RESOLOR cpr pell 1 mg

Principi attivi

Compressa rivestita con film da 1 mg

1 mg di prucalopridum ut prucalopridi succinas.

Compressa rivestita con film da 2 mg

2 mg di prucalopridum ut prucalopridi succinas.

Sostanze ausiliarie

Compressa rivestita con film da 1 mg

Lactosum monohydricum (151,289 mg), cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, hypromellosum (E464), triacetinum, titanii dioxidum (E171), macrogolum 3000.

Compressa rivestita con film da 2 mg

Lactosum monohydricum (166,998 mg), cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, hypromellosum (E464), triacetinum, titanii dioxidum (E171), macrogolum 3000, ferri oxidum rubrum (E172), ferri oxidum flavum (E172) indigocarminum (E132).

Resolor 1 mg: 1 compressa rivestita con film contiene 1 mg di prucalopride.

Resolor 2 mg: 1 compressa rivestita con film contiene 2 mg di prucalopride.

Resolor è indicato per il trattamento della stipsi cronica idiopatica negli adulti per i quali la precedente terapia con misure dietetiche e lassativi non ha mostrato un'efficacia sufficiente.

Le compresse rivestite con film di Resolor vengono assunte per via orale. Possono essere assunte indipendentemente dai pasti a qualsiasi ora del giorno.

In caso di terapia a lungo termine, il beneficio del trattamento dovrà essere rivalutato a intervalli regolari.

A causa dello specifico meccanismo d'azione della prucalopride (stimolazione della motilità propulsiva), una dose giornaliera superiore a 2 mg non si prevede possa determinare un aumento dell'efficacia.

Inizio della terapia

La dose iniziale raccomandata è di 1 compressa di Resolor da 1 mg una volta al giorno. Se l'efficacia non è sufficiente, è possibile aumentare la dose a 2 mg di Resolor una volta al giorno.

Se l'assunzione di Resolor 2 mg non è efficace dopo 4 settimane, la terapia deve essere interrotta.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

I pazienti con compromissione della funzionalità epatica grave (Child-Pugh classe C) iniziano la terapia con una dose di 1 mg una volta al giorno, che può essere aumentata a 2 mg se necessario per migliorare l'efficacia e se la dose di 1 mg è ben tollerata (vedere il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La dose per i pazienti con riduzione della funzionalità renale da moderata a grave (GFR <50 ml/min/1,73 m²) è di 1 mg al giorno. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con riduzione della funzionalità renale di grado lieve (vedere «Farmacocinetica»).

Nei pazienti con insufficienza renale che richiede dialisi l'uso di Resolor è controindicato.

Pazienti anziani

>65 anni: 1 compressa di Resolor da 1 mg al giorno.

Bambini e adolescenti

Resolor non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni.

• Ileo ostruttivo, ostruzione intestinale a causa di alterazioni organiche o funzionali dell'intestino
• Condizioni infiammatorie gravi del tratto intestinale, quali morbo di Crohn, colite ulcerosa e megacolon/megaretto tossico
• Perforazione intestinale
• Insufficienza renale che richiede dialisi
• Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie

Pazienti con riduzione della funzionalità renale

La prucalopride viene escreta principalmente per via renale. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da moderata a grave si raccomanda una dose massima di 1 mg.

Patologie concomitanti

Resolor deve essere prescritto con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica grave (Child-Pugh classe C), poiché i dati sul trattamento di tali pazienti sono limitati (vedere «Posologia impiego»). I dati sulla sicurezza e l'efficacia di Resolor in pazienti affetti da patologie concomitanti gravi o clinicamente instabili (ad es. patologie cardiovascolari o polmonari, disturbi neurologici o psichiatrici, patologie maligne o AIDS, disturbi endocrini) sono limitati. Pazienti in queste condizioni devono pertanto essere trattati con particolare cautela. Ciò vale in particolare per i pazienti con cardiopatie coronariche, in quanto non si può escludere con sicurezza un aumento del rischio di eventi cardiovascolari sulla base dei dati attualmente disponibili. In particolare, a causa della mancanza dei dati corrispondenti di fase III nonostante lo studio negativo sull'intervallo QT (vedere «Proprietà/effetti») non si può neppure escludere che, nei pazienti con una storia clinica di aritmie o altre patologie cardiache, l'assunzione della prucalopride possa essere associata al rischio di prolungamenti del QT e di aritmie ventricolari.

Negli studi clinici sono state riportate palpitazioni nello 0,7% dei pazienti trattati con placebo, nell'1% dei pazienti trattati con 1 mg di prucalopride, nello 0,7% dei pazienti trattati con 2 mg di prucalopride e nell'1,9% dei pazienti trattati con 4 mg di prucalopride. Ciononostante, la maggior parte dei pazienti ha continuato l'assunzione di prucalopride. Il paziente dovrà consultare il medico in caso di una nuova comparsa di palpitazioni.

Contraccettivi orali

Nel contesto di una reazione eccessiva Resolor può causare diarrea. In caso di diarrea grave, l'efficacia dei contraccettivi orali può essere ridotta; si raccomanda quindi il ricorso a un metodo contraccettivo supplementare di barriera (vedere anche l'Informazione professionale del relativo contraccettivo).

Pensieri e comportamenti suicidari

In studi clinici e durante la fase post-marketing sono stati segnalati casi di suicidio, tentativi di suicidio e pensieri suicidari. Il rapporto di causalità tra il trattamento con Resolor e l'aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari non è stato dimostrato. I pazienti trattati con Resolor devono essere monitorati per un peggioramento persistente della depressione o l'insorgenza di pensieri e comportamenti suicidari. I pazienti e i loro caregiver e familiari devono essere avvertiti di prestare attenzione a cambiamenti insoliti dell'umore o del comportamento e di informare immediatamente il medico.

Le compresse rivestite con film contengono lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo preparato.

Si raccomanda cautela nella modifica della terapia in favore di un'altra forma farmaceutica e/o un altro medicamento con lo stesso principio attivo. Il paziente dovrebbe essere controllato adeguatamente.

Interazioni farmacocinetiche

I dati in vitro indicano che la prucalopride ha un basso potenziale di interazione per quanto riguarda gli enzimi metabolizzanti e non è previsto che la prucalopride a concentrazioni terapeutiche influisca sul metabolismo CYP-dipendente di medicamenti assunti in concomitanza.

La prucalopride costituisce in vitro un substrato per la glicoproteina P (P-gp) e la BCRP, ma non per OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATK2-K, BSEP e MRP2. A concentrazioni terapeutiche la prucalopride non è presumibilmente un inibitore di rilevanza clinica di queste proteine di trasporto.

Interazioni farmacodinamiche

Sulla base del meccanismo d'azione si deve supporre che sostanze simili all'atropina possano ridurre l'effetto della prucalopride mediato dal recettore 5-HT4. Tuttavia, non sono stati condotti studi di interazione con anticolinergici.

Sulla base del meccanismo d'azione si può presumere che l'utilizzo sistemico concomitante di colinergici possa potenziare l'effetto della prucalopride.

Effetti di RESOLOR su altri medicamenti

Studi su soggetti sani hanno dimostrato che la prucalopride non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica del warfarin, della digossina, dell'alcol, della paroxetina o dei contraccettivi orali. È stato riscontrato un lieve aumento (30%) nelle concentrazioni plasmatiche di eritromicina durante un trattamento concomitante con prucalopride. Il meccanismo alla base di questa interazione non è noto.

Non sono stati condotti studi di interazione con gli anticoagulanti acenocumarolo e fenprocumone.

Effetti di altri medicamenti su RESOLOR

Il ketoconazolo (200 mg due volte al giorno), un potente inibitore del CYP3A4 e della P-gp, ha aumentato di circa il 40% l'AUC della prucalopride. Non è possibile escludere alterazioni di entità analoga con altri potenti inibitori della P-gp quali il verapamil, la ciclosporina A e la chinidina.

Le dosi terapeutiche di probenecid, cimetidina, eritromicina e paroxetina non hanno influito sulla farmacocinetica della prucalopride.

La prucalopride è soggetta per una parte rilevante a secrezione tubulare attiva nei reni. I meccanismi esatti coinvolti in questo processo non sono noti. Non si possono pertanto escludere interazioni con altri medicamenti a secrezione tubulare attiva.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficacie durante il trattamento con prucalopride.

Gravidanza

I dati sull'uso della prucalopride nelle donne in gravidanza sono limitati. Nelle 31 gravidanze insorte durante gli studi sull'efficacia sono stati osservati casi di aborto spontaneo. Tuttavia, la relazione con la prucalopride non è nota, poiché nella maggior parte dei casi erano presenti anche altri fattori di rischio.

Resolor non deve essere utilizzato in gravidanza e nelle donne potenzialmente fertili che non utilizzano metodi contraccettivi.

Allattamento

La prucalopride passa nel latte materno. Alle dosi terapeutiche di Resolor, non si prevedono tuttavia effetti sui lattanti/neonati allattati al seno.

In assenza di dati su donne che allattano durante l'assunzione di Resolor, la decisione se interrompere l'allattamento o la terapia con Resolor deve tenere in considerazione il vantaggio dell'allattamento al seno per il bambino e della terapia per la madre.

Fertilità

tudi sugli animali hanno dimostrato che non vi è alcun danno diretto o indiretto per quanto riguarda la tossicità per la riproduzione (gestazione, sviluppo embrionale/fetale, parto e sviluppo postnatale compresi (vedere anche «Dati preclinici»)).

Non sono stati condotti studi riguardanti gli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'utilizzo di macchine. Durante l'utilizzo di Resolor sono stati riportati, in particolar modo nel primo giorno di trattamento, capogiri e stanchezza, cosa che può influire sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine.

I dati seguenti sulla sicurezza della prucalopride si basano su un'analisi integrata su un totale di 17 studi in doppio cieco controllati con placebo, nei quali circa 3300 pazienti affetti da stipsi cronica sono stati trattati con prucalopride. Di questi pazienti, 330 hanno ricevuto la dose iniziale raccomandata di 1 mg al giorno, più di 1500 la dose di 2 mg al giorno, mentre più di 1300 sono stato trattati con una dose di 4 mg di prucalopride al giorno.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati durante la terapia con Resolor da 1 e 2 mg sono stati cefalea (17,0%) e sintomi gastrointestinali (dolore addominale (13,1%), nausea (13,0%) e diarrea (11,3%). Gli effetti indesiderati si sono manifestati soprattutto all'inizio della terapia e solitamente sono scomparsi entro pochi giorni di trattamento continuato.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati osservati negli studi clinici e/o durante la sorveglianza post-marketing in pazienti in terapia con Resolor con le seguenti frequenze:

Frequenze

«Molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Comune: riduzione dell'appetito.

Patologie del sistema nervoso:

Molto comune: cefalea (17,0%).

Comune: capogiri.

Non comune: tremore, emicrania.

Patologie cardiache:

Non comune: palpitazioni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie dell'orecchio e del labirinto:

Non comune: vertigini.

Patologie gastrointestinali:

Molto comune: dolore addominale (13,1%), nausea (13,0%), diarrea (11,03%).

Comune: vomito, dispepsia, rumori gastrointestinali anormali, flatulenza.

Non comune: emorragia del retto.

Patologie renali e urinarie:

Non comune: pollachiuria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Comune: stanchezza.

Non comune: febbre, malessere, iperidrosi.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Analisi della sicurezza cardiovascolare

Considerando 28 studi clinici indipendenti, in doppio cieco e in aperto su Resolor condotti su pazienti adulti con stipsi cronica idiopatica, un comitato indipendente ha fatto una valutazione di tutti i potenziali eventi cardiovascolari maggiori (MACE). Il tasso di incidenza standardizzato (IR) per MACE per 1000 anni-paziente del gruppo trattato con Resolor è stato confrontato con l'IR del gruppo trattato con placebo. L'esposizione complessiva negli studi in doppio cieco è stata di 565,2 anni-soggetto nel gruppo Resolor, di 384 anni-soggetto nel gruppo placebo e di 2769 anni-soggetto negli studi clinici in doppio cieco e in aperto. L'IR per MACE è stato di 3,5 (2 su 3366 soggetti) nel gruppo Resolor in doppio cieco, di 5,2 (2 su 2019 soggetti) nel gruppo placebo e di 3,3 (9 su 4472 soggetti) per il gruppo Resolor nello studio in doppio cieco combinato e negli studi clinici in aperto. I dati non evidenziano un aumento del rischio di MACE imputabile a Resolor rispetto al placebo.

Studio cardiovascolare osservazionale di coorte

La sicurezza generale di Resolor è stata valutata in uno studio osservazionale di coorte basato sulla popolazione con l'utilizzo di banche di dati sanitari europee. I pazienti che hanno assunto per la prima volta Resolor (N = 5715) sono stati confrontati con i pazienti che hanno assunto per la prima volta glicole polietilenico 3350 (PEG) (N = 29'372), al fine di determinare il tasso di incidenza standardizzato (IR) e il rapporto dei tassi di incidenza corretto (IRR) per MACE per 1000 anni-persona. In questo studio di coorte, l'IR standardizzato aggregato per MACE è risultato di 6,57 (IC 95%: 3,90; 10,39) nel gruppo Resolor rispetto ad un IR di 10,24 (6,97; 14,13) nel gruppo PEG, mentre l'IRR per MACE è risultato di 0,64 (IC 95%: 0,36; 1,14). Questi dati non evidenziano alcun aumento del rischio di MACE nei pazienti che assumono Resolor rispetto ai pazienti che assumono PEG in caso di stipsi idiopatica cronica.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

In uno studio su 24 volontari sani, il trattamento con prucalopride è stato moderatamente tollerato quando somministrato in uno schema posologico con incrementi di dose fino a 20 mg una volta al giorno (10 volte la dose terapeutica raccomandata). Un sovradosaggio di prucalopride può manifestarsi con sintomi come cefalea, nausea e diarrea (amplificazione dell'effetto farmacodinamico del medicamento).

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio devono essere adottate misure sintomatiche. Perdite di fluidi corporei importanti causate da diarrea o vomito possono essere compensate con soluzioni di elettroliti.

Codice ATC

A06AX05

Categoria farmacoterapeutica: altri lassativi

Meccanismo d'azione

La prucalopride è un derivato della diidrobenzofurancarbossamide con proprietà enterocinetiche. La prucalopride è un agonista selettivo ad alta affinità per i recettori della serotonina (5-HT4) e ciò spiega probabilmente i suoi effetti enterocinetici. È stata rilevata anche un'affinità per altri recettori soltanto a concentrazioni che superano la sua affinità per il recettore 5-HT4 di almeno 150 volte.

Nei cani, la prucalopride altera la motilità del colon attraverso la stimolazione dei recettori della serotonina 5-HT4: essa stimola la motilità prossimale del colon, aumenta la motilità gastroduodenale e accelera il ritardato svuotamento gastrico. La prucalopride induce inoltre contrazioni migranti giganti. Queste sono equivalenti ai movimenti del colon nell'uomo e stimolano la defecazione. Nei cani, gli effetti osservati nel tratto gastrointestinale sono contrastati tramite blocco con antagonisti selettivi del recettore 5-HT4, dimostrando con ciò che l'effetto osservato viene esercitato attraverso l'azione sul recettore 5-HT4.

Questi effetti farmacodinamici della prucalopride sono stati confermati in soggetti umani affetti da stipsi cronica in uno studio crossover randomizzato, in aperto, con valutazione in cieco per l'analisi degli effetti della prucalopride 2 mg e di un lassativo osmotico. In questo studio, tramite manometria è stato determinato l'effetto sulla motilità del colon sulla base del numero di contrazioni del colon che si propagano a grande ampiezza (HAPC, note anche come contrazioni migranti giganti). Rispetto a trattamenti per la stipsi ad azione osmotica, la stimolazione procinetica prodotta dalla prucalopride ha aumentato la motilità dell'intestino nella misura espressa dal numero di HAPC nelle 12 ore dopo l'assunzione del preparato sperimentale.

Farmacodinamica

È stato effettuato uno studio sul QT (come da linee guida ICH E14) per valutare gli effetti della prucalopride sull'intervallo QTc a dosi terapeutiche (2 mg) e sovraterapeutiche (10 mg) e i risultati sono stati comparati con gli effetti del placebo e di un controllo positivo (400 mg di moxifloxacina orale). Da questo studio non è emerso alcun indizio su effetti di rilevanza clinica della prucalopride che causano un prolungamento del QT.

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia della prucalopride orale nell'indicazione della stipsi cronica idiopatica sono state valutate complessivamente in 17 studi in doppio cieco, controllati con placebo di fase II-IV su un totale di 5318 pazienti (2 di questi studi condotti su pazienti anziani). Sono state studiate dosi di 0,5, 1,0, 2,0 e 4,0 mg e la dose da 1 mg al giorno ha presentato il rapporto rischio-beneficio più favorevole.

Sei di questi studi sono stati studi multicentrici con una durata del trattamento di 12 settimane, nei quali sono stati trattati complessivamente 1875 pazienti con dosi da 2 o 4 mg al giorno. Da questi studi sono state escluse tutte le forme di stipsi secondaria (ossia le forme conseguenti a patologie endocrine, metaboliche o neurologiche e la stipsi indotta da medicamenti), le alterazioni organiche dell'intestino crasso note o sospette (ad es. patologie infiammatorie intestinali) nonché i casi di pregressi interventi maggiori di chirurgia addominale. Durante gli studi circa due terzi dei pazienti assumevano anche lassativi (in particolare bisacodile). L'endpoint primario era rappresentato dalla percentuale di pazienti che raggiungevano la normalizzazione della frequenza di evacuazione, definita come una media di tre o più evacuazioni spontanee complete (SCBM = spontaneous, complete bowel movement) per settimana nell'arco del periodo di studio di 12 settimane. Nell'endpoint primario entrambi i dosaggi si sono dimostrati statisticamente superiori al placebo (p <0,001) e la dose da 4 mg non ha presentato alcun vantaggio rispetto alla dose da 2 mg.

La percentuale di pazienti trattati con 2 mg di prucalopride che ha raggiunto una media settimanale di SCMB ≥3 è risultata (alla settimana 12) del 27,8% rispetto al 13,2% dei soggetti trattati con placebo. Un miglioramento clinicamente significativo di >1 SCBM/settimana è stato raggiunto alla settimana 12 nel 47,0% dei pazienti in trattamento con 2 mg di prucalopride rispetto al 29,9% dei soggetti trattati con placebo.

Anche in riferimento al PAC-SYM, uno score validato per sintomi patologici specifici che tiene conto tra l'altro della frequenza di evacuazione, della consistenza delle feci, dei disturbi addominali e dei sintomi rettali, la prucalopride ha portato ad un miglioramento significativo. Un aumento significativo della qualità della vita è stato osservato nel PAC-QOL, un questionario malattia-specifico, che valuta ad esempio le abitudini intestinali, i disagi fisici e psicosociali, le ansie e le preoccupazioni nonché la soddisfazione rispetto al trattamento.

Negli altri studi in doppio cieco, con controllo placebo a dosi di 0,5-4 mg/giorno la posologia di 0,5 mg ha dimostrato un'efficacia non sufficiente (percentuale responder pari a circa un 24% rispetto a un 10-25% dei pazienti trattati con placebo), mentre la curva dose-effetto tra 1 e 4 mg/giorno ha avuto un andamento molto piatto e tra 1 e 2 mg non sono emerse differenze di efficacia di rilevanza clinica (percentuali responder con 1 mg del 23-44%, con 2 mg del 20-42%). Al contrario, l'incidenza degli effetti indesiderati alle dosi più alte di 2 e 4 mg è risultata nettamente più alta (71% circa) rispetto al placebo (60%), mentre alla dose di 1 mg (57%) è risultata comparabile a quella del placebo.

L'efficacia e la sicurezza della prucalopride in pazienti (età ≥18 anni o superiore) con stipsi cronica sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane (N = 361). La percentuale di pazienti con una frequenza settimanale media di evacuazioni spontanee complete (SCBM) ≥3 (responder) durante la fase di trattamento in doppio cieco di 24 settimane non è risultata statisticamente differente (p = 0,367) tra i gruppi in trattamento con la prucalopride (25,1%) e il placebo (20,7%). La differenza tra i gruppi di trattamento rispetto alla frequenza settimanale media di SCBM ≥3 non è risultata statisticamente significativa per le settimane da 1a 12, un risultato in contrasto con gli altri 5 studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 12 settimane che avevano dimostrato efficacia in pazienti adulti per lo stesso periodo di valutazione. Pertanto, lo studio è considerato non conclusivo riguardo all'efficacia. Tuttavia, la totalità dei dati, inclusi gli altri studi in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 12 settimane, supporta l'efficacia della prucalopride. Il profilo di sicurezza della prucalopride osservato in questo studio di 24 settimane è risultato in linea con il profilo emerso dai precedenti studi di 12 settimane. La prucalopride non ha mostrato effetti di rebound e (in studi a lungo termine) non ha indotto dipendenza.

Assorbimento

La prucalopride viene rapidamente assorbita: in soggetti sani, dopo una singola dose orale di 2 mg la C_max è stata raggiunta entro 2-3 ore. La biodisponibilità orale assoluta è >90%. L'assunzione concomitante di cibo non influenza la biodisponibilità della prucalopride.

Nel range posologico esaminato (da 0,125 a 20 mg) la prucalopride presenta una cinetica di assorbimento proporzionale alla dose.

Lo stato stazionario viene raggiunto dopo 3-4 giorni. Con un trattamento una volta al giorno con 2 mg di prucalopride, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario oscillavano tra una C_min di 2,5 e una C_max di 7 ng/ml. Il tasso di accumulo dopo una dose giornaliera singola è risultato compreso tra 1,9 e 2,3.

Distribuzione

La prucalopride è ampiamente distribuita e ha un volume di distribuzione allo stato stazionario (Vd_ss) di 567 litri. Il legame proteico della prucalopride è di circa il 30%.

Metabolismo

La prucalopride viene metabolizzata solo in piccola parte. In vitro il metabolismo nelle cellule epatiche umane è risultato molto lento, ed è stata riscontrata soltanto una piccola quantità di metaboliti.

In uno studio nell'uomo con prucalopride radiomarcata somministrata per via orale, sono state rinvenute quantità esigue di 7 metaboliti nelle urine e nelle feci. Il metabolita principale rappresentava meno del 4% della radioattività totale non solo nel plasma, ma anche nelle urine e nelle feci. La radioattività totale nel plasma è costituita per circa l'87% da prucalopride invariata.

Eliminazione

La prucalopride viene eliminata prevalentemente invariata (il 60-65% nelle urine e circa il 5% nelle feci). L'escrezione renale della sostanza invariata implica sia la filtrazione passiva che la secrezione attiva. L'emivita terminale media della prucalopride è di circa 24-30 ore allo stato stazionario

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

L'eliminazione non renale contribuisce per circa il 35% all'eliminazione totale. In un piccolo studio di farmacocinetica, la C_max e l'AUC della prucalopride sono risultate in media del 10-20% più elevate nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica moderata-grave rispetto ai soggetti sani (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità renale

Paragonata a soggetti con una funzionalità renale normale, l'esposizione alla prucalopride (AUC) dopo una dose singola di 2 mg è risultata più alta del 25% e del 51% in pazienti affetti rispettivamente da disturbo della funzionalità renale lieve (Cl_CR 50-79 ml/min) e moderato (Cl_CR 25-49 ml/min). Nei pazienti affetti da insufficienza renale grave (Cl_CR ≤24 ml/min) l'AUC era di 2,3 volte più alta di quella riscontrata nei soggetti sani.

Pazienti anziani

Dopo una dose singola giornaliera di 1 mg, le concentrazioni plasmatiche massime e l'AUC nei pazienti anziani erano maggiori del 26-28% rispetto a quelle dei giovani adulti. Questo effetto è verosimilmente spiegato dalla diminuzione della funzionalità renale negli anziani.

Farmacocinetica di popolazione

Un'analisi sulla farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la clearance totale della prucalopride è correlata con la clearance della creatinina, ma è indipendente da età, peso corporeo, sesso e razza.

Farmacologia di sicurezza

Gli studi sulla sicurezza cardiovascolare non hanno mostrato variazioni rilevanti nei parametri emodinamici e derivati dall'ECG (QTc), fatta eccezione di un modesto aumento della frequenza cardiaca osservato in maiali anestetizzati.

Mutagenicità

Il potenziale mutageno osservato negli studi in vitro non è stato confermato nelle numerose sperimentazioni in vivo.

Cancerogenicità

In studi di due anni sulla cancerogenicità condotti su ratti e topi sono state osservate alterazioni nella mammella causate da un'interazione con il recettore D2. I risultati riguardanti tiroide e fegato nei ratti sono stati ricondotti a un meccanismo CAR-mediato.

Tossicità per la riproduzione

Dagli studi sperimentali sugli animali condotti su ratti e conigli non sono emerse indicazioni di effetti dannosi sulla fertilità, lo sviluppo embriofetale o peri- e postnatale. I risultati delle sperimentazioni con animali giovani non si discostano in modo significativo da quelli di ratti e cani adulti.

Incompatibilità

Non applicabile.

Influenza su metodi diagnostici

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare le compresse rivestite con film in blister nella scatola originale per proteggere il contenuto dall'umidità. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Non applicabile.

59304 (Swissmedic).

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Marzo 2022.