MONTELUKAST Sandoz cpr croquer 4 mg

Principi attivi

Montelukastum (ut montelukastum natricum).

Sostanze ausiliarie

1 bustina da 4 mg di granulato contiene:

Hydroxypropylcellulosum cum silica colloidalis anhydrica, mannitolum (E421), magnesii stearas.

1 bustina contiene 0,16 mg di sodio.

1 compressa masticabili da 4 mg e 5 mg contengono:

Mannitolum (E421), cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum, hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas, aspartamum (E951) (compressa zu 4 mg: 0,96 mg; compressa da 5 mg: 1,20 mg), aromatica (ciliegia) cum maydis amylum et maltodextrinum et acaciae gummi et E472(e) et silica colloidalis anhydrica et saccharum et allura rubrum AC (E129) et ferri oxidum rubrum (E172).

1 compressa masticabile da 4 mg contiene 2,41 mg di sodio e 1 compressa masticabile da 5 mg contiene 3,01 mg di sodio.

1 compressa rivestita con film da 10 mg contiene:

Lactosum monohydricum (89,10 mg), hydroxypropylcellulosum, cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum, magnesii stearas, Rivestimento: Poly (alcohol vinylicus), titanii dioxidum (E171), macrogolum 400, talcum, ferri oxidum flavum (E172), ferri oxidum rubrum (E172).

1 compressa rivestita con film contiene 1,52 mg di sodio.

1 granulato in bustina contiene 4 mg di montelukast come montelukast sodio,

1 compressa masticabile contiene 4 mg o 5 mg di montelukast come montelukast sodio,

1 compressa rivestita con film contiene 10 mg di montelukast come montelukast sodio.

Asma bronchiale cronico negli adulti e nei bambini a partire dai 6 anni di età.

Nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni con diagnosi confermata di asma:

1. come monoterapia nelle forme lievi non steroido-dipendenti
2. come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi nelle forme più gravi

Nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 2 anni con diagnosi confermata di asma:

3. come monoterapia nelle forme lievi non steroido-dipendenti, soprattutto quando la terapia inalatoria è di difficile esecuzione
4. come terapia aggiuntiva ai corticosteroidi nelle forme più gravi

Attenuazione dei sintomi della rinite allergica (rinite allergica stagionale e perenne negli adulti e nei bambini a partire dai 2 anni di età).

Posologia abituale

Montélukast Sandoz deve essere assunto una volta al giorno. Per il trattamento dell'asma la dose deve essere assunta la sera prima di coricarsi. Per il trattamento della rinite allergica il preparato può essere assunto al mattino o alla sera.

I pazienti con asma e rinite allergica devono assumere solo una compressa al giorno, di sera.

La posologia per gli adulti di età pari o superiore a 15 anni con asma e/o rinite allergica è di una compressa da 10 mg al giorno.

La posologia per i pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 14 anni con asma e/o rinite allergica è di una compressa masticabile da 5 mg al giorno.

La posologia per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 5 anni con asma e/o rinite allergica è di una compressa masticabile da 4 mg al giorno o di una bustina di granulato da 4 mg una volta al giorno.

La posologia per i pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 2 anni con asma è di una bustina di granulato da 4 mg al giorno.

Somministrazione di Montélukast Sandoz granulato

Montélukast Sandoz granulato può essere somministrato direttamente sulla lingua o in bocca oppure mescolato in un cucchiaio con cibo morbido freddo o riscaldato a temperatura ambiente (p. es. purea di mele) o mescolato in un cucchiaino da tè (5 ml) di alimento per la prima infanzia o latte materno freddo o riscaldato a temperatura ambiente. La bustina deve essere aperta solo al momento di utilizzare il medicamento. Dopo aver aperto la bustina, l'intera dose di granulato deve essere somministrata immediatamente (entro 15 minuti). Il granulato miscelato con il cibo o mescolato con alimento per la prima infanzia o latte materno non deve essere conservato per un uso successivo. Montélukast Sandoz granulato deve essere miscelato solo in alimenti per la prima infanzia o latte materno, ma non in altri liquidi. Tuttavia, successivamente alla somministrazione è possibile assumere bevande.

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 mesi non è dimostrata.

Raccomandazioni generali

L'effetto terapeutico di Montélukast Sandoz sui parametri del controllo dell'asma può comparire entro un giorno. Montélukast Sandoz compresse rivestite con film, compresse masticabili e granulato possono essere assunti indipendentemente dai pasti. Raccomandare ai pazienti di proseguire l'assunzione di Montélukast Sandoz sia quando l'asma è sotto controllo, sia durante i periodi di peggioramento dell'asma.

Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti pediatrici di qualsiasi fascia di età, per i pazienti anziani, per i pazienti con insufficienza renale o insufficienza epatica lieve o moderata o per i pazienti di entrambi i sessi.

Trattamento con Montélukast Sandoz in combinazione con altre terapie per l'asma

Montélukast Sandoz può essere aggiunto al bisogno a una terapia antiasmatica già in atto a base di steroidi o β-agonisti per via inalatoria.

Riduzione della terapia concomitante

Terapia con broncodilatatore: Montélukast Sandoz può essere aggiunto a una terapia antiasmatica già in atto del paziente, qualora la terapia con il solo broncodilatatore risulti insufficiente. Se si osserva un chiaro miglioramento clinico (di solito dopo la prima dose), si può ridurre gradualmente la terapia con broncodilatatori del paziente in base alla tolleranza.

Corticosteroidi per via inalatoria: il trattamento con Montélukast Sandoz apporta un ulteriore beneficio clinico ai pazienti trattati con corticosteroidi per via inalatoria. La dose di corticosteroidi può essere ridotta in funzione del decorso clinico. La dose deve essere ridotta gradualmente e sotto controllo medico. In alcuni pazienti, la dose di corticosteroidi per via inalatoria può essere completamente eliminata mediante riduzione graduale. Montélukast Sandoz non deve essere usato per la sostituzione improvvisa dei corticosteroidi per via inalatoria.

Ipersensibilità verso uno qualsiasi dei componenti di questo prodotto.

L'effetto del montelukast nei pazienti con asma acuto (peggioramento rapido del FEV₁) non è stato esaminato. Montélukast Sandoz non deve essere usato per il trattamento delle crisi asmatiche acute. Raccomandare ai pazienti di tenere a portata di mano gli appropriati medicamenti di emergenza.

Sebbene la dose dei corticosteroidi inalatori concomitanti possa essere ridotta gradualmente sotto controllo medico, Montélukast Sandoz non deve essere usato per la sostituzione improvvisa dei corticosteroidi per via inalatoria o orale.

I pazienti devono essere informati che durante l'uso di Montélukast Sandoz deve essere consultato un medico, nel caso si rendessero necessari broncodilatatori inalatori a breve durata d'azione più spesso del solito o qualora nell'arco di 24 ore sia necessario un numero di inalazioni superiore al numero massimo consentito per una terapia con broncodilatatori a breve durata d'azione.

Eventi neuropsichiatrici sono stati riportati in pazienti in trattamento con montelukast. Le relative notifiche dopo l'introduzione sul mercato nei bambini, negli adolescenti e negli adulti comprendono sogni anormali, allucinazioni, agitazione inclusi comportamento aggressivo o di rifiuto, iperattività psicomotoria (inclusi irritabilità, irrequietezza e tremore), disfemia (balbuzie), ansia, depressione, sintomi ossessivo-compulsivi, disorientamento, disturbo dell'attenzione, memoria compromessa, idea suicida e comportamento suicida, sonnambulismo e insonnia, tic. Poiché questi eventi potrebbero essere stati influenzati da altri fattori, non è noto se abbiano una relazione causale con montelukast. I pazienti e/o le persone di riferimento devono essere avvertiti di informare il loro medico se si verificano tali eventi. In questo caso si devono rivalutare i rischi e i benefici del proseguimento del trattamento.

In rari casi, i pazienti in terapia con antiasmatici, compresi gli antagonisti del recettore dei leucotrieni, hanno manifestato uno o più dei seguenti segni: eosinofilia, eruzione cutanea associata a vasculite, peggioramento dei sintomi polmonari, complicanze cardiache e/o neuropatia, talvolta diagnosticati come sindrome di Churg-Strauss, una vasculite sistemica accompagnata da eosinofilia. Questi casi sono stati talvolta associati a una riduzione o all'interruzione della terapia con corticosteroidi orali. Sebbene non sia stata stabilita una relazione causale con l'antagonismo dei recettori dei leucotrieni, si raccomandano cautela e un adeguato monitoraggio clinico dei pazienti trattati con Montélukast Sandoz.

Granulato

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per bustina, cioè essenzialmente «senza sodio».

Compresse masticabili

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compresse masticabili di entrambi i dosaggi, cioè essenzialmente «senza sodio».

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicamento.

Può essere dannoso per i denti.

Questo medicamento contiene 0,96 mg (per 4 mg compressa masticabili) risp. 1,20 mg (per 5 mg compressa masticabili) di aspartame. Aspartame è una fonte di fenilalanina. Può esserle dannosoa se è affetto da fenilchetonuria, una rara malattia genetica che causa l'accumulo di fenilalanina perché il corpo non riesce a smaltirla correttamente.

Le compresse masticabili contiene il colorante azoico rosso allura AC (E129). I pazienti ipersensibili ai coloranti azoici, all'acido acetilsalicilico e ai reumatismi e agli antidolorifici (inibitori delle prostaglandine) non devono usare le compresse masticabili di Montélukast Sandoz.

Compresse rivestite con film

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicamento.

Montélukast Sandoz può essere somministrato in concomitanza con altri medicamenti utilizzati abitualmente nella profilassi e nel trattamento cronico dell'asma e nel trattamento della rinite allergica. In studi di interazione farmacologica, la dose clinica raccomandata di montelukast non ha presentato effetti sostanziali sulla farmacocinetica dei seguenti medicamenti: prednisolone, contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretisterone 35/1), terfenadina, digossina e warfarina. Non sono stati condotti studi di interazione con Montélukast Sandoz e gli anticoagulanti comunemente usati in Svizzera (acenocumarolo, fenprocumone).

L'area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) per il montelukast era ridotta di circa il 40% nelle persone con somministrazione concomitante di fenobarbital. Per Montélukast Sandoz non si raccomanda alcun aggiustamento della dose.

Gli studi in vitro hanno dimostrato che il montelukast è un inibitore del CYP2C8. I dati di uno studio clinico di interazione farmacologica con montelukast e rosiglitazone, un substrato di prova metabolizzato principalmente dal CYP2C8, hanno dimostrato che il montelukast non influenza l'esposizione al rosiglitazone a dosi terapeutiche nelle persone sane. Si può ipotizzare che in vivo il montelukast non inibisca in misura decisiva il metabolismo mediato dal CYP2C8.

Gli studi in vitro hanno dimostrato che il montelukast è un substrato di CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4. I dati di uno studio clinico di interazione farmacologica con montelukast e gemfibrozil (un inibitore sia del CYP2C8 che del CYP2C9) hanno dimostrato che il gemfibrozil aumenta l'esposizione sistemica al montelukast di 4,4 volte. La co-somministrazione di itraconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, con gemfibrozil e montelukast non ha ulteriormente aumentato l'esposizione sistemica al montelukast. Sulla base dei dati clinici di sicurezza, a dosi superiori a quella di 10 mg omologata negli adulti (p. es. 200 mg/giorno in pazienti adulti per 22 settimane e fino a 900 mg/giorno in pazienti per circa 1 settimana), e con le quali non sono stati osservati effetti indesiderati clinicamente significativi, l'effetto del gemfibrozil sull'esposizione sistemica al montelukast non è considerato clinicamente significativo. Pertanto, in caso di co-somministrazione con il gemfibrozil non è necessario alcun aggiustamento della dose del montelukast. Inoltre, la co-somministrazione di montelukast con itraconazolo da solo non ha comportato un aumento significativo dell'esposizione sistemica al montelukast.

Gravidanza

Gli studi sulla funzione riproduttiva negli animali non hanno mostrato rischi per la fertilità, gli embrioni e il feto, ma non si dispone di studi controllati nelle donne in gravidanza.

I dati disponibili da pubblicazioni su studi di coorte prospettici e retrospettivi condotti con l'uso di montelukast in donne in gravidanza, e nei quali sono stati valutati i difetti alla nascita gravi, non hanno mostrato alcun rischio correlato al medicamento. Gli studi disponibili hanno limitazioni metodologiche, tra cui le piccole dimensioni del campione e, in alcuni casi, la raccolta retrospettiva dei dati e l'incoerenza dei gruppi di confronto.

Per questo motivo Montélukast Sandoz non deve essere usato in gravidanza, a meno che non sia indubbiamente necessario.

Allattamento

Il montelukast passa nel latte materno degli animali e quindi non deve essere usato durante l'allattamento.

Gli effetti di Montélukast Sandoz sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine non sono stati esaminati in modo specifico.

Riassunto del profilo di sicurezza

Montelukast è stato valutato in studi clinici su circa 2600 pazienti con asma di età pari o superiore a 15 anni. In due studi clinici con disegno simile, controllati con placebo e della durata di 12 settimane, condotti in pazienti trattati con Montélukast Sandoz, sono stati riportati solo dispepsia, dolore addominale e cefalea correlati al medicamento. Inoltre, è stato segnalato anche dolore ai denti, ma non è stato dimostrato alcun rapporto causale con il medicamento. Il tasso di incidenza di queste manifestazioni non è stato significativamente diverso nei due gruppi di trattamento. In studi clinici con una durata di trattamento più lunga (fino a 2 anni) non si è verificata alcuna variazione nel profilo degli effetti indesiderati.

Montelukast è stato studiato anche in circa 475 pazienti pediatrici con asma di età compresa tra 6 e 14 anni. In uno studio clinico controllato con placebo della durata di 8 settimane, l'unico effetto indesiderato del medicamento che è stato riportato in >1% dei pazienti trattati con montelukast e che ha avuto un'incidenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo è stata la cefalea. Il tasso di incidenza della cefalea non è stato significativamente diverso nei due gruppi. In studi clinici con una durata di trattamento più lunga (fino a 6 mesi) non si è verificata alcuna variazione nel profilo degli effetti indesiderati. Negli studi di valutazione del tasso di crescita, il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici era coerente con il profilo di sicurezza di montelukast descritto in precedenza.

Montelukast è stato studiato anche in 573 pazienti pediatrici con asma di età compresa tra 2 e 5 anni. In uno studio clinico controllato con placebo della durata di 12 settimane, l'effetto indesiderato del medicamento che è stato riportato in >1% dei pazienti trattati con montelukaste che ha avuto un'incidenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo è stata la sete. Il tasso di incidenza della sete non è stato significativamente diverso nei due gruppi di trattamento.

Nel complesso, 426 pazienti pediatrici con asma di età compresa tra 2 e 5 anni sono stati trattati con montelukastper almeno 3 mesi, 230 per 6 mesi o più e 63 pazienti per 12 mesi o più. Con una durata di trattamento più lunga non si è verificata alcuna variazione del profilo degli effetti indesiderati.

Montelukastè stato studiato anche in 175 bambini asmatici di età compresa tra 6 mesi e 2 anni. In uno studio clinico controllato con placebo della durata di 6 settimane, gli effetti indesiderati del medicamento che sono stati riportati in >1% dei pazienti trattati con montelukaste che hanno avuto un'incidenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo sono stati diarrea, ipercinesia, asma, dermatite eczematosa ed eruzione cutanea. Tuttavia, il tasso di incidenza di questi effetti indesiderati non è stato significativamente diverso nei due gruppi di trattamento.

Adulti di età pari o superiore a 15 anni con rinite allergica stagionale

Montelukast è stato valutato nell'ambito di studi clinici su 2199 pazienti di età pari o superiore a 15 anni per il trattamento della rinite allergica stagionale. Montelukast, somministrato una volta al giorno al mattino o alla sera, è stato generalmente ben tollerato, con un profilo di sicurezza simile a quello del placebo. In studi clinici controllati con placebo non sono stati osservati effetti indesiderati del medicamento in ≥1% dei pazienti trattati con montelukast e con un'incidenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo. In uno studio clinico controllato con placebo della durata di 4 settimane, il profilo di sicurezza era sovrapponibile a quello degli studi della durata di 2 settimane. La comparsa di sonnolenza è stata simile a quella rilevata con il placebo in tutti gli studi.

Pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 14 anni con rinite allergica stagionale

Montelukast è stato valutato in uno studio clinico controllato con placebo di 2 settimane di durata su 280 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 14 anni per il trattamento della rinite allergica stagionale. Montelukast, somministrato una volta al giorno alla sera, è stato generalmente ben tollerato, con un profilo di sicurezza simile a quello del placebo. In questo studio non sono stati osservati effetti indesiderati del medicamento in ≥1% dei pazienti trattati con montelukast e con un'incidenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo.

Adolescenti e adulti di età pari o superiore a 15 anni con rinite allergica perenne

Montelukast è stato valutato in due studi clinici controllati con placebo di 6 settimane di durata condotti su 3235 pazienti adulti e adolescenti di età pari o superiore a 15 anni per il trattamento della rinite allergica perenne. Montelukast, somministrato una volta al giorno, è stato generalmente ben tollerato, con un profilo di sicurezza simile a quello dei pazienti con rinite allergica stagionale. Uno studio con controlli di routine ripetuti dei valori di laboratorio ha mostrato, durante le 6 settimane di trattamento con montelukast, valori di ALT aumentati in 8 dei 619 pazienti rispetto a 0 dei 599 pazienti che hanno ricevuto il placebo. In questi due studi non sono stati osservati effetti indesiderati del medicamento in ≥1% dei pazienti trattati con montelukast e con un'incidenza maggiore rispetto ai pazienti trattati con placebo. La frequenza della sonnolenza con montelukast è stata identica a quella con il placebo.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati, per lo più di limitata entità, non hanno generalmente richiesto l'interruzione della terapia. L'incidenza complessiva degli effetti collaterali che si sono manifestati con montelukast è stata simile a quella con il placebo.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing:

Infezioni ed infestazioni

Infezioni delle vie respiratorie superiori.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Aumentata tendenza al sanguinamento, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità (inclusa anafilassi e molto raramente infiltrazione epatica eosinofila). Sono stati riportati casi molto rari di sindrome di Churg Strauss (CSS) durante il trattamento di pazienti asmatici con montelukast (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi psichiatrici

Sogni anormali, allucinazioni, agitazione inclusi comportamento aggressivo o di rifiuto, iperattività psicomotoria (inclusi irritabilità, irrequietezza e tremore), disfemia (balbuzie), ansia, depressione, disorientamento, disturbo dell'attenzione, memoria compromessa, sintomi ossessivo-compulsivi, idea suicida e comportamento suicida, sonnambulismo, insonnia, tic.

Patologie del sistema nervoso

Sonnolenza, capogiro, parestesia/ipoestesia e molto raramente crisi convulsive.

Patologie cardiache

Palpitazioni cardiache.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Epistassi, eosinofilia polmonare.

Patologie gastrointestinali

Nausea, vomito, dispepsia, diarrea.

Patologie epatobiliari

ALT aumentata, AST aumentata, molto raramente epatite (inclusi danno epatico epatocellulare, danno epatico colestatico e lesione epatocellulare-colestatica mista).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Angioedema, eritema multiforme, eritema nodoso, prurito, eruzione cutanea, orticaria, ematomi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Artralgia, mialgia compresi crampi muscolari.

Patologie renali e urinarie

Enuresi nei bambini.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Astenia/stanchezza, edemi, febbre.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio di Montélukast Sandoz. Negli studi sull'asma cronico, Montélukast Sandoz è stato assunto dai pazienti in dosi fino a 200 mg/giorno per 22 settimane e negli studi a breve termine è stato somministrato ai pazienti in dosi fino a 900 mg/giorno per circa una settimana, senza che si manifestassero effetti collaterali clinici importanti.

Dopo l'introduzione sul mercato e negli studi clinici sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto in bambini trattati con Montélukast Sandoz. Questi includono rapporti in cui adulti e bambini avevano assunto dosi fino a 1000 mg. I reperti clinici e di laboratorio osservati non differiscono dal profilo di sicurezza negli adulti e nei pazienti pediatrici. Nella maggior parte dei rapporti di sovradosaggio non sono stati riscontrati effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comuni hanno rispecchiato il profilo di sicurezza di Montélukast Sandoz e hanno incluso dolore addominale, sonnolenza, sete, cefalea, vomito e iperattività psicomotoria.

Non è noto se il montelukast sia dializzabile tramite dialisi peritoneale o emodialisi.

Codice ATC

R03DC03

Meccanismo d'azione e farmacodinamica

I leucotrieni cisteinici (LTC₄, LTD₄, LTE₄) sono potenti eicosanoidi infiammatori rilasciati da varie cellule, compresi i mastociti e gli eosinofili. Questi importanti mediatori proasmatici si legano ai recettori dei leucotrieni cisteinici (CysLT). Il recettore CysLT di tipo 1 (CysLT₁) si trova nelle vie respiratorie umane, comprese le cellule muscolari lisce e i macrofagi, nonché su altre cellule pro-infiammatorie (compresi gli eosinofili e alcune cellule staminali mieloidi). I leucotrieni cisteinici sono stati messi in correlazione con la fisiopatologia dell'asma e della rinite allergica. Gli effetti mediati dai leucotrieni nell'asma comprendono una serie di reazioni delle vie respiratorie come broncocostrizione, secrezione di muco, permeabilità vascolare e reclutamento di eosinofili. Nella rinite allergica, i leucotrieni cisteinici vengono rilasciati dalla mucosa nasale in seguito al contatto con un allergene durante le reazioni sia della fase precoce che di quella tardiva e vengono associati ai sintomi della rinite allergica. In caso di irritazione intranasale da leucotrieni cisteinici è stato osservato un aumento della resistenza respiratoria nel naso e sintomi di ostruzione nasale.

Il montelukast è una sostanza con proprietà antinfiammatorie che migliora significativamente i parametri della reazione infiammatoria asmatica. In sperimentazioni di biochimica e farmacologia è stato dimostrato che il montelukast si lega con elevata affinità e selettività al recettore CysLT₁ (in misura maggiore rispetto ad altri recettori delle vie respiratorie farmacologicamente importanti, come il recettore prostanoide, il recettore colinergico o il recettore β-adrenergico). Il montelukast inibisce efficacemente e senza attività agonistica gli effetti fisiologici di LTC₄, LTD₄ e LTE₄ sul recettore CysLT₁.

Nei pazienti asmatici il montelukast induce una marcata inibizione dei recettori dei leucotrieni cisteinici delle vie respiratorie, come dimostrato dalla sua capacità di inibire la broncocostrizione indotta da inalazione di LTD₄. Dosaggi bassi (5 mg) provocano un blocco sostanziale della broncocostrizione indotta da LTD₄. Il montelukast induce una broncodilatazione entro 2 ore dalla somministrazione orale; questo effetto si è manifestato in aggiunta alla broncodilatazione mediata dai β-agonisti.

Efficacia clinica

Studi clinici – asma

Negli studi clinici montelukast è efficace negli adulti e nei pazienti pediatrici per il trattamento cronico dell'asma, compresi i sintomi diurni e notturni, nonché per il trattamento dell'asma in pazienti sensibili all'aspirina e della broncocostrizione indotta da sforzo. Nella terapia di mantenimento dell'asma cronico, Montélukast Sandoz è efficace da solo o in combinazione con altre sostanze. Montélukast Sandoz può essere usato contemporaneamente ai corticosteroidi per via inalatoria. In caso di somministrazione concomitante di Montélukast Sandoz, la dose di steroidi per via inalatoria può essere ridotta.

Adulti di età pari o superiore a 15 anni

In due studi con disegno simile, in doppio cieco e controllati con placebo della durata di 12 settimane in pazienti asmatici adulti di età pari o superiore a 15 anni, con somministrazione di montelukast alla dose di 10 mg al giorno come dose singola serale, si sono osservati miglioramenti significativi nei parametri del controllo dell'asma come i sintomi asmatici, gli eventi correlati all'asma, il test di funzionalità polmonare e l'uso di β-agonisti aggiuntivi «al bisogno».

Rispetto al placebo, montelukast ha migliorato in modo statisticamente significativo i sintomi diurni e i risvegli notturni descritti dai pazienti. Analogamente, sono risultati migliori rispetto al gruppo placebo anche eventi specifici dell'asma come crisi asmatiche, interruzioni della terapia a causa del peggioramento dell'asma, esacerbazioni dell'asma e giorni senza asma.

Le valutazioni globali sull'asma da parte di medici e pazienti e le valutazioni specifiche per l'asma relative alla qualità della vita (in tutte le aree, comprese le normali attività quotidiane e i sintomi dell'asma) sono risultate con significatività statistica migliori rispetto al placebo. Rispetto al placebo, montelukast ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo del volume espiratorio forzato nel 1° secondo (FEV₁) al mattino e del picco di flusso espiratorio (PEFR) al mattino e al pomeriggio, e ha ridotto in modo statisticamente significativo l'uso di β-agonisti «al bisogno».

L'effetto è stato osservato dopo la prima dose ed ha persistito per l'intero intervallo posologico di 24 ore. A seguito dell'interruzione del trattamento con montelukast dopo 12 settimane non è stato rilevato alcun aumento delle esacerbazioni dell'asma.

Rispetto al beclometasone per via inalatoria (200 µg due volte al giorno con distanziatore), montelukast ha ottenuto all'inizio una risposta temporaneamente superiore, ma il beclometasone ha prodotto un effetto di trattamento medio persistentemente maggiore per l'intera durata dello studio di 12 settimane. L'effetto di montelukast è più debole di quello degli steroidi per via inalatoria.

Pediatria

Pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 14 anni

Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 14 anni, la somministrazione giornaliera di una compressa masticabile da 5 mg la sera ha ridotto significativamente le esacerbazioni dell'asma e ha migliorato, rispetto al placebo, le valutazioni globali dei pazienti e le valutazioni specifiche per l'asma per i bambini in termini di qualità della vita. montelukast ha anche migliorato significativamente il FEV₁ mattutino e ha ridotto l'uso quotidiano totale di β-agonisti «al bisogno». Il successo del trattamento è stato raggiunto dopo la prima dose giornaliera ed è rimasto costante per 6 mesi con la somministrazione una volta al giorno.

Tasso di crescita nei pazienti pediatrici con asma

Due studi clinici controllati non hanno mostrato quasi alcuna differenza tra il montelukast e il placebo per quanto riguarda il tasso di crescita nei pazienti pediatrici prepuberi con asma di grado lieve. In uno studio su bambini di età compresa tra 6 e 11 anni, il tasso di crescita dei pazienti trattati con montelukast 5 mg una volta al giorno per tre settimane, misurato in base alla crescita della lunghezza della gamba, è stato paragonabile a quello dei pazienti con placebo. Tuttavia, la crescita della lunghezza della gamba in questo studio nei pazienti trattati con budenoside per via inalatoria (200 µg due volte al giorno) è stata significativamente inferiore rispetto a quella nei pazienti con placebo. In uno studio di 56 settimane in bambini di età compresa tra 6 e 8 anni, la crescita della lunghezza è stata la stessa nei pazienti trattati con montelukast 5 mg una volta al giorno e in quelli trattati con placebo (media dei minimi quadrati di 5,67 cm all'anno [montelukast] e 5,64 cm all'anno [placebo]). Tuttavia, nei pazienti trattati con beclometasone (200 µg due volte al giorno), la crescita della lunghezza è stata significativamente inferiore (media dei minimi quadrati di 4,86 cm all'anno) rispetto ai pazienti trattati con placebo (differenza della media dei minimi quadrati: -0,78 cm all'anno [-1,06; -0,49; IC 95%]).

Pazienti pediatrici di età compresa tra 6 mesi e 5 anni

In uno studio controllato con placebo di 12 settimane in pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 5 anni, montelukast 4 mg una volta al giorno ha migliorato i parametri del controllo dell'asma rispetto al placebo, indipendentemente dalla terapia concomitante con steroidi per via inalatoria o cromoglicato per via inalatoria. Il 60% dei pazienti non era in terapia concomitante con steroidi per via inalatoria o cromoglicato per via inalatoria. montelukast ha migliorato significativamente diversi endpoint esplorativi dello studio rispetto al placebo, inclusi i sintomi diurni (tosse, respiro sibilante, disturbi respiratori e limitazione dell'attività) e i sintomi notturni. montelukast ha anche ridotto significativamente l'uso di β-agonisti «al bisogno» e l'uso di corticosteroidi in caso di emergenza rispetto al placebo. I pazienti in trattamento con montelukast hanno avuto un numero significativamente maggiore di giorni senza asma rispetto ai pazienti in trattamento con placebo. L'effetto del montelukast sulle crisi asmatiche, le valutazioni globali delle persone che hanno assistito i pazienti e le valutazioni specifiche per l'asma riguardanti la qualità della vita sono state numericamente favorevoli al montelukast rispetto al placebo, sebbene non abbiano mostrato una significatività statistica. L'effetto è stato raggiunto dopo la prima dose. Inoltre, il montelukast ha mostrato, rispetto al basale, una riduzione del numero totale di eosinofili nel sangue che è stata statisticamente significativa in confronto al placebo (sulla base di un'analisi con aggiustamento per le differenze nel valore basale degli eosinofili nel sangue).

L'efficacia di Montélukast Sandoz nei bambini asmatici di età compresa tra 6 mesi e 2 anni è supportata dall'estrapolazione dell'efficacia dimostrata nei pazienti con asma di età pari o superiore a 2 anni e si basa su dati farmacocinetici simili e sul presupposto che il decorso della malattia, la fisiopatologia e l'effetto del medicamento siano sostanzialmente simili tra queste popolazioni.

Effetti nei pazienti in terapia concomitante con corticosteroidi per via inalatoria

In studi separati negli adulti è stata documentata la possibilità di montelukast di essere utilizzato in aggiunta all'effetto clinico dei corticosteroidi per via inalatoria. Questo uso concomitante ha reso possibile una riduzione della dose di steroidi. In uno studio controllato con placebo in cui i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di steroidi inalatori di circa 1600 µg al giorno è stato possibile ridurre la dose di steroidi di circa il 37% nella fase di inclusione dello studio con placebo. Montelukast ha consentito un'ulteriore riduzione del 47% della dose di corticosteroidi per via inalatoria rispetto al 30% del placebo. In questo studio, la percentuale di pazienti in cui è stato possibile ridurre gradualmente gli steroidi per via inalatoria è stata del 40% con montelukast e del 29% con il placebo. Tuttavia, la maggior parte dei pazienti che necessitano di steroidi per via inalatoria deve continuare il trattamento con steroidi nonostante la combinazione con montelukast. Nei pazienti con documentata necessità di steroidi per via inalatoria, l'effetto di Montélukast Sandoz non è sufficiente a consentire l'interruzione della terapia con steroidi inalatori. I pazienti con inalazione regolare di β-agonisti a dosaggio fisso non devono essere trattati con Montélukast Sandoz. In un altro studio, montelukast ha consentito un beneficio clinico aggiuntivo in un gruppo di pazienti simili che hanno mantenuto la loro terapia con corticosteroidi inalatori (beclometasone 400 µg al giorno), con la quale però non avevano un adeguato controllo. L'interruzione improvvisa e completa della terapia con beclometasone in pazienti che ricevevano sia montelukast che beclometasone ha comportato un peggioramento clinico in alcuni pazienti. Con Montélukast Sandoz la terapia con steroidi inalatori deve essere interrotta sempre gradualmente. Nei pazienti sensibili all'aspirina, che nella quasi totalità hanno contemporaneamente ricevuto corticosteroidi per via inalatoria e/o orale, montelukast ha mostrato un miglioramento significativo dei parametri del controllo dell'asma.

Effetti nella broncocostrizione indotta da sforzo

Alla dose di 10 mg una volta al giorno montelukast ha impedito la broncocostrizione indotta da sforzo negli adulti di età pari o superiore a 15 anni. In uno studio di 12 settimane, montelukast ha ridotto in modo statisticamente significativo l'entità e la durata del calo del FEV₁ durante 60 minuti dopo uno sforzo, il calo percentuale massimo del FEV₁ dopo uno sforzo e il tempo di recupero entro il 5% del FEV₁ prima dello sforzo. L'effetto è rimasto costante per tutto il periodo di trattamento, il che indica che non vi è stato sviluppo di tolleranza. In uno studio cross-over separato è stato osservato un effetto protettivo dopo 2 dosi singole giornaliere. Uno studio cross-over con analogo disegno ha mostrato un effetto protettivo simile nei pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 14 anni che avevano utilizzato la compressa masticabile da 5 mg. Questo effetto si è protratto per l'intero intervallo posologico (24 ore).

Effetti sulla risposta infiammatoria asmatica

In studi clinici, montelukast ha impedito la fase precoce e tardiva della broncocostrizione dopo esposizione all'antigene. Poiché nell'asma l'infiltrazione di cellule infiammatorie (eosinofili) svolge un ruolo importante, è stato esaminato l'effetto di montelukast sugli eosinofili nel sangue periferico e nelle vie respiratorie. Negli studi clinici di fase IIb e di fase III, montelukast è stato in grado di ridurre gli eosinofili nel sangue periferico in modo statisticamente significativo rispetto al placebo, vale a dire di circa il 15% rispetto al basale. Nel corso di un periodo di trattamento di 8 settimane in pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 14 anni, montelukast ha ridotto gli eosinofili nel sangue periferico del 13% rispetto al placebo. Montelukast ha anche ridotto significativamente gli eosinofili delle vie respiratorie nell'espettorato rispetto al placebo. In questo studio, nel corso del trattamento con montelukast sono diminuiti gli eosinofili nel sangue periferico e sono migliorati gli endpoint clinici della terapia dell'asma.

Studi clinici – rinite allergica

L'efficacia di montelukast nel trattamento della rinite allergica stagionale è stata valutata in studi con disegno simile, randomizzati, di 2 settimane di durata, in doppio cieco e controllati con placebo su 4924 pazienti arruolati (1751 pazienti sono stati trattati con montelukast). All'inizio dello studio i pazienti avevano un'età pari o superiore a 15 anni, una storia di rinite allergica stagionale, un test cutaneo positivo per almeno un allergene stagionale rilevante e sintomi attivi di rinite allergica stagionale.

Un'analisi combinata dei tre studi cardine ha dimostrato che montelukast 10 mg compresse, somministrato una volta al giorno alla sera a 1189 pazienti, ha ottenuto un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo nelle seguenti aree: nell'endpoint primario dei sintomi nasali diurni e nelle singole componenti (congestione nasale, rinorrea, prurito nasale e starnuti), nei sintomi notturni e nelle singole componenti (congestione nasale al risveglio, difficoltà di addormentamento e risveglio durante la notte), nei sintomi combinati (insieme di sintomi nasali diurni e notturni) nonché nella valutazione complessiva della rinite allergica da parte del paziente e del medico curante.

In questi studi è stata inclusa la loratadina 10 mg come controllo attivo (vedere la tabella sottostante).

Analisi combinata dei sintomi medi nei pazienti con rinite allergica stagionale nei 3 studi cardine

* Statisticamente differente vs placebo (p<0,001).

^† Gli studi non sono stati progettati per un confronto statistico tra montelukast e il controllo attivo (loratadina).

In uno studio separato di 4 settimane di durata in cui montelukast è stato somministrato una volta al giorno al mattino, l'efficacia è stata significativamente diversa rispetto al placebo per le prime due settimane e sovrapponibile a quella rilevata negli studi con somministrazione serale. Inoltre, l'effetto per tutte le 4 settimane è stato coerente con i risultati di 2 settimane.

Nei pazienti di età pari o superiore a 15 anni con rinite allergica stagionale che avevano ricevuto montelukast è stata osservata una riduzione media del 13% del numero totale di eosinofili nel sangue rispetto al placebo durante le fasi di trattamento in doppio cieco.

L'efficacia di montelukast nel trattamento della rinite allergica perenne è stata valutata in due studi con disegno simile, randomizzati, di 6 settimane di durata, in doppio cieco e controllati con placebo su 3235 pazienti arruolati (1632 pazienti sono stati trattati con montelukast). I pazienti avevano un'età di 15-82 anni, una storia di rinite allergica perenne, un test cutaneo positivo per gli allergeni perenni rilevanti (inclusi acari della polvere, forfora animale e spore di muffe) e sintomi attivi di rinite allergica perenne al basale.

In uno studio, il trattamento di 1000 pazienti con montelukast 10 mg compresse una volta al giorno ha prodotto, rispetto al placebo, un miglioramento statisticamente significativo dell'endpoint primario «Daytime Nasal Symptom Score» e delle singole componenti dell'endpoint (congestione nasale, naso che cola e starnuti). Montelukast ha mostrato anche un miglioramento percepito dal paziente della rinite allergica rispetto al placebo in base alla misurazione degli endpoint secondari «Global Evaluation of Allergic Rhinitis by Patient» e «Rhinoconjunctivitis Quality-of-Life overall score» (media della valutazione dei 7 domini costituiti da attività, sonno, sintomi non nasali e non oculari, problemi pratici, sintomi nasali, sintomi oculari e sentimenti). In un secondo studio, montelukast non ha mostrato alcun miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo nell'endpoint primario, che includeva i valori medi di singoli componenti come congestione nasale, rinorrea, starnuti e prurito. Tuttavia, in un'analisi post-hoc la media di 3 singoli componenti selezionati (congestione nasale, rinorrea e starnuti) per montelukast è stata migliore rispetto al placebo.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il montelukast viene assorbito rapidamente e quasi completamente. Per la compressa rivestita con film da 10 mg, la concentrazione plasmatica massima (C_max) media negli adulti a digiuno viene raggiunta 3 ore (T_max) dopo la somministrazione. La biodisponibilità orale media è del 64%. La biodisponibilità orale e la C_max non sono influenzate dall'assunzione di un pasto standard.

Per la compressa masticabile da 5 mg, la C_max negli adulti a digiuno viene raggiunta 2 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità orale media è del 73%. L'assunzione di cibo non ha alcun importante effetto clinico in caso di somministrazione cronica.

Per le compresse masticabili da 4 mg, la C_max nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 5 anni a digiuno viene raggiunta 2 ore dopo la somministrazione.

Il granulato da 4 mg, somministrato ad adulti a digiuno, è bioequivalente alla compressa masticabile da 4 mg. La somministrazione di purea di mele o di un pasto standard in concomitanza con il granulato non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del montelukast, sulla base dei valori di AUC (1225,7 vs 1223,1 ng•h/ml rispettivamente con e senza purea di mele e 1191,8 vs 1148,5 ng•h/ml rispettivamente con e senza pasto standard).

La sicurezza e l'efficacia sono state dimostrate in studi clinici in cui le compresse masticabili da 4 mg e 5 mg e le compresse rivestite con film da 10 mg sono state somministrate senza tener conto del momento di assunzione del cibo. La sicurezza di Montélukast Sandoz è stata dimostrata anche in uno studio clinico in cui il granulato da 4 mg è stato somministrato la sera senza tener conto del momento di assunzione del cibo.

Distribuzione

Il montelukast si lega per oltre il 99% alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione all'equilibrio del montelukast oscilla tra 8 e 11 litri. Gli studi con montelukast radiomarcato nei ratti hanno dimostrato una minima distribuzione attraverso la barriera ematoencefalica. Inoltre, sono state rilevate minime concentrazioni di montelukast radiomarcato in tutti gli altri tessuti 24 ore dopo la somministrazione.

Metabolismo

Il montelukast viene metabolizzato in percentuale elevata. In studi a dosaggi terapeutici negli adulti e nei bambini sono difficilmente rilevabili concentrazioni plasmatiche di metaboliti del montelukast all'equilibrio.

Studi in vitro che hanno utilizzato microsomi epatici umani indicano che i citocromi P450 3A4, 2C8 e 2C9 sono coinvolti nel metabolismo del montelukast. Sulla base di ulteriori risultati in vitro nei microsomi epatici umani, le concentrazioni plasmatiche terapeutiche di montelukast non mostrano alcuna inibizione dei citocromi P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 o 2D6.

Eliminazione

La clearance plasmatica del montelukast negli adulti sani è di circa 45 ml/min e l'emivita plasmatica varia da 2,7 a 5,5 ore. Dopo una dose orale di montelukast radiomarcato è stato recuperato l'86% della radioattività in una raccolta di feci nell'arco di 5 giorni e <0,2% è stato rilevato nelle urine. In combinazione con le stime della biodisponibilità orale del montelukast, ciò suggerisce che il montelukast e i suoi metaboliti vengano escreti quasi esclusivamente attraverso la bile.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Insufficienza epatica lieve o moderata: biodisponibilità del 52%, Cl 27 ml/min, AUC (+ 41%), t_1/2 = 7,4 h.

Pazienti anziani

Pazienti anziani: biodisponibilità del 61%, t_max 2,8 h ± 1 h, AUC non significativamente diversa da quella dei giovani adulti, Cl 31 ml/min, t_1/2 = 6,6 h.

Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti anziani o per i pazienti con insufficienza renale o insufficienza epatica lieve o moderata. Non sono disponibili dati clinici sull'uso nei pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh >9).

I segni di tossicità negli animali comprendevano secrezione salivare aumentata, sintomi gastrointestinali, feci molli e squilibrio elettrolitico. Questi si sono manifestati a posologie che hanno comportato un'esposizione sistemica 17 volte superiore rispetto a quella raggiunta con la posologia utilizzata nell'uso clinico. Nelle scimmie sono stati osservati effetti collaterali a dosi di 150 mg/kg/giorno (>232 volte l'esposizione sistemica rispetto alla dose clinica). Negli studi sugli animali, il montelukast non ha influenzato la fertilità né le prestazioni riproduttive a un'esposizione sistemica superiore di oltre 24 volte rispetto a quella raggiunta nell'uso clinico. Nello studio sulla fertilità nelle femmine di ratto è stata osservata una lieve riduzione del peso corporeo nella prole a dosi di 200 mg/kg/giorno (>69 volte l'esposizione sistemica rispetto all'uso clinico). Negli studi sui conigli è stata osservata una maggiore incidenza di ossificazione incompleta rispetto al gruppo di controllo a un'esposizione sistemica superiore di oltre 24 volte rispetto a quella raggiunta nell'uso clinico. Non sono state osservate anomalie nei ratti. Il montelukast attraversa la barriera placentare e passa nel latte materno degli animali.

Il montelukast non è risultato mutageno in studi in vitro e in vivo né cancerogeno nei roditori. Non sono stati osservati effetti fototossici.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, a temperatura ambiente (15–25°C), al riparo dalla luce e dall'umidità e fuori dalla portata dei bambini.

61222, 61223, 61896 (Swissmedic)

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Ottobre 2023