VPRIV subst sèche 400 U

Principi attivi

Velaglucerasum alfa.

Un flaconcino contiene 400 Unità di velaglucerasi alfa.

Sostanze ausiliarie

Saccharum, natrii citras dihydricus, acidum citricum monohydricum, polysorbatum 20.

Contenuto di sodio: 12.15 mg per flaconcino.

Polvere per soluzione per infusione.

Dopo la ricostituzione, ogni ml di soluzione contiene 100 Unità* di velaglucerasi alfa.

* Un'unità di enzima è definita come la quantità di enzima necessaria a convertire un micromole di p-nitrofenil β-D-glucopiranoside in p-nitrofenolo in un minuto alla temperatura di 37 °C.

VPRIV è una polvere di colore da bianco a biancastro per soluzione per infusione.

Velaglucerasi alfa viene prodotto in una linea cellulare umana con tecniche di ingegneria genetica.

VPRIV è indicato per la terapia enzimatica sostitutiva (TES) a lungo termine in pazienti pediatrici e adulti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1.

Il trattamento con VPRIV deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da malattia di Gaucher. La somministrazione a domicilio sotto la supervisione di un operatore sanitario può essere presa in considerazione soltanto per pazienti che hanno ricevuto almeno tre infusioni e le hanno ben tollerate.

La dose raccomandata è di 60 Unità/kg da somministrare a settimane alterne sotto forma di infusione endovenosa della durata di 60 minuti.

È possibile effettuare aggiustamenti della dose su base individuale per ogni paziente a seconda del successo della terapia e del mantenimento degli obiettivi terapeutici. Gli studi clinici hanno valutato dosi comprese tra 15 e 60 Unità/kg a settimane alterne.

I pazienti attualmente trattati con imiglucerasi per la malattia di Gaucher di tipo 1 possono passare a VPRIV, alla stessa dose e frequenza di assunzione.

Per indicazioni sulla preparazione e sulla somministrazione, vedere «Altre indicazioni, Indicazioni per la manipolazione».

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale o epatica

Non sono disponibili esperienze cliniche in pazienti con disturbi della funzionalità renale o epatica. Vedere «Farmacocinetica».

Pazienti anziani

I pazienti anziani possono essere trattati a dosi comprese nello stesso intervallo (15-60 Unità/kg) utilizzato per altri pazienti adulti (vedere «Proprietà/effetti, Farmacodinamica»).

Bambini e adolescenti

La posologia raccomandata nei bambini e negli adolescenti è di 60 Unità/kg da somministrare a settimane alterne sotto forma di infusione endovenosa della durata di 60 minuti. Venti pazienti su 94 (21%) trattati con VPRIV nel corso di studi clinici erano in età pediatrica (da 4 a ≤17 anni). La sicurezza e l'efficacia di velaglucerasi alfa nei bambini di età inferiore a 4 anni non sono dimostrate. Non ci sono dati disponibili. I profili di sicurezza e di efficacia nei pazienti pediatrici e adulti sono risultati simili.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli altri componenti.

Ipersensibilità

Come con altri medicamenti contenenti proteine, somministrati per via endovenosa, sono possibili reazioni di ipersensibilità. Tali reazioni, inclusi sintomi compatibili con l'anafilassi, sono state osservate in pazienti partecipanti a studi clinici e nell'esperienza successiva all'introduzione sul mercato. Durante la somministrazione di VPRIV deve pertanto essere prontamente disponibile un adeguato supporto medico. In caso di insorgenza di una grave reazione, devono essere seguiti gli standard medici per il trattamento d'emergenza.

Il trattamento con VPRIV deve essere somministrato con cautela in pazienti che abbiamo manifestato sintomi di ipersensibilità ad un'altra terapia enzimatica sostitutiva.

Reazioni correlate all'infusione

Le reazioni correlate all'infusione sono gli effetti indesiderati osservati con maggiore frequenza nei pazienti partecipanti agli studi clinici con VPRIV. La maggior parte delle reazioni correlate all'infusione è stata lieve. I sintomi delle reazioni correlate all'infusione osservati con maggiore frequenza sono stati: cefalea, stordimento, ipotensione, ipertensione, nausea, stanchezza/astenia e piressia/aumento della temperatura corporea. Nei pazienti naïve al trattamento la maggior parte delle reazioni correlate all'infusione si è verificata nei primi 6 mesi di trattamento con VPRIV. Negli studi clinici su VPRIV è stata riferita una reazione anafilattoide in un singolo paziente, che comunque non ha sviluppato anticorpi anti-velaglucerasi alfa. Anche nell'esperienza successiva all'introduzione sul mercato sono state segnalate ulteriori reazioni correlate all'infusione, ossia fastidio al torace, dispnea, prurito e vomito.

Il trattamento delle reazioni correlate all'infusione deve tenere conto della severità della reazione e prevede la riduzione della velocità di infusione, il trattamento con medicamenti quali antistaminici, antipiretici e/o corticosteroidi e/o l'interruzione e la successiva ripresa del trattamento prolungando il tempo di infusione.

L'eventuale pretrattamento con antistaminici e/o corticosteroidi può prevenire successive reazioni nei casi in cui si sia reso necessario un trattamento sintomatico. Negli studi clinici i pazienti non sono stati pretrattati di routine prima dell'infusione con VPRIV.

Sodio

Questo medicamento contiene 12,15 mg di sodio per flaconcino, equivalente a 0.61% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Non sono stati effettuati studi d'interazione.

Gravidanza

Per VPRIV i dati clinici relativi a gestanti esposte sono in numero limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere «Dati preclinici»). Il medicamento deve essere prescritto con cautela a donne in stato di gravidanza.

Allattamento

Sono disponibili soltanto informazioni insufficienti sul possibile passaggio di velaglucerasi alfa o dei suoi metaboli nel latte materno. Velaglucerasi è una forma sintetica di beta-glucocerebrosidasi, un normale componente del latte materno umano. Studi condotti con altre forme dell'enzima hanno rilevato concentrazioni estremamente basse dell'enzima nel latte materno. La decisione se interrompere l'allattamento o se non avviare/interrompere la terapia con VPRIV deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Poiché numerosi medicamenti passano nel latte materno umano, si raccomanda cautela nella prescrizione a madri che allattano.

Non sono stati condotti studi relativi agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

I dati riportati di seguito riflettono l'esposizione di 94 pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 trattati con VPRIV a dosi comprese tra 15 e 60 Unità/kg a settimane alterne nell'ambito di 5 studi clinici. 54 pazienti non avevano mai assunto in precedenza una terapia enzimatica sostitutiva (naïve alla terapia) e 40 pazienti erano passati dal trattamento con imiglucerasi a VPRIV. Al primo trattamento con VPRIV i pazienti, 46 di sesso maschile e 48 di sesso femminile, avevano un'età compresa tra 4 e 71 anni.

Le reazioni avverse più gravi osservate nei pazienti partecipanti agli studi clinici sono state reazioni di ipersensibilità.

Le reazioni avverse più comuni sono state reazioni correlate all'infusione. I sintomi delle reazioni correlate all'infusione osservati con maggiore frequenza hanno incluso cefalea, stordimento, ipotensione, ipertensione, nausea, stanchezza/astenia e piressia/aumento della temperatura corporea (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). L'unico effetto collaterale che ha comportato la sospensione del trattamento è stata una reazione correlata all'infusione.

Le reazioni indesiderate correlate al medicamento sono elencate nella tabella 1. I dati sono riportati in base alla classificazione per sistemi e organi e in ordine di frequenza, secondo la convenzione MedDRA. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000).

Nell'ambito di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono indicati in ordine di gravità decrescente. La frequenza è stata determinata sulla scorta di casi osservati nel corso di studi clinici. Gli effetti indesiderati che derivano esclusivamente da segnalazioni dopo l'introduzione sul mercato sono contrassegnati da un asterisco (*).

Tabella 1: Reazioni indesiderate correlate a VPRIV in pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni di ipersensibilità (comprendono dermatite allergica e reazioni anafilattiche*/anafilattoidi).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (33,0%), stordimento (16,0%).

Patologie dell'occhio

Non comune: visione offuscata

Patologie cardiache

Comune: tachicardia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea*.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione, ipotensione, vampate di calore.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: dolore addominale/dolore nella parte superiore dell'addome (17,0%).

Comune: nausea.

Non comune: vomito*.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, orticaria, prurito*.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore osseo (14,9%), artralgia (22,3%), dolore dorsale (17,0%).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazione correlata all'infusione (39,4%), astenia/stanchezza (13,8%), piressia/aumento della temperatura corporea (18,1%).

Comune: disturbi al torace*.

Esami diagnostici

Comune: prolungamento del tempo di tromboplastina parziale attivata, positività agli anticorpi neutralizzanti.

L'effetto collaterale più grave nei pazienti naïve alla terapia è stata una dermatite allergica, limitata a un singolo paziente. L'effetto collaterale più grave nei pazienti passati da imiglucerasi a VPRIV è stata una reazione anafilattoide limitata a un singolo paziente.

Negli studi cardine, 1 paziente su 94 (1%) ha sviluppato anticorpi della classe IgG a velaglucerasi alfa. In quest'unico caso, un test in vitro ha determinato che si trattava di anticorpi neutralizzanti. Il paziente non ha manifestato reazioni correlate all'infusione. Un altro paziente ha sviluppato anticorpi della classe IgG a velaglucerasi alfa, segnalati come anticorpi con attività neutralizzante nel corso di uno studio di estensione (studio 044). Per questo paziente non è stato osservato nessun evento indesiderato correlato a velaglucerasi alfa. Non è noto se la presenza di anticorpi della classe IgG a velaglucerasi alfa sia correlata a un rischio aumentato di reazioni all'infusione. Nessun paziente ha sviluppato anticorpi IgE a velaglucerasi alfa.

Bambini e adolescenti

Il profilo di sicurezza nei bambini e negli adolescenti è risultato simile a quello osservato negli adulti.

Pazienti anziani (≥65 anni)

Il profilo di sicurezza nei pazienti anziani è risultato simile a quello osservato negli adulti.

Vomito

In alcuni casi il vomito può essere grave (casi osservati dopo l'introduzione sul mercato).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Le informazioni relative al sovradosaggio di velaglucerasi alfa sono in numero limitato. Nella maggior parte dei casi di segnalazione di sovradosaggio non sono stati osservati ulteriori eventi indesiderati. Tuttavia, in caso di sovradosaggio accidentale o intenzionale, i pazienti devono essere attentamente monitorati e sottoposti ad un trattamento sintomatico e di supporto. Non esiste un antidoto. La dose massima di velaglucerasi alfa utilizzata negli studi clinici è di 60 Unità/kg.

Codice ATC

A16AB10

Farmacodinamica

La malattia di Gaucher è un disturbo autosomico recessivo dovuto a mutazioni del gene GBA, che provocano una carenza dell'enzima lisosomiale beta-glucocerebrosidasi. Questa carenza enzimatica causa un accumulo di glucocerebroside principalmente a livello dei macrofagi, dando vita alle cosiddette cellule schiumose o «cellule di Gaucher». In questo disturbo da accumulo lisosomiale le caratteristiche cliniche rispecchiano la distribuzione delle cellule di Gaucher nel fegato, nella milza, nel midollo osseo, nello scheletro e nei polmoni. L'accumulo di glucocerebrosidi nel fegato e nella milza determina splancnomegalia. In questo quadro clinico, l'interessamento osseo si manifesta in anomalie scheletriche e crisi di dolore osseo. I depositi nel midollo osseo e il sequestro splenico provocano anemia e trombocitopenia clinicamente significative.

Il principio attivo di VPRIV è velaglucerasi alfa. Questo enzima viene prodotto mediante tecnologia di attivazione genica in una linea cellulare umana. L'enzima velaglucerasi alfa è una glicoproteina. Il monomero peptidico ha una massa di circa 63 kDa ed è costituito da 497 aminoacidi con la stessa sequenza dell'enzima umano naturale, la glucocerebrosidasi. Contiene cinque potenziali siti di N-glicosilazione, quattro dei quali sono occupati. L'enzima velaglucerasi alfa è prodotto in modo da includere prevalentemente glicani ad alto tenore di mannosio. Ciò facilita la fagocitosi durante l'assimilazione mediata dal recettore del mannosio nella cellula bersaglio.

Il preparato a base di velaglucerasi alfa integra o sostituisce l'enzima beta-glucocerebrosidasi, che catalizza l'idrolisi dei glucocerebrosidi in glucosio e ceramide nei lisosomi, riducendo la quantità di glucocerebrosidi accumulati e correggendo la fisiopatologia della malattia di Gaucher. Nei pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1, VPRIV aumenta la concentrazione di emoglobina e la conta piastrinica e riduce il volume epatico e quello splenico.

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia di VPRIV sono state esaminate in cinque studi clinici a cui hanno partecipato in totale 94 pazienti di età pari o superiore a 4 anni con malattia di Gaucher di tipo 1. Gli studi 025, 032 e 039 sono stati condotti con pazienti naïve alla TES [TES: terapia enzimatica sostitutiva]. Lo studio 025EXT è stato un'estensione dello studio 025. I pazienti naïve alla terapia sono stati definiti diversamente in ogni studio. I pazienti dello studio 034 sono passati da una terapia con imiglucerasi alla terapia con VPRIV.

Sia i pazienti naïve alla terapia che i pazienti passati dalla loro terapia con imiglucerasi ad una terapia con VPRIV, hanno ricevuto una dose di VPRIV a settimane alterne alla posologia compresa tra 15 e 60 Unità/kg. 41 dei 54 pazienti naïve alla terapia (76%) hanno ricevuto una dose iniziale di 60 Unità/kg a settimane alterne. VPRIV è stato somministrato tramite infusione endovenosa della durata di 60 minuti.

Negli studi 025EXT e 034, ai pazienti è stata proposta una terapia domiciliare. Nello studio 025EXT, 7 pazienti su 10 (70%) hanno ricevuto il trattamento domiciliare almeno una volta durante i 60 mesi di terapia. Nello studio 034, 25 pazienti su 40 (63%) hanno ricevuto il trattamento domiciliare almeno una volta durante i 12 mesi di studio.

Studi su pazienti naïve alla terapia

Lo studio 025 è stato uno studio in aperto, della durata di 9 mesi, condotto su 12 pazienti adulti (≥18 anni) naïve alla TES (nello studio erano intesi naïve alla TES i pazienti che non erano stati trattati con terapia enzimatica sostitutiva (TES) da almeno un anno prima dell'inizio nello studio). VPRIV è stato inizialmente somministrato ai primi tre pazienti secondo un regime di incremento della dose (15, 30, 60 Unità/kg), mentre gli altri 9 pazienti hanno iniziato la terapia alla dose di 60 Unità/kg.

Già dopo 3 mesi sono stati osservati miglioramenti clinicamente rilevanti e statisticamente significativi rispetto alla situazione inziale per la concentrazione di emoglobina e per la conta piastrinica. È stata osservata una riduzione del volume epatico e di quello splenico sia a sei mesi che a nove mesi dall'inizio della terapia con VPRIV.

Dieci pazienti che avevano completato lo studio 025 sono stati arruolati nello studio di estensione in aperto 025EXT e 8 di loro hanno completato lo studio. Dopo un trattamento continuativo con VPRIV per un minimo di 12 mesi, per tutti i pazienti si è ritenuto opportuno ridurre gradualmente la dose di VPRIV da 60 a 30 Unità/kg. In quel momento temporale, i pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 avevano raggiunto almeno due dei quattro obiettivi terapeutici fissati per il primo anno di terapia con VPRIV. I pazienti hanno ricevuto una dose di VPRIV compresa tra 30 e 60 Unità/kg (dose mediana: 35 Unità/kg) a settimane alterne per un massimo di 84 mesi (7 anni). Durante la terapia è stata osservata un'efficacia clinica persistente, resa evidente dai miglioramenti della concentrazione di emoglobina e della conta piastrinica, oltre che dalla riduzione del volume epatico e di quello splenico (v. la tabella 2).

Tabella 2: Valori medi misurati e variazione media dei valori al basale nello studio 025EXT – popolazione ITT

* I valori al basale sono i valori iniziali misurati prima dell'inizio dello studio 025.

** L'ultimo esame di risonanza magnetica per immagini è stato eseguito nel mese 81 del monitoraggio.

^± % normalizzata del peso corporeo.

^# N = 10 per tutti i parametri ad eccezione del volume splenico, per il quale un paziente è stato escluso a causa di un dispositivo metallico intravascolare che impediva la corretta valutazione della milza. Per l'imputazione dei risultati mancanti post-basale è stato scelto il metodo «Last observation carried forward (LOCF)».

Entro il mese 57, tutti gli 8 pazienti hanno mostrato un miglioramento di almeno 2 punti nel punteggio del coinvolgimento midollare (BMB, Bone Marrow Burden) relativo alla colonna lombare, come evidenziato dalla risonanza magnetica. Al mese 24 e al mese 33 è stato osservato un miglioramento nei punteggi Z medi della densità minerale ossea a livello della colonna lombare e del collo del femore rispetto ai valori iniziali precedenti la terapia (rispettivamente 0,4; IC 95% 0,1, 0,7 e 0,4; IC 95% 0,2, 0,6). Dopo sette anni di trattamento, l'aumento medio dei punteggi Z rispetto al valore iniziale precedente la terapia è stato di 0,7 punti (IC 95% 0,4, 1,0) per la colonna lombare e di 0,5 punti (IC 95% 0,2, 0,7) per il collo del femore. Rispetto al valore iniziale precedente la terapia, nessun paziente è stato classificato ad un grado di severità superiore secondo i criteri dell'OMS.

Lo studio 032 è stato uno studio di efficacia randomizzato, in doppio cieco, della durata di 12 mesi, condotto su 25 pazienti a gruppi paralleli. I pazienti erano di età pari o superiore a 4 anni ed erano naïve alla TES. (In questo studio erano intesi naïve alla TES i pazienti che non erano stati trattati con TES negli ultimi 30 mesi prima dell'ingresso nello studio.) Per partecipare allo studio i pazienti dovevano presentare anemia e trombocitopenia o splancnomegalia correlate alla malattia di Gaucher. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere VPRIV alla dose di 45 Unità/kg (N=13) o 60 Unità/kg (N=12) a settimane alterne. Dopo 12 mesi di trattamento si è osservato un effetto positivo dose-correlato a favore della terapia con 60 Unità/kg rispetto alla terapia con 45 Unità/kg (v. la tabella 3).

Tabella 3: Variazioni medie dei parametri principali di efficacia rispetto al basale dopo 12 mesi in pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 naïve alla terapia (studio 032)

* Valore p (in base a test t accoppiati).

** statisticamente significativo dopo correzioni in base a misurazioni multiple (per i seguenti endpoint: variazione media delle concentrazioni di emoglobina dall'inizio dello studio nell'arco di 12 mesi [solo per il gruppo con dose di 45 Unità/kg] e separatamente in ogni gruppo di terapia randomizzato, variazioni medie delle conte piastriniche, nonché del volume epatico e di quello splenico.)

Nota: il peso normale della milza è pari allo 0,2% del peso corporeo, il peso normale del fegato è pari al 2,5% del peso corporeo.

La milza e il fegato si sono ridotti in misura maggiore nel gruppo con dose di 60 Unità/kg. Secondo la rappresentazione in multipli del valore normale, nel gruppo trattato con 60 Unità/kg il volume epatico si è ridotto in media da 1,46 a 1,22 volte (riduzione media=17%) e il volume splenico da 14,0 a 5,75 volte (riduzione media=50%). Nel gruppo trattato con 45 Unità/kg, il volume epatico si è invece ridotto in media da 1,40 a 1,24 volte (riduzione media=6%) e il volume splenico da 14,5 a 9,50 volte (riduzione media=40%).

Lo studio 039 è stato uno studio di non inferiorità randomizzato, in doppio cieco, controllato verso comparatore attivo (imiglucerasi), della durata di 9 mesi, e uno studio di efficacia condotto a gruppi paralleli su 34 pazienti di età pari o superiore a 4 anni e naïve alla TES. (Nello studio, come naïve alla TES erano intesi tutti i pazienti che non erano stati trattati con TES negli ultimi 12 mesi prima dell'ingresso nello studio.) Per partecipare allo studio i pazienti dovevano presentare anemia e trombocitopenia o splancnomegalia correlate alla malattia di Gaucher. I pazienti sono stati trattati con 60 Unità/kg di VPRIV (N = 17) o 60 Unità/kg di imiglucerasi (N = 17) a settimane alterne.

Dopo 9 mesi di terapia con VPRIV, l'aumento assoluto medio delle concentrazioni di emoglobina era di 1,624 g/dL (±0,223 ES) rispetto al basale. L'aumento della concentrazione di emoglobina è risultato clinicamente e statisticamente non inferiore a quello associato a imiglucerasi (la differenza media della terapia riferita alla variazione dovuta a VPRIV o a imiglucerasi in nove mesi rispetto al basale era [VPRIV – imiglucerasi] di 0,135 g/dl). Dopo 9 mesi di terapia con VPRIV non sono emerse differenze statisticamente significative tra VPRIV e imiglucerasi in relazione all'effetto sulle conte piastriniche e sul volume epatico e splenico, nonché sul tempo alla prima risposta osservata dell'emoglobina (definita come aumento di 1 g/dl rispetto al basale).

Studio su pazienti passati dalla terapia con imiglucerasi a VPRIV

Lo studio 034 è stato uno studio di sicurezza in aperto, della durata di 12 mesi, condotto su 40 pazienti di età pari o superiore a 4 anni trattati con imiglucerasi a dosi comprese tra 15 e 60 Unità/kg per un minimo di 30 mesi consecutivi prima dell'inizio dello studio. Condizione per la partecipazione allo studio era che la dose di imiglucerasi fosse costante almeno negli ultimi sei mesi precedenti l'inizio dello studio. Nell'ambito della terapia con VPRIV, ai pazienti è stato somministrato lo stesso numero di Unità secondo lo stesso regime terapeutico del precedente trattamento con imiglucerasi. Le concentrazioni di emoglobina e le conte piastriniche sono state rappresentate come variazione rispetto al basale, misurata al momento dell'interruzione della terapia con imiglucerasi.

Nei pazienti passati da imiglucerasi a VPRIV, le concentrazioni di emoglobina e le conte piastriniche si sono mantenute a livelli terapeutici durante l'intero arco dei 12 mesi di trattamento. Il valore basale per la concentrazione di emoglobina era in media di 13,8 g/dl (range: 10,4; 16,5) e dopo 12 mesi di terapia con VPRIV, la concentrazione media di emoglobina era di 13,5 g/dl (range: 10,8; 16,1). Il valore basale per le conte piastriniche era in media di 162× 10⁹/l (range: 29,0; 399,0). Dopo 12 mesi di terapia con VPRIV, il valore medio era di 174× 10⁹/l (range: 24,0; 408,0).

Lo studio 058 è stato uno studio clinico di sicurezza in aperto condotto su 211 pazienti, 205 dei quali erano stati precedentemente trattati con imiglucerasi, mentre 6 non erano mai stati trattati in precedenza. 57 pazienti avevano un'età pari o superiore a 65 anni (56/57 erano passati da imiglucerasi a VPRIV). Ai pazienti precedentemente trattati con imiglucerasi sono state somministrate infusioni di VPRIV a settimane alterne, nello stesso numero di Unità somministrate per imiglucerasi nell'intervallo posologico compreso tra 15 e 60 Unità/kg. I pazienti precedentemente trattati con una dose di imiglucerasi <15 Unità/kg hanno ricevuto una dose di VPRIV pari a 15 Unità/kg.

Ai pazienti precedentemente trattati con imiglucerasi sono state somministrate in media 8 infusioni di VPRIV per una durata media del trattamento di 15,1 settimane. In questi pazienti il profilo di sicurezza è risultato simile a quello osservato in altri studi clinici. Solo 1 paziente sui 163 valutati ha sviluppato anticorpi anti-velaglucerasi alfa durante lo studio.

La concentrazione media di emoglobina e la conta piastrinica dei pazienti precedentemente trattati con imiglucerasi si sono mantenute stabilmente entro i valori normali per l'intera durata dello studio.

Studio di estensione 044

Questo studio di estensione in aperto ha incluso 95 partecipanti (73 adulti e 22 bambini) dei precedenti studi 032, 034 e 039 per la prosecuzione del trattamento con VPRIV, 57 dei quali erano all'origine naïve al trattamento. La durata totale della terapia enzimatica sostitutiva fino al termine di questo studio di estensione è stata di almeno 2 anni, mentre il periodo di osservazione medio è durato 4,5 anni (min. 2,3 anni, max. 5,8 anni).

I risultati dello studio di estensione attestano che gli effetti del trattamento, osservati nei primi studi, su emoglobina, conta piastrinica, volume degli organi, densità minerale ossea e altezza e il volume epatico e splenico si sono mantenuti anche nei 24 mesi successivi all'avvio della terapia enzimatica sostitutiva, a fronte di un profilo di sicurezza invariato.

Nel gruppo di pazienti naïve alla terapia, si è osservato un aumento della concentrazione di emoglobina (2,75 g/dl, IC 95%: 2,28; 3,22) e della conta piastrinica (87,85× 10⁹/l, 95% CI: 72,69; 103,00) dopo 24 mesi di trattamento con VPRIV rispetto al basale, a fronte della concomitante riduzione del volume epatico (-1,21% del peso corporeo (PC) normalizzato, IC 95%: -1,50; -0,91) e splenico (-2,66% del PC normalizzato, IC 95%: -3,50; 1,82). Simili risultati sono emersi nel gruppo di pazienti in trattamento con imiglucerasi per 9 mesi, seguito da un trattamento con VPRIV di 15 mesi. Il passaggio al trattamento con VPRIV dopo una terapia a lungo termine con imiglucerasi non ha avuto nessun effetto rilevante in termini terapeutici sulla concentrazione di emoglobina (variazione -0,05 g/dl, IC 95%: -0,34; 0,25), sulla conta piastrinica (variazione 9,03× 10⁹/l, IC 95%: -2,60; 20,66), così come sul volume epatico (variazione -0,026% del PC normalizzato; IC 95%: -0,10; 0,047) e splenico (variazione -0,11% del PC normalizzato; IC 95%: -0,191; -0,029).

Nella popolazione pediatrica, l'intero gruppo di pazienti non trattati in precedenza ha mostrato, nel corso di 60 mesi di terapia, un aumento del punteggio Z per l'altezza media.

Effetti terapeutici simili sono stati osservato nell'arco di 48 mesi nella popolazione pediatrica che è stata trattata per 9 mesi con imiglucerasi e in seguito con VPRIV. I pazienti pediatrici passati dal trattamento a lungo termine con imiglucerasi a VPRIV nell'ambito dello studio 034 presentavano, prima della terapia, un punteggio Z medio per l'altezza più elevato, che è rimasto stabile per l'intero periodo.

Le proprietà farmacocinetiche (FC) di VPRIV nei dosaggi di 15, 30, 45 e 60 Unità/kg sono state esaminate su un totale di 37 pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1. Nel corso di tre studi clinici, i pazienti hanno ricevuto infusioni endovenose di VPRIV della durata di 60 minuti a settimane alterne (2-w) per almeno due anni (v. tabella 4).

Non sono emerse differenze farmacocinetiche evidenti tra i pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1 di sesso maschile e femminile. Nessuno dei volontari partecipanti agli studi farmacocinetici è risultato positivo agli anticorpi anti-velaglucerasi alfa nei giorni in cui erano previste le valutazioni farmacocinetiche. Pertanto, non è stato possibile valutare l'effetto della reazione anticorpale sul profilo farmacocinetico di velaglucerasi alfa.

Assorbimento

Nei primi 20 minuti dell'infusione di 60 minuti, le concentrazioni sieriche di velaglucerasi alfa sono aumentate rapidamente per tutti i dosaggi. Successivamente, la concentrazione sierica è aumentata meno rapidamente e ha raggiunto la concentrazione massima C_max tipicamente da 40 a 60 minuti dopo l'inizio dell'infusione. Al termine dell'infusione le concentrazioni sieriche di velaglucerasi alfa sono scese rapidamente in modalità monofasica o bifasica, con un'emivita media (t_½) compresa tra 5 e 12 minuti alle dosi di 15, 30, 45 e 60 Unità/kg.

Distribuzione

Velaglucerasi alfa ha presentato un profilo farmacocinetico pressoché lineare (ossia un profilo FC di primo ordine). La C_max e la AUC, come indicatori del tempo di permanenza del principio attivo, hanno registrato aumenti quasi lineari proporzionali rispetto alla dose. La rapida scomparsa (clearance sierica) di velaglucerasi dal siero (in media con velocità comprese tra 6,7 e 7,6 ml/min/kg nello studio 032) è coerente con la sua rapida captazione nei macrofagi attraverso i recettori del mannosio.

Eliminazione

In entrambi i gruppi di dosaggio dello studio 032, la clearance di velaglucerasi alfa nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e i 17 anni (N = 7) si è mantenuta nel medesimo range dei valori di clearance dei pazienti adulti di età compresa tra 19 e 62 anni (N = 15).

Tabella 4: Profilo farmacocinetico di VPRIV in pazienti con malattia di Gaucher di tipo 1

Tutti i valori sono valori medi ± DS (deviazioni standard)

* N = 9

I dati non clinici di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo non rivelano rischi particolari per l'uomo.

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Per ragioni microbiologiche, la soluzione ricostituita e diluita deve essere utilizzata immediatamente. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione dopo l'apertura sono di responsabilità dell'utilizzatore. Il preparato ricostituito o diluito deve essere conservato per non più di 24 ore nel frigorifero (da 2 °C a 8 °C) al riparo dalla luce. L'infusione deve essere iniziata entro 24 ore dal momento della ricostituzione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce. Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini. Per le disposizioni riguardanti la conservazione del medicamento ricostituito e/o diluito, vedere «Stabilità».

Indicazioni per la manipolazione

VPRIV è una polvere liofilizzata da ricostituire e diluire; è destinato unicamente all'infusione endovenosa ed è somministrato con un filtro da 0,22 µm. VPRIV non contiene conservanti e i flaconcini sono monouso. La soluzione non utilizzata deve essere smaltita.

Deve essere rispettata una tecnica asettica.

VPRIV deve essere preparato come illustrato di seguito:

1. Determinare il numero dei flaconcini necessari per la ricostituzione in base al peso del singolo paziente e alla dose prescritta. Seguire le istruzioni per la ricostituzione riportate nella tabella 5.

Tabella 5: Istruzioni per la ricostituzione

2. Dopo la ricostituzione, miscelare delicatamente il contenuto dei flaconcini. NON AGITARE.

3. Prima di diluire ulteriormente, esaminare visivamente la soluzione contenuta nei flaconcini: deve apparire trasparente o leggermente opalescente e incolore. La soluzione non deve essere utilizzata in presenza di cambiamento di colore o di materiale particolato estraneo.

4. Prelevare il volume calcolato di medicamento dal numero appropriato di flaconcini e diluire il volume totale necessario in 100 ml di una soluzione di sodio cloruro allo 0,9% per la somministrazione endovenosa. Miscelare delicatamente. NON AGITARE!

Il medicamento non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

61297 (Swissmedic).

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Agosto 2021.