'astinenza sessuale.

Agli uomini sessualmente attivi si consiglia di fare uso del preservativo durante il trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose. Ciò vale sia per gli uomini potenzialmente fertili sia per quelli vasectomizzati, perché i rischi associati al passaggio degli spermatozoi valgono anche per gli uomini sottoposti a vasectomia. Inoltre, alle partner di pazienti di sesso maschile si consiglia di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante il trattamento e per un totale di 90 giorni dopo l'ultima somministrazione.

Allattamento

Dati limitati dimostrano che l'acido micofenolico passa nel latte materno. Myfortic è controindicato durante l'allattamento a causa delle gravi reazioni indesiderate che potrebbe causare nel lattante (cfr. «Controindicazioni»).

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di partecipare al traffico stradale e sull'impiego di macchine. Gli effetti indesiderati riferiti finora rendono tali effetti improbabili.

Riassunto del profilo di sicurezza

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati in due studi clinici controllati con Myfortic vs micofenolato mofetile (randomizzazione 1:1) in combinazione con ciclosporina in microemulsione e corticosteroidi condotti su 423 pazienti neotrapiantati e 322 pazienti in mantenimento (pazienti trapiantati da più di 6 mesi) e nella fase di post-marketing. L'incidenza degli eventi indesiderati è risultata comparabile per entrambi i trattamenti in entrambi i gruppi.

Gli effetti indesiderati più comuni sono leucopenia (19.2%) e diarrea (23.5%).

I pazienti anziani possono essere soggetti a un maggior rischio di effetti indesiderati a causa dell'immunosoppressione.

Neoplasie maligne: i pazienti che ricevono combinazioni di medicamenti, tra cui MPA, come parte del trattamento immunosoppressivo hanno un maggior rischio di sviluppare un linfoma e altri tumori maligni, in particolare della pelle (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Malattie linfoproliferative o linfomi sono stati osservati in 2 pazienti neotrapiantati (0.9%) e in 2 pazienti in mantenimento (1.3%); carcinomi cutanei non melanoma si sono sviluppati nello 0.9% dei pazienti neotrapiantati e nell'1.8% dei pazienti in mantenimento; altre modificazioni maligne sono state osservate nello 0.5% dei pazienti neotrapiantati e nello 0.6% dei pazienti in mantenimento.

Infezioni opportunistiche: tutti i pazienti trapiantati sono a maggior rischio di infezioni opportunistiche. Il rischio aumenta con l'immunosoppressione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Nei pazienti neotrapiantati di rene che hanno ricevuto Myfortic in combinazione con altri immunosoppressori nell'ambito di studi controllati e che sono stati seguiti per un anno, le infezioni più frequenti sono state causate da CMV, candida e herpes simplex. Le infezioni da CMV (sierologia, viremia o malattia) sono state osservate nel 21.6% dei pazienti neotrapiantati e nell'1.9% dei pazienti di mantenimento.

Effetti indesiderati che possono essere correlati all'uso di Myfortic

Gli effetti indesiderati presumibilmente associati a MPA segnalati in ≥10% e 1 – < 10% dei pazienti con trapianto di rene che hanno ricevuto Myfortic in combinazione con ciclosporina e corticosteroidi in uno degli studi clinici controllati, come pure gli effetti indesiderati determinati sulla base di esperienze post-marketing, sono riportati di seguito.

Indicazioni sulla frequenza

«Molto comune» (≥1/10), «comune» (< 1/10, ≥1/100), «non comune» (< 1/100, ≥1/1000) «raro» (< 1/1000, ≥1/10 000), «molto raro» (< 1/10 000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: leucopenia (19.2%).

Comune: anemia, trombocitopenia.

Sono stati riportati casi isolati di linfocele, linfopenia e neutropenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazione da ipersensibilità (inclusa angioedema e anafilassi)*

Patologie del sistema nervoso

Comune: vertigine, cefalea.

Non comune: tremore.

È stato riportato un caso isolato di insonnia.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)

Non comune: malattie linfoproliferative.

Sono stati riportati casi isolati di papilloma della pelle, carcinoma basocellulare, sarcoma di Kaposi e carcinoma a cellule squamose.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni virali, batteriche e fungine (fino al 22.1%) come infezione delle vie urinarie, infezione da herpes zoster, candidosi orale, sinusite, gastroenterite, infezione da herpes simplex, nasofaringite.

Comune: infezione delle vie respiratorie superiori, infezione polmonare.

Non comune: infezioni della ferita.

Sono stati riportati casi isolati di sepsi e osteomielite.

Disturbi psichiatrici

Comune: ansia.

Sono stati riportati casi isolati di allucinazioni.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipocalcemia, ipokaliemia, iperuricemia.

Comune: iperkaliemia, ipomagnesiemia.

Non comune: anoressia, iperlipidemia, ipofosfatemia.

Sono stati riportati casi isolati di diabete mellito e ipercolesterolemia.

Patologie dell'occhio

Sono stati riportati casi isolati di congiuntivite e visione annebbiata.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia.

Sono stati riportati casi isolati di edema polmonare ed extrasistoli ventricolari.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione, ipotensione.

Comune: peggioramento dell'ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, dispnea, dispnea da sforzo.

Non comune: malattia polmonare interstiziale compresa fibrosi polmonare a esito fatale.

Sono stati riportati casi isolati di congestione polmonare e respiro sibilante.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (23.5%).

Comune: distensione addominale, dolore addominale, stipsi, dispepsia, flatulenza, gastrite, feci molli, nausea, vomito.

Non comune: tensione addominale dolorosa, pancreatite, eruttazione, emorragia gastrointestinale.

Sono stati riportati casi isolati di alito cattivo, ileo, esofagite, ulcera peptica, subileo, bocca secca, ulcerazione delle labbra, ostruzione del dotto parotideo, malattia da reflusso gastroesofageo, iperplasia gengivale e peritonite.

Patologie epatobiliari

Comune: alterazioni ai test di funzionalità epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: alopecia, contusione, acne.

Raro: eruzione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, astenia, mialgia.

Non comune: crampi muscolari.

Sono stati riportati casi isolati di artrite e dolore dorsale.

Patologie renali e urinarie

Comune: aumento della creatinina nel sangue.

Non comune: stenosi uretrale.

Sono stati riportati casi isolati di ematuria e necrosi tubulare renale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza, piressia.

Non comune: malattia simil-influenzale, edema periferico, dolore.

Sono stati riportati casi isolati di edema degli arti inferiori, rigor e debolezza.

Non nota: sindrome infiammatoria acuta associata agli inibitori della sintesi de novo delle purine*.

* Effetti indesiderati identificati sulla base dell'esperienza post-marketing

I seguenti effetti indesiderati sono attribuiti come effetto di classe ai derivati dell'acido micofenolico:

colite, esofagite (incluse colite ed esofagite da CMV), gastrite da CMV, pancreatite, perforazione intestinale, emorragia gastrointestinale, ulcera gastrica, ulcera duodenale, ileo, infezioni gravi, talvolta potenzialmente letali, tra cui meningite, endocardite infettiva, tubercolosi e infezioni micobatteriche atipiche, nefropatia associata a polyomavirus (PVAN), soprattutto in seguito a infezione da virus BK, casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), occasionalmente con esito fatale, agranulocitosi, neutropenia, pancitopenia. Casi di aplasia eritrocitaria pura (PRCA) sono stati segnalati in pazienti trattati con derivati di MPA in combinazione con altri immunosoppressori (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sono stati riportati alcuni casi di posologia eccessiva intenzionale o non intenzionale con Myfortic, anche se gli effetti indesiderati attesi non si sono manifestati in tutti i pazienti. Nei casi di posologia eccessiva in cui sono stati riportati effetti indesiderati, questi rientrano nel profilo di sicurezza noto di questa classe di medicamenti. Di conseguenza, la posologia eccessiva con Myfortic può potenzialmente causare una soppressione eccessiva del sistema immunitario, con conseguente maggiore suscettibilità alle infezioni, incluse quelle opportunistiche e letali, e alla sepsi. In caso di discrasia ematica (ad esempio neutropenia con una conta assoluta dei neutrofili < 1.5 × 10³/μl o anemia), può essere opportuno interrompere o sospendere il trattamento con Myfortic.

Anche se per eliminare il metabolita inattivo MPAG si potrebbe ricorre alla dialisi, non ci si deve aspettare che ciò elimini quantità clinicamente rilevanti di MPA attivo. Ciò è dovuto principalmente all'elevatissimo legame di MPA con le proteine plasmatiche, pari al 97%. Le sostanze che legano gli acidi biliari, come la colestiramina, possono ridurre l'esposizione sistemica di MPA, interferendo con la circolazione enteroepatica.

Codice ATC

L04AA06

Meccanismo d'azione

Il micofenolato sodico è il sale sodico dell'acido micofenolico (MPA). MPA è un inibitore selettivo, non competitivo e reversibile dell'enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), che quindi inibisce la via di sintesi de novo del nucleotide guanosinico, senza essere incorporato nel DNA.

Poiché la sintesi de novo delle purine è essenziale per la proliferazione dei linfociti T e B, mentre altri tipi di cellule possono utilizzare il metabolismo di riciclo, l'azione citostatica di MPA sui linfociti è più potente rispetto a quella esercitata su altre cellule. In questo modo, il meccanismo d'azione di MPA integra quello degli inibitori della calcineurina, che intervengono nella trascrizione delle citochine e sui linfociti T a riposo.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

Due studi multicentrici, randomizzati e in doppio cieco sono stati condotti per l'omologazione di Myfortic (MPA) negli adulti. Entrambi gli studi sono stati controllati rispetto alla terapia di riferimento, usando il micofenolato mofetile (MMF) disponibile in commercio come controllo.

Il primo studio è stato condotto su 423 pazienti con trapianto di rene de novo (ERLB301). Il secondo studio è stato condotto su 322 riceventi di trapianto renale stabile (ERLB302).

Pazienti adulti con trapianto di rene de novo (studio ERLB301)

Lo studio de novo randomizzato, in doppio cieco, con disegno «double-dummy» (ERLB301) è stato condotto su 423 pazienti trapiantati di rene (MPA = 213, MMF = 210) di età 18–75 anni. Gli endpoint sono stati fallimento del trattamento, definito come primo rigetto acuto accertato da biopsia (BPAR), perdita dell'organo trapiantato, decesso o nessun follow-up a 6 mesi (endpoint primario) e a 12 mesi dal trattamento (endpoint co‑primario). A questo proposito, lo studio ha mostrato risultati simili per Myfortic come per MMF.

Ai pazienti è stato somministrato MPA (1.44 g/giorno) o MMF (2 g/giorno) in combinazione con ciclosporina e corticosteroidi per 12 mesi dopo il trapianto (1^a dose nelle prime 48 ore dopo il trapianto). Il 41% dei pazienti ha ricevuto un trattamento di induzione con anticorpi (anticorpi anti-linfociti o timociti o basiliximab). Ai pazienti di entrambi i gruppi, MPA (39.4%) e MMF (42.9%), è stata somministrata una terapia con anticorpi come trattamento di induzione.

Per quanto riguarda l'incidenza della perdita di efficacia a 6 mesi (MPA 25.8% vs MMF 26.2%; IC 95%: [-8.7, +8.0]) è stato possibile dimostrare un'equivalenza terapeutica. I criteri di equivalenza terapeutica sono stati soddisfatti: l'intervallo di confidenza (IC) al 95% della differenza fra incidenza degli endpoint primari (BPAR, perdita dell'organo trapiantato, decesso o nessun follow-up a 6 mesi) è stato interamente contenuto nell'intervallo (-12%, 12%). A 12 mesi, l'incidenza di BPAR, perdita dell'organo trapiantato o decesso è stata del 26.3% (MPA) e del 28.1% (MMF), di BPAR da sola del 22.5% (MPA) e del 24.3% (MMF). Tra i casi di BPAR, l'incidenza del rigetto acuto grave è stata del 2.1% (MPA) vs il 9.8% (MMF) (p = ns).

Tabella 1: Analisi dell'endpoint primario di efficacia e dei suoi componenti a 6 e 12 mesi (studio ERLB301)

* Nessun follow-up si riferisce a pazienti che non possono essere seguiti ma che non hanno avuto una reazione di rigetto acuta accertata da biopsia, perdita dell'organo trapiantato o decesso.

La sicurezza generale è risultata simile nei due gruppi di trattamento e clinicamente accettabile per l'indicazione data.

Terapia di mantenimento in pazienti adulti con trapianto di rene (studio ERLB302)

Lo studio di mantenimento è stato condotto su 322 pazienti trapiantati di rene (MPA = 159, MMF = 163), di età 18–75 anni, almeno 6 mesi dopo il trapianto, che avevano ricevuto 2 g/giorno di MMF in combinazione con ciclosporina e con o senza corticosteroidi fino ad almeno quattro settimane prima dell'inizio dello studio. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) al gruppo MPA o MMF e trattati con 1.44 g/giorno o 2 g/giorno, rispettivamente, per 12 mesi. La finalità dello studio è stata quella di determinare la frequenza e la gravità di eventi gastrointestinali e neutropenia come endpoint nonché l'incidenza della perdita di efficacia (vale a dire BPAR, perdita dell'organo trapiantato o decesso) a 6 e 12 mesi.

A 3 e 12 mesi, l'incidenza di eventi gastrointestinali è risultata numericamente più elevata con Myfortic rispetto a MMF (26% vs 21% e 32% vs 26%, rispettivamente). Durante lo studio, solo 1 caso di neutropenia è stato identificato come «evento avverso» nel gruppo MMF. In termini di efficacia, i due gruppi hanno ottenuto risultati comparabili.

Assorbimento

La farmacocinetica di Myfortic è proporzionale alla dose e lineare nel range di dose da 180 a 2 160 mg.

Dopo somministrazione orale, il micofenolato sodico è ampiamente assorbito. In pazienti stabili con trapianto renale che ricevono contemporaneamente anche ciclosporina, la biodisponibilità assoluta dell'acido micofenolico (MPA) è del 71%. Vi è un certo effetto di primo passaggio. L'intervallo fino al raggiungimento della concentrazione massima di MPA è di circa 1.5–2 ore.

Rispetto alla somministrazione a digiuno, la somministrazione di Myfortic 720 mg con un pasto ad alto contenuto di grassi (55 g di grassi, 1 000 calorie) non ha evidenziato alcun effetto sull'AUC di MPA. Tuttavia, è stata osservata una diminuzione del 33% della concentrazione massima di MPA (C_max).

In virtù della circolazione enteroepatica, un secondo picco di MPA è rilevabile circa 6–8 ore dopo la somministrazione di Myfortic.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di MPA allo stato di equilibrio dinamico è pari a 50 litri. Sia l'acido micofenolico sia il suo metabolita glucuronato evidenziano un forte legame con le proteine plasmatiche (97% e 82%, rispettivamente). La concentrazione di MPA libero può aumentare in caso di ridotta concentrazione di proteine plasmatiche (uremia, insufficienza epatica, ipoalbuminemia), come anche in caso di contemporanea assunzione di altri medicamenti con elevato potere di legame con le proteine plasmatiche. Ciò può far aumentare il rischio di effetti indesiderati correlati all'acido micofenolico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Metabolismo

MPA è metabolizzato principalmente dall'enzima glucuroniltransferasi in glucuronide dell'acido micofenolico (MPAG) che non ha alcuna attività biologica.

Eliminazione

La maggior parte di MPA viene escreta nelle urine sotto forma di MPAG. L'MPAG secreto nella bile è soggetto a una circolazione enteroepatica.

L'emivita di MPA è di 11.7 ore, la clearance di 8.6 l/ora. L'emivita di MPAG è più lunga di quella di MPA ed è di circa 15.7 ore. La clearance è di 0.45 l/ora.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Insufficienza renale: i livelli plasmatici di MPA sono risultati paragonabili nei pazienti con funzione renale normale fino a quelli con assenza di funzione renale (tasso di filtrazione glomerulare < 5 ml/min). La concentrazione plasmatica di MPAG è aumentata con la diminuzione della funzionalità renale e ha mostrato valori circa otto volte più elevati in presenza di anuria. L'emodialisi non ha influito sulla clearance di MPA o MPAG.

La concentrazione di MPA libero può aumentare significativamente in condizioni di insufficienza renale, probabilmente a causa di una diminuzione del legame di MPA con le proteine plasmatiche.

Insufficienza epatica: in volontari con cirrosi alcolica, la glucuronidazione epatica di MPA ha risentito relativamente poco della presenza di patologie a carico del parenchima epatico.

In presenza di epatopatie con disturbo colestatico predominante, come la cirrosi biliare primitiva, non si può escludere un effetto sulla circolazione enteroepatica.

Bambini e adolescenti: la sicurezza e l'efficacia in bambini e adolescenti non sono state dimostrate. Sono disponibili dati limitati sulla farmacocinetica di Myfortic nei bambini. La farmacocinetica dopo una singola dose di 450 mg/m² è stata studiata in 12 bambini di 5–10 anni e in 13 soggetti di 11–16 anni. Sono stati riscontrati valori paragonabili a quelli degli adulti: T_max 2.50 ore, t_½ 8.5 ore.

Genere: per quanto riguarda la farmacocinetica di Myfortic, non ci sono differenze di genere clinicamente rilevanti.

Pazienti anziani: la farmacocinetica negli anziani non è stata valutata. La biodisponibilità di MPA non sembra cambiare in modo clinicamente significativo con l'età.

Gruppi etnici/razze: dopo la somministrazione di una singola dose di 720 mg di Myfortic a 18 giapponesi e caucasici sani, l'esposizione (AUC_inf) per MPA e MPAG è risultata inferiore del 15% e 22%, rispettivamente, nei giapponesi rispetto ai caucasici. La concentrazione massima (C_max) per MPAG è risultata simile in entrambe le popolazioni, ma la concentrazione massima (C_max) per MPA è risultata superiore del 9.6% nei giapponesi.

Tossicità e farmacologia sugli animali

I sistemi emopoietico e linfatico sono stati i principali organi bersaglio negli studi tossicologici condotti con il micofenolato sodico nel ratto e nel topo. Nei roditori esposti a MPA è stata osservata un'anemia aplastica rigenerativa da lieve a marcata e dose-correlata. La valutazione dei mielogrammi ha evidenziato marcata diminuzione delle cellule eritroidi (eritroblasti policromatici e normoblasti) (sia nel ratto sia nel topo), ipertrofia splenica dose-dipendente e aumento dell'ematopoiesi extramidollare (solo nel topo). I ratti sembrano leggermente più sensibili dei topi all'anemia indotta dal trattamento. Nel ratto, l'effetto è stato osservato principalmente a dosi di 20 mg/kg o più alte con un'esposizione sistemica (AUC) di 216.5 e 396.3 µg·h/ml in animali maschi e femmine, rispettivamente. Ciò equivale a circa 1.9 o 3.3 volte le concentrazioni sistemiche (AUC media di 111.4 µg·h/ml), pari ai valori rilevati dopo la somministrazione della dose giornaliera raccomandata di 1.44 g di Myfortic a pazienti con trapianto renale.

Il profilo di tossicità del micofenolato sodico derivante dagli studi preclinici sembra essere coerente con gli effetti indesiderati osservati nell'uomo dopo la somministrazione di MPA e ora fornisce dati di sicurezza di maggiore rilevanza per la popolazione di pazienti (cfr. «Effetti indesiderati»).

Tossicità riproduttiva e dello sviluppo

Nel ratto, il micofenolato sodico non ha effetti sulla fertilità dei maschi a dosi orali fino a 40 mg/kg/die né su quella delle femmine fino a dosi di 20 mg/kg/die. Queste dosi sono 5–9 volte superiori alla dose terapeutica.

In uno studio sul potenziale teratogeno del micofenolato sodico condotto nel ratto con una dose di 1 mg/kg, sono state osservate nella progenie malformazioni come anoftalmia, esencefalia ed ernia ombelicale. La concentrazione sistemica a questa dose corrisponde a 0.05 volte la concentrazione a una dose giornaliera di 1.44 g di Myfortic (cfr. «Gravidanza, allattamento»). In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale nel ratto, la dose più alta di acido micofenolico somministrata (sotto forma di sale sodico, 3 mg/kg) ha causato un ritardo nello sviluppo (riflesso pupillare anormale nelle femmine e separazione del prepuzio nei maschi).

Carcinogenesi, mutagenicità

Il potenziale genotossico del micofenolato sodico è stato determinato in cinque test. MPA si è dimostrato mutageno nel saggio sul linfoma nel topo/timidina chinasi, nel saggio sui micronuclei delle cellule V79 di criceto cinese e nel saggio in vivo sui micronuclei nel topo. Il micofenolato sodico non è risultato genotossico nel saggio di mutazione batterica e nel saggio di aberrazione cromosomica su linfociti umani. La dose più bassa che ha avuto effetti genotossici in un saggio sui micronuclei del midollo osseo nel topo ha indotto una concentrazione sistemica (AUC o C_max) circa 3 volte superiore a quella osservata nei pazienti con trapianto di rene trattati con Myfortic alla dose terapeutica testata di 1.44 g al giorno.

È probabile che la mutagenicità osservata sia dovuta a una variazione nella quantità relativa di nucleotidi nel pool cellulare utilizzato per la sintesi del DNA.

In un saggio di cancerogenicità nel ratto protrattosi per 104 settimane, il micofenolato sodico somministrato per via orale non è risultato cancerogeno a dosi giornaliere fino a 9 mg/kg. La dose più alta testata ha indotto una concentrazione sistemica circa 0.6–1.2 volte superiore a quella rilevata nei pazienti con trapianto di rene trattati con la dose giornaliera raccomandata di 1.44 g. Risultati comparabili sono stati osservati in uno studio parallelo su ratti in trattamento con micofenolato mofetile. In un test di cancerogenicità orale di 26 settimane utilizzando il topo transgenico (eterozigote) P53^± come sistema di test, il micofenolato sodico non è risultato cancerogeno a dosi giornaliere fino a 200 mg/kg.

Poiché l'esperienza con questo modello è limitata, non è possibile trarre al momento conclusioni definitive.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale e non a temperature superiori a 30°C.

Conservare i medicamenti fuori dalla portata dei bambini.

56115 (Swissmedic)

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Novembre 2025