IVEMEND subst sèche 150 mg

Principi attivi

Fosaprepitant come fosaprepitant dimeglumina.

Sostanze ausiliarie

Disodio edetato, polisorbato 80 (ottenuto da mais geneticamente modificato), lattosio, idrossido di sodio e/o acido cloridrico (per l'aggiustamento del pH).

Contiene 1,89 mg di sodio per flaconcino.

Polvere per soluzione per infusione. Ogni flaconcino di Ivemend 150 mg per somministrazione endovenosa contiene 150 mg di acido libero di fosaprepitant equivalenti a 245,3 mg di fosaprepitant dimeglumina.

Dopo la ricostituzione e la diluizione, 1 ml di soluzione contiene 1 mg di fosaprepitant (1 mg/ml).

Ivemend, in combinazione con un 5-HT₃ antagonista e desametasone, è indicato negli adulti per la prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati indotti da chemioterapia altamente emetogena, incluso il cisplatino ad alte dosi, e da chemioterapia moderatamente emetogena.

Ivemend è un precursore liofilizzato (profarmaco) di aprepitant per uso endovenoso. Aprepitant è disponibile sotto forma di capsule (Emend) per somministrazione orale.

Ivemend 150 mg viene somministrato mediante infusione della durata di 20-30 minuti al giorno 1, circa 30 minuti prima della chemioterapia. Ivemend deve essere somministrato in aggiunta a un corticosteroide e a un 5-HT₃ antagonista, come indicato nelle tabelle seguenti. Prima di iniziare il trattamento con Ivemend 150 mg, occorre consultare l'Informazione professionale di ondansetron.

Schema terapeutico raccomandato per la prevenzione di nausea e vomito nella chemioterapia altamente emetogena:

^** Il desametasone deve essere somministrato 30 minuti prima di iniziare la chemioterapia il giorno 1 e al mattino nei giorni 2-4. Nei giorni 3 e 4 il desametasone deve essere somministrato anche alla sera. La dose di desametasone tiene conto delle interazioni farmacologiche.

Schema terapeutico raccomandato per la prevenzione di nausea e vomito nella chemioterapia moderatamente emetogena:

^** Il desametasone deve essere somministrato 30 minuti prima di iniziare la chemioterapia il giorno 1. La dose di desametasone tiene conto delle interazioni farmacologiche.

^*** La prima compressa di ondansetron da 8 mg deve essere somministrata 30-60 minuti prima dell'inizio della chemioterapia e un'ulteriore compressa da 8 mg deve essere somministrata 8 ore dopo la prima dose il giorno 1.

Per la preparazione della soluzione iniettabile, cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione».

Informazioni generali

Per ulteriori informazioni sulla combinazione di Ivemend con i corticosteroidi, cfr. «Interazioni».

In caso di combinazione con altri antiemetici, occorre osservare l'Informazione professionale del rispettivo antiemetico.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari adeguamenti del dosaggio per i pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) o per i pazienti in dialisi con patologia renale in fase terminale.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono necessari adeguamenti del dosaggio per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (punteggio Child-Pugh 5-9). Non sono disponibili dati clinici per i pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio Child-Pugh >9).

Pazienti anziani, sesso e indice di massa corporea

Il dosaggio non deve essere aggiustato in funzione dell'età, del sesso o dell'indice di massa corporea (BMI).

Bambini e adolescenti

Ivemend non è omologato per l'uso nei bambini e negli adolescenti.

Ivemend è controindicato in pazienti con ipersensibilità a fosaprepitant, aprepitant, polisorbato 80 o a una delle altre sostanze ausiliarie.

Ivemend non deve essere usato in concomitanza con pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride. L'inibizione dose-dipendente dell'isoenzima 3A4 del sistema del citocromo P450 (CYP3A4) da parte di aprepitant potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi medicamenti, causando quindi potenzialmente reazioni gravi o pericolose per la vita (cfr. «Interazioni»).

Poiché fosaprepitant viene rapidamente convertito in aprepitant, un inibitore dose-dipendente del CYP3A4, Ivemend deve essere usato solo con cautela nei pazienti in trattamento concomitante con medicamenti metabolizzati principalmente attraverso il CYP3A4; alcuni agenti chemioterapici vengono metabolizzati attraverso il CYP3A4 (cfr. «Interazioni»); i chemioterapici noti per essere metabolizzati attraverso il CYP3A4 sono docetaxel, paclitaxel, etoposide, irinotecan, ifosfamide, imatinib, vinorelbina, vinblastina e vincristina. La debole inibizione del CYP3A4 da parte di fosaprepitant potrebbe portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei medicamenti utilizzati in concomitanza (cfr. «Interazioni»). Pertanto, gli agenti chemioterapici metabolizzati attraverso il CYP3A4 devono essere usati solo con cautela.

Reazioni da ipersensibilità di tipo immediato, tra cui vampate, eritema, dispnea e anafilassi/shock anafilattico, sono state segnalate durante o poco dopo l'infusione di fosaprepitant. Queste reazioni da ipersensibilità sono state generalmente trattate con l'interruzione dell'infusione e una terapia appropriata. Non è raccomandato riprendere l'infusione nei pazienti che manifestano tali reazioni da ipersensibilità.

Con l'uso di Ivemend sono state segnalate reazioni in sede di infusione (ISR) (cfr. «Effetti indesiderati»). Nella maggior parte delle ISR gravi, incluse tromboflebite e vasculite, è stato segnalato l'uso concomitante di un chemioterapico vescicante (ad es. a base di antracicline), soprattutto in associazione a uno stravaso. In alcuni pazienti sottoposti in concomitanza a chemioterapia vescicante è stata riportata anche necrosi.

La combinazione di fosaprepitant con warfarin può determinare una diminuzione clinicamente significativa del rapporto internazionale normalizzato (INR) del tempo di protrombina. Nei pazienti in terapia di lungo corso con warfarin, il tempo di protrombina (INR) deve essere strettamente monitorato nelle prime due settimane e soprattutto nei giorni 7-10 dopo l'inizio del trattamento con fosaprepitant in associazione a ogni ciclo di chemioterapia (cfr. «Interazioni»). Non sono stati effettuati studi d'interazione con acenocumarolo e fenprocumone. Nei pazienti in terapia di lungo corso con acenocumarolo o fenprocumone, l'INR deve essere strettamente monitorato per 2 settimane dopo l'inizio del trattamento con fosaprepitant (cfr. «Interazioni»).

L'effetto dei contraccettivi ormonali orali può essere ridotto durante l'uso di fosaprepitant e nei 28 giorni successivi. Pertanto, durante il trattamento con fosaprepitant e per 2 mesi dopo l'uso di fosaprepitant occorre adottare misure contraccettive alternative o aggiuntive (cfr. «Interazioni»).

L'uso concomitante di fosaprepitant insieme a derivati dell'ergotamina che sono substrati del CYP3A4 può determinare un aumento dei livelli plasmatici di queste sostanze. Si consiglia quindi cautela a causa del potenziale rischio di tossicità correlata all'ergotamina.

Ivemend non deve essere somministrato mediante iniezione in bolo, ma deve essere sempre diluito e somministrato mediante infusione endovenosa lenta. Ivemend non deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea. Una lieve trombosi in sede di iniezione è stata osservata a dosi più elevate. Se si manifestano segni o sintomi di irritazione locale, l'iniezione o l'infusione deve essere interrotta e proseguita su un'altra vena.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, il che significa che è quasi «senza di sodio».

Fosaprepitant somministrato per via endovenosa viene convertito rapidamente in aprepitant. Pertanto è da attendersi che si verifichino interazioni di fosaprepitant anche con medicamenti che mostrano un'interazione con aprepitant per via orale. Le seguenti informazioni provengono da studi con aprepitant orale e da studi con fosaprepitant insieme a desametasone orale, midazolam orale o diltiazem orale.

Aprepitant è un substrato, un inibitore da debole a moderato (dose-dipendente) e un induttore del CYP3A4. Inoltre, aprepitant è un induttore del CYP2C9.

Ivemend 150 mg in dose singola è un debole inibitore del CYP3A4.

Influsso di fosaprepitant/aprepitant sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Aprepitant, essendo un inibitore da debole a moderato del CYP3A4, e Ivemend 150 mg, un debole inibitore del CYP3A4, possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di altri medicamenti concomitanti somministrati per via orale, se questi vengono metabolizzati attraverso il CYP3A4.

Fosaprepitant non deve essere usato in concomitanza con pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride. L'inibizione dose-dipendente del CYP3A4 da parte di aprepitant potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi medicamenti, causando quindi potenzialmente reazioni gravi o pericolose per la vita (cfr. «Controindicazioni»).

È stato dimostrato che aprepitant induce il metabolismo di S(-) warfarin e tolbutamide, che vengono metabolizzati dal CYP2C9. L'uso concomitante di fosaprepitant con questi o altri medicamenti noti per essere metabolizzati dal CYP2C9, ad es. la fenitoina, può ridurre le concentrazioni plasmatiche di questi medicamenti.

Un'interazione tra fosaprepitant e medicamenti che sono substrati per il trasporto mediato dalla glicoproteina P è improbabile, come dimostrato anche da uno studio clinico sulle interazioni farmacologiche tra aprepitant orale e digossina.

5-HT₃ antagonisti:

In studi clinici sulle interazioni farmacologiche, aprepitant somministrato secondo il regime di trattamento di 125 mg il giorno 1 e 80 mg in ciascuno dei giorni 2 e 3 non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di ondansetron, granisetron o idrodolasetron (i metaboliti attivi di dolasetron). Non sono disponibili studi con tropisetron.

Corticosteroidi:

Desametasone: Fosaprepitant somministrato in dose singola di 150 mg per via endovenosa il giorno 1 ha aumentato l'AUC_0-24 h del desametasone, un substrato del CYP3A4, di circa 2 volte nei giorni 1 e 2, quando il desametasone veniva somministrato come dose singola di 8 mg p.o. nei giorni 1, 2 e 3. La dose orale di desametasone nei giorni 1 e 2 deve essere ridotta del 50% circa quando somministrata con fosaprepitant 150 mg e.v. il giorno 1, per ottenere esposizioni simili a quelle senza fosaprepitant 150 mg. Lo schema posologico raccomandato tiene già conto di questa riduzione. (cfr. «Posologia/impiego»).

Metilprednisolone: Aprepitant orale nell'ambito di uno schema terapeutico (una dose da 125 mg il giorno 1 e 80 mg/die nei giorni 2 e 3) ha aumentato l'AUC del metilprednisolone, un substrato del CYP3A4, di 1,3 volte il giorno 1 e di 2,5 volte il giorno 3 (posologia di metilprednisolone 125 mg e.v. il giorno 1 e 40 mg per via orale nei giorni 2 e 3).

Citostatici:

In studi clinici, lo schema terapeutico con aprepitant orale è stato combinato con i seguenti citostatici che sono prevalentemente o parzialmente metabolizzati dal CYP3A4: etoposide, vinorelbina, docetaxel, ifosfamide, ciclofosfamide, irinotecan e paclitaxel. La posologia di questi citostatici non è stata aggiustata per quanto riguarda le potenziali interazioni. Tuttavia, si consigliano cautela e un attento monitoraggio aggiuntivo nei pazienti che ricevono queste sostanze o altri citostatici metabolizzati principalmente dal CYP3A4. Nell'esperienza post-marketing, con la co-somministrazione di aprepitant e ifosfamide sono stati riportati eventi di neurotossicità, un possibile effetto indesiderato dell'ifosfamide (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). A causa del piccolo numero di pazienti inclusi negli studi clinici che hanno ricevuto i substrati del CYP3A4 docetaxel, vinblastina, vincristina o ifosfamide, si consigliano particolare cautela e un attento monitoraggio nei pazienti che ricevono questi o altri chemioterapici che vengono metabolizzati principalmente dal CYP3A4 e non sono stati studiati.

Doxetacel: In uno studio farmacocinetico distinto, la farmacocinetica di docetaxel non è stata influenzata da aprepitant orale (schema terapeutico per la nausea e il vomito indotti da chemioterapia).

Vinorelbina: In uno studio farmacocinetico distinto, la farmacocinetica di vinorelbina non è stata influenzata da aprepitant orale (schema terapeutico per la nausea e il vomito indotti da chemioterapia).

Warfarin:

Volontari sani stabilizzati in terapia di lungo corso con warfarin hanno ricevuto una singola dose di aprepitant orale di 125 mg il giorno 1 e di 80 mg/die nei giorni 2 e 3. Sebbene il giorno 3 non sia stato osservato alcun effetto di aprepitant orale sull'AUC di R(+) o S(-) warfarin, a 5 giorni dalla cessazione di aprepitant orale la concentrazione minima di S(-) warfarin (un substrato del CYP2C9) è diminuita del 34%, accompagnata da una riduzione del tempo di protrombina (indicato come rapporto internazionale normalizzato o INR) del 14%. Ciò indica una potenziale induzione clinicamente rilevante del CYP2C9. Nei pazienti in terapia di lungo corso con warfarin, il tempo di protrombina (INR) deve essere strettamente monitorato nelle prime due settimane e soprattutto nei giorni 7-10 dopo l'inizio del trattamento con fosaprepitant in associazione a ogni ciclo di chemioterapia. Non sono stati effettuati studi d'interazione con acenocumarolo e fenprocumone. Nei pazienti in terapia di lungo corso con acenocumarolo o fenprocumone, l'INR deve essere strettamente monitorato per 2 settimane e soprattutto nei giorni 7-10 dopo l'inizio del trattamento con fosaprepitant.

Contraccettivi orali:

Aprepitant in capsule alla posologia di 100 mg/die per 14 giorni, quando assunto in concomitanza con un contraccettivo orale (35 µg di etinilestradiolo e 1 mg di noretisterone), ha ridotto l'AUC dell'etinilestradiolo del 43% e l'AUC del noretisterone dell'8%. Queste variazioni farmacocinetiche sono risultate associate a un'emorragia da sospensione anomala.

In un altro studio con assunzione giornaliera di un contraccettivo orale (etinilestradiolo e noretisterone) per 21 giorni, è stato inoltre somministrato il seguente schema terapeutico con aprepitant orale: 125 mg il giorno 8 e 80 mg al giorno nei giorni 9 e 10; ondansetron 32 mg per via e.v. il giorno 8 e desametasone 12 mg per via orale il giorno 8 e 8 mg al giorno nei giorni 9, 10 e 11. Nello studio, l'AUC dell'etinilestradiolo risultava diminuita del 19% al giorno 10 e le concentrazioni di valle dell'etinilestradiolo erano diminuite fino al 64% nei giorni 9-21. Sebbene al giorno 10 aprepitant orale non abbia causato variazioni dell'AUC del noretisterone, le concentrazioni di valle del noretisterone erano diminuite fino al 60% nei giorni 9-21.

L'efficacia dei contraccettivi orali durante la terapia con fosaprepitant e nei 28 giorni successivi può essere ridotta. Nel corso del trattamento con fosaprepitant e nei 2 mesi successivi devono essere adottate misure contraccettive alternative o aggiuntive.

Tolbutamide:

Se prima della somministrazione di aprepitant orale in base allo schema terapeutico per 3 giorni (125 mg il giorno 1 e 80 mg/die nei giorni 2 e 3) e in ciascuno dei giorni 4, 8 e 15 vengono somministrati 500 mg di tolbutamide orale (un substrato del CYP2C9), l'AUC della tolbutamide diminuisce del 23% il giorno 4, del 28% il giorno 8 e del 15% il giorno 15 rispetto al valore precedente alla somministrazione di aprepitant orale.

Midazolam:

Fosaprepitant 150 mg somministrato per via endovenosa in dose singola il giorno 1 ha aumentato l'AUC_0-∞ di midazolam di circa 1,8 volte il giorno 1 e non ha avuto alcun effetto (1,0 volte) il giorno 4, quando midazolam è stato somministrato per via orale in dose singola di 2 mg nei giorni 1 e 4. Fosaprepitant 150 mg e.v. in dose singola il giorno 1 risulta essere un debole inibitore del CYP3A4, senza alcuna evidenza di inibizione o induzione rilevante del CYP3A4 al giorno 4.

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica di aprepitant

Aprepitant è un substrato del CYP3A4; pertanto, la combinazione di fosaprepitant con medicamenti inibitori dell'attività del CYP3A4 può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant. Pertanto, l'uso concomitante di fosaprepitant e di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo) deve essere iniziato solo con cautela. Dal momento che gli inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. diltiazem) determinano un aumento di 2 volte delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant, anche in questo caso è richiesta cautela.

Aprepitant è un substrato del CYP3A4; pertanto, la combinazione di fosaprepitant con medicamenti che sono potenti induttori dell'attività del CYP3A4 (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina, Hypericum perforatum [erba di San Giovanni]) può portare a una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant con conseguente riduzione dell'efficacia.

Ketoconazolo: La somministrazione di una dose singola di aprepitant orale da 125 mg al giorno 5 di un regime terapeutico di 10 giorni con 400 mg di ketoconazolo al giorno (un potente inibitore del CYP3A4) ha aumentato l'AUC di aprepitant di circa 5 volte e ha prolungato l'emivita terminale di aprepitant di circa 3 volte. L'uso concomitante di fosaprepitant con potenti inibitori del CYP3A4 deve essere iniziato con cautela.

Rifampicina: La somministrazione di una dose singola da 375 mg di aprepitant orale al giorno 9 di un regime terapeutico di 14 giorni con 600 mg di rifampicina al giorno (un potente induttore del CYP3A4) ha ridotto l'AUC di aprepitant di circa 11 volte e ha accorciato l'emivita terminale media di circa 3 volte. L'uso concomitante di fosaprepitant e di medicamenti induttori dell'attività del CYP3A4 può portare a una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant con conseguente riduzione dell'efficacia.

Altre interazioni

Diltiazem: Nei pazienti con ipertensione da lieve a moderata, l'uso di 100 mg di fosaprepitant (mediante infusione) con 120 mg di diltiazem tre volte al giorno ha determinato un aumento rispettivamente di 1,5 volte dell'AUC di aprepitant e di 1,4 volte dell'AUC di diltiazem. Gli effetti farmacocinetici hanno comportato una riduzione della pressione arteriosa diastolica (riduzione di 16,8 mmHg con fosaprepitant vs 10,5 mmHg senza fosaprepitant) e della pressione arteriosa sistolica (riduzione di 24,4 mmHg con fosaprepitant vs 18,8 mmHg senza fosaprepitant). Tuttavia, questi effetti farmacocinetici non hanno provocato variazioni clinicamente rilevanti della frequenza cardiaca o dell'intervallo PR al di là di quelli indotti dal solo diltiazem.

Paroxetina: La combinazione di una formulazione in compresse di aprepitant (equivalente a 85 mg o 170 mg della formulazione in capsule) 1 volta al giorno con 20 mg di paroxetina una volta al giorno ha determinato, sia per aprepitant sia per paroxetina, una riduzione dell'AUC di circa il 25% e una riduzione della C_max di circa il 20%.

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi adeguati e controllati con donne in gravidanza. Ivemend deve essere usato in gravidanza soltanto in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Fosaprepitant somministrato per via endovenosa viene convertito rapidamente in aprepitant. Aprepitant viene escreto nel latte dei ratti durante l'allattamento. Non è noto se la sostanza venga escreta nel latte materno umano. Poiché molti medicamenti passano nel latte materno e gli effetti collaterali di aprepitant potrebbero manifestarsi nel neonato allattato al seno, si deve decidere se sospendere l'allattamento o sospendere il medicamento, tenendo conto della sua importanza per la madre.

Non sono stati effettuati studi in merito con Ivemend. Tuttavia, in alcuni pazienti certi effetti indesiderati di Ivemend possono avere effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Le reazioni a Ivemend possono variare da persona a persona (cfr. «Effetti indesiderati»).

La sicurezza complessiva di fosaprepitant è stata studiata in circa 1600 persone.

Prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia (CINV)

Chemioterapia moderatamente emetogena (MEC)

In uno studio clinico con controllo attivo su pazienti in MEC, la sicurezza è stata valutata in 504 pazienti che avevano ricevuto una dose singola di Ivemend in combinazione con ondansetron e desametasone (regime fosaprepitant) rispetto a 497 pazienti che avevano ricevuto solo ondansetron e desametasone (regime di controllo). I seguenti effetti indesiderati correlati al medicamento clinicamente rilevanti sono stati riportati nei pazienti trattati con il regime fosaprepitant con incidenza maggiore rispetto al gruppo di controllo.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10)

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (≥1/10 000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10 000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Infezioni ed infestazioni

Non comune: candidiasi orale.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: appetito ridotto.

Patologie cardiache

Non comune: palpitazioni.

Patologie vascolari

Non comune: vampata di calore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse, dolore orofaringeo, irritazione della gola.

Patologie gastrointestinali

Comune: stipsi.

Non comune: addome disteso, dolore addominale, dolore addominale superiore, dispepsia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: dolore in sede di infusione.

Non comune: astenia.

Chemioterapia altamente emetogena (HEC)

In uno studio clinico con controllo attivo su pazienti in HEC, la sicurezza è stata valutata in 1143 pazienti che avevano ricevuto una dose singola di Ivemend da 150 mg rispetto a 1169 pazienti che avevano ricevuto il regime di trattamento di 3 giorni con Emend (aprepitant). Il profilo di sicurezza è risultato generalmente simile a quello osservato nello studio MEC con fosaprepitant.

I seguenti ulteriori effetti indesiderati clinicamente rilevanti correlati al medicamento si sono verificati con fosaprepitant 150 mg e non erano stati riportati in precedenti studi clinici con aprepitant orale o negli studi MEC con fosaprepitant.

Patologie vascolari

Non comune: rossore, tromboflebite (perlopiù in sede di infusione).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eritema.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: eritema in sede di infusione, prurito in sede di infusione.

Raro: indurimento in sede di infusione.

Esami diagnostici

Non comune: aumento della pressione arteriosa.

Poiché fosaprepitant viene convertito in aprepitant, gli effetti indesiderati associati ad aprepitant potrebbero verificarsi anche con Ivemend. Per informazioni complete sulla sicurezza degli studi condotti con aprepitant orale, consultare la relativa Informazione professionale.

Notifica di effetti indesiderati nell'esperienza post-marketing

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati nella fase di post-marketing. Trattandosi di segnalazioni spontanee, provenienti da una popolazione di dimensioni non note con precisione, non è generalmente possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con il medicamento.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni da ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche/shock anafilattico.

Non nota: durante l'infusione di fosaprepitant si sono verificate reazioni da ipersensibilità di tipo immediato, tra cui rossore, eritema e dispnea (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota: prurito, eruzione cutanea, orticaria, raramente sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono disponibili informazioni specifiche sulla terapia di una posologia eccessiva. Dosi singole fino a 200 mg di fosaprepitant e.v. e 600 mg di aprepitant sono state generalmente ben tollerate da volontari sani. Su 33 volontari sani che hanno ricevuto 200 mg di fosaprepitant, 3 hanno sviluppato una lieve tromboflebite in sede di iniezione. In studi su indicazioni diverse dalla nausea e dal vomito indotti da citostatici, aprepitant alla posologia di 375 mg al giorno per un massimo di 42 giorni è stato ben tollerato. In 33 pazienti oncologici, la posologia di 375 mg di aprepitant il giorno 1 e 250 mg una volta al giorno nei giorni 2-5 è stata normalmente ben tollerata.

Un paziente che aveva assunto 1440 mg di aprepitant ha riportato sonnolenza e cefalea.

In caso di posologia eccessiva, Ivemend deve essere interrotto. Devono essere messe in atto le consuete misure di supporto e si deve monitorare il paziente. A causa dell'effetto antiemetico di aprepitant, gli emetici potrebbero non essere efficaci.

Aprepitant non è emodializzabile.

Codice ATC

A04AD12

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Fosaprepitant è un precursore (profarmaco) di aprepitant e viene rapidamente convertito in aprepitant. Pertanto l'effetto antiemetico può essere attribuito ad aprepitant. Il coinvolgimento di fosaprepitant nell'effetto antiemetico complessivo non è stato interamente caratterizzato, ma un contributo transitorio durante la fase iniziale non può essere escluso.

Aprepitant è un antagonista selettivo, ad alta affinità, del recettore della neurochinina-1 (NK₁) della sostanza P. Aprepitant presenta affinità minima o nulla per altri siti enzimatici, di trasporto, dei canali ionici e recettoriali, compresi i recettori della dopamina e della serotonina, che sono stati i target delle terapie per nausea e vomito indotti da citostatici (CINE) impiegate finora.

Studi preclinici hanno mostrato che gli antagonisti del recettore NK₁ inibiscono il vomito indotto dagli effetti citotossici della chemioterapia (ad es. indotti dal cisplatino) attraverso meccanismi centrali. Studi condotti negli animali e nell'uomo mediante tomografia ad emissione di positroni (PET) hanno dimostrato che aprepitant attraversa la barriera emato-encefalica e occupa i recettori NK₁ nel cervello. Inoltre, in studi preclinici è stato riscontrato che aprepitant ha un effetto centrale di lunga durata, inibisce la fase sia acuta sia ritardata dell'emesi indotta da cisplatino e potenzia l'attività antiemetica dell'antagonista del recettore 5-HT₃ ondansetron e del corticosteroide desametasone contro l'emesi indotta da cisplatino.

Valutazione dell'occupazione del recettore NK₁ a livello cerebrale mediante tomografia a emissione di positroni

Uno studio con la tomografia a emissione di positroni in giovani uomini sani (N=8) che avevano ricevuto una dose singola di 150 mg di fosaprepitant per via endovenosa ha evidenziato un'occupazione del recettore NK₁ a livello cerebrale ≥100% al T_max e a 24 ore, ≥97% dopo 48 ore, e compresa tra il 41% e il 75% a 120 ore dalla somministrazione. In questo studio, l'occupazione del recettore NK₁ a livello cerebrale si correlava bene con le concentrazioni plasmatiche di aprepitant. Tuttavia, la relazione tra l'occupazione del recettore NK₁ e l'efficacia clinica di aprepitant non è stata determinata.

Efficacia clinica

Prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia (CINV)

Chemioterapia altamente emetogena (HEC)

In uno studio randomizzato, a gruppi paralleli, in doppio cieco, con controllo attivo, fosaprepitant 150 mg (N=1147) in singola infusione endovenosa è stato confrontato con lo schema di trattamento di 3 giorni con aprepitant (N=1175) in pazienti trattati nel contesto di chemioterapia altamente emetogena a base di cisplatino (≥70 mg/m²). Altri chemioterapici comunemente usati in concomitanza erano fluorouracile, gemcitabina, paclitaxel ed etoposide. Tutti i pazienti in entrambi i gruppi hanno ricevuto desametasone e ondansetron (cfr. Tabella 1).

Tabella 1

Regime di trattamento nello studio HEC*

*Per mantenere il cieco sono stati usati il placebo per fosaprepitant, il placebo per aprepitant capsule e il placebo per desametasone (alla sera nei giorni 3 e 4).

^†Il desametasone è stato somministrato 30 minuti prima del trattamento chemioterapico il giorno 1 e al mattino dei giorni 2-4. Il desametasone è stato somministrato anche alla sera nei giorni 3 e 4. La dose da 12 mg di desametasone il giorno 1 e la dose da 8 mg una volta al giorno il giorno 2 rispecchiano un adeguamento della posologia per l'interazione farmacologica con il regime fosaprepitant (cfr. «Interazioni»).

^‡Negli studi clinici con fosaprepitant e aprepitant è stato utilizzato ondansetron 32 mg per via endovenosa. Sebbene questa dose sia stata utilizzata negli studi clinici, non è più la dose correntemente raccomandata. Per la dose raccomandata correntemente si rimanda all'Informazione professionale di ondansetron.

^§Il desametasone è stato somministrato 30 minuti prima del trattamento chemioterapico il giorno 1 e al mattino dei giorni 2-4. La dose da 12 mg di desametasone il giorno 1 e la dose da 8 mg una volta al giorno nei giorni 2-4 rispecchiano un adeguamento della dose per l'interazione farmacologica con il regime aprepitant orale (cfr. «Interazioni»).

Ivemend 150 mg è risultato non inferiore al regime di trattamento di 3 giorni con aprepitant. Nella Tabella 2 è riportato un riepilogo degli endpoint primari e secondari dello studio.

Tabella 2

Percentuale di pazienti in chemioterapia altamente emetogena

Tasso di risposta per gruppo di trattamento e fase – Ciclo 1

*L'endpoint primario è indicato in corsivo.

**N: Numero di pazienti inclusi nell'analisi primaria della risposta completa.

^†La differenza e l'intervallo di confidenza (IC) sono stati calcolati secondo il metodo proposto da Miettinen e Nurminen e aggiustati per il sesso.

^‡Risposta completa = assenza di vomito e di terapia di emergenza.

^§Totale = da 0 a 120 ore dopo l'inizio della chemioterapia con cisplatino.

^§§Fase ritardata = da 25 a 120 ore dopo l'inizio della chemioterapia con cisplatino.

Chemioterapia moderatamente emetogena (MEC)

In uno studio randomizzato, a gruppi paralleli, in doppio cieco, con comparatore attivo, fosaprepitant 150 mg in singola infusione endovenosa (N=502) in combinazione con ondansetron e desametasone (regime fosaprepitant) è stato confrontato con ondansetron e desametasone da soli (regime di controllo) (N=498) (cfr. Tabella 3) in pazienti che ricevevano un regime chemioterapico moderatamente emetogeno. Gli agenti chemioterapici MEC più comunemente usati erano carboplatino, oxaliplatino e ciclofosfamide.

Tabella 3

Regime di trattamento nello studio MEC*

*Per mantenere il cieco sono stati usati il placebo per fosaprepitant e il placebo per desametasone (il giorno 1).

^†Il desametasone è stato somministrato 30 minuti prima del trattamento chemioterapico il giorno 1. La dose da 12 mg rispecchia l'adeguamento della posologia per l'interazione farmacologica con il regime fosaprepitant (cfr. «Interazioni»).

^‡La prima dose di ondansetron è stata somministrata da 30 a 60 minuti prima del trattamento chemioterapico il giorno 1 e la seconda dose è stata somministrata 8 ore dopo la prima dose di ondansetron.

L'efficacia di fosaprepitant è stata valutata sulla base degli endpoint primari e secondari elencati nella Tabella 4 ed è risultata superiore al regime di controllo in termini di risposta completa sia totale sia nella fase ritardata.

Tabella 4

Percentuale di pazienti in chemioterapia moderatamente emetogena

Tasso di risposta per gruppo di trattamento e fase

*N: Numero di pazienti inclusi nella popolazione intention-to-treat.

^†Risposta completa = assenza di vomito e di terapia di emergenza.

^‡Fase ritardata = da 25 a 120 ore dopo l'inizio della chemioterapia.

^§Totale = da 0 a 120 ore dopo l'inizio della chemioterapia.

^¶Fase acuta = da 0 a 24 ore dopo l'inizio della chemioterapia.

Le curve di Kaplan-Meier nella Figura 1 mostrano che il tempo al primo episodio di vomito nelle persone con il regime fosaprepitant è stato più lungo rispetto al regime di controllo (valore p nominale <0,001 con il test dei ranghi logaritmici).

Figura 1: Percentuale di pazienti in chemioterapia moderatamente emetogena senza emesi nel tempo

Regime fosaprepitant: fosaprepitant 150 mg il giorno 1 in combinazione con ondansetron 16 mg per via orale il giorno 1 e desametasone 12 mg il giorno 1. Giorni 2-3: placebo per ondansetron ogni 12 ore.

Regime di controllo: 16 mg di ondansetron per via orale il giorno 1 in combinazione con 20 mg di desametasone per via orale il giorno 1. Giorni 2-3: 8 mg di ondansetron per via orale due volte al giorno.

Assorbimento

Dopo una singola dose endovenosa di 150 mg di fosaprepitant somministrata mediante infusione di 20 minuti, l'AUC_0-∞ media di aprepitant nei soggetti è stata di 35,0 µg•h/ml e la C_max media di aprepitant è stata di 4,01 µg/ml.

Distribuzione

Fosaprepitant viene convertito rapidamente in aprepitant.

Aprepitant è legato alle proteine plasmatiche per oltre il 95%. La media geometrica del volume apparente di distribuzione allo stato stazionario (Vd_ss) nell'essere umano è di circa 66 l.

Aprepitant attraversa la barriera placentare nei ratti e supera la barriera emato-encefalica nei ratti e nei furetti. Studi di tomografia a emissione di positroni nell'essere umano dimostrano che aprepitant attraversa la barriera emato-encefalica (cfr. «Proprietà/effetti»).

Metabolismo

In studi in vitro su preparati di fegato di ratto, cane ed essere umano, fosaprepitant è stato rapidamente convertito in aprepitant. Inoltre, fosaprepitant viene rapidamente e quasi completamente convertito in aprepitant in preparati S9 di vari altri tessuti umani come rene, polmone e ileo. Ne consegue che la conversione di fosaprepitant in aprepitant avviene in vari tessuti extraepatici e nel fegato. Nell'essere umano, fosaprepitant somministrato per via endovenosa viene convertito in aprepitant rapidamente, cioè entro 30 minuti dal termine dell'infusione.

Aprepitant viene ampiamente metabolizzato. In giovani adulti sani aprepitant è responsabile del 24% circa della radioattività nel plasma riscontrata nell'arco di 72 ore dopo una singola dose orale di 300 mg di aprepitant [¹⁴C]-marcato, il che indica una forte presenza di metaboliti nel plasma. Nel plasma umano sono stati identificati sette metaboliti di aprepitant, solo debolmente attivi. Il metabolismo di aprepitant avviene in larga misura per ossidazione a livello dell'anello morfolinico e delle sue catene laterali. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno evidenziato che aprepitant viene metabolizzato principalmente attraverso il CYP3A4, in misura trascurabile attraverso il CYP1A2 e il CYP2C19, ma non attraverso il CYP2D6, il CYP2C9 o il CYP2E1.

Dopo somministrazione di 100 mg di [¹⁴C]-fosaprepitant per via endovenosa sono stati rilevati gli stessi metaboliti nelle urine, nelle feci e nel plasma come dopo somministrazione orale di [¹⁴C]-aprepitant. Dopo la conversione di 245,3 mg di fosaprepitant dimeglumina (equivalenti a 150 mg di fosaprepitant acido libero) in aprepitant vengono rilasciati 23,9 mg di fosfato e 95,3 mg di meglumina.

Eliminazione

Dopo somministrazione di una singola dose endovenosa da 100 mg di [¹⁴C]-fosaprepitant, il 57% della radioattività è stata ritrovata nelle urine e il 45% nelle feci di volontari sani.

Aprepitant viene escreto attraverso il metabolismo, non eliminato per via renale. Dopo somministrazione di una dose singola da 300 mg di aprepitant marcato con [^14C] a soggetti sani, circa il 5% della radioattività è stata ritrovata nelle urine sotto forma di metaboliti e l'86% nelle feci.

La clearance plasmatica apparente di aprepitant era compresa nell'intervallo di circa 60-84 ml/min. L'emivita terminale apparente era di circa 9-13 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani: Dopo uso orale di una dose singola di aprepitant da 125 mg il giorno 1 e di dosi da 80 mg una volta al giorno nei giorni 2-5, l'AUC_0-24 h di aprepitant nei pazienti anziani (a partire da 65 anni) al giorno 1 e al giorno 5 è risultata più alta rispettivamente del 21% circa e del 36% circa rispetto ai giovani adulti. La C_max nei pazienti anziani al giorno 1 e al giorno 5 è risultata più alta rispettivamente del 10% e del 24% rispetto ai giovani adulti. A queste differenze non è stata attribuita alcuna rilevanza clinica. Pertanto, non sono necessari adeguamenti della dose per i pazienti anziani.

Bambini e adolescenti: Fosaprepitant non è omologato per l'uso nei bambini e negli adolescenti.

Sesso: Dopo somministrazione orale di una dose singola di aprepitant, l'AUC_0-24 h e la C_max di aprepitant nelle donne sono risultate più alte rispettivamente del 9% e del 17% rispetto agli uomini. L'emivita di aprepitant nelle donne è inferiore di circa il 25% rispetto agli uomini e il T_max avviene all'incirca nello stesso momento. A queste differenze non è stata attribuita alcuna rilevanza clinica. Pertanto, non sono necessari adeguamenti della dose in funzione del sesso.

Indice di massa corporea (BMI): L'esposizione sistemica (AUC) diminuisce in misura statisticamente significativa con l'aumento della BMI. Nonostante la significatività statistica, la diminuzione è trascurabile. È improbabile che si verifichino effetti clinicamente rilevanti, per cui non è necessario aggiustare la posologia di fosaprepitant in funzione della BMI.

Insufficienza epatica: Fosaprepitant viene metabolizzato da vari tessuti extraepatici; pertanto, non è da attendersi che l'insufficienza epatica alteri la conversione di fosaprepitant in aprepitant.

Aprepitant orale è stato ben tollerato dai pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Dopo assunzione di una dose singola di aprepitant da 125 mg il giorno 1 e di 80 mg una volta al giorno nei giorni 2 e 3, l'AUC_0-24 h di aprepitant nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio Child-Pugh 5-6) è risultata più bassa dell'11% il giorno 1 e del 36% il giorno 3 rispetto a soggetti sani che avevano assunto la stessa dose. In pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh 7-9), l'AUC_0-24 h di aprepitant è risultata più alta del 10% il giorno 1 e del 18% il giorno 3 rispetto a soggetti sani che avevano assunto la stessa dose. Non si attribuisce alcun significato clinico a queste differenze nell'AUC_0-24 h, pertanto non sono necessari adeguamenti della dose per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata.

Non sono disponibili dati né clinici né farmacocinetici su pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio Child-Pugh >9).

Insufficienza renale: A pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) e a pazienti dializzati con patologia renale in fase terminale (ESRD) è stata somministrata una dose singola da 240 mg di aprepitant orale.

Nei pazienti con insufficienza renale grave, l'AUC_0-∞ di aprepitant totale (non legato e legato alle proteine) è diminuita del 21% e la C_max è diminuita del 32% rispetto ai soggetti sani. Nei pazienti in dialisi con ESRD l'AUC_0-∞ di aprepitant totale è diminuita del 42% e la C_max del 32%. A causa della modesta riduzione del legame di aprepitant alle proteine in pazienti con patologie renali, l'AUC del principio farmacologicamente attivo non legato non ha mostrato variazioni significative in pazienti con insufficienza renale rispetto ai soggetti sani. L'emodialisi effettuata 4 e 48 ore dopo l'assunzione non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica di aprepitant; nel dialisato è stato rinvenuto meno dello 0,2% della dose.

Pertanto, non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale grave o nei pazienti in dialisi con ESRD.

I dati preclinici degli studi convenzionali su tossicità con dosi singole e tossicità cronica, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Incompatibilità

Ivemend è incompatibile con tutte le soluzioni contenenti cationi bivalenti (ad es. Ca²⁺, Mg²⁺), incluse la soluzione di Hartmann e Ringer lattato. Ivemend non deve essere ricostituito o miscelato con soluzioni la cui compatibilità fisica e chimica non è stata determinata.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo l'apertura

La stabilità chimico-fisica della soluzione per infusione ricostituita è dimostrata per 24 ore a temperatura ambiente (15-25 °C).

I medicamenti per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente per escludere la presenza di particelle e alterazioni di colore, se la soluzione e il contenitore lo consentono.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione di Ivemend per infusione (150 mg)

1. Iniettare 5 ml di soluzione di NaCl allo 0,9% nel flaconcino dirigendola lungo la parete per evitare la formazione di schiuma. Far roteare delicatamente il flaconcino. Evitare di agitare vigorosamente e di iniettare la soluzione di NaCl allo 0,9% sotto pressione.
2. Preparare una sacca per infusione con 145 ml di NaCl allo 0,9%.
3. Aspirare l'intero volume dal flaconcino e trasferirlo nella sacca per infusione preparata contenente 145 ml di NaCl allo 0,9% per ottenere un volume totale di 150 ml. Capovolgere delicatamente la sacca per 2-3 volte.

57913 (Swissmedic).

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerna.

Maggio 2025.

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