ONBREZ BREEZHALER 0.15 mg

Principi attivi

Indacaterolo come indacaterolo maleato.

Sostanze ausiliarie

Capsule rigide contenenti 150 µg di polvere per inalazione:

lattosio monoidrato (24.806 mg)

Capsule rigide contenenti 300 µg di polvere per inalazione:

lattosio monoidrato (24.611 mg)

Componenti dell'involucro della capsula:

gelatina, inchiostro di impressione (blu/nero)

Inchiostro di impressione sulla capsula:

inchiostro di impressione, nero per 150 µg: gommalacca, ossido di ferro nero, glicole propilenico, ammoniaca.

Inchiostro di impressione, blu per 300 µg: gommalacca, blu brillante FCF, glicole propilenico, biossido di titanio, ossido di ferro nero.

Forma farmaceutica

Polvere per inalazione, capsule rigide (con inalatore)

Capsule rigide trasparenti e incolori contenenti 150 µg di polvere per inalazione: con scritta nera «IDL 150» e marchio aziendale nero.

Capsule rigide trasparenti e incolori contenenti 300 µg di polvere per inalazione: con scritta blu «IDL 300» e logo aziendale blu.

Quantità di principio attivo

Capsule rigide contenenti 150 µg di indacaterolo equivalenti a 194 µg di indacaterolo maleato.

La dose somministrata (ossia la dose rilasciata dal boccaglio dell'inalatore Onbrez Breezhaler) è di 120 µg di indacaterolo maleato.

Capsule rigide contenenti 300 µg di indacaterolo equivalenti a 389 µg di indacaterolo maleato.

La dose somministrata (ossia la dose rilasciata dal boccaglio dell'inalatore Onbrez Breezhaler) è di 240 µg di indacaterolo maleato.

Onbrez Breezhaler è indicato come terapia broncodilatatrice di mantenimento nell'ostruzione del flusso aereo in pazienti adulti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).

Adulti

La dose raccomandata di Onbrez Breezhaler consiste nell'inalazione del contenuto di una capsula Onbrez Breezhaler da 150 µg una volta al giorno utilizzando l'inalatore. La posologia può essere aumentata solo su indicazione medica.

L'inalazione del contenuto di una capsula da 300 microgrammi una volta al giorno, utilizzando l'inalatore Onbrez Breezhaler, ha dimostrato di fornire ulteriore beneficio clinico per quanto riguarda la dispnea, in particolare nei pazienti con BPCO grave. La dose massima è di 300 µg una volta al giorno.

Onbrez Breezhaler deve essere somministrato ogni giorno alla stessa ora.

Posologia di gruppi di pazienti speciali

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica o renale

Nei pazienti con compromissione epatica o renale da lieve a moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. Per la somministrazione di Onbrez Breezhaler in pazienti con compromissione epatica grave (Child C) non sono disponibili dati (vedere «Proprietà/effetti», «Farmacologia clinica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

La BPCO non è una malattia rilevante per la popolazione pediatrica (età inferiore ai 18 anni). Di conseguenza, l'impiego di Onbrez Breezhaler non è stato studiato nei bambini. (Ove applicabile).

Modo di somministrazione

Le capsule Onbrez Breezhaler devono essere somministrate solo per inalazione orale e utilizzando esclusivamente l'inalatore Onbrez Breezhaler. Le capsule Onbrez Breezhaler non devono essere ingerite. Le capsule Onbrez Breezhaler devono essere sempre conservate nel blister, dal quale possono essere prelevate solo IMMEDIATAMENTE PRIMA DELL'UTILIZZO. Onbrez Breezhaler deve essere assunto sempre alla stessa ora. Se viene dimenticata una dose, assumere la dose successiva all'orario abituale il giorno seguente. I pazienti devono essere istruiti sulla somministrazione corretta del medicamento. Ai pazienti che non mostrano un miglioramento della respirazione deve essere chiesto se ingeriscano il medicamento piuttosto che inalarlo.

Ipersensibilità al principio attivo, al lattosio o a una qualsiasi delle altre sostanze ausiliarie.

Asma

Onbrez Breezhaler non deve usato in presenza di asma. Se impiegati per il trattamento dell'asma, gli agonisti beta₂-adrenergici a lunga durata d'azione possono aumentare il rischio di effetti indesiderati gravi correlati all'asma, incluso il decesso correlato all'asma.

Ipersensibilità

Sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità immediata dopo la somministrazione di Onbrez Breezhaler. Se si manifestano segni di una reazione allergica (in particolare, difficoltà a respirare o deglutire, gonfiore della lingua, delle labbra e del viso, orticaria, esantema della cute), il trattamento con Onbrez Breezhaler deve essere immediatamente interrotto e deve essere avviata una terapia alternativa.

Broncospasmo paradosso

Come per altre terapie inalatorie, la somministrazione di Onbrez Breezhaler può provocare broncospasmo paradosso potenzialmente letale. Se si verifica broncospasmo paradosso, Onbrez Breezhaler deve essere sospeso immediatamente e deve essere avviata una terapia alternativa.

Peggioramento della malattia

Onbrez Breezhaler non è indicato per il trattamento di prima linea di casi acuti di broncospasmo, ossia come terapia di emergenza. In caso di peggioramento della BPCO durante il trattamento con Onbrez Breezhaler, deve essere effettuata una nuova valutazione del paziente e del trattamento per la BPCO. Un aumento della dose giornaliera di Onbrez Breezhaler oltre la dose massima non è appropriato.

Effetti sistemici

Sebbene in seguito alla somministrazione di Onbrez Breezhaler alla dose raccomandata di norma non siano stati osservati effetti clinicamente rilevanti a carico del sistema cardiovascolare, l'indacaterolo, come anche altri beta₂-adrenergici, deve essere somministrato con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari. Ciò vale soprattutto per i pazienti con malattie cardiovascolari (coronaropatia, infarto miocardico acuto, aritmia cardiaca, ipertensione), crisi convulsive o tireotossicosi e per i pazienti che rispondono in modo anomalo agli agonisti beta₂-adrenergici. Onbrez Breezhaler non è stato studiato a sufficienza nei pazienti affetti da tali condizioni.

Così come altri agonisti beta₂-adrenergici, in alcuni pazienti l'indacaterolo potrebbe avere un effetto clinicamente significativo sul sistema cardiovascolare, che si manifesta con un aumento della frequenza del polso, della pressione arteriosa e/o dei sintomi. Se si verificano tali effetti, potrebbe essere necessario sospendere il medicamento. Inoltre, è stato riportato che gli agonisti beta-adrenergici inducono modifiche elettrocardiografiche, come ad es. appiattimento dell'onda T, prolungamento dell'intervallo QT e depressione del segmento ST. Tuttavia, la rilevanza clinica di tali osservazioni non è nota.

Pertanto, gli agonisti beta₂-adrenergici a lunga durata d'azione (LABA) o i medicamenti contenenti LABA, come Onbrez Breezhaler, devono essere somministrati con cautela nei pazienti con prolungamento dell'intervallo QT noto o sospetto o nei pazienti in trattamento con medicamenti che possono influenzare l'intervallo QT. Prima di prescrivere una terapia continuativa a base di un beta-agonista come Onbrez Breezhaler, nei pazienti affetti da BPCO è necessario verificare la presenza di patologie cardiovascolari concomitanti. Si raccomanda inoltre di eseguire un ECG per rilevare un eventuale prolungamento dell'intervallo QTc.

In alcuni pazienti, gli agonisti beta₂-adrenergici possono causare una ipokaliemia significativa, che può a sua volta provocare effetti cardiovascolari indesiderati. La diminuzione del potassio sierico è solitamente transitoria e non richiede integrazione. Nei pazienti con BPCO grave si può verificare un peggioramento dell'ipokaliemia causato dall'ipossia e da trattamenti concomitanti (vedere «Interazioni»), i quali possono aumentare la suscettibilità delle aritmie cardiache.

Com'è noto, gli agonisti beta₂-adrenergici possono provocare un aumento del glucosio ematico. Durante gli studi clinici condotti con Onbrez Breezhaler alla dose raccomandata rispetto al placebo, si sono verificate alterazioni clinicamente significative del glucosio ematico con una frequenza dell'1–2%. Nei pazienti con diabete mellito, i livelli di glucosio ematico devono essere attentamente monitorati dopo l'inizio del trattamento con Onbrez Breezhaler.

Onbrez Breezhaler non è stato studiato nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo I o diabete mellito di tipo II non ben controllato. Analogamente ad altri medicamenti beta₂-adrenergici per inalazione, Onbrez Breezhaler non deve essere somministrato a una frequenza o a una dose superiore a quella raccomandata.

Onbrez Breezhaler non deve essere somministrato in concomitanza con altri agonisti beta₂-adrenergici a lunga durata d'azione o con medicamenti contenenti agonisti beta₂-adrenergici a lunga durata d'azione (vedere «Interazioni»).

Medicamenti noti per causare un prolungamento dell'intervallo QTc

Come per altri agonisti beta₂, sussiste il rischio teorico che i medicamenti noti per provocare un prolungamento dell'intervallo QT_C possano causare un'interazione farmacodinamica con l'indacaterolo e aumentare il rischio potenziale di aritmie ventricolari. Esempi di tali medicamenti sono determinati antistaminici (ad es. terfenafina, mizolastina), alcuni antiaritmici (ad es. chinidina), fenotiazine, eritromicina, ritonavir e antidepressivi triciclici. La somministrazione concomitante di agenti simpaticomimetici può provocare effetti cardiovascolari indesiderati. La somministrazione di Onbrez Breezhaler in pazienti in trattamento con inibitori della monoamino ossidasi (MAO) o antidepressivi triciclici, deve essere effettuata con cautela poiché può causare un aumento dell'effetto degli stimolanti β₂ sul sistema cardiovascolare.

La somministrazione concomitante di L-dopa, L-tiroxina e ossitocina può influenzare negativamente la tolleranza cardiaca ai medicamenti simpaticomimetici β₂.

Medicamenti simpaticomimetici

La somministrazione concomitante di altri medicamenti simpaticomimetici (in monoterapia o come parte di una terapia combinata) può provocare il peggioramento degli effetti indesiderati di Onbrez Breezhaler (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipokaliemia

Il trattamento concomitante con derivati di metilxantine, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio può potenziare il possibile effetto ipokaliemico causato dagli agonisti beta₂-adrenergici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bloccanti beta-adrenergici

I bloccanti beta-adrenergici possono indebolire o antagonizzare l'effetto degli agonisti beta₂-adrenergici. Pertanto, Onbrez Breezhaler non deve essere somministrato in concomitanza con bloccanti beta-adrenergici (inclusi i colliri), a meno che il loro utilizzo non sia strettamente necessario dal punto di vista clinico. Laddove necessario, occorre privilegiare i bloccanti beta-adrenergici, da somministrare sempre con cautela.

Interazioni farmaco-metaboliche e con i trasportatori

L'inibizione dei principali responsabili della clearance dell'indacaterolo, il CYP3A4 e la glicoproteina P (P‑gp), aumenta la concentrazione sistemica di principio attivo dell'indacaterolo fino a due volte. In base ai dati sulla sicurezza degli studi clinici con Onbrez Breezhaler, in cui sono state somministrate dosi fino al doppio della dose terapeutica massima raccomandata fino a un anno, l'entità dell'aumento della concentrazione del principio attivo in seguito all'interazione farmacologica non rappresenta alcun rischio per la sicurezza.

Non sussistono prove sul fatto che l'indacaterolo causi interazioni farmacologiche con trattamenti concomitanti. Studi in vitro indicano che, ai livelli di esposizione sistemica raggiunti nella pratica clinica, l'indacaterolo causa interazioni metaboliche tra medicamenti in misura trascurabile.

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sulle pazienti in gravidanza affette da BPCO che vengono trattate con Onbrez Breezhaler. Gli studi sperimentali sugli animali hanno dimostrato che la tossicità riproduttiva era correlata a un aumento dell'incidenza di una determinata alterazione scheletrica nei conigli (vedere «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto. Poiché non sono disponibili studi adeguati e sufficientemente controllati su donne in stato di gravidanza, l'indacaterolo deve essere somministrato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso giustifica il possibile rischio per il feto.

Travaglio e parto

Come altri agonisti beta₂-adrenergici, Onbrez Breezhaler può inibire il travaglio a causa dell'effetto rilassante sulla muscolatura liscia uterina.

Allattamento

Non è noto se l'indacaterolo sia escreto nel latte materno. Il medicamento è stato rilevato nel latte delle ratte in allattamento. Poiché nell'uomo molti medicamenti vengono escreti nel latte materno, la somministrazione di Onbrez Breezhaler, come di qualsiasi altro medicamento beta-adrenergico per inalazione, nelle donne in allattamento deve essere considerata solo se i benefici attesi per la paziente superano l'eventuale rischio per il lattante.

L'influenza di Onbrez Breezhaler sulla capacità di guidare veicoli e sull'impiego di macchine non è stata studiata.

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni osservati alla dose raccomandata erano nasofaringite (16.7%), infezioni delle vie respiratorie superiori, tosse, cefalea e crampi muscolari. La maggior parte di tali effetti presentava un'entità da lieve a moderata e la loro frequenza diminuiva con il proseguire del trattamento.

Il profilo degli effetti indesiderati da medicamento causati da Onbrez Breezhaler alla dose raccomandata in pazienti con BPCO indica effetti sistemici clinicamente non rilevanti sotto forma di una stimolazione beta₂-adrenergica. Le variazioni medie della frequenza cardiaca erano inferiori a un battito al minuto. La tachicardia si è verificata raramente e con una frequenza simile a quella del trattamento con placebo. Rispetto al placebo, non sono stati rilevati prolungamenti dell'intervallo QTcF clinicamente rilevanti. La frequenza di intervalli QTcF rilevanti [>450 ms (uomini) e >470 ms (donne)] e le segnalazioni di ipokaliemia sono risultate simili a quelle riscontrate nel trattamento con placebo. La media delle variazioni massime di glucosio ematico è risultata simile per il trattamento con Onbrez Breezhaler e quello con placebo.

Descrizione della popolazione

Il programma di sviluppo clinico di fase III di Onbrez Breezhaler comprendeva 16 studi principali, ai quali hanno partecipato 9000 pazienti con una diagnosi clinica di BPCO da moderata a grave. I dati sulla sicurezza di 11 di questi studi sono stati aggregati da 4764 pazienti con una durata del trattamento di almeno 12 settimane, i quali hanno ricevuto fino a 600 microgrammi di indacaterolo una volta al giorno. Di questi 4764 pazienti, 2611 hanno ricevuto 150 µg una volta al giorno e 1157 hanno ricevuto 300 µg una volta al giorno. Circa il 41% dei pazienti presentava BPCO di entità grave. L'età media dei pazienti era di 64 anni, con il 48% di età pari ad almeno 65 anni. La maggior parte (80%) era di etnia caucasica.

Effetti indesiderati da medicamento osservati durante gli studi clinici

La tabella seguente riporta gli effetti indesiderati da medicamento raccolti da questa banca dati sulla sicurezza nella BPCO, elencati secondo la classificazione MedDRA per organi e sistemi e ordinati per ordine di frequenza decrescente. La dose era di 150 microgrammi di indacaterolo una volta al giorno. All'interno di ciascuna classe per sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono ordinati per frequenza con le reazioni più frequenti elencate per prime. Inoltre, per ciascun effetto indesiderato viene riportata la classe di frequenza corrispondente secondo la convenzione seguente (CIOMS III):

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), compresi singoli casi.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: nasofaringite (16.7%)¹, infezioni delle vie respiratorie superiori.

Comune: sinusite.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità¹.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: diabete mellito e iperglicemia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, vertigine.

Non comune: parestesia.

Patologie cardiache

Comune: cardiopatia ischemica, palpitazioni.

Non comune: tachicardia, fibrillazione atriale, angina pectoris.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, dolore orofaringolaringeo con irritazioni alla gola, rinorrea.

Non comune: broncospasmo paradosso.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito, eruzione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari, dolore al collo, dolore muscoloscheletrico.

Non comune: mialgia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: fastidi al torace, edema periferico.

¹ In seguito all'omologazione, sono state ricevute segnalazioni di reazioni di ipersensibilità correlate all'assunzione di Onbrez Breezhaler. Poiché si tratta di episodi segnalati volontariamente da parte di una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile fornire una stima attendibile della frequenza o stabilire una relazione causale con il trattamento con Onbrez Breezhaler. Pertanto, la frequenza è stata calcolata sulla base dell'esperienza degli studi clinici.

A dosi più elevate, non raccomandate, ossia con la somministrazione di 600 µg una volta al giorno, il profilo di sicurezza generale di Onbrez Breezhaler era paragonabile a quello della somministrazione delle dosi raccomandate. Gli altri effetti indesiderati da medicamento erano edema periferico e tremore. Effetti come nasofaringite e spasmo di muscolo si sono verificati più frequentemente rispetto al trattamento alle dosi raccomandate.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Durante gli studi clinici di fase III, il personale sanitario ha notato che in media il 17–20% dei pazienti sviluppava una tosse sporadica che si verificava in genere entro 15 secondi dall'inalazione e durava tipicamente 5 secondi. Alle dosi raccomandate, la tosse manifestata dopo l'inalazione era in generale ben tollerata e non ha indotto alcun paziente a interrompere lo studio. Non vi è alcuna evidenza che la tosse manifestata dopo l'inalazione sia associata a broncospasmo, esacerbazioni, peggioramento della malattia o perdita di efficacia. La tosse quale effetto indesiderato si è manifestata in una percentuale massima pari all'8.2% dei pazienti partecipanti agli studi clinici.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Nei pazienti con BPCO, dosi singole di 10 volte la dose terapeutica massima raccomandata, hanno provocato un aumento moderato della frequenza del polso, della pressione sistolica e dell'intervallo QTc.

L'intossicazione acuta causata dall'assunzione orale accidentale delle capsule di Onbrez Breezhaler è improbabile data la biodisponibilità ridotta dell'indacaterolo.

Segni e sintomi

Il sovradosaggio di indacaterolo potrebbe causare effetti di rinforzo, come quelli tipici dei simulatori beta₂-adrenergici, ossia tachicardia, tremore, palpitazioni, cefalea, nausea, vomito, stordimento, aritmie ventricolari, acidosi metabolica, ipokaliemia e iperglicemia.

Trattamento

È indicato un trattamento sintomatico di supporto. Nei casi gravi, è necessario il ricovero ospedaliero. È possibile considerare l'utilizzo di beta-bloccanti cardioselettivi ma solo sotto la stretta supervisione di un medico e con estrema cautela, poiché l'utilizzo di bloccanti beta-adrenergici potrebbe causare broncospasmo.

Codice ATC

R03AC18

Meccanismo d'azione

L'indacaterolo è un agonista beta₂-adrenergico con una durata d'azione «estremamente» lunga indicato per il trattamento con una dose al giorno. Gli effetti farmacologici degli agonisti beta₂-adrenocettori, incluso l'indacaterolo, possono essere almeno in parte attribuiti alla stimolazione dell'adenil ciclasi intracellulare, l'enzima che catalizza la conversione dell'adenosina trifosfato (ATP) in 3', 5'-adenosin monofosfato ciclico (monofosfato ciclico). I livelli aumentati di AMP ciclico causano il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale.

Farmacodinamica

In studi sulla farmacodinamica e sull'efficacia di Onbrez Breezhaler, è stato rilevato un miglioramento costante e significativo della funzione polmonare (FEV1) per 24 ore. L'effetto è iniziato velocemente, entro 5 minuti dall'inalazione di Onbrez Breezhaler, in modo paragonabile all'effetto del salbutamolo, agonista beta₂ a rapida azione. L'effetto massimo è stato raggiunto da due a quattro ore dopo l'assunzione della dose. In seguito a somministrazioni ripetute per un massimo di 52 settimane, non è stata riscontrata alcuna evidenza di tachifilassi in merito all'effetto broncodilatatore. L'effetto broncodilatatore era indipendente dal momento della somministrazione (mattino o sera).

In uno studio condotto su 27 pazienti, Onbrez Breezhaler ha ridotto sia l'iperinflazione dinamica sia l'iperinflazione a riposo in pazienti con BPCO da moderata a grave. In seguito a un trattamento di 14 giorni a una dose di 300 µg una volta al giorno, la capacità inspiratoria è aumentata di 317 ml rispetto al placebo nel corso di uno sforzo fisico sub-massimale costante. Inoltre, sono stati riscontrati un aumento statisticamente significativo della capacità inspiratoria a riposo, della resistenza durante l'attività fisica e del FEV1, nonché un miglioramento significativo dei parametri di dispnea.

Effetti sull'elettrofisiologia del miocardio

Gli effetti di Onbrez Breezhaler sull'intervallo QT sono stati valutati durante uno studio in doppio cieco controllato verso placebo o medicamento attivo (moxifloxacina) in seguito a dosi ripetute con indacaterolo per 2 settimane in 404 volontari sani.

Nell'intervallo di dosi considerato non c'è stata evidenza di una correlazione tra la concentrazione e il valore delta QTc. Non sono stati condotti studi analoghi con Onbrez Breezhaler in pazienti affetti da BPCO.

Gli effetti di Onbrez Breezhaler sulla frequenza cardiaca e il ritmo cardiaco sono stati valutati mediante ECG continuo di 24 ore (ECG dinamico secondo Holter) in un sottogruppo di 605 pazienti con BPCO durante uno studio di fase III, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 26 settimane (vedere «Proprietà/effetti», «Studi clinici»). L'ECG dinamico secondo Holter è stato effettuato una volta all'inizio del trattamento e fino a tre volte nel corso delle 26 settimane della sua durata.

Un confronto della frequenza cardiaca media su 24 ore non ha mostrato alcun aumento rispetto al basale per entrambe le dosi raccomandate. L'analisi oraria della frequenza cardiaca a entrambe le dosi era paragonabile a quella ottenuta per placebo e tiotropio.

Effetti sui livelli di potassio sierico e di glucosio plasmatico

In uno studio di fase III di 26 settimane in doppio cieco, controllato verso placebo, non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti nei valori di potassio sierico e di glucosio plasmatico.

Efficacia clinica

Il programma di sviluppo clinico di fase III di Onbrez Breezhaler comprendeva 16 studi principali, ai quali hanno partecipato oltre 9000 pazienti di età pari o superiore a 40 anni con una diagnosi clinica di BPCO da moderata a grave. La durata massima degli studi clinici è stata di 1 anno. I pazienti presentavano una storia di fumo di 20 anni-pacchetto e avevano un FEV1 post-broncodilatatore <80% e ≥30% del valore normale previsto e un rapporto FEV1/CVF inferiore al 70%.

In questi studi, dosi di indacaterolo una volta al giorno di 150 microgrammi e 300 microgrammi nell'arco di 24 ore hanno portato a miglioramenti clinicamente significativi della funzione polmonare, misurati rispettivamente in base alla capacità di un secondo e al FEV1. L'endpoint primario a 12 settimane (24 ore-trough-FEV1), durante il trattamento alla dose da 150 microgrammi, mostrava un aumento da 0.13 a 0.18 l rispetto al placebo (p <0.001) e un aumento di 0.06 l rispetto alla dose di 50 microgrammi di salmeterolo due volte al giorno (p <0.001).

In questo studio, sono stati osservati effetti indesiderati nel 51.2% del gruppo di pazienti trattati con 150 microgrammi di indacaterolo, nel 45.6% del gruppo trattato con salmeterolo e nel 46.6% nel gruppo trattato con placebo.

Rispetto al placebo, la dose da 300 microgrammi ha comportato un aumento da 0.17 a 0.18 l (p <0.001). L'effetto dell'indacaterolo, assunto una volta al giorno alla stessa ora al mattino o alla sera, si manifestava rapidamente, ossia entro 5 minuti. Una volta raggiunto lo stato di equilibrio dinamico (steady state), il miglioramento massimo medio si è verificato 2–4 ore dopo l'inalazione.

In uno studio di 26 settimane, controllato verso placebo e medicamento attivo (tiotropio in protocollo aperto) condotto su 2059 pazienti, la somministrazione di 150 µg e 300 µg di Onbrez Breezhaler ha provocato dopo 5 minuti un miglioramento medio del FEV1 di 0.12 l e 0.13 l, rispettivamente, rispetto al basale. Il picco medio di miglioramento calcolato rispetto al basale era 0.19 l e 0.24 l, rispettivamente, dopo la prima dose (giorno 1) ed è migliorato ulteriormente fino a raggiungere i valori di 0.23 l e 0.26 l, rispettivamente, in seguito al raggiungimento dello stato di equilibrio farmacodinamico (giorno 14). All'endpoint primario (settimana 12), sia il gruppo trattato con 150 µg sia il gruppo trattato con 300 µg di Onbrez Breezhaler una volta al giorno, hanno raggiunto un FEV1 di valle significativamente maggiore rispetto al placebo (entrambi 0.18 l, p <0.001) e al tiotropio (0.05 l, p = 0.004 e 0.04 l, p = 0.01, rispettivamente).

In questo studio, un sottogruppo di pazienti è stato sottoposto a misurazioni seriali della spirometria per un periodo diurno di 12 ore. Il miglioramento della funzionalità polmonare si è mantenuto costante per 24 ore dopo la prima dose così come per tutto il periodo di trattamento di 26 settimane senza mostrare segni di assuefazione.

I risultati di uno studio di 12 settimane controllato verso placebo, condotto su 416 pazienti per valutare la dose di 150 µg una volta al giorno, erano simili ai risultati alla stessa dose dello studio di 26 settimane. Il miglioramento massimo medio del FEV1 rispetto al basale era di 0.23 l dopo 1 giorno di trattamento con una dose al giorno. All'endpoint primario (settimana 12), è stato osservato un FEV1 di valle significativamente maggiore rispetto al placebo (0.13 l, p <0.001) con la somministrazione di 150 µg di Onbrez Breezhaler una volta al giorno.

In uno studio di 52 settimane, controllato verso placebo e medicamento attivo (formoterolo), condotto su 1732 pazienti per testare la dose di 300 µg di Onbrez Breezhaler una volta al giorno e una dose più elevata, il miglioramento medio del FEV1 rispetto al basale era di 0.14 l dopo 5 minuti, con un miglioramento massimo di 0.20 l rispetto al basale dopo la somministrazione della prima dose (giorno 1). All'endpoint primario (settimana 12), con la somministrazione di 300 µg di Onbrez Breezhaler una volta al giorno, è stato rilevato un FEV1 di valle significativamente maggiore rispetto al placebo (0.17 l, p <0.001) e al formoterolo (0.1 l, p = 0.001). Tale miglioramento della funzione polmonare si è mantenuto in modo costante per il periodo di trattamento di 52 giorni, senza mostrare segni di perdita di efficacia. In tutti gli studi, Onbrez Breezhaler si è mostrato superiore al formoterolo in termini di FEV1 di valle.

In uno studio crossover di 2 settimane, controllato verso placebo e medicamento attivo (salmeterolo in protocollo aperto), 68 pazienti si sono sottoposti alla misurazione della spirometria nell'arco di 24 ore. Dopo 14 giorni di trattamento una volta al giorno, il miglioramento della funzionalità polmonare è rimasto stabile per 24 ore rispetto al placebo. Inoltre, statisticamente, il FEV1 di valle era significativamente superiore rispetto al trattamento con salmeterolo (0.09 l, p = 0.011). In un sottogruppo di pazienti (n = 236) dello studio di 26 settimane, i risultati ottenuti nelle misurazioni seriali della spirometria erano simili dopo 26 settimane. Entrambi gli studi forniscono quindi ulteriore evidenza del miglioramento del FEV1 rispetto al placebo durante la somministrazione di Onbrez Breezhaler una volta al giorno e del mantenimento della broncodilatazione per l'intero intervallo di somministrazione di 24 ore rispetto al placebo.

In uno studio di 26 settimane, Onbrez Breezhaler ha mostrato un miglioramento significativo della dispnea rispetto al basale (misurata tramite l'indice di dispnea transitorio (TDI), «Transitional Dyspnea Index»). Tale miglioramento rispetto al placebo è stato mantenuto sia per la dose da 150 µg sia per quella da 300 µg per l'intero periodo di 26 settimane. Inoltre, il trattamento in cieco di 300 µg di Onbrez Breezhaler una volta al giorno era statisticamente superiore al tiotropio somministrato in aperto in ogni punto temporale di rilevazione (p ≤0.01). La percentuale di pazienti che hanno raggiunto un punteggio TDI focale ≥1,0 (equivalente a una differenza clinicamente significativa) era significativamente più alta nel gruppo indacaterolo in tutti e 4 i punti temporali di valutazione rispetto al gruppo placebo (p ≤0.001): dopo 26 settimane, le percentuali erano del 62.4% con 150 µg di Onbrez Breezhaler una volta al giorno e del 70.8% con 300 µg di Onbrez Breezhaler una volta al giorno, rispetto al 57.3% con tiotropio e al 46,6% con placebo, rispettivamente.

In uno studio di 26 settimane, la somministrazione una volta al giorno di 150 µg di Onbrez Breezhaler rispetto al placebo ha determinato un significativo miglioramento della qualità della vita (SGRQ), delle difficoltà respiratorie (dispnea, punteggio TDI) e una riduzione della necessità di medicamenti di emergenza.

Durante lo studio di 52 settimane, con la somministrazione di 300 µg di Onbrez Breezhaler una volta al giorno, è stata osservata una riduzione statisticamente significativa del numero di erogazioni al bisogno di un agonista beta₂-adrenergico a breve durata d'azione rispetto al formoterolo e al placebo (1.69, 1.35 e 0.02 di erogazioni in meno). Allo stesso modo, nello studio di 26 settimane, è stata riscontrata una riduzione statisticamente significativa del ricorso al medicamento al bisogno con trattamento una volta al giorno di 150 µg e 300 µg di Onbrez Breezhaler rispetto al tiotropio e al placebo somministrati in aperto (1.45 e 1.56 rispetto a 0.99 e 0.39 di erogazioni in meno, rispettivamente). Durante lo studio di 12 settimane (in cui non è stato utilizzato un comparatore attivo), è stato rilevato un pattern simile con la somministrazione di 150 µg di Onbrez Breezhaler una volta al giorno.

Dati a lungo termine

Negli studi a lungo termine con durata del trattamento di 12, 26 e 52 settimane, il rischio di esacerbazione della BPCO è stato numericamente inferiore nei pazienti che hanno ricevuto rispettivamente 150 µg e 300 µg di Onbrez Breezhaler una volta al giorno rispetto al placebo. Il tempo fino alla prima esacerbazione della BPCO è stato significativamente più lungo nello studio di 26 settimane alla dose di 150 µg una volta al giorno e nello studio di 52 settimane alla dose di 300 µg una volta al giorno rispetto al placebo (p = 0.019 e p = 0.03, rispettivamente).

Negli studi a lungo termine con durata del trattamento di 12, 26 e 52 settimane, Onbrez Breezhaler ha inoltre migliorato la qualità della vita correlata alla salute (secondo il St. George's Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Entrambe le dosi raccomandate hanno comportato una riduzione (miglioramento) significativa del punteggio complessivo medio nell'SGRQ nonché dei punteggi dei singoli componenti rispetto al placebo: Durante lo studio di 12 settimane, è stato riscontrato un miglioramento oltre la differenza minima clinicamente significativa di 4 unità rispetto al placebo dopo 8 e 12 settimane. Ciò è stato dimostrato anche nello studio di 52 settimane dopo 8, 24, 44 e 52 settimane col trattamento di una dose da 300 µg al giorno. Durante lo studio di 26 settimane, i pazienti trattati con 150 µg una volta al giorno presentavano un punteggio SGRQ medio significativamente più basso rispetto al tiotropio (p ≤0.05).

Rispetto al placebo, il trattamento con Onbrez Breezhaler 150 µg e 300 µg una volta al giorno per 26 settimane ha comportato un aumento significativo dei giorni liberi da sintomi (in termini di sintomi diurni) (p <0.02) così come della percentuale di giorni nei quali i pazienti potevano svolgere le proprie normali attività quotidiane (p <0.001).

L'indacaterolo è l'enantiomero R della molecola. I dati di farmacocinetica sono stati ottenuti da numerosi studi clinici condotti su volontari sani e pazienti con BPCO.

Assorbimento

Somministrazione per inalazione

Dopo l'inalazione di una dose singola o di dosi ripetute di indacaterolo, sono stati necessari in media circa 15 minuti per raggiungere le concentrazioni sieriche di picco di indacaterolo. L'esposizione sistemica all'indacaterolo è aumentata proporzionalmente all'incremento della dose (da 150 µg a 600 µg). La biodisponibilità assoluta di indacaterolo dopo l'inalazione di una dose è stata in media del 43–45%. L'esposizione sistemica è il risultato complessivo dell'assorbimento polmonare e dell'assorbimento intestinale.

A somministrazioni ripetute una volta al giorno, le concentrazioni sieriche di indacaterolo sono aumentate. Lo stato di equilibrio dinamico (steady state) è stato raggiunto dopo 12–15 giorni. Il rapporto di accumulo medio di indacaterolo, ossia l'AUC durante l'intervallo posologico di 24 ore il giorno 14 o il giorno 15 rispetto al giorno 1, a dosi inalate una volta al giorno tra 75 µg e 600 µg, era compreso tra 2.9 e 3.8. L'esposizione sistemica in seguito all'inalazione comprende l'assorbimento orale e quello polmonare, con un contributo maggiore da parte dell'assorbimento polmonare.

Somministrazione orale

La biodisponibilità orale di indacaterolo durante la deglutizione di una capsula è di circa il 25% con un tasso di assorbimento orogastrointestinale del 30–50%. La C_max viene raggiunta entro 0.5–2 ore.

Distribuzione

Dopo infusione endovenosa, il volume di distribuzione (Vz) dell'indacaterolo era compreso tra 2361 e 2557 litri, indice di una distribuzione estesa. Il legame in vitro alle proteine sieriche e plasmatiche nell'uomo era rispettivamente compreso tra il 94.1% e il 95.3% e tra il 95.1% e il 96.2%.

Metabolismo

Dopo la somministrazione orale di indacaterolo radiomarcato in uno studio ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione) nell'uomo, l'indacaterolo è stato rilevato nel siero principalmente in forma immodificata rappresentando circa un terzo dell'AUC totale del medicamento nelle 24 ore. Il metabolita più comune nel siero era un derivato idrossilato. Ulteriori metaboliti comuni sono stati gli O-glucuronidi fenolici dell'indacaterolo e l'indacaterolo idrossilato. Sono stati inoltre identificati un diastereoisomero del derivato idrossilato, un N‑glucuronide dell'indacaterolo e prodotti C- ed N‑dealchilati.

Prove in vitro hanno indicato che l'UGT1A1 è la sola isoforma UGT responsabile della metabolizzazione dell'indacaterolo in O-glucuronide fenolico. I metaboliti ossidativi sono stati rilevati in incubazioni con CYP1A1, CYP2D6, e CYP3A4 ricombinanti. Il CYP3A4 è considerato il principale isoenzima responsabile dell'idrossilazione dell'indacaterolo. Ulteriori prove in vitro hanno indicato che l'indacaterolo è un substrato a bassa affinità per la pompa di efflusso P‑gp.

Eliminazione

Negli studi clinici che prevedevano, tra gli altri, il prelievo di campioni di urina, la quantità di indacaterolo escreto immodificato nelle urine era generalmente inferiore al 2% della dose. La clearance renale dell'indacaterolo era in media di 0.46–1.20 l/h. Tenendo conto che la clearance sierica dell'indacaterolo è compresa tra 18.8 e 23.3 l/h, ne consegue che la clearance renale svolge un ruolo secondario nell'eliminazione dell'indacaterolo disponibile a livello sistemico (dal 2 al 5% circa della clearance sistemica).

In uno studio ADME sull'uomo con indacaterolo somministrato per via orale, l'escrezione fecale è risultata preponderante rispetto all'escrezione urinaria. L'indacaterolo è stato escreto principalmente attraverso le feci umane come sostanza di origine immodificata (54% della dose) e, in misura minore, sotto forma di metaboliti idrossilati di indacaterolo (23% della dose).

Il bilancio di massa è stato completato con un recupero ≥90% della dose negli escrementi.

Le concentrazioni sieriche di indacaterolo sono diminuite in modo multifasico con un'emivita terminale media compresa tra 45.5 e 126 ore. L'emivita effettiva, calcolata in base all'accumulo di indacaterolo dopo dosi ripetute, è risultata essere compresa tra 40 e 56 ore. L'emivita era inoltre congruente con il tempo osservato per il raggiungimento dello stato di equilibrio dinamico, di circa 12–15 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Secondo un'analisi di popolazione sugli effetti dell'età, del sesso e del peso sulla concentrazione sistemica nei pazienti con BPCO in seguito all'inalazione del medicamento, Onbrez Breezhaler può essere usato in sicurezza in tutte le fasce di età e di peso e indipendentemente dal sesso. In questa popolazione non sono state evidenziate differenze tra i sottogruppi etnici.

La farmacocinetica dell'indacaterolo è stata valutata in due diversi genotipi UGT1A1, ossia il genotipo [(TA)₆, (TA)₆] pienamente funzionante e il genotipo [(TA)₇, (TA)₇] debolmente attivo (genotipo della sindrome di Gilbert). Lo studio ha mostrato che i valori AUC e C_max dell'indacaterolo allo stato di equilibrio dinamico erano 1.2 volte superiori in presenza del genotipo [(TA)₇, (TA)₇], suggerendo che l'esposizione sistemica dell'indacaterolo è influenzata solo marginalmente da tale variante del genotipo UGT1A1.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non si sono registrate variazioni significative nella C_max o nell'AUC dell'indacaterolo. Non sono state riportate differenze nel legame con le proteine tra pazienti con compromissione epatica lieve o moderata e volontari di controllo sani. Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione epatica grave.

Disturbi della funzionalità renale

A causa della scarsa importanza dell'escrezione urinaria per l'eliminazione totale dall'organismo, non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale.

Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità per la riproduzione, i dati non clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo. Gli effetti dell'indacaterolo, osservati negli studi sulla tossicità del cane, erano principalmente correlati al sistema cardiovascolare e comprendevano tachicardia, aritmie e lesioni miocardiche. Si tratta di effetti farmacologici noti dovuti alle proprietà beta₂-agoniste dell'indacaterolo. Durante uno studio di tossicità cronica sui cani sono state rilevate concentrazioni aumentate di creatinina nel sangue, ma né questo né qualsiasi altro studio hanno fornito risultati attribuibili a variazioni della funzionalità renale. Altre sequele rilevanti osservate in studi di tossicità a dosi ripetute sono state lievi irritazioni del tratto respiratorio superiore nei ratti, ad es. rinite e alterazioni dell'epitelio della cavità nasale e della laringe. Tutti questi risultati sono stati osservati solo a concentrazioni di utilizzo che superavano in misura sufficiente le concentrazioni massime per l'uomo per essere di scarsa rilevanza nell'impiego clinico.

Gli effetti indesiderati sulla fertilità, la gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale e lo sviluppo pre- e post-natale sono stati osservati solo a dosi superiori a 195 volte la dose massima raccomandata di 300 µg per l'inalazione nell'uomo (in mg/m²). Tali effetti, ad es. una maggiore frequenza di alterazioni scheletriche, si sono verificati nei conigli. L'indacaterolo non si è dimostrato teratogeno nei ratti o nei conigli in seguito alla somministrazione sottocutanea. Studi di genotossicità non hanno mostrato alcuna evidenza di potenziale mutageno o clastogenico. Il potenziale cancerogeno dell'indacaterolo è stato esaminato in uno studio di inalazione di 2 anni su ratti e in uno studio di 26 settimane su topi transgenici dopo somministrazione orale. Nelle femmine di ratto, il trattamento per tutta la vita a una dose circa 68 volte superiore alla dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo di 300 µg (in mg/m²) ha portato ad un aumento dell'incidenza di leiomiomi ovarici benigni e iperplasia focale della muscolatura liscia ovarica. L'aumento dei leiomiomi nel tratto genitale delle femmine di ratto è stato riscontrato in modo simile con altri agonisti β₂-adrenergici. Non sono stati osservati segni di tumorigenicità nei topi emizigoti CB6F1/TgrasH2 quando l'indacaterolo è stato somministrato per via orale (sonda) a una dose di circa 9800 volte superiore alla dose giornaliera massima di 300 µg (in mg/m²) raccomandata per l'uomo per un periodo di 26 settimane.

Tossicità per la riproduzione

Fertilità

Gli studi sulla riproduzione o altri dati provenienti da studi sugli animali non hanno indicato alcun problema, reale o potenziale, relativo alla fertilità nell'uomo o nella donna.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare le capsule di Onbrez Breezhaler sempre nel blister per proteggerle dall'umidità ed estrarle solo immediatamente prima dell'uso.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazioni sulla corretta somministrazione/sul corretto utilizzo del prodotto: vedere «Posologia/impiego». Le istruzioni per l'uso dettagliate sono disponibili nell'informazione destinata ai pazienti. Il nuovo inalatore Onbrez Breezhaler incluso nella confezione deve essere utilizzato con ogni nuova prescrizione.

60141 (Swissmedic).

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio: 6343 Rotkreuz.

Maggio 2021