IBANDRONATE Sandoz sol inj 3 mg/3ml

Principi attivi

Acidum ibandronicum ut natrii ibandronas hydricus.

Sostanze ausiliarie

Natrii chloridum, acidum citricum monohydricum, natrii hydroxidum, acidum hydrochloridum concentratum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 3 ml.

Il contenuto di sodio per siringa preriempita è di 12 mg.

1 siringa preriempita contiene: soluzione per iniezione insieme a acidum ibandronicum (ut natrii ibandronas hydricus) 3 mg nel 3 ml.

Trattamento dell'osteoporosi in donne in postmenopausa per la riduzione del rischio di fratture vertebrali.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Ibandronate Sandoz i.v. è di 3 mg somministrata per iniezione endovenosa nell'arco di 15−30 secondi, ogni tre mesi.

La via di somministrazione endovenosa deve essere rigorosamente rispettata.

In caso di dimenticanza di una somministrazione, effettuare l'iniezione appena possibile. Successivamente, le iniezioni devono essere effettuate ogni 3 mesi, a partire dalla data dell'ultima iniezione.

Le pazienti devono ricevere un supplemento di calcio e/o vitamina D (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Durata della terapia

Non è stato stabilito quale sia la durata ottimale del trattamento dell'osteoporosi con bisfosfonati. La necessità di un trattamento continuativo con Ibandronate Sandoz i.v. deve essere periodicamente rivalutata in ogni singola paziente in funzione dei benefici e dei rischi potenziali, in particolare dopo un uso di cinque o più anni.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (creatininemia ≤200 µmol/l (2,3 mg/dl) o clearance della creatinina ≥30 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose.

L'iniezione endovenosa di 3 mg di Ibandronate Sandoz i.v. ogni 3 mesi non è raccomandata nelle pazienti con creatininemia superiore a 200 µmol/l (2,3 mg/dl) o con clearance della creatinina (misurata o stimata) inferiore a 30 ml/min (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili esperienze in merito alla sicurezza e all'efficacia del medicamento in pazienti di età inferiore a 18 anni. Pertanto Ibandronate Sandoz i.v. non deve essere somministrato a pazienti pediatriche.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie indicate nella composizione.

Ipocalcemia non corretta (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Si raccomanda cautela in caso di ipersensibilità nota ad altri bisfosfonati.

In pazienti trattate con acido ibandronico per via endovenosa sono stati riportati casi di reazioni anafilattiche/shock anafilattico, inclusi eventi fatali.

Durante la somministrazione di Ibandronate Sandoz i.v. per via endovenosa devono essere prontamente disponibili un adeguato supporto medico e opportune misure di monitoraggio. Nel caso si verificassero reazioni anafilattiche o altre gravi reazioni di ipersensibilità/allergiche, interrompere immediatamente l'iniezione e avviare un trattamento appropriato.

Ibandronate Sandoz i.v., come altri bisfosfonati somministrati per via endovenosa, può provocare una riduzione transitoria dei valori della calcemia.

Un'esistente ipocalcemia e altri disturbi del metabolismo osseo e minerale devono essere trattati efficacemente prima dell'inizio della terapia con Ibandronate Sandoz i.v. Un'adeguata assunzione di calcio e vitamina D è importante in tutte le pazienti.

La via di somministrazione endovenosa deve essere rigorosamente rispettata. Fare attenzione a non somministrare Ibandronate Sandoz i.v. per iniezione intraarteriosa o paravenosa, poiché ciò potrebbe provocare danni tissutali.

Le pazienti con malattie concomitanti o che usano medicamenti che possono provocare effetti indesiderati a livello renale, devono essere controllate periodicamente durante il trattamento, secondo la buona pratica clinica.

In pazienti trattate con bisfosfonati è stata segnalata osteonecrosi della mandibola/mascella (Osteonecrosis of the Jaw, ONJ). La maggior parte dei casi riguardava pazienti oncologiche che si erano sottoposte a interventi odontoiatrici, ma alcuni si sono verificati in pazienti con osteoporosi postmenopausale e altre diagnosi. L'osteonecrosi della mandibola/mascella è generalmente correlata a estrazioni dentali e/o a infezioni locali (inclusa l'osteomielite). I fattori di rischio noti per l'osteonecrosi della mandibola/mascella comprendono cancro, terapie concomitanti (ad es. chemioterapia, inclusi inibitori dell'angiogenesi, radioterapia, corticosteroidi) e comorbidità (ad es. anemia, coagulopatia, infezione, malattie dentali preesistenti). La maggior parte dei casi segnalati riguardava pazienti trattate per via endovenosa con bisfosfonati, ma alcuni si sono verificati in pazienti trattate per via orale.

Le condizioni di pazienti che sviluppano osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ) durante la terapia con bisfosfonati possono peggiorare qualora sottoposte a interventi di chirurgia dentale. Per le pazienti che necessitano di procedure odontoiatriche non sono disponibili dati che indichino se l'interruzione del trattamento con bisfosfonati riduce il rischio di ONJ. Prima di sottoporre a trattamento con bisfosfonati pazienti con fattori di rischio concomitanti (ad es. tumore, chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, igiene orale carente) andrebbe presa in considerazione una visita odontoiatrica con profilassi appropriata. Il giudizio clinico del medico curante dovrebbe servire come linea guida per il piano di trattamento delle singole pazienti, con una valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio.

In pazienti in terapia con bisfosfonati, incluso l'acido ibandronico, sono anche stati riportati casi di osteonecrosi in altre sedi orofacciali, compreso il canale uditivo esterno. I fattori di rischio sono analoghi a quelli menzionati a proposito della ONJ. Ulteriori fattori di rischio sono rappresentati da microlesioni ripetute (ad es. dovute all'uso abituale dei bastoncini di cotone). La possibilità di osteonecrosi del condotto uditivo esterno deve essere presa in considerazione nelle pazienti in trattamento con bisfosfonati che presentano sintomi a carico dell'orecchio, incluse le infezioni croniche dell'orecchio.

Fratture atipiche del femore

Sono state riportate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore, principalmente in pazienti in terapia da lungo tempo con bisfosfonati per l'osteoporosi. Queste fratture trasversali o oblique corte possono verificarsi in qualsiasi parte del femore a partire da appena sotto il piccolo trocantere fino a sopra la linea sovracondiloidea. Queste fratture si verificano spontaneamente o dopo un trauma minimo e alcune pazienti avvertono dolore alla coscia o all'inguine, spesso associato a evidenze radiologiche di fratture da stress, già settimane o mesi prima del verificarsi di una frattura femorale completa. Le fratture sono spesso bilaterali, pertanto, nelle pazienti trattate con bisfosfonati che hanno subito una frattura della diafisi femorale deve essere esaminato anche il femore controlaterale. È stata riportata anche una guarigione inadeguata di queste fratture. Nelle pazienti con sospetta frattura atipica femorale si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con bisfosfonati in attesa di una valutazione della paziente basata sul rapporto rischio-beneficio individuale.

Queste fratture sono state anche segnalate in pazienti affette da osteoporosi non trattate con bisfosfonati.

Contenuto di sodio

Ibandronate Sandoz soluzione per iniezione contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per siringa preriempita, pertanto è sostanzialmente «privo di sodio».

Interazioni farmacocinetiche

In studi di interazione farmacocinetica in donne in postmenopausa non è stato dimostrato alcun potenziale di interazione con tamoxifene o con terapie ormonali sostitutive (estrogeni). Non sono state osservate interazioni durante la co-somministrazione di melfalan/prednisolone in pazienti affette da plasmocitoma.

Dati in vivo

Ibandronato non inibisce il sistema del citocromo P450 epatico.

Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati sull'uso dell'acido ibandronico in gravidanza. Studi sui ratti hanno dimostrato una tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto. Ibandronate Sandoz i.v. non deve essere somministrato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se l'acido ibandronico è escreto nel latte materno umano. Ibandronate Sandoz i.v. non deve essere somministrato durante l'allattamento.

Non sono stati effettuati studi in merito.

Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla classificazione sistemica organica in conformità con il «Dizionario medico per le attività di regolamentazione (MedDRA) e la loro frequenza è riportata secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10),

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (≥1/10'000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10'000)

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità.

Molto raro: in pazienti trattate con acido ibandronico sono stati riportati casi di reazioni anafilattiche/shock anafilattico, inclusi eventi fatali (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono state segnalate reazioni allergiche, incluse esacerbazioni dell'asma.

Sono state segnalate reazioni indesiderate cutanee gravi, incluse sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme e dermatosi bollosa.

Patologie del sistema nervoso

Comune: mal di testa.

Patologie dell'occhio

Molto raro: uveite, iridosclerite, sclerite. In trattamento con bisfosfonati, incluso l'acido ibandronico, sono stati segnalati eventi infiammatori a carico dell'occhio come ad esempio uveite, iridosclerite e sclerite. In alcuni casi, questi eventi non si sono risolti fino alla sospensione della terapia con bisfosfonati.

Patologie vascolari

Non comune: flebite/tromboflebite.

Patologie gastrointestinali

Comune: Dispepsia, nausea, vomito, dolori addominali, diarrea, costipazione, gastrite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: esantema.

Raro: angioedema, edema facciale, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico, lombalgia.

Non comune: dolori ossei.

Raro: sono state segnalate fratture atipiche sottotrocanteriche e diafisarie del femore (effetto di classe dei bisfosfonati) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Molto raro: osteonecrosi della mandibola/mascella e in altre sedi, compreso il canale uditivo esterno (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: disturbi simil-influenzali, affaticamento.

Non comune: reazioni nella sede di iniezione, astenia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Il sovradosaggio per via endovenosa può comportare ipocalcemia o ipomagnesiemia.

Trattamento

Non si hanno a disposizione informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con Ibandronate Sandoz i.v.

Le riduzioni clinicamente rilevanti dei livelli sierici di calcio, fosfato e magnesio devono essere corrette con la somministrazione endovenosa di calcio gluconato, fosfato di potassio o di sodio o solfato di magnesio.

Codice ATC

M05BA06

Meccanismo d'azione

L'acido ibandronico appartiene al gruppo dei bisfosfonati contenenti azoto, che agiscono sul tessuto osseo. L'azione selettiva è basata sull'elevata affinità con la sostanza minerale dell'osso. Inibisce l'attività osteoclastica, ma senza interferire con il reclutamento degli osteoclasti.

L'acido ibandronico riduce il riassorbimento osseo senza alcun effetto diretto sulla formazione delle ossa.

Farmacodinamica

In esperimenti su animali i marcatori biochimici urinari e sierici del turnover osseo (quali la desossipiridinolina e telopeptidi C ed N a catena crociata del collagene di tipo I) si sono ridotti, la densità minerale ossea (BMD) è aumentata e la frequenza delle fratture è diminuita.

L'iniezione endovenosa di l'acido ibandronico ha ridotto i livelli sierici del C-telopeptide della catena alfa del collagene di tipo I (CTX) entro 3−7 giorni dall'inizio del trattamento e ha ridotto la concentrazione dell'osteocalcina nell'arco di 3 mesi.

Alla sospensione della terapia si è osservato un ritorno ai livelli patologici pre-trattamento di elevato riassorbimento osseo, associati tipicamente all'osteoporosi post-menopausale.

L'analisi istologica delle biopsie ossee di donne in post-menopausa dopo 2−3 anni di trattamento con somministrazioni orali quotidiane di 2,5 mg di l'acido ibandronico o con iniezioni endovenose di fino a 1 mg ogni 3 mesi, ha evidenziato un tessuto osseo di qualità normale e l'assenza di difetti della mineralizzazione.

Efficacia clinica

Iniezione endovenosa di 3 mg di l'acido ibandronico ogni 3 mesi

Uno studio della durata di due anni, randomizzato, multicentrico e in doppio cieco (BM16550) condotto su 1386 donne di età compresa fra 55 e 80 anni con osteoporosi post-menopausa ha dimostrato che l'iniezione endovenosa di l'acido ibandronico alla dose di 3 mg ogni 3 mesi o di 2 mg ogni 2 mesi per quanto riguarda la BMD ha la stessa efficacia della somministrazione orale di 2,5 mg di l'acido ibandronico al giorno. Il parametro primario di efficacia era l'aumento della BMD della colonna vertebrale lombare nel confronto tra iniezione i.v. e terapia orale.

L'aumento della BMD della colonna lombare nel gruppo trattato con iniezione endovenosa di 3 mg ogni 3 mesi (n=365) era pari dopo un anno a 4,8% (IC al 95%: 4,5%−5,2%) rispetto al basale contro il 3,8% (IC al 95%: 3,4%−4,2%) nel gruppo in trattamento con 2,5 mg al giorno per via orale (n=377).

In relazione alla BMD della colonna lombare, la differenza fra i due trattamenti è stata pari a 1,05% (IC al 95%: 0,53%−1,57%, p<0,001). L'aumento medio della BMD dell'anca nel confronto fra i.v. e trattamento orale è stato pari al 2,1% e all'1,5%. Analogamente, per quanto riguarda la BMD del collo del femore e del trocantere, i risultati del trattamento i.v. sono stati migliori.

L'analisi condotta dopo due anni ha mostrato ulteriori significativi aumenti nel secondo anno della BMD della colonna lombare (6,3%), dell'anca in toto (3,1%), del collo del femore (2,8%) e del trocantere (4,9%) nel gruppo in trattamento con un'iniezione endovenosa di 3 mg ogni 3 mesi (n=334).

Per il telopeptide C-terminale del collagene ti tipo 1 (CTX), dopo 12 mesi la variazione mediana rispetto all'inizio dello studio era del -58,6%.

Somministrazione orale di l'acido ibandronico 2,5 mg al giorno

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo della durata di 3 anni è stata dimostrata una riduzione statisticamente significativa nell'incidenza di nuove fratture vertebrali della colonna lombare cliniche e documentate dal punto di vista radiologico e morfometrico. Lo studio ha arruolato donne di età compresa tra i 55 e gli 80 anni, in postmenopausa da almeno 5 anni, con una BMD a livello della colonna lombare da 2 a 5 DS sotto il valore medio premenopausale (T-score) in almeno una vertebra (L1−L4) e che presentavano da una a quattro fratture vertebrali. Tutte le pazienti hanno ricevuto 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D al giorno. L'efficacia è stata valutata in 2929 pazienti.

L'acido ibandronico 2,5 mg ha prodotto una diminuzione statisticamente significativa del rischio relativo di nuove fratture vertebrali apprezzabili radiologicamente pari al 62%. Anche l'incidenza di fratture vertebrali cliniche è stata ridotta significativamente del 49%.

È stata inoltre rilevata anche una riduzione statisticamente significativa del calo di statura rispetto al placebo.

A tre anni l'aumento della BMD della colonna lombare a fronte di una somministrazione giornaliera era pari al 5,3% rispetto al placebo (con aggiunta di calcio e vitamina D) e al 6,5% rispetto al basale.

Dopo l'interruzione del trattamento, i valori di riassorbimento osseo sono tornati ai livelli precedenti l'inizio del trattamento.

L'analisi istologica delle biopsie ossee dopo 2 e 3 anni di trattamento in donne in postmenopausa ha mostrato che l'osso formato ha caratteristiche normali senza alcuna evidenza di un difetto di mineralizzazione.

Assorbimento

Nessuno.

Distribuzione

Dopo l'iniziale esposizione sistemica, l'acido ibandronico si lega rapidamente all'osso o è escreto con le urine. Il volume terminale apparente di distribuzione è di almeno 90 l e la percentuale della dose che arriva all'osso è stimata essere il 40−50 % della dose circolante. Il legame proteico nel siero umano in vitro variava in uno studio dal 99,5% al 90,0% a concentrazioni di ibandronato da 2 a 10 ng/ml e in un altro studio era approssimativamente dell'85,7% a concentrazioni da 0,5 a 10 ng/ml.

Metabolismo

Non vi sono evidenze che l'acido ibandronico sia metabolizzato negli animali o nell'uomo.

Eliminazione

L'acido ibandronico è rimosso dalla circolazione mediante l'assorbimento da parte dell'osso in misura pari al 40−50% e la parte restante è eliminata immodificata dal rene.

L'emivita di eliminazione terminale è compresa tra 10 e 72 ore.

La clearance totale dell'acido ibandronico è bassa con valori compresi tra 84 e 160 ml/min. La clearance renale è del 50−60%.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non esistono dati di farmacocinetica in pazienti affette da insufficienza epatica.

Il fegato non svolge un ruolo significativo nell'eliminazione dell'acido ibandronico, che non è metabolizzato bensì è eliminato tramite escrezione renale e captazione da parte dell'osso. Perciò non sono necessari aggiustamenti del dosaggio in pazienti affette da insufficienza epatica.

Disfunzioni renali

La clearance renale dell'acido ibandronico è correlata linearmente alla clearance della creatinina.

In pazienti con insufficienza renale lieve fino a moderata (clearance della creatinina ≥30 ml/min) non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Pazienti affette da insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) che hanno assunto una dose giornaliera orale di acido ibandronico di 10 mg per 23 giorni, hanno presentato concentrazioni plasmatiche da due a tre volte superiori (AUC) rispetto a pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina >90 ml/min). Dopo la somministrazione endovenosa di 0,5 mg di acido ibandronico, l'esposizione nelle pazienti con grave insufficienza renale era circa tre volte superiore a quella delle pazienti con funzione renale normale. Nelle pazienti con grave insufficienza renale, la clearance totale è diminuita del 66% e quella renale del 77%. Ibandronato è stato ben tollerato nei volontari sani e nelle pazienti con insufficienza renale a vari gradi di gravità.

Pazienti anziani

Deve essere presa in considerazione la diminuzione della funzionalità renale con l'età.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati di farmacocinetica relativi a pazienti di età inferiore a 18 anni.

Negli studi cronici, indipendentemente dal regime posologico e dalla via di somministrazione (EV o orale), il principale organo bersaglio della tossicità era il rene; organi secondari erano il fegato e il tratto intestinale.

Non sono stati effettuati studi orali con somministrazione intermittente di dosi più elevate.

La tollerabilità locale della soluzione endovenosa iniettata è accettabile. In caso di iniezione non corretta (s.c., i.a., p.v.) possono verificarsi forti reazioni locali.

Cancerogenicità

Non è stato osservato alcun segno di potenziale cancerogenicità. I test per la genotossicità non hanno rilevato alcuna evidenza di attività genetica dell'acido ibandronico.

Tossicità per la riproduzione

Non vi sono evidenze di un effetto tossico fetale diretto o teratogeno dell'acido ibandronico in ratti e conigli trattati per os e non si sono verificati eventi indesiderati sullo sviluppo nella prole F1 di ratto con un'esposizione estrapolata almeno 35 volte superiore all'esposizione nell'uomo. Gli effetti indesiderati dell'acido ibandronico negli studi di tossicità riproduttiva condotti sul ratto sono stati quelli osservati con i bisfosfonati come classe di medicamenti. Tra di essi, un ridotto numero di siti d'impianto, interferenza con il parto naturale (distocia) e un aumento delle alterazioni viscerali (sindrome reno-pelvico-ureterale).

In studi su ratti in allattamento, sono stati riscontrati bassi livelli di acido ibandronico nel latte dopo somministrazione endovenosa.

Incompatibilità

Ibandronate Sandoz i.v. soluzione iniettabile non deve essere miscelato con soluzioni contenenti calcio o con altri medicamenti somministrati per via endovenosa.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Soluzioni di Ibandronate Sandoz i.v. 3 mg/3 ml diluite con NaCl allo 0,9% o glucosio al 5% devono essere utilizzate al più tardi entro 24 ore dalla preparazione e devono essere conservate in frigorifero a una temperatura di 2−8 °C.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, a temperatura ambiente (15–25°C) e fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Qualora il medicamento venga somministrato in una linea di infusione endovenosa preesistente, utilizzare solo soluzione fisiologica isotonica o soluzione di destrosio al 5%. Questo vale anche per le soluzioni utilizzate per irrigare il butterfly o altri dispositivi.

60532 (Swissmedic)

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Aprile 2021