LEFLUNOMIDE Sandoz cpr pell 20 mg

Principi attivi

Leflunomidum.

Sostanze ausiliarie

Nocciolo

**Lactosum monohydricum, hydroxypropylcellulosum substitutum humile, acidum tartaricum, *natrii laurilsulfas, magnesii stearas.

Rivestimento

Poly(alcohol vinylicus), titanii dioxidum, talcum, lecithinum, xanthani gummi.

*Natricum

1 compresse rivestite con film 10 mg contiene 0,04 mg di sodio.

1 compresse rivestite con film 20 mg contiene 0,08 mg di sodio.

**Lactosum monohydricum

1 compresse rivestite con film 10 mg contiene 80,00 mg di lattosio monoidrato.

1 compresse rivestite con film 20 mg contiene 160,00 mg di lattosio monoidrato.

1 compressa rivestita con film di Léflunomide Sandoz 10 contiene Leflunomidum 10 mg.

1 compressa rivestita con film di Léflunomide Sandoz 20 (con scanalatura decorativa) contiene Leflunomidum 20 mg.

Trattamento dell'artrite reumatoide attiva.

Trattamento dell'artropatia psoriasica attiva.

Adulti

Posologia abituale

Artrite reumatoide attiva

Il trattamento con leflunomide viene solitamente iniziato con una dose di carico di 100 mg somministrata una volta al giorno (5 compresse rivestite con film da 20 mg) per 3 giorni. L'omissione della dose di carico può ridurre il rischio di effetti indesiderati (cfr. «Proprietà/effetti» per ulteriori informazioni sulla dose di carico). La dose di mantenimento raccomandata è pari a 20 mg di leflunomide una volta al giorno. Se la dose di 20 mg è mal tollerata, può essere ridotta a 10 mg una volta al giorno (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Artropatia psoriasica attiva

Il trattamento con leflunomide viene iniziato con una dose di carico di 100 mg somministrata una volta al giorno (5 compresse rivestite con film da 20 mg) per 3 giorni. La dose di mantenimento raccomandata è pari a 20 mg di leflunomide una volta al giorno.

I livelli di ALT (SGPT) devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento e poi una volta al mese o a intervalli più frequenti per i primi 6 mesi di trattamento e successivamente ogni 8 settimane.

È necessario eseguire una conta ematica completa, inclusa la formula leucocitaria differenziata e la conta delle piastrine, prima di iniziare il trattamento, poi ogni 2 settimane per i primi 6 mesi, quindi ogni 8 settimane (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gruppi di pazienti particolari

L'esperienza clinica finora disponibile non consente di formulare raccomandazioni sul dosaggio per i seguenti gruppi:

• pazienti con funzione renale ridotta (creatininemia >133 µmol/l (1,5 mg/dl));
• pazienti con grave ipoproteinemia, ad esempio in caso di grave insufficienza epatica o di sindrome nefrosica.

Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Associazione con altri medicamenti antireumatici

Se il paziente è già in trattamento con FANS e/o corticosteroidi a basso dosaggio, questi possono essere continuati dopo l'inizio del trattamento con leflunomide. La somministrazione concomitante di leflunomide (da 10 a 20 mg/die) e metotrexato (da 10 a 25 mg/settimana) a pazienti affetti da artrite reumatoide ha dimostrato l'assenza di interazioni farmacocinetiche tra i due prodotti (cfr. «Interazioni»). L'uso di leflunomide in combinazione con medicamenti antimalarici utilizzati nelle malattie reumatiche (ad es. clorochina o idrossiclorochina), sali d'oro somministrati per via orale o intramuscolare, D-penicillamina, azatioprina o altri immunosoppressori (ad eccezione del metotrexato) non è stato studiato. Il rischio associato a una combinazione di terapie di base, in particolare in caso di trattamento a lungo termine, è sconosciuto. Poiché tali terapie possono portare a una tossicità additiva o addirittura sinergica (ad es. epatotossicità o ematotossicità), non è auspicabile la combinazione con un altro trattamento di base (ad es. metotrexato). Inoltre, la sostituzione di leflunomide con un altro trattamento di base, senza un periodo di washout, può aumentare la possibilità di rischi di effetti indesiderati, anche molto tempo dopo la sospensione di leflunomide.

Misure precauzionali per l'uso

Le compresse di Léflunomide Sandoz devono essere deglutite senza masticarle, con una quantità sufficiente di liquido. L'assorbimento di leflunomide non è influenzato dalla contemporanea ingestione di cibo.

Scanalatura decorativa

La scanalatura della compressa rivestita con film da 20 mg è solo una scanalatura decorativa. Le compresse rivestite con film non devono essere divise.

Bambini e adolescenti

A causa della mancanza di esperienza clinica, l'uso di leflunomide non è raccomandato per i bambini e gli adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

L'uso di leflunomide è controindicato nelle seguenti situazioni:

• Ipersensibilità a leflunomide, teriflunomide (in particolare con precedenti di sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell o eritema multiforme) o a una delle sostanze ausiliarie
• Immunodeficienza grave, ad es. AIDS
• Grave disfunzione midollare o grave anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia di origine diversa dall'artrite reumatoide o dall'artropatia psoriasica
• Infezioni gravi
• Insufficienza epatica
• Insufficienza renale da moderata a grave, a causa dell'insufficiente esperienza clinica in questo gruppo di pazienti
• Pazienti con grave ipoproteinemia, ad esempio in caso di sindrome nefrosica
• Uomini in grado di procreare che non utilizzano la contraccezione meccanica durante il trattamento con leflunomide
• Donne in gravidanza o in età fertile che non utilizzano un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento e per un certo lasso di tempo dopo l'interruzione del trattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Le donne non devono allattare durante il trattamento con leflunomide.

A causa della mancanza di esperienza clinica, l'uso di leflunomide non è raccomandato per i bambini e gli adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Léflunomide Sandoz deve essere somministrato solo sotto controllo medico.

Il metabolita attivo di leflunomide A771726 (teriflunomide) ha una lunga emivita, in genere da 1 a 4 settimane. Possono verificarsi effetti indesiderati gravi (ad es. reazioni epatotossiche, ematologiche o allergiche, vedere sotto), anche dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide. È pertanto necessario eseguire una procedura di washout ed effettuare un monitoraggio quando si verificano tali effetti tossici, o quando leflunomide viene sostituita da un altro trattamento di base (ad es. metotrexato), o in caso di gravidanza (prevista o non prevista) (cfr. «Posologia eccessiva»).

Allo stesso modo, un recente trattamento con medicamenti epatotossici o ematotossici (ad es. metotrexato) può aumentare l'insorgenza di effetti collaterali; pertanto, l'inizio della terapia con leflunomide deve essere considerato con cautela, tenendo conto del rapporto beneficio/rischio, e si raccomanda un monitoraggio molto attento all'inizio della nuova terapia con leflunomide. Se si sospettano reazioni immunologiche/allergiche gravi, può essere necessaria la somministrazione prolungata di colestiramina o di carbone attivo per ottenere un'eliminazione rapida e sufficiente.

La co-somministrazione di teriflunomide con leflunomide non è raccomandata in quanto leflunomide è il composto precursore di teriflunomide.

Reazioni epatiche

Durante il trattamento con leflunomide sono stati segnalati rari casi di grave danno epatico, anche fatale. La maggior parte dei casi si è verificata entro i primi 6 mesi. Sebbene nella maggior parte dei casi fossero presenti altri fattori di rischio, non si può escludere una relazione causale con leflunomide. È quindi essenziale attenersi rigorosamente alle raccomandazioni di monitoraggio fornite.

Il trattamento concomitante con metotrexato e/o altri trattamenti epatotossici può aumentare il rischio di reazioni epatiche gravi e non è raccomandato.

I livelli di ALT (SGPT) devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento e poi una volta al mese o a intervalli più frequenti per i primi 6 mesi di trattamento e successivamente ogni 6 - 8 settimane. In caso di innalzamento dei livelli di ALT (SGPT) tra 2 e 3 volte il limite superiore della norma, si può prendere in considerazione una riduzione della dose da 20 mg a 10 mg, provvedendo a monitorare settimanalmente le transaminasi. Se l'aumento dei livelli di ALT (SGPT) si mantiene a un valore maggiore di 2 volte il limite superiore della norma o se supera il valore di 3 volte il limite superiore della norma dopo la riduzione della dose, occorre interrompere leflunomide e avviare una procedura di washout (cfr. «Posologia eccessiva»). Si raccomanda di continuare il monitoraggio degli enzimi epatici dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide fino alla normalizzazione del loro livello.

Poiché A771726, il metabolita attivo della leflunomide, presenta un forte legame con le proteine plasmatiche e viene eliminato attraverso il metabolismo epatico e l'escrezione biliare, i livelli plasmatici di A771726 possono essere più elevati nei pazienti con ipoproteinemia. Léflunomide Sandoz è controindicato nei pazienti con grave ipoproteinemia o insufficienza epatica.

Reazioni ematologiche

È necessario eseguire una conta ematica completa, inclusa la formula leucocitaria differenziata e la conta delle piastrine, prima di iniziare il trattamento, poi ogni 2 settimane per i primi 6 mesi, quindi ogni 8 settimane.

Nei pazienti con anemia, leucopenia e/o trombocitopenia preesistenti, nonché nei pazienti con anomalie della funzionalità del midollo osseo o a rischio di insufficienza midollare, il rischio di anomalie ematologiche è aumentato (cfr. «Interazioni»).

Nei casi seguenti, è necessario un frequente monitoraggio della formula ematologica (conta ematica completa comprensiva di formula leucocitaria differenziata e di conta delle piastrine):

• in caso di somministrazione recente o concomitante di prodotti immunosoppressori o ematotossici o quando il trattamento con leflunomide viene iniziato dopo la somministrazione di questi prodotti senza un periodo di washout intermedio;
• in pazienti con precedenti di anomalie ematologiche significative o con anomalie ematologiche significative iniziali di origine diversa dall'artrite reumatoide.

Se si verificano reazioni ematologiche clinicamente significative (compresa la pancitopenia), il trattamento con Léflunomide Sandoz e gli immunosoppressori concomitanti deve essere sospeso e deve essere avviata una procedura di washout.

Reazioni cutanee

In caso di stomatite ulcerosa, la somministrazione di leflunomide deve essere interrotta.

In pazienti trattati con leflunomide sono stati segnalati casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell, necrolisi epidermica tossica e DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, reazione da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici) (cfr. «Effetti indesiderati»). Non appena si osserva una reazione cutanea o delle mucose di questo tipo, che faccia sospettare questo tipo di reazione grave, interrompere Léflunomide Sandoz e qualsiasi altro medicamento associato che possa essere coinvolto e avviare immediatamente una procedura di eliminazione («washout»). In questi casi è essenziale una completa eliminazione di leflunomide (cfr. «Posologia eccessiva»).

Raramente, il DRESS può essere complicato da una linfoistiocitosi emofagocitica (LH), incluso un sindrome da attivazione dei macrofagi (SAM).
Sono stati segnalati casi di LH/SAM anche indipendentemente da un DRESS. La LH e il SAM sono patologie iper-infiammatorie gravi e potenzialmente letali. Se un paziente sviluppa una di queste patologie, il trattamento con leflunomide deve essere interrotto e deve essere effettuata una procedura di eliminazione accelerata (washout). Una diagnosi precoce e una presa in carico rapida sono cruciali per migliorare la prognosi.

In questi casi è inoltre controindicata un'ulteriore esposizione a leflunomide.

Durante il trattamento con leflunomide possono verificarsi ulcere cutanee. Se si sospetta un'ulcera cutanea associata a leflunomide o se le ulcere cutanee persistono nonostante un trattamento appropriato, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con leflunomide e una procedura di washout. La decisione di riavviare leflunomide in caso di ulcere cutanee deve basarsi sul giudizio clinico di un'adeguata cicatrizzazione.

Nei pazienti trattati con leflunomide può verificarsi compromissione della cicatrizzazione delle ferite dopo intervento chirurgico. Dopo una valutazione individuale, si può prendere in considerazione un'interruzione del trattamento con leflunomide nel periodo perichirurgico, seguita dall'esecuzione di una procedura di washout, come descritto di seguito in questa rubrica. In caso di interruzione del trattamento, la decisione di riavviare il trattamento con leflunomide deve basarsi su una valutazione clinica che confermi un'adeguata cicatrizzazione delle ferite.

Infezioni

I medicamenti immunosoppressori possono aumentare la sensibilità dei pazienti alle infezioni, comprese quelle opportunistiche, che possono essere più gravi. Di conseguenza, qualsiasi infezione richiede un trattamento precoce e a dosaggio elevato.

Sono stati segnalati alcuni rari casi di infezioni gravi, tra cui setticemia, alcuni con esito fatale. Nella maggior parte dei casi, erano presenti anche altri fattori di influenza (co-somministrazione di altri medicamenti immunosoppressori, condizioni mediche concomitanti) che aumentavano la suscettibilità alle infezioni.

In caso di infezione grave non controllata, può essere necessario sospendere leflunomide e accelerarne l'eliminazione con la procedura di washout.

Sono stati segnalati rari casi di leucoencefalite multifocale progressiva (PML) in pazienti che ricevevano leflunomide in combinazione con altri agenti immunosoppressori.

Prima di iniziare il trattamento, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per la tubercolosi attiva e inattiva (latente), in conformità alle raccomandazioni locali. I pazienti con un'anamnesi di tubercolosi devono essere monitorati molto attentamente a causa della possibilità di riattivazione dell'infezione.

Vaccinazioni: cfr. «Interazioni».

Reazioni respiratorie

Durante il trattamento con leflunomide sono state segnalate polmoniti interstiziali e, in casi molto rari, ipertensione polmonare (cfr. «Effetti indesiderati») che possono essere pericolose per la vita. Il rischio di insorgenza aumenta nei pazienti con una storia di polmonite interstiziale. Possono manifestarsi in forma acuta durante la terapia. Problemi polmonari come dispnea o tosse possono richiedere l'interruzione della terapia e l'esecuzione di esami diagnostici.

Neuropatia periferica

Nei pazienti trattati con leflunomide è stata segnalata una neuropatia periferica. La maggior parte dei pazienti è migliorata dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide, ma alcuni pazienti hanno avuto sintomi persistenti. L'età superiore ai 60 anni, l'uso concomitante di medicamenti neurotossici e il diabete possono aumentare il rischio di neuropatia periferica. Se un paziente trattato con leflunomide sviluppa una neuropatia periferica, si deve prendere in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento con leflunomide e di iniziare la procedura di washout.

Pressione arteriosa

La pressione arteriosa deve essere controllata prima di iniziare il trattamento con leflunomide e poi regolarmente.

Insufficienza renale

L'esperienza clinica finora disponibile non consente di formulare raccomandazioni posologiche nei pazienti coninsufficienza renale. Si deve tenere conto del significativo legame proteico del metabolita attivo A771726.

Patologie gastrointestinali

È stata riportata colite, inclusa una colite microscopica, in pazienti trattati con leflunomide. Nei pazienti in trattamento con leflunomide che presentano un'inspiegabile diarrea cronica, è necessario formulare una diagnosi e adottare misure adeguate.

Interferenza con la determinazione dei livelli di calcio ionizzato

L'analisi dei livelli di calcio ionizzato può dare luogo a valori falsamente più bassi in corso di trattamento con leflunomide e/o teriflunomide (il metabolita attivo della leflunomide), a seconda del tipo di analizzatore di calcio ionizzato utilizzato (ad es. analizzatore di gas ematici). È quindi necessario interrogarsi sulla plausibilità dei livelli di calcio ionizzato più bassi osservati nei pazienti trattati con leflunomide o teriflunomide. In caso di risultati dubbi, si raccomanda di determinare la concentrazione di calcio sierico totale corretta per l'albumina.

Procedura di washout

Dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide:

• somministrazione di 8 g di colestiramina 3 volte al giorno per un periodo di 11 giorni;
• in alternativa, somministrazione di 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno per un periodo di 11 giorni.

Qualunque sia la procedura, i livelli plasmatici devono essere controllati due volte con un intervallo di almeno 14 giorni fra l'una e l'altra, e si osserverà un periodo di attesa di un mese e mezzo tra il primo livello inferiore a 0,02 mg/l e l'evento che richiede un washout (ad es. una gravidanza).

Poiché la colestiramina e il carbone attivo in polvere possono influenzare l'assorbimento degli estrogeni e dei progestinici, non si può garantire che questo tipo di contraccezione sia efficace durante il periodo di washout. Si raccomanda l'uso di un altro metodo contraccettivo durante il periodo di washout.

Riproduzione (donne)

Cfr. «Gravidanza, allattamento».

Riproduzione (uomini)

I pazienti maschi devono essere avvertiti della possibile tossicità fetale trasmessa dal padre. Durante il trattamento con leflunomide è necessario utilizzare una contraccezione efficace.

Non esistono dati specifici sul rischio di tossicità fetale maschio-mediata. Non sono stati condotti studi specifici sugli animali per valutare questo rischio. Per ridurre ogni possibile rischio, gli uomini che desiderano avere figli devono prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con leflunomide e iniziare una procedura di washout.

Qualunque sia il metodo di washout utilizzato (colestiramina o carbone attivo), la concentrazione plasmatica di A771726 deve essere misurata una prima volta. Quindi, I livelli plasmatici di A771726 devono essere controllati dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Se a concentrazioni plasmatiche in entrambi i test inferiori a 0,02 mg/l viene aggiunto un periodo di attesa di almeno 3 mesi, il rischio di tossicità fetale è molto basso.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestite con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio‑galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Gli studi di interazione sono stati condotti su adulti.

Un aumento degli effetti collaterali può verificarsi in caso di somministrazione recente o concomitante di leflunomide e di prodotti epatotossici, ematotossici o immunosoppressori, o quando il trattamento con leflunomide viene iniziato dopo la somministrazione di questi prodotti senza un periodo di washout intermedio.

Metotrexato: in uno studio condotto su 30 pazienti per valutare la combinazione di leflunomide (alla dose di 10-20 mg al giorno) con metotrexato (alla dose di 10-25 mg alla settimana), è stato osservato un aumento del tasso di enzimi epatici da 2 a 3 volte oltre il limite superiore della norma in 5 dei 30 pazienti. Queste anomalie sono risultate reversibili in 2 pazienti per i quali il trattamento è stato continuato e in 3 pazienti per i quali è stata interrotta la sola leflunomide. Un aumento degli enzimi epatici a più di 3 volte il limite superiore della norma è stato osservato in altri 5 pazienti. Tutti questi innalzamenti enzimatici sono risultati reversibili per 2 di essi durante la prosecuzione dei due trattamenti e anche per gli altri 3 dopo la sospensione della leflunomide.

Vaccinazione: non sono disponibili dati clinici sull'efficacia e la sicurezza durante il trattamento con leflunomide. Tuttavia, le vaccinazioni con vaccino vivo non sono raccomandate. Un vaccino vivo può essere somministrato solo se il trattamento con leflunomide è stato interrotto da più di 6 mesi.

Warfarin (e altri derivati cumarinici): sono stati segnalati casi di aumento del tempo di protrombina in caso di co-somministrazione di warfarin e leflunomide. In uno studio di farmacologia clinica è stata osservata un'interazione farmacodinamica. Per questo motivo, in caso di co-somministrazione di warfarin, si raccomanda un attento monitoraggio dell'INR (Rapporto internazionale normalizzato).

Alimentazione: l'assorbimento non è influenzato dall'assunzione di cibo.

A causa degli effetti epatotossici additivi, si raccomanda di evitare di consumare alcol durante il trattamento con leflunomide.

L'esteso legame di A771726 alle proteine può causare lo spostamento di altri medicamenti con un elevato legame proteico.

Effetto di altri medicamenti su leflunomide

Studi di inibizione in vitro nei microsomi epatici umani suggeriscono che i citocromi P450 (CYP) 1A2, 2C19 e 3A4 sono coinvolti nel metabolismo di leflunomide. Uno studio di interazione in vivo con leflunomide e cimetidina (un debole inibitore aspecifico del citocromo P450) non ha dimostrato un impatto significativo sull'esposizione a A771726.

La somministrazione concomitante a volontari di una singola dose di leflunomide e di dosi multiple di rifampicina (un induttore non specifico del CYP) non è stata seguita da alcun cambiamento nella farmacocinetica di leflunomide e del suo metabolita minore TFMA. Tuttavia, i livelli plasmatici di A771726 sono aumentati di circa il 40%, senza variazioni significative delle aree sotto la curva. Il meccanismo coinvolto non è spiegato chiaramente. La possibilità che i livelli plasmatici di leflunomide possano continuare ad aumentare in seguito a dosi multiple deve essere presa in considerazione nei pazienti che ricevono rifampicina in combinazione con leflunomide.

La somministrazione di colestiramina o di carbone attivo porta a una rapida e significativa diminuzione della concentrazione plasmatica di A771726. La colestiramina e il carbone attivo devono essere evitati durante il trattamento con leflunomide. Il meccanismo comporta probabilmente l'interruzione del ciclo enteroepatico e/o la comparsa di dialisi gastrointestinale di A771726.

Se il paziente è già in trattamento con antinfiammatori non steroidei (FANS) e/o corticosteroidi a basso dosaggio, questi possono essere continuati dopo l'inizio del trattamento con leflunomide.

Effetto della leflunomide su altri medicamenti

Substrati della Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): sebbene con A771726 sia stata osservata un'interazione farmacocinetica con un substrato della BCRP (ad es. rosuvastatina), in 12 pazienti non è stata dimostrata alcuna interazione farmacocinetica tra leflunomide (da 10 a 20 mg al giorno) e metotrexato (un substrato della BCRP; da 10 a 25 mg alla settimana).

Studi di interazione in vivo hanno dimostrato l'assenza di interazioni significative tra leflunomide e contraccettivi orali trifasici. Nonostante ciò, con A771726 è stata osservata un'interazione farmacocinetica con contraccettivi orali (0,03 mg di etinilestradiolo e 0,15 mg di levonorgestrel). Sebbene non si preveda che questa interazione influisca sull'efficacia contraccettiva, si deve tenere conto del tipo di contraccettivo orale utilizzato.

Con A771726 sono stati condotti i seguenti studi di interazione farmacocinetica e farmacodinamica.

Essi mostrano un'inibizione in vivo del CYP2C8 da parte di A771726. Si raccomanda pertanto di monitorare i pazienti in trattamento concomitante con medicamenti metabolizzati dal CYP2C8, come repaglinide, paclitaxel, pioglitazone o rosiglitazone, a causa del rischio di un aumento dell'esposizione dei pazienti a questi farmaci.

I risultati di questi studi suggeriscono che A771726 è un debole induttore di CYP1A2 in vivo. I medicamenti metabolizzati dal CYP1A2 (come duloxetina, alosetron, teofillina e tizanidina) devono essere usati con cautela durante il trattamento concomitante con leflunomide, poiché ciò può portare a una diminuzione dell'efficacia di questi prodotti.

Effetto sui substrati della BCRP e/o del peptide di trasporto degli anioni organici (OATP) B1 e B3: la dose di 10 mg/die non deve essere superata in caso di uso concomitante con rosuvastatina.

Per altri substrati della BRCP: metotrexato, topotecan, sulfasalazina, daunorubicina, doxorubicina e la famiglia degli OATP, in particolare gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (come simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinide, repaglinide, rifampicina), il trattamento concomitante deve essere eseguito con cautela. I pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare segni e sintomi associati a un'esposizione eccessiva a questi prodotti e deve essere presa in considerazione una riduzione della dose.

Gravidanza

Studi sugli animali hanno evidenziato lesioni nel feto. A771726 è teratogeno nei ratti e nei conigli e potrebbe causare lesioni fatali nel feto umano.

Uno studio prospettico sugli esiti della gravidanza è stato condotto da OTIS (Organization of Teratology Information Specialists) per valutare il rischio di difetti alla nascita e altri esiti avversi associati all'esposizione involontaria a leflunomide durante il primo trimestre di gravidanza. I soggetti in gravidanza sono stati reclutati in uno dei 3 gruppi: donne con diagnosi di artrite reumatoide che avevano utilizzato almeno una dose di leflunomide (n = 64), rispetto a soggetti con la stessa malattia che non erano stati esposti a leflunomide durante la gravidanza (n = 108) e a donne sane in gravidanza (n = 78). L'esposizione involontaria a leflunomide durante il primo trimestre di gravidanza, seguita dall'interruzione del trattamento e da una procedura di washout con colestiramina, ha provocato difetti strutturali maggiori nel 5,4% dei neonati vivi rispetto agli altri 2 gruppi (4,2% nel gruppo con malattia corrispondente e 4,2% nel gruppo di donne sane in gravidanza).

I risultati di questo studio, interrotto prematuramente a causa del ridotto reclutamento, non modificano la controindicazione iniziale all'uso di leflunomide in gravidanza. In particolare, lo studio non ha affrontato i possibili rischi associati all'uso di leflunomide durante lo sviluppo embrionale, poiché tutti i soggetti del gruppo esposto a leflunomide hanno interrotto il trattamento non appena è stata annunciata la gravidanza; quasi tutti sono stati sottoposti ad almeno una procedura di washout e la maggior parte dei soggetti non è stata esposta a leflunomide oltre i 3 mesi successivi al concepimento.

La leflunomide non deve essere somministrata a donne in stato di gravidanza o in età fertile che non utilizzano una contraccezione efficace durante il trattamento con teriflunomide e successivamente finché i suoi livelli plasmatici non scendano al di sotto di 0,02 mg/l (periodo di attesa o procedura di washout, vedere di seguito). Occorre escludere la presenza di una gravidanza prima dell'inizio del trattamento con leflunomide.

Si raccomanda di somministrare Léflunomide Sandoz a donne in età fertile solo dopo aver ottenuto conferma che utilizzano un metodo contraccettivo efficace. In uno studio condotto su volontarie sane che ricevevano leflunomide in combinazione con una pillola anticoncezionale orale trifasica contenente 30 µg di etinilestradiolo, non è stata osservata alcuna riduzione dell'attività contraccettiva della pillola anticoncezionale e la farmacocinetica di A771726 è rimasta entro i limiti previsti.

Le pazienti devono essere informate che in caso di ritardo mestruale o se vi sono altre ragioni che fanno sospettare una gravidanza, devono consultare immediatamente il medico per eseguire un test di gravidanza. In caso di positività, il medico e la paziente dovranno discutere del rischio cui è esposta la gravidanza in corso.

Se la procedura di washout (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») viene avviata non appena si osserva un ritardo delle mestruazioni, è possibile che la rapida riduzione dei livelli ematici del metabolita attivo riduca il rischio che la leflunomide può comportare per il feto.

Nelle donne in trattamento con leflunomide che desiderano avere un figlio, si raccomanda di rispettare un periodo di attesa (vedere sotto) o l'avvio di una procedura di washout, per garantire che il feto non sia esposto a concentrazioni tossiche di A771726 (concentrazione soglia inferiore a 0,02 mg/l).

Periodo di attesa

Le concentrazioni plasmatiche di A771726 possono superare 0,02 mg/l per periodi prolungati. Si prevede che le concentrazioni scendano al di sotto di 0,02 mg/l circa 2 anni dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide.

Dopo un periodo di attesa di 2 anni, le concentrazioni plasmatiche di A771726 vengono misurate una prima volta.

I livelli plasmatici di A771726 devono essere controllati di nuovo dopo almeno 14 giorni. Se le concentrazioni nei 2 test sono inferiori a 0,02 mg/l, il rischio di teratogenicità è trascurabile.

Tra il primo livello inferiore a 0,02 mg/l e la fecondazione deve essere osservato un periodo di attesa di un mese e mezzo.

Per ulteriori informazioni sugli esami di controllo, contattare il titolare dell'omologazione per la commercializzazione o il suo rappresentante locale (cfr. «Titolare dell'omologazione»).

Le donne in età fertile devono essere avvertite della necessità di attendere 2 anni dall'interruzione del trattamento prima di prendere in considerazione una gravidanza. Se non è possibile un periodo di circa 2 anni di contraccezione affidabile, può essere raccomandata la profilassi mediante washout.

Allattamento

Studi sugli animali hanno dimostrato che la leflunomide e i suoi metaboliti passano nel latte materno. Di conseguenza, le donne non devono allattare durante il trattamento con leflunomide.

La comparsa di vertigini può compromettere la capacità di concentrazione e di reazione del paziente. In questo caso, i pazienti non devono guidare o utilizzare macchinari.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Raro: infezioni gravi, comprese condizioni settiche potenzialmente fatali.

I medicamenti immunosoppressori possono aumentare la suscettibilità alle infezioni, comprese quelle opportunistiche. Di conseguenza, l'incidenza complessiva di infezioni come rinite, bronchite e polmonite può aumentare.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)

È noto che il rischio di patologie maligne, e in particolare di sindromi linfoproliferative, aumenta quando si utilizzano alcuni immunosoppressori.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: leucopenia con leucociti >2 G/l.

Non comune: anemia, trombocitopenia moderata (piastrine <100 G/l).

Raro: leucopenia grave con leucociti <2 G/l, eosinofilia e pancitopenia (probabilmente dovuta a un meccanismo antiproliferativo).

Molto raro: agranulocitosi.

L'uso recente, concomitante o consecutivo di prodotti potenzialmente mielotossici può essere associato a un aumento del rischio di effetti ematologici.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni allergiche.

Molto raro: gravi reazioni anafilattiche/anafilattoidi e vasculite (compresa la vasculite cutanea necrotizzante).

Non nota: lupus eritematoso disseminato o reazioni simili al lupus.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento della CPK (creatinfosfochinasi).

Non comune: ipokaliemia, iperlipidemia, ipofosfatemia. I livelli di acido urico generalmente si abbassano.

Raro: incremento dei valori di LDH (lattato deidrogenasi).

Disturbi psichiatrici

Non comune: ansia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalee, capogiri, parestesie.

Non comune: disturbi del gusto.

Molto raro: neuropatia periferica.

Patologie cardiache

Comune: aumento della pressione arteriosa.

Raro: ipertensione arteriosa grave.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: polmonite interstiziale, che può essere fatale.

Non nota: ipertensione polmonare, nodulo polmonare.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (17,5%).

Comune: nausea, dolore addominale, vomito, lesioni della mucosa orale (ad es. stomatite aftosa o afte orali), colite, compresa le coliti microscopiche come la colite linfocitaria o la colite collagena.

Molto raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento delle transaminasi epatiche (in particolare ALT).

Raro: aumento dei valori di gamma-GT, fosfatasi alcalina o bilirubina; epatite, ittero/colestasi.

Molto raro: danni epatici gravi, tra cui insufficienza epatica acuta e necrosi epatica acuta, che possono essere fatali.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: aumento della perdita di capelli, rash (in particolare rash maculopapulare), prurito, eczema e cute secca.

Non comune: orticaria.

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell, eritema multiforme.

Non nota: lupus eritematoso cutaneo, psoriasi pustolosa o aggravamento della psoriasi, ulcera cutanea, DRESS (reazione da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: tenosinovite.

Non comune: rottura di tendine; non è stato possibile dimostrare un rapporto di causa-effetto.

Patologie renali e urinarie

Non nota: insufficienza renale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non nota: diminuzione lieve e reversibile della concentrazione, del numero e della motilità degli spermatozoi.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: anoressia, perdita di peso (generalmente non significativa), astenia.

Altre indicazioni

Il metabolita attivo A771726 ha un'emivita lunga, da una a quattro settimane. Per questo motivo, gli effetti indesiderati possono verificarsi o persistere anche dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide. In caso di effetti collaterali gravi o se, per qualsiasi altro motivo, A771726 deve essere eliminato rapidamente dall'organismo, devono essere avviate e proseguite le misure di eliminazione descritte in «Posologia eccessiva», ed eventualmente ripetute a seconda delle condizioni cliniche del paziente.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sono stati segnalati casi di posologia eccessiva prolungata in pazienti che hanno assunto fino a 5 volte la dose giornaliera raccomandata di leflunomide, nonché casi di posologia eccessiva acuta in adulti e bambini. Nella maggior parte dei casi non sono stati segnalati effetti indesiderati. Gli effetti collaterali verificatisi corrispondevano al profilo di sicurezza abituale della leflunomide: dolore addominale, nausea, diarrea, aumento degli enzimi epatici, anemia, leucopenia, prurito e rash.

Cosa fare

In caso di posologia eccessiva significativa o di tossicità, è necessario somministrare colestiramina o carbone attivo. La colestiramina somministrata per via orale alla dose di 8 g tre volte al giorno per 24 ore a tre volontari ha indotto una riduzione dei livelli plasmatici di A771726 di circa il 40% in 24 ore e del 49-65% in 48 ore.

È stato dimostrato che la somministrazione di carbone attivo (polvere in sospensione) per via orale o tramite sonda nasogastrica (50 g ogni 6 ore per 24 ore) permette di ridurre i livelli plasmatici del metabolita attivo A771726 del 37% in 24 ore e del 48% in 48 ore.

Queste procedure di eliminazione possono essere ripetute a seconda delle condizioni cliniche del paziente. La durata di una procedura di eliminazione completa con colestiramina o carbone attivo è solitamente di 11 giorni. Questa durata può essere modificata in base a elementi clinici o parametri biologici.

Studi condotti sia in pazienti in emodialisi che in pazienti in CAPD (dialisi peritoneale ambulatoriale continua) dimostrano che A771726, il principale metabolita della leflunomide, non è dializzabile.

Codice ATC

L04AK01

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

La leflunomide è un promedicamento. Il metabolita attivo A771726 inibisce la sintesi delle pirimidine e la proteina tirosina-chinasi associata ai recettori. Il meccanismo esatto dell'azione immunosoppressiva non è ancora stato chiarito.

In vitro, dopo stimolazione mitogena, A771726 inibisce la proliferazione dei linfociti T, la sintesi del DNA e l'espressione di alcuni antigeni presenti sulla superficie cellulare o all'interno del nucleo e direttamente coinvolti nell'attivazione e nella proliferazione dei linfociti T. A771726 inibisce la proliferazione, stimolata da mitogeni, dei monociti del sangue periferico umano, nonché la proliferazione di linee cellulari murine e umane trasformate, in modo dose-dipendente. Questa azione antiproliferativa è stata invertita dall'aggiunta di uridina al terreno di coltura cellulare, indicando che l'A771726 agisce a livello della via di biosintesi della pirimidina. Studi di legame con un ligando radiomarcato hanno dimostrato che il metabolita attivo si lega, inibendolo, all'enzima umano diidroorotato deidrogenasi (DHODH).

Efficacia clinica

Nei pazienti con artrite reumatoide sono state osservate diminuzione della velocità di eritrosedimentazione (VES), dei livelli di proteina C-reattiva (PCR) e del fattore reumatoide (RF). Gli studi clinici hanno dimostrato un miglioramento dei punteggi di sensibilità e gonfiore delle articolazioni interessate, un miglioramento generale dei sintomi (valutati dal medico o dal paziente stesso) e un aumento della capacità funzionale e della qualità della vita. Finora sono stati registrati miglioramenti dei parametri radiologici nell'arco di 2 anni.

L'efficacia di leflunomide nei pazienti con artropatia psoriasica è stata osservata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, ed è stata definita dai criteri di risposta al trattamento dell'artrite psoriasica (PsARC). Questi includono l'effetto del medicamento sulle infiammazioni e sui dolori articolari, nonché la valutazione complessiva dei pazienti e dei medici. Rispetto al placebo, la leflunomide ha prodotto un miglioramento significativo dei sintomi. Dopo 6 mesi di trattamento, il 59% dei pazienti trattati con leflunomide e il 29,7% dei pazienti trattati con placebo soddisfacevano i criteri PsARC.

Un miglioramento della condizione reumatica del paziente può comparire già 4 settimane dopo l'inizio del trattamento con leflunomide. Un ulteriore miglioramento delle condizioni cliniche può comparire dopo 4-6 mesi di trattamento. Di norma, la leflunomide viene somministrata a lungo termine.

La leflunomide è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato su 94 pazienti (47 per braccio) con artropatia idiopatica giovanile (JRA), secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR). I pazienti avevano un'età compresa tra i 3 e i 17 anni e presentavano un'artropatia idiopatica giovanile, indipendentemente dalla modalità di insorgenza della malattia, e senza un precedente trattamento con metotrexato o leflunomide. Dopo 16 settimane di trattamento (fine dello studio), il tasso di risposta è stato del 68% per i pazienti pediatrici trattati con leflunomide rispetto all'89% per quelli trattati con metotrexato secondo la DOI (Definition Of Improvement ≥30%).

Studio post-marketing

Uno studio multicentrico, controllato e randomizzato (studio LEADER) ha valutato il tasso di risposta in relazione all'efficacia clinica in pazienti DMARD (medicamenti antireumatici modificanti la malattia) naive (n = 121) con RA (artrite reumatoide) trattati con leflunomide, sulla base dell'ACR20 valutato a 3 mesi come endpoint primario in 2 gruppi di regimi con 2 dosi iniziali (con o senza dose di carico). Durante il periodo in doppio cieco dei primi 3 giorni, 2 gruppi paralleli hanno ricevuto 20 mg o 100 mg di leflunomide rispetto al placebo. Il periodo iniziale è stato seguito da un periodo di mantenimento in aperto di 3 mesi, durante il quale i 2 gruppi hanno ricevuto 20 mg di leflunomide al giorno. L'efficacia di leflunomide è stata confermata in questo studio, ma non è stato osservato un maggiore beneficio complessivo nella popolazione studiata con un regime con dose di carico. Al termine dello studio, il tasso di risposta ACR20 è stato del 58,5% nel gruppo con dose di carico, rispetto al 77,8% nel gruppo senza dose di carico (p = 0,025). Quando sono stati analizzati gli endpoint secondari (ACR50, ACR70, DAS28), non è stata osservata alcuna differenza significativa tra i due gruppi al livello di probabilità dello 0,05. Durante il primo mese di trattamento è stata osservata una risposta clinica in più della metà dei soggetti, senza differenze significative a 30 giorni tra i gruppi di trattamento per nessuno degli endpoint di efficacia.

I dati di sicurezza ottenuti dai 2 gruppi di trattamento erano coerenti con il profilo di sicurezza noto della leflunomide, tuttavia l'incidenza di eventi gastrointestinali e di innalzamenti degli enzimi epatici tendeva a essere maggiore nei pazienti che avevano ricevuto una dose di carico di 100 mg di leflunomide.

La leflunomide non è presente nel plasma in concentrazioni misurabili. Tutte le indicazioni si basano sul livello del metabolita attivo.

Sulla base di studi a dosi ripetute in pazienti affetti da artrite reumatoide, i parametri farmacocinetici sembrano essere lineari per tutto il periodo della dose di carico utilizzata negli studi clinici (cioè 100 mg al giorno per 3 giorni) e con dosi giornaliere di mantenimento comprese tra 5 e 25 mg. In questi studi, l'effetto clinico è risultato strettamente correlato ai livelli plasmatici di A771726 e alla dose giornaliera di leflunomide. Fattori come l'età, il sesso e la statura non hanno avuto un'influenza clinicamente significativa sulla clearance di A771726.

Assorbimento

La leflunomide viene assorbita rapidamente e quasi completamente (l'emivita di assorbimento è di 0,45 ore nei soggetti sani). Non sono stati condotti studi di biodisponibilità assoluta nell'uomo. La biodisponibilità relativa della sospensione è di circa l'80-90%. Negli studi con il prodotto radiomarcato, le concentrazioni plasmatiche di picco di A771726 sono state osservate tra le 5 e le 24 ore. Il livello plasmatico medio allo stato stazionario di A771726 era di circa 30 µg/ml.

La leflunomide può essere somministrata durante i pasti; i valori di AUC e C_max si sono dimostrati bioequivalenti negli stati di digiuno e postprandiale.

Distribuzione

Nel plasma di soggetti sani, A771726 è ampiamente legato all'albumina. La frazione non legata di A771726 era dello 0,62%. Il legame di A771726 è risultato lineare fino a 573 µg/ml.

Il legame plasmatico di A771726 è apparso leggermente ridotto e più variabile nei pazienti con artrite reumatoide o insufficienza renale cronica, tanto che la frazione non legata era rispettivamente dello 0,80% e dell'1,44%.

Coerentemente con il suo accentuato legame proteico, A771726 ha presentato un basso volume di distribuzione apparente (circa 11 litri).

Metabolismo

La leflunomide viene rapidamente convertita in un metabolita attivo, A771726, attraverso il metabolismo di primo passaggio (apertura del ciclo) nella parete intestinale e nel fegato. Il 13% del composto progenitore viene idrossilato ed eliminato nelle urine come glucuronide (principalmente nei campioni delle 0-24 ore). In uno studio che ha utilizzato leflunomide radiomarcata con ¹⁴C in tre volontari sani, non è stata rilevata la presenza di leflunomide immutata nel plasma, nelle urine o nelle feci. L'unico metabolita plasmatico radiomarcato rilevato è stato A771726, senza assorbimento preferenziale da parte degli eritrociti. Metà della degradazione del metabolita attivo segue la via che porta al glucuronide (eliminazione biliare) e l'altra metà quella della conversione in TFMA-ossanilato o TFMA glucuronide (4-trifluorometilalanina; eliminazione urinaria). La concentrazione di TFMA (un potenziale oncogeno) era generalmente correlata alla concentrazione del composto progenitore (circa 1/1000 di quella della leflunomide). Il principale componente fecale era A771726. La biotrasformazione metabolica di A771726 non è controllata da un singolo enzima (citocromo P450) ed è stata dimostrata a livello delle frazioni cellulari microsomiali e citosoliche. Un metabolita minore, il TFMA (4-trifluorometilanilina) è stato rilevato nel plasma umano, ma le sue concentrazioni erano molto basse rispetto all'A771726 e in parte inferiori al limite di quantificazione (<10 ng/ml).

Eliminazione

L'eliminazione della leflunomide radiomarcata è stata lenta, con l'89-94% della radioattività totale eliminata entro 28 giorni. Studi in vivo e in vitro del metabolismo della leflunomide hanno dimostrato che A771726 viene eliminato con una lenta escrezione nelle feci, probabilmente attraverso l'eliminazione biliare e la trasformazione metabolica nel metabolita acido ossanilico che viene escreto nelle urine. La clearance apparente nei soggetti sani è stata di circa 0,7 ml/min. Il metabolita A771726 ha un'emivita da una a quattro settimane.

La somministrazione di una sospensione orale di carbone attivo in polvere o di colestiramina determina un rapido aumento della clearance plasmatica di A771726 (cfr. «Posologia eccessiva»), con conseguente riduzione dell'emivita di eliminazione a 24 ore. Si pensa che questo sia dovuto a un meccanismo di dialisi gastrointestinale e/o all'interruzione del ricircolo enteroepatico.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è stata osservata alcuna variazione della farmacocinetica.

Bambini

La farmacocinetica di A771726 dopo la somministrazione orale di leflunomide è stata valutata in 73 pazienti di età compresa tra 3 e 17 anni con artropatia idiopatica giovanile. I risultati di un'analisi cinetica della popolazione hanno dimostrato che i pazienti con un peso corporeo ≤40 kg hanno una concentrazione plasmatica ridotta di A771726 (concentrazione allo stato stazionario) rispetto ai pazienti adulti con artrite reumatoide.

Disturbi della funzionalità renale

La leflunomide è stata somministrata in una singola dose orale di 100 mg a tre pazienti in emodialisi e a tre pazienti in dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD). Nei pazienti in emodialisi, A771726 è stato eliminato più rapidamente, con un'emivita più breve. I parametri farmacocinetici osservati nei tre pazienti sottoposti a CAPD erano paragonabili a quelli osservati nei volontari sani. L'esperienza nei pazienti con insufficienza renale è limitata. Esiste il rischio di un aumento dei livelli di TFMA, ma i livelli registrati finora non hanno mai superato i 20 µg/ml. Sono quindi rimasti a un livello di concentrazione probabilmente privo di significato clinico.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati sul trattamento di pazienti con funzionalità epatica compromessa. Il metabolita attivo A771726 è altamente legato alle proteine e viene eliminato attraverso il metabolismo epatico e la secrezione biliare. Questi processi possono essere influenzati da disfunzioni epatiche (cfr. «Controindicazioni»).

Tossicità cronica

La somministrazione orale ripetuta di leflunomide a topi, ratti, cani e scimmie ha mostrato che i principali organi bersaglio della tossicità sono il midollo osseo, il sangue, il tratto digestivo, la pelle, la milza, il timo e i linfonodi. I principali effetti osservati sono stati anemia, leucopenia, riduzione della conta piastrinica e insufficienza complessiva del midollo osseo, che riflettono la modalità d'azione del prodotto (inibizione della sintesi del DNA). La tossicità negli animali è stata osservata a dosi equivalenti a quelle terapeutiche per l'uomo.

Genotossicità/cancerogenicità

La leflunomide non è risultata mutagena negli studi effettuati. Il metabolita trifluorometilanilina (TFMA) è risultato mutageno in vitro.

La leflunomide non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno in uno studio di carcinogenicità sui ratti. In uno studio sul potenziale cancerogeno nei topi, è stato osservato un aumento dell'incidenza di linfomi maligni nei maschi del gruppo a più alta dose, che si ritiene sia dovuto all'azione immunosoppressiva della leflunomide. Nei topi femmina è stato osservato un aumento dose-dipendente dell'incidenza di adenomi bronchiolo‑alveolari e di tumori polmonari. La rilevanza dei risultati degli studi sui topi nella pratica clinica di leflunomide è dubbia.

Tossicità riproduttiva

La leflunomide è embriotossica e teratogena nei ratti e nei conigli a dosi corrispondenti a quelle terapeutiche umane e ha mostrato effetti tossici sugli organi riproduttivi maschili in studi di tossicità a dosi ripetute. La fertilità non è diminuita.

Influenza su metodi diagnostici

L'identificazione sierologica degli agenti patogeni (virali, batterici, fungini) o l'efficacia dei test cutanei (ad es. tubercolina) possono essere compromessi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, a temperatura ambiente (15–25°C), al riparo dall'umidità e fuori dalla portata dei bambini.

61505 (Swissmedic)

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Novembre 2025