CO-LISINOPRIL Mepha cpr 10/12.5

Principi attivi

Lisinopril come lisinopril diidrato, idroclorotiazide.

Sostanze ausiliarie

Co-Lisinopril-Mepha 10 mg/12.5 mg: mannitolo (E421), calcio idrogeno fosfato diidrato, amido pregelatinizzato, croscarmellosa sodica, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), magnesio stearato.

Co-Lisinopril-Mepha 20 mg/12.5 mg: mannitolo (E421), calcio idrogeno fosfato diidrato, amido pregelatinizzato, croscarmellosa sodica, magnesio stearato,

Una compressa di Co-Lisinopril-Mepha 10 mg/12.5 mg contiene al massimo 0.396 mg di sodio e una compressa di Co-Lisinopril-Mepha 20 mg/12.5 mg contiene al massimo 0.756 mg di sodio.

1 compressa di Co-Lisinopril-Mepha 10 mg/12.5 mg contiene: 10 mg di lisinopril come lisinopril diidrato e 12.5 mg di idroclorotiazide.

1 compressa di Co-Lisinopril-Mepha 20 mg/12.5 mg (con linea di frattura, divisibile) contiene: 20 mg di lisinopril come lisinopril diidrato e 12.5 mg di idroclorotiazide.

Ipertensione essenziale in pazienti per i quali è appropriata una terapia combinata.

Posologia abituale

Inizialmente viene somministrata una compressa di Co-Lisinopril-Mepha (20 mg/12.5 mg), nei casi più lievi una compressa di Co-Lisinopril-Mepha (10 mg/12.5 mg), una volta al giorno. Come tutti i medicamenti somministrati una volta al giorno, anche Co-Lisinopril-Mepha deve essere assunto possibilmente alla stessa ora del giorno. Co-Lisinopril-Mepha può essere assunto indipendentemente dai pasti. Se l'effetto terapeutico desiderato non viene ottenuto entro 2-4 settimane, la dose può essere aumentata a 2 compresse di Co-Lisinopril-Mepha 20 mg/12.5 mg o di Co-Lisinopril-Mepha 10 mg/12.5 una volta al giorno.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

I tiazidici possono risultare inappropriati come diuretici in pazienti con funzionalità renale compromessa e sono inefficaci in caso di clearance della creatinina pari o inferiore a 30 ml/min (ossia insufficienza renale moderata o grave). Co-Lisinopril-Mepha non deve essere utilizzato come terapia iniziale in pazienti con insufficienza renale. Deve essere somministrato in pazienti con una clearance della creatinina compresa tra 30 e 80 ml/min solo se la titolazione dei singoli componenti ha dimostrato la necessità del dosaggio presente nella compressa di combinazione. In caso di insufficienza renale lieve, la dose iniziale raccomandata di lisinopril da solo è di 5-10 mg.

Posologia in caso di terapia diuretica

Dopo l'inizio del trattamento con Co-Lisinopril-Mepha può verificarsi ipotensione sintomatica, soprattutto nei pazienti ipovolemici o affetti da iponatriemia a seguito di una precedente terapia diuretica. Pertanto, si consiglia cautela nei casi in cui vi sia una carenza di volume e/o di sali. Il diuretico deve essere interrotto 2-3 giorni prima di iniziare il trattamento con Co-Lisinopril-Mepha. Se ciò non è possibile, si deve iniziare il trattamento con il solo lisinopril, con un dosaggio iniziale di 5 mg.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Co-Lisinopril-Mepha non sono state stabilite nei bambini e negli adolescenti.

Pazienti anziani

Negli studi clinici, l'efficacia e la tollerabilità di lisinopril e idroclorotiazide sono risultate comparabili quando somministrati in concomitanza in pazienti ipertesi anziani e più giovani.

Lisinopril in dosi giornaliere di 20-80 mg è risultato ugualmente efficace nei pazienti ipertesi di età superiore ai 65 anni e nei pazienti più giovani.

Anuria.

Ipersensibilità a uno dei principi attivi o delle sostanze ausiliarie.

Ipersensibilità ai derivati sulfamidici.

Pazienti con angioedema ereditario o idiopatico o che hanno sviluppato una reazione anafilattica/anafilattoide o un edema angioneurotico in seguito a una precedente terapia con un ACE- inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Durante la gravidanza (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

L'uso concomitante di ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II con medicamenti contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o con funzionalità renale compromessa (GFR <60ml/min/1.73 m²). Gli ACE-inibitori, compreso Co-Lisinopril-Mepha, sono controindicati in associazione con sacubitril/valsartan o racecadotril a causa di un aumento del rischio di angioedema (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Ipotensione, carenza di elettroliti e deplezione di volume

In alcuni pazienti può manifestarsi ipotensione sintomatica, come con qualsiasi terapia antipertensiva. Questo fenomeno è stato osservato raramente nei casi di ipertensione non complicata, ma è più probabile che si verifichi in caso di squilibri elettrolitici, cioè in caso di deplezione di volume, iponatriemia, alcalosi ipocloremica, ipomagnesiemia o ipokaliemia, che possono verificarsi dopo una precedente terapia diuretica, con una dieta a restrizione salina, durante la dialisi o in caso di diarrea o vomito intercorrenti. In questi pazienti, gli elettroliti sierici devono essere determinati a intervalli appropriati. È stata osservata ipotensione anche in pazienti affetti da insufficienza cardiaca con o senza disfunzione renale.

Nel trattamento di pazienti con malattie ischemiche cardiache o cerebrali, è necessario prestare particolare attenzione, poiché un calo eccessivo della pressione arteriosa potrebbe causare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare.

Nei pazienti con un aumentato rischio di ipotensione sintomatica, l'inizio della terapia e ogni aumento della dose devono essere effettuati sotto stretto monitoraggio medico. In caso di grave insufficienza cardiaca concomitante e di ipertensione maligna, l'inizio della terapia e qualsiasi adeguamento della dose devono essere effettuati in regime di ricovero.

In caso di ipotensione, il paziente deve rimanere in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata soluzione fisiologica isotonica per via endovenosa. Tuttavia, una reazione ipotensiva transitoria non costituisce una controindicazione al proseguimento della terapia con Co-Lisinopril-Mepha. Dopo il ripristino dei normali rapporti di volume e pressione, la terapia può essere ripresa a una dose ridotta, oppure ogni componente può essere utilizzato da solo a posologia adeguata.

Co-Lisinopril-Mepha deve essere somministrato con cautela in pazienti affetti da stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica.

«Duplice blocco» del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Cfr. la rubrica «Interazioni».

Chirurgia/anestesia

In pazienti sottoposti a interventi chirurgici maggiori o ad anestesia con agenti che inducono ipotensione, Co-Lisinopril-Mepha può bloccare la formazione di angiotensina II in conseguenza al rilascio compensatorio di renina. Se si manifesta ipotensione e si ritiene che questa indotta da questo meccanismo, può essere corretta attraverso l'espansione di volume.

Funzionalità renale compromessa

I tiazidici possono risultare inappropriati come diuretici in pazienti con funzionalità renale compromessa e sono inefficaci in caso di clearance della creatinina pari o inferiore a 30 ml/min (ossia insufficienza renale moderata o grave). Co-Lisinopril-Mepha non deve essere utilizzato come terapia iniziale in pazienti con insufficienza renale. Deve essere somministrato in pazienti con una clearance della creatinina compresa tra 30 e 80 ml/min solo se la titolazione dei singoli componenti ha dimostrato la necessità del dosaggio presente nella compressa di combinazione (cfr. «Posologia in caso di insufficienza renale»).

In alcuni pazienti trattati con un ACE-inibitore e con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un singolo rene si sono verificati aumenti dei livelli di urea ematica e di creatinina sierica. Gli aumenti sono risultati reversibili dopo l'interruzione del trattamento. Ciò è particolarmente probabile nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti affetti anche da ipertensione renovascolare, il rischio di ipotensione grave o di insufficienza renale è aumentato. In questi pazienti, il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con basse dosi e attenta titolazione della dose. Poiché la terapia diuretica può essere un fattore contributivo, i medicamenti corrispondenti devono essere interrotti. La funzionalità renale deve essere monitorata durante le prime settimane di terapia con Co-Lisinopril-Mepha mite.

Alcuni pazienti ipertesi senza segni di preesistente danno renale hanno mostrato aumenti dell'urea ematica e della creatinina sierica, di solito lievi e transitori, quando lisinopril è stato somministrato in associazione con un diuretico. Se ciò si verifica durante la terapia con Co-Lisinopril-Mepha, la terapia combinata deve essere interrotta. La terapia può essere ripresa a una dose ridotta oppure uno qualsiasi dei componenti può essere usato da solo a posologia adeguata.

Malattie epatiche

I tiazidici devono essere usati con cautela nei pazienti con funzionalità epatica compromessa o con malattia epatica progressiva, poiché anche piccole alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico possono scatenare il coma epatico.

Ipersensibilità/edema angioneurotico

L'edema angioneurotico della faccia, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe è stato osservato non comunemente in pazienti trattati con ACE-inibitori, compreso Co-Lisinopril-Mepha. Ciò può avvenire in un qualunque momento durante la terapia. In tali casi, la somministrazione di Co-Lisinopril-Mepha deve essere interrotta e il paziente deve essere monitorato attentamente e non dimesso fino a quando il gonfiore non è scomparso. Un'osservazione prolungata può essere necessaria anche nei pazienti che presentano solo gonfiore della lingua (senza respiro affannoso), poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficientemente efficace.

Molto raramente, sono stati segnalati decessi per angioedema a livello della laringe o della lingua. È probabile che in pazienti con coinvolgimento della lingua, della glottide o della laringe si verifichi ostruzione delle vie aeree, in particolare in pazienti con anamnesi di interventi chirurgici delle vie aeree. In questi casi si devono adottare immediatamente misure di emergenza. Queste possono includere somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree.

Il paziente deve essere tenuto sotto stretto controllo medico (eventualmente ricoverato in ospedale) fino alla completa e stabile risoluzione dei sintomi.

Gli ACE-inibitori causano edema angioneurotico più comunemente nella popolazione di colore rispetto alla popolazione non di colore.

I pazienti con anamnesi di angioedema non associato alla terapia con un ACE inibitore possono avere un più alto rischio di sviluppare angioedema durante la terapia con un ACE inibitore (cfr. «Controindicazioni»).

Alcuni medicamenti come gli inibitori di mTOR (mammalian target of rapamycin - bersaglio nei mammiferi della rapamicina), gli inibitori di NEP (neutral endopeptidase - endopeptidasi neutra) o l'attivatore del plasminogeno tessuto-specifico possono aumentare il rischio di angioedema se usati insieme a un ACE-inibitore (cfr. «Interazioni»). Gli ACE-inibitori, incluso Co-Lisinopril-Mepha, non devono essere co-somministrati con sacubitril/valsartan o racecadotril a causa del rischio di angioedema. I pazienti in trattamento concomitante con sacubitril/valsartan o racecadotril possono essere a maggior rischio di angioedema.

Il trattamento con Co-Lisinopril-Mepha non deve essere iniziato prima che siano trascorse 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima che siano trascorse 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di Co-Lisinopril-Mepha (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Possono verificarsi reazioni da ipersensibilità nei pazienti che assumono tiazidi con o senza anamnesi di allergie o asma bronchiale. Durante il trattamento con tiazidi è stata osservata l'esacerbazione o l'attivazione del lupus eritematoso sistemico.

Effetti metabolici ed endocrini

La terapia con tiazidi può compromettere la tolleranza al glucosio. L'ipoglicemia è stata descritta con gli ACE-inibitori. Può essere necessario modificare la posologia dei medicamenti antidiabetici, compresa l'insulina.

Le tiazidi possono diminuire l'escrezione urinaria del calcio e possono causare aumenti lievi ed intermittenti del calcio sierico. Una ipercalcemia marcata può essere dovuta a un paratiroidismo latente. La terapia con i tiazidici deve essere interrotta prima di effettuare esami della funzionalità paratiroidea.

Aumenti dei livelli di colesterolo e trigliceridi possono essere associati alla terapia diuretica.

La terapia tiazidica può causare iperuricemia e/o gotta in alcuni pazienti. Lisinopril può invece aumentare l'acido urico nelle urine e perciò può attenuare l'effetto iperuricemico dell'idroclorotiazide.

Desensibilizzazione

Reazioni anafilattoidi possono essere osservate in pazienti che assumono ACE-inibitori e si sottopongono a desensibilizzazione (ad esempio con veleno di imenotteri). Negli stessi pazienti, questi fenomeni sono scomparsi quando la terapia con ACE-inibitori è stata temporaneamente interrotta; in caso di riesposizione involontaria, potrebbero essere nuovamente rilevati. Co-Lisinopril-Mepha deve quindi essere interrotto prima di iniziare la terapia di desensibilizzazione. In questi casi, Co-Lisinopril-Mepha non deve essere sostituito da un beta-bloccante. Raramente, possono verificarsi reazioni anafilattiche anche in seguito a punture di insetti.

Pazienti in emodialisi

L'uso di Co-Lisinopril-Mepha non è indicato nei pazienti in dialisi per insufficienza renale (cfr. «Posologia/impiego»).

Sono state osservate reazioni anafilattoidi in pazienti sottoposti ad alcune procedure di emodialisi (ad es. con membrane ad alto flusso AN 69 e durante l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con destrano solfato) che erano trattati contemporaneamente con un ACE inibitore. In questi pazienti deve essere preso in considerazione l'uso di un tipo diverso di membrana o di un altro gruppo di antipertensivi.

Etnia

Gli ACE-inibitori causano edema angioneurotico più comunemente nella popolazione di colore rispetto alla popolazione non di colore.

Integratori di potassio e diuretici risparmiatori di potassio

Cfr. «Interazioni».

Tosse

Con l'uso di ACE-inibitori è stata osservata tosse. Si tratta tipicamente di tosse non produttiva, persistente, che è reversibile dopo l'interruzione del trattamento. Nella diagnosi differenziale della tosse deve essere presa in considerazione la terapia con ACE-inibitori.

Cancro della cute non melanoma

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale danese dei tumori, è stato osservato un aumento del rischio di cancro della cute non melanoma (NMSC) sotto forma di carcinomi a cellule basali e squamose (BCC e SCC) con l'aumento dell'esposizione cumulativa all'idroclorotiazide (HCTZ). L'effetto fotosensibilizzante dell'HCTZ potrebbe essere coinvolto come potenziale meccanismo nello sviluppo di NMSC.

I pazienti che fanno uso di HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e istruiti a controllare regolarmente la pelle per verificare la presenza di nuove lesioni e a segnalare tempestivamente qualsiasi cambiamento cutaneo sospetto. Si deve raccomandare ai pazienti di adottare misure preventive come un'esposizione limitata alla luce solare/UV e una protezione solare adeguata per ridurre al minimo il rischio di cancro della cute. Le alterazioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, eventualmente con l'ausilio di esami istologici di biopsie. Nei pazienti con anamnesi di NMSC, può essere necessario riconsiderare l'uso di HCTZ (cfr. anche la rubrica «Effetti indesiderati»).

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

I medicamenti contenenti idroclorotiazide possono indurre una reazione idiosincratica che può provocare effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma ad angolo chiuso acuto. I sintomi includono riduzione acuta dell'acuità visiva o dolore oculare e solitamente si manifestano entro alcune ore o settimane dall'inizio della terapia. Il glaucoma ad angolo chiuso, se non trattato, può portare alla perdita permanente della vista. La terapia primaria consiste nell'immediata interruzione del medicamento. Se l'ipertensione intraoculare persiste, è necessario prendere in considerazione un trattamento medico immediato o l'intervento chirurgico. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo chiuso possono includere un'anamnesi di allergia ai sulfamidici o alla penicillina.

Tossicità respiratoria acuta

In seguito all'assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi gravi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti od ore dall'assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali includono dispnea, febbre, deterioramento della funzionalità polmonare e ipotensione. Se si sospetta un'ARDS, Co-Lisinopril-Mepha deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrata idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all'assunzione di idroclorotiazide.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Medicamenti che possono aumentare il rischio di angioedema

Il trattamento concomitante con ACE-inibitori e inibitori di mTOR (mammalian target of rapamycin - bersaglio nei mammiferi della rapamicina) (ad es. temsirolimus, sirolimus, everolimus), inibitori di NEP (neutral endopeptidase - endopeptidasi neutra) (ad es. racecadotril, sacubitril) o attivatore del plasminogeno tessuto-specifico (ad es. alteplase) può aumentare il rischio di angioedema.

Il rischio di angioedema può aumentare in caso di uso concomitante di un ACE-inibitore, compreso Co-Lisinopril-Mepha, con sacubitril/valsartan o racecadotril (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Integratori di potassio, agenti risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio e altri medicamenti che possono aumentare i livelli sierici di potassio

La perdita di potassio dovuta al diuretico tiazidico è solitamente attenuata dall'effetto di risparmio di potassio indotto dal lisinopril. Il potassio sierico rimane generalmente nella norma, anche se in alcuni casi si è verificata iperkaliemia negli studi clinici (cfr. «Effetti indesiderati»).

L'uso di integratori di potassio, agenti risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio e di altri medicamenti che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad es. eparina, cotrimoxazolo) può determinare un aumento significativo del potassio sierico, soprattutto nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Se la somministrazione concomitante di Co-Lisinopril-Mepha e tali agenti appare appropriata, questi devono essere usati con cautela e con frequenti controlli del potassio sierico.

Litio

In generale, il litio non deve essere co-somministrato con diuretici o ACE-inibitori. I diuretici e gli ACE- inibitori riducono la clearance renale del litio, contribuendo così ad aumentare il rischio di tossicità del litio. L'uso concomitante deve quindi essere attentamente valutato e i livelli di litio devono essere regolarmente monitorati.

Oro

Reazioni vasomotorie (sintomi di dilatazione dei vasi sanguigni, tra cui vampate di calore, nausea, capogiri e ipotensione, che possono essere molto gravi) sono state segnalate più comunemente in pazienti in terapia con ACE-inibitori in seguito a iniezioni di oro iniettabile (ad esempio, sodio aurotiomalato).

Medicamenti antipertensivi

La combinazione con altri medicamenti antipertensivi può potenziare la riduzione della pressione arteriosa. I bloccanti dei gangli o i bloccanti dei neuroni adrenergici devono essere usati in combinazione con lisinopril solo sotto stretto controllo del paziente.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

È dimostrato che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso contemporaneo di ACE- inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Se la terapia con duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, deve essere effettuata solo sotto la supervisione di uno specialista e con un attento monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Antidiabetici

Studi epidemiologici hanno suggerito che la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e medicamenti antidiabetici (insuline, antidiabetici orali) può causare una maggiore riduzione dei livelli di glucosio nel sangue con rischio di ipoglicemia. Questo effetto sembra verificarsi più comunemente durante le prime settimane di terapia concomitante e nei pazienti con funzionalità renale compromessa.

Medicamenti concomitanti

L'indometacina può ridurre l'effetto antipertensivo di Co-Lisinopril-Mepha.

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, l'uso concomitante di Co-Lisinopril-Mepha e medicamenti antinfiammatori non steroidei può causare un deterioramento della funzionalità renale.

I tiazidici possono aumentare la reattività ai miorilassanti non depolarizzanti (ad es. tubocurarina).

L'idroclorotiazide può causare perdite di potassio. Questo effetto può essere potenziato dalla co-somministrazione di sostanze che possono anch'esse provocare perdite di potassio e ipokaliemia (ad es. diuretici kaliuretici, lassativi, amfotericina, carbenoxolone, derivati dell'acido salicilico).

Glicosidi digitalici

L'ipokaliemia causata dai diuretici rende suscettibili a un potenziale effetto cardiotossico dei glicosidi digitalici (ad es. aumento dell'irritabilità ventricolare).

Medicamenti antidiabetici (agenti orali e insulina)

Può essere necessario un adeguamento della dose dei medicamenti antidiabetici.

Catecolamine (ad es. adrenalina)

È possibile una riduzione dell'effetto dei vasopressori, ma ciò non ne vieta l'uso.

Corticosteroidi, ACTH

Amplificazione della carenza di elettroliti, in particolare dell'ipokaliemia.

L'assorbimento dell'idroclorotiazide è ridotto dal colestipolo o dalla colestiramia.

Vitamina D

Amplificazione dell'aumento del calcio sierico.

Diazossido

Potenziamento dell'effetto iperglicemizzante del diazossido.

Amantadina

Aumento del rischio di effetti indesiderati dell'amantadina.

Medicamenti antineoplastici (ad es. metotrexato, ciclofosfamide)

Riduzione dell'escrezione renale dei medicamenti antineoplastici.

Alcol, barbiturici, stupefacenti

Amplificazione dell'ipotensione ortostatica.

Ciclosporina

Aumento del rischio di iperuricemia e di complicazioni gottose.

Gravidanza

In gravidanza, Co-Lisinopril-Mepha è controindicato. Se la gravidanza è pianificata o confermata, è necessario iniziare un trattamento alternativo il prima possibile.

Lisinopril

Non esistono studi controllati su donne in gravidanza. Esiste un numero limitato di casi di esposizione al lisinopril durante il primo trimestre che non sono stati associati alle malformazioni descritte sotto «Fetotossicità».

Uno studio epidemiologico retrospettivo ha indicato che l'esposizione materna a un ACE-inibitore durante il primo trimestre di gravidanza può aumentare il rischio di malformazioni, in particolare del sistema cardiaco e vascolare e del sistema nervoso centrale.

Tutti i neonati esposti in utero devono essere attentamente esaminati per verificare la presenza di un'escrezione sufficiente di urina, per un'eventuale iperkaliemia e per la pressione arteriosa. Se necessario, devono essere adottate misure mediche appropriate, come la reidratazione o la dialisi, per rimuovere l'ACE-inibitore dalla circolazione.

Idroclorotiazide

L'uso di diuretici in donne in gravidanza altrimenti sane non è raccomandato ed espone la madre o il bambino a pericoli inutili, tra cui ittero fetale e neonatale, trombocitopenia ed eventualmente altri effetti collaterali che si verificano negli adulti.

Allattamento

Non è noto se il lisinopril sia escreto nel latte umano. Il lisinopril è escreto nel latte materno nei ratti. I tiazidici compaiono nel latte materno.

L'allattamento al seno non deve essere praticato durante l'uso di Co-Lisinopril-Mepha.

Co-Lisinopril-Mepha ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine, in quanto possono verificarsi capogiri e stanchezza. Ciò è particolarmente vero all'inizio del trattamento e in caso di assunzione contemporanea di alcolici.

Negli studi clinici, gli effetti indesiderati sono stati generalmente di natura transitoria e raramente hanno portato all'interruzione della terapia. Gli effetti collaterali osservati sono limitati a quelli già descritti con lisinopril o idroclorotiazide.

Sono utilizzate le seguenti categorie di frequenza:

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, 1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Sono stati comuni i capogiri, che in genere hanno risposto alla riduzione della dose e raramente hanno portato all'interruzione del trattamento.

Durante il trattamento con lisinopril e idroclorotiazide sono stati osservati i seguenti effetti avversi:

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: riduzione del livello di emoglobina.

Non comune: diminuzione del valore dell'ematocrito.

Raro: anemia, bilirubina sierica aumentata.

Molto raro: depressione midollare, trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosi, anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazione anafilattica/anafilattoide.

Patologie endocrine

Raro: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: gotta.

Raro: iperglicemia, ipokaliemia, iperuricemia, iperkaliemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: sintomi depressivi.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiro, cefalea, parestesia.

Raro: disturbi olfattivi.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione, compresa l'ipotensione ortostatica, sincope.

Non comune: palpitazioni.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse secca.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, nausea, vomito.

Non comune: bocca secca.

Raro: pancreatite.

Molto raro: angioedema intestinale.

Patologie epatobiliari

Comune: enzimi epatici elevati.

Molto raro: epatite epatocellulare o colestatica, ittero, insufficienza epatica.

Molto raramente, è stato riportato che in alcuni pazienti la comparsa indesiderata di epatite è progredita fino all'insufficienza epatica. I pazienti trattati con lisinopril/idroclorotiazide che sviluppano ittero o che presentano un marcato innalzamento degli enzimi epatici devono interrompere il trattamento con Co-Lisinopril-Mepha e ricevere cure mediche adeguate.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: esantema.

Non comune: edema angioneurotico della faccia, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie muscoloscheletriche del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari.

Raro: debolezza muscolare.

Patologie renali e urinarie

Comune: livello di urea ematica aumentato, creatinina sierica aumentata.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: impotenza.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza, astenia.

Non comune: dolore toracico.

È stato descritto un complesso di sintomi che può includere febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, anticorpi antinucleari positivi, eritrosedimentazione aumentata, eosinofilia e leucocitosi. Possono verificarsi anche eruzioni cutanee, fotosensibilità o altre manifestazioni dermatologiche.

Ulteriori effetti indesiderati che si sono verificati con le monosostanze ma non con il prodotto di associazione e che possono anche essere effetti indesiderati di Co-Lisinopril-Mepha:

Lisinopril

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: neutropenia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: anoressia.

Raro: iponatriemia.

Molto raro: ipoglicemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: sbalzi di umore, depressione, insonnia, disturbi del sonno, allucinazioni.

Raro: confusione.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: vertigini, disturbi del gusto.

Raro: sincope.

Patologie vascolari

Comune: aritmie.

Non comune: infarto miocardico o accidente cerebrovascolare, eventualmente come conseguenza di un'ipotensione eccessiva in pazienti ad alto rischio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), tachicardia, angina pectoris.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: rinite, dispnea, infezione della gola e raucedine, bronchite.

Raro: polmonite.

Molto raro: broncospasmo, sinusite.

Patologie gastrointestinali

Non comune: dolore addominale, disturbi digestivi come dispepsia.

Raro: costipazione.

Molto raro: stomatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: prurito.

Raro: orticaria, alopecia, psoriasi.

Molto raro: diaforesi, pemfigo, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, pseudolinfoma cutaneo.

Patologie renali e urinarie

Comune: disturbi renali.

Raro: uremia, insufficienza renale acuta.

Molto raro: oliguria/anuria.

Idroclorotiazide

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi)

Non nota: cancro della cute non melanoma [NMSC] (carcinoma basocellulare [BCC] e carcinoma squamocellulare [SCC]).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: anemia aplastica.

È stata segnalata anche porpora.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazioni anafilattoidi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: anoressia, glicosuria, alterazioni elettrolitiche tra cui iponatriemia.

Disturbi psichiatrici

Irrequietezza.

Patologie del sistema nervoso

Vertigini.

Patologie dell'occhio

Non comune: visione annebbiata.

È stata segnalata anche xantopsia.

Non nota: miopia acuta, glaucoma acuto ad angolo stretto, effusione coroideale.

Patologie vascolari

Angioite necrotizzante.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto raro: emergenza respiratoria con polmonite ed edema polmonare. Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie gastrointestinali

Non comune: stipsi.

Sono state segnalate anche irritazione gastrica e infiammazione delle ghiandole salivari.

Patologie epatobiliari

Raro: ittero colestatico intraepatico.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: fotosensibilità, orticaria.

Raro: lupus eritematoso sistemico, lupus eritematoso cutaneo.

Patologie renali e urinarie

Non comune: disturbi della funzionalità renale.

Molto raro: insufficienza renale, nefrite interstiziale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Febbre.

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Cancro della cute non melanoma (BCC e SCC)

Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un'associazione tra l'esposizione all'idroclorotiazide (HCTZ) e lo sviluppo di NMSC dipendente dalla dose cumulativa (cfr. anche le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono disponibili informazioni sul trattamento del sovradosaggio di Co-Lisinopril-Mepha. La terapia è sintomatica e di supporto. Il trattamento con Co-Lisinopril-Mepha deve essere interrotto e il paziente deve essere attentamente monitorato. Le eventuali misure terapeutiche dipendono dalla gravità dei sintomi che si manifestano. In ogni caso, si deve cercare di prevenire l'assorbimento e accelerare l'eliminazione.

Lisinopril

I sintomi più probabili di un sovradosaggio di lisinopril sono ipotensione, alterazioni elettrolitiche e insufficienza renale. In caso di ipotensione grave, il paziente deve essere posto in posizione di shock e deve essere somministrata una soluzione salina per via endovenosa il prima possibile. Si deve prendere in considerazione il trattamento con angiotensina II (se disponibile). Gli ACE-inibitori possono essere rimossi dalla circolazione mediante emodialisi. Va notato che l'uso di una membrana «ad alto flusso» in poliacrilonitrile deve essere evitato. Gli elettroliti sierici e i livelli di creatinina devono essere controllati regolarmente.

Idroclorotiazide

I segni e sintomi più comuni di un sovradosaggio di idroclorotiazide sono causati dalla perdita di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia, iponatriemia) e dalla disidratazione dovuta a un'eccessiva diuresi. Se viene somministrata contemporaneamente la digitale, l'ipokaliemia può portare ad aritmie cardiache.

Codice ATC

C09BA03

Meccanismo d'azione

Co-Lisinopril-Mepha è una combinazione di un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) (lisinopril) e di un diuretico tiazidico (idroclorotiazide). Le due componenti si completano a vicenda nel loro meccanismo d'azione ed esercitano un effetto antipertensivo additivo.

Il lisinopril è un inibitore della peptidil-dipeptidasi. Inibisce l'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), che catalizza la conversione dell'angiotensina I in angiotensina II, un peptide vasocostrittore. L'angiotensina II stimola anche la secrezione di aldosterone nella corteccia surrenale. L'inibizione dell'ACE porta a una riduzione della concentrazione di angiotensina II, provocando vasodilatazione e diminuzione della secrezione di aldosterone. Quest'ultima determina un aumento del potassio sierico.

Sebbene si ritenga che il lisinopril abbassi la pressione arteriosa principalmente inibendo il sistema renina-angiotensina-aldosterone, è stato riscontrato un effetto antipertensivo anche in pazienti ipertesi con bassi livelli di renina. L'ACE è identico alla chininasi II, un enzima che scompone la bradichinina. Non è stato ancora chiarito se l'aumento delle concentrazioni di bradichinina, un potente peptide vasodilatatore, sia in parte responsabile dell'effetto terapeutico del lisinopril.

Gli ACE-inibitori mostrano un effetto minore sulla riduzione della pressione arteriosa nei pazienti ipertesi di colore rispetto a quelli non di colore.

L'idroclorotiazide è un agente diuretico e antipertensivo. Agisce sul riassorbimento degli elettroliti nel tubulo renale distale e aumenta l'escrezione di sodio e cloruro in uguali proporzioni. L'escrezione di sodio può essere accompagnata da una perdita di potassio e bicarbonato. Il meccanismo dell'effetto antipertensivo dei tiazidici non è ancora stato chiarito. In genere i tiazidici non influiscono sulla normale pressione arteriosa.

Cancro della cute non melanoma (NMSC)

Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un'associazione tra l'esposizione all'idroclorotiazide (HCTZ) e lo sviluppo di NMSC dipendente dalla dose cumulativa. Uno studio ha incluso una popolazione di 71'553 casi di BCC e 8'629 casi di SCC, oltre a 1'430'883 e 172'462 controlli corrispondenti, rispettivamente. Un'elevata esposizione all'HCTZ (dose cumulativa ≥50'000 mg) è stata associata a un odds ratio (OR) aggiustato di 1,29 (IC 95%: 1,23-1,35) per BCC e 3,98 (IC 95%: 3,68-4,31) per SSC, rispettivamente. È stata osservata una chiara relazione dose cumulativa-risposta sia per BCC sia per SSC. Un altro studio ha rilevato un possibile legame tra l'esposizione all'HCTZ e il carcinoma del labbro (SCC): 633 casi di carcinoma del labbro sono stati confrontati con 63'067 controlli corrispondenti utilizzando la strategia di campionamento del set di rischio. È stata dimostrata una relazione dose cumulativa-risposta con un aumento dell'OR aggiustato da 2,1 (IC 95%: 1,7-2,6) a 3,9 (IC 95%: 3,0-4,9) con una dose cumulativa elevata (≥25'000 mg) e a 7,7 (IC 95%: 5,7-10,5) con la dose cumulativa più alta (≥100'000 mg). (Cfr. anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Farmacodinamica

Cfr. anche «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Cfr. anche «Meccanismo d'azione».

La somministrazione concomitante di lisinopril e idroclorotiazide ha un effetto minimo o nullo sulla biodisponibilità di queste sostanze. La compressa combinata è bioequivalente alla somministrazione contemporanea delle singole sostanze.

Lisinopril

Assorbimento

In seguito alla somministrazione orale di lisinopril, le concentrazioni sieriche massime sono state raggiunte entro circa 7 ore. Nei pazienti con infarto miocardico acuto, le concentrazioni sieriche massime tendono a essere raggiunte un po' più tardi. A causa delle quantità di sostanza presenti nelle urine, l'assorbimento relativo del lisinopril è di circa il 25%, con una variabilità interindividuale del 6-60% a tutte le dosi studiate (5-80 mg). La biodisponibilità assoluta è ridotta di circa il 13% nei pazienti con insufficienza cardiaca rispetto ai soggetti sani di cuore (circa 16% rispetto a circa 29%). L'assunzione di cibo non ha alcun effetto sull'assorbimento nel tratto gastrointestinale.

Distribuzione

Non è stato riscontrato alcun legame del lisinopril con proteine plasmatiche diverse dall'ACE. Studi sui ratti hanno dimostrato che il lisinopril attraversa in minima parte la barriera ematoencefalica. Non sono disponibili dati sull'uomo.

Metabolismo

Il lisinopril non è metabolizzato.

Eliminazione

Il lisinopril è escreto completamente e in forma immodificata nelle urine. Dopo dosi multiple, l'emivita cumulativa effettiva è stata calcolata in 12,6 ore. Nei soggetti sani, la clearance del lisinopril è di circa 50 ml/min. Il calo delle concentrazioni sieriche presenta una fase terminale prolungata, che però non porta all'accumulo. Questa fase terminale riflette il probabile legame saturo con l'ACE e non è dose- dipendente.

Cinetica di gruppi speciali di pazienti

Disfunzioni renali

In caso di ridotta funzionalità renale, l'eliminazione del lisinopril diminuisce in quanto è escreto per via renale. Tuttavia, ciò diventa clinicamente rilevante solo quando la velocità di filtrazione glomerulare scende al di sotto di 30 ml/min.

Con una clearance della creatinina di 30-80 ml/min, l'AUC media è aumentata solo del 13%, mentre con una clearance della creatinina di 5-30 ml/min, l'AUC media è aumentata di 4-5 volte.

Il lisinopril può essere rimosso dalla circolazione mediante dialisi. Durante un'emodialisi di 4 ore, le concentrazioni di lisinopril sono diminuite in media del 50%, con una clearance dialitica compresa tra 40 e 55 ml/min.

Disturbi della funzionalità epatica

La diminuzione della funzionalità epatica nei pazienti cirrotici ha comportato una riduzione dell'assorbimento di lisinopril (circa il 30%, determinato dal recupero urinario). Tuttavia, a causa della ridotta clearance, l'esposizione aumenta di circa il 50% rispetto ai pazienti sani.

Insufficienza cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca hanno una maggiore esposizione al lisinopril rispetto alle persone sane (in media, l'AUC aumenta del 125%), ma in base al tasso di recupero urinario del lisinopril, l'assorbimento è ridotto di circa il 13% rispetto ai soggetti sani di cuore (circa il 16% rispetto a circa il 29%).

Pazienti anziani

I pazienti anziani (65 anni e oltre) hanno livelli ematici e valori di AUC più elevati rispetto ai pazienti più giovani.

Idroclorotiazide

Assorbimento

Quando i livelli plasmatici sono stati monitorati per almeno 24 ore, le emivite plasmatiche variavano da 5,6 a 14,8 ore. L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, ma non quella ematoencefalica.

Distribuzione

Cfr. anche «Assorbimento».

Metabolismo

L'idroclorotiazide non è metabolizzata.

Eliminazione

L'idroclorotiazide è eliminata rapidamente dai reni. Dopo la somministrazione orale di idroclorotiazide, la diuresi inizia dopo 2 ore, raggiunge il massimo dopo circa 4 ore e dura per 6-12 ore. Almeno il 61% della dose orale è escreto in forma immodificata entro 24 ore.

Combinazione lisinopril/idroclorotiazide

Mutagenicità

Lisinopril e idroclorotiazide non hanno mostrato effetti mutageni rilevanti in sufficienti test in vitro e in vivo, né singolarmente né in combinazione.

Lisinopril

I dati preclinici basati degli studi convenzionali (farmacologia generale, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità) non hanno evidenziato alcun rischio particolare per l'essere umano.

È stato dimostrato che la classe degli ACE-inibitori può produrre effetti negativi sullo sviluppo fetale tardivo. Ciò può portare a morte fetale e a malformazioni congenite, che interessano principalmente il cranio. Sono stati segnalati anche fetotossicità, ritardo di crescita intrauterina e dotto arterioso aperto. Queste anomalie dello sviluppo sembrano essere dovute da un lato a un effetto diretto degli ACE- inibitori sul sistema renina-angiotensina del feto e, dall'altro, a un'ischemia (basata sull'ipotensione materna, sulla riduzione del flusso sanguigno tra il feto e la placenta e sul ridotto apporto di ossigeno o di nutrienti al feto).

Idroclorotiazide

Tutti gli studi di cancerogenicità (in vivo) e mutagenicità (in vivo e in vitro) hanno dato esito negativo.

L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare negli esperimenti sugli animali. Studi su tre specie animali (ratto, topo, coniglio) non hanno mostrato alcuna evidenza di un effetto teratogeno. L'esposizione nella seconda metà della gravidanza può provocare trombocitopenia nei neonati. Sono possibili effetti sul feto dovuti ad alterazioni dell'equilibrio elettrolitico della donna in gravidanza e una riduzione dell'irrorazione sanguigna placentare.

Incompatibilità

Filtri per dialisi «ad alto flusso»: cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato dopo la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale e non conservare a temperature superiori ai 25°C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

56856 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

Aprile 2024.

Numero interno della versione: 14.1