ACTIKERALL sol

Principi attivi

Fluorouracile, acido salicilico.

Sostanze ausiliarie

Etile acetato, etanolo 160 mg/g, dimetilsolfossido 80 mg/g, copolimero a base di metilmetacrilato e butilmetacrilato, pirossilina.

1 g (= 1,05 ml) di soluzione (base filmogena) contiene 5 mg di fluorouracile e 100 mg di acido salicilico.

Cheratosi attinica.

Posologia abituale

Adulti

Generalmente, Actikerall va applicato 1 volta al giorno sulla zona da trattare (fino a 25 cm²), fino a quando le lesioni non siano completamente guarite o fino a un massimo di 12 settimane. Alla comparsa di gravi effetti indesiderati è consigliato ridurre le applicazioni a 3 volte alla settimana, fino a quando gli effetti indesiderati non regrediscano. Su aree cutanee con epidermide sottile è consigliato applicare Actikerall meno frequentemente e controllando la terapia più assiduamente (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Durata dell'utilizzo

Si può osservare una risposta al medicamento già dopo 4 settimane di trattamento; e questa migliora ulteriormente nel corso del tempo. Sono disponibili dati su trattamenti protrattisi fino a 12 settimane. È possibile che la completa guarigione delle lesioni oppure l'effetto terapeutico ottimale si evidenzi solo dopo un periodo fino a 8 settimane dopo il termine del trattamento. È consigliato proseguire il trattamento anche se nelle prime 4 settimane non è riconoscibile alcuna risposta.

Nella valutazione di opzioni per il trattamento di recidive occorre tenere presente che l'efficacia di Actikerall sulle recidive non è stata esaminata formalmente durante gli studi clinici.

Modo di somministrazione

Actikerall è destinato esclusivamente all'applicazione cutanea. Durante gli studi clinici sono state trattate contemporaneamente fino a 10 lesioni. Nel caso si preferisse il trattamento di una superficie, è possibile trattare contemporaneamente più cheratosi attiniche e la cute circostante. La superficie da trattare non deve superare complessivamente i 25 cm² (5 cm × 5 cm).

Non è consigliato applicare Actikerall su cute sede di peli (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Actikerall viene applicato con l'ausilio di un applicatore a pennello che alloggia direttamente nella chiusura del flaconcino. Per evitare che il pennello si imbibisca troppo di soluzione, si consiglia di toglierne la quantità in eccesso strofinando il pennello sul collo del flaconcino prima dell'applicazione; tuttavia deve essere usata una sufficiente quantità di prodotto, in modo tale che dopo l'asciugatura possa formarsi una pellicola.

La zona trattata non deve essere coperta dopo l'applicazione, affinché la soluzione possa asciugarsi formando una pellicola. Prima di ogni nuova applicazione di Actikerall si deve rimuovere con delicatezza la pellicola protettiva preesistente. L'acqua calda agevola la rimozione della pellicola.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Actikerall non è stato studiato specificamente in pazienti di età > 65 anni. Tuttavia, non vi sono dati che indicano la necessità di una riduzione della dose in relazione all'età.

Bambini e adolescenti

Actikerall non trova indicazione nei bambini e negli adolescenti e pertanto non deve essere usato in queste fasce d'età.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale Actikerall è controindicato.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Actikerall non è stato studiato specificamente in pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

• Insufficienza renale.
• Gravidanza accertata o presunta (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
• Allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
• Per la somministrazione in concomitanza con brivudina, sorivudina e analoghi (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
• Ipersensibilità a uno dei principi attivi o ad una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Actikerall non deve entrare in contatto con gli occhi e con le mucose.

Diidropirimidina deidrogenasi (DPD)

L'enzima DPD svolge un ruolo importante nella degradazione del fluorouracile. L'inibizione, la carenza o una ridotta attività di questo enzima possono portare a un accumulo del fluorouracile e ad un incremento dei suoi effetti tossici. Tuttavia, impiegando Actikerall secondo le indicazioni riportate nella rubrica «Posologia/Impiego» e tenendo presenti le controindicazioni e le avvertenze, l'esposizione sistemica a fluorouracile è trascurabile, per cui anche nei pazienti con carenza di DPD non vi è da attendersi un aumento della tossicità sistemica. Se tuttavia dovessero presentarsi segni di tossicità sistemica, occorre tenere presente la possibilità di una carenza di DPD e determinare eventualmente l'attività di questo enzima.

Actikerall non deve essere usato in concomitanza con brivudina o con altri analoghi nucleosidici (cfr. «Interazioni»). Tra queste applicazioni occorre osservare un intervallo di tempo di almeno 4 settimane. Nel caso di una somministrazione accidentale di analoghi nucleosidici è necessario mettere in atto provvedimenti efficaci per ridurre la tossicità del fluorouracile, in particolare per evitare la disidratazione e le infezioni sistemiche. Eventualmente è indicato un ricovero ospedaliero.

Applicazione nei pazienti con disturbi della sensibilità

Nei pazienti con disturbi della sensibilità (ad es. in caso di diabete mellito) è necessario un attento monitoraggio medico.

Esposizione solare

Le cheratosi attiniche rappresentano una lesione cronica da raggi UV della cute. L'irritazione locale nel sito di applicazione causata da Actikerall può essere ulteriormente aggravata dalle radiazioni UV. Pertanto, occorre invitare il paziente a proteggere la cute, e in particolare le aree trattate attivamente, da un'ulteriore esposizione intensa o cumulativa ai raggi UV.

Reazioni locali nel sito di somministrazione

Nella maggior parte dei pazienti trattati con Actikerall si manifestano irritazioni e infiammazioni da lievi a moderate nelle sedi cutanee trattate. Se questi effetti indesiderati dovessero aggravarsi, il paziente dovrebbe consultare il medico curante. In caso di gravi reazioni può essere ridotta la frequenza di applicazione (cfr. «Posologia/Impiego»).

A causa dell'intenso effetto emolliente sullo strato corneo, possono verificarsi scolorimenti biancastri ed esfoliazione della cute, soprattutto nella zona circostante le cheratosi attiniche.

Altre malattie cutanee

Non sono disponibili esperienze nel trattamento di cheratosi attiniche su superfici cutanee che sono sede anche di altre malattie cutanee. Occorre tenere presente che in questi casi il risultato del trattamento può essere differente.

Poiché non esistono esperienze in merito, Actikerall non deve essere usato per il trattamento dei carcinomi basocellulari o della malattia di Bowen.

Altre misure precauzionali

Actikerall non deve essere applicato su lesioni sanguinanti.

Actikerall non deve essere applicato su cute sede di peli. L'applicazione su cute sede di peli può causare la conglutinazione dei peli nell'area trattata. Quando Actikerall viene applicato su cute sede di peli, prima di ogni applicazione i peli devono essere rimossi tramite rasatura o altri metodi adeguati.

Quando si trattano aree cutanee con epidermide sottile, Actikerall va applicato con minore frequenza e il decorso della terapia va controllato più frequentemente (cfr. «Proprietà/Effetti»).

Sostanze ausiliarie particolari

L'eccipiente dimetilsolfossido può causare irritazioni cutanee.

Questo medicamento contiene 160 mg di alcol (etanolo) in ogni g. Può causare sensazione di bruciore sulla pelle danneggiata.

Il preparato è infiammabile e non deve essere usato nelle vicinanze di fiamme libere (incl. sigarette accese) o di apparecchi elettrici (ad es. asciugacapelli).

Fluorouracile

Effetto di altri medicamenti sulla farmacocinetica del fluorouracile

Il fluorouracile viene metabolizzato prevalentemente dall'enzima DPD (Diidropirimidina deidrogenasi). Questo enzima viene inibito in modo irreversibile dagli analoghi nucleosidici antivirali, quali ad esempio brivudina o sorivudina o dai rispettivi metaboliti, con conseguente forte aumento della concentrazione plasmatica e quindi della tossicità del fluorouracile.

Per questo motivo bisogna mantenere un intervallo di almeno 4 settimane tra l'impiego di fluorouracile e l'uso di brivudina, sorivudina o altri analoghi nucleosidici (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetto del fluorouracile sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Con la somministrazione sistemica concomitante di fluorouracile e fenitoina è stato riferito un aumento del livello plasmatico di fenitoina che determinava sintomi di intossicazione da fenitoina.

Acido salicilico

L'acido salicilico riduce l'eliminazione renale del metotrexato e rafforza l'azione ipoglicemizzante delle sulfoniluree. Tuttavia, non è stato dimostrato un assorbimento sistemico rilevante dell'acido salicilico dopo applicazione di Actikerall.

Gravidanza

Actikerall è controindicato per l'utilizzo in gravidanza.

Negli animali, il fluorouracile risulta teratogeno a livello sistemico (cfr. «Dati preclinici»). In caso di terapia sistemica con fluorouracile anche nell'uomo esistono chiare indicazioni di rischi per il feto, mentre per l'applicazione topica non sono disponibili dati su effetti analoghi.

Allattamento

Non è noto se fluorouracile o i suoi metaboliti passino nel latte materno in seguito all'applicazione topica. Non è possibile escludere rischi per il lattante.

Pertanto, Actikerall non deve essere usato durante l'allattamento.

Donne in età fertile

Durante la terapia con fluorouracile, le pazienti non devono rimanere incinte; in caso di necessità devono essere prese adeguate misure contraccettive. Se una paziente resta incinta durante il trattamento, deve essere informata dei possibili rischi per il feto.

Fertilità

Negli studi sugli animali, il fluorouracile somministrato per via sistemica ha presentato effetti sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»). Non sono disponibili dati analoghi nella specie umana. Tuttavia, a causa dello scarso assorbimento dei principi attivi dopo l'applicazione sulla cute di Actikerall, appare improbabile una rilevanza per l'uso nell'uomo.

Actikerall non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Non sono stati effettuati studi riguardo alla capacità di condurre veicoli o di utilizzare macchine. Tuttavia, considerando il tipo di applicazione e la disponibilità sistemica, non ci si attende una compromissione.

Durante il trattamento con Actikerall spesso vengono osservate e anche attese reazioni nel sito di applicazione, poiché esse sono correlate con l'attività farmacologica dei principi attivi fluorouracile e acido salicilico sulla cute. Le reazioni intense nel sito di applicazione possono essere gestite con la riduzione della dose (cfr. «Posologia/Impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'incidenza degli effetti indesiderati nel sito di applicazione dipende dalle dimensioni della superficie cutanea complessivamente trattata. In particolare, in caso di trattamento di una superficie di maggiori dimensioni, possono manifestarsi più frequentemente di quanto indicato di seguito dermatiti, formazione di croste, reazioni cutanee erosive, emorragie ed edemi.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici con l'applicazione di Actikerall, in base alla classificazione sistemica organica (MedDRA) e alla frequenza. Le indicazioni relative alla frequenza si basano sulle seguenti categorie:

molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); molto raro (<1/10'000).

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Patologie dell'occhio

Non comune: secchezza oculare, prurito oculare, aumento della lacrimazione.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: reazioni nel sito di applicazione: irritazione (incl. bruciore) (86%), infiammazione (73%), prurito (45%), dolori (25%), eritema (11%).

Comune: desquamazione della cute, reazioni nel sito di applicazione: formazione di croste, emorragie, reazioni cutanee erosive.

Non comune: reazioni nel sito di applicazione: dermatite, edemi, ulcerazione.

In caso di emorragia, il trattamento va interrotto fino a quando non sia regredito l'effetto indesiderato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Quando si applica Actikerall su una superficie cutanea di 25 cm², si usa una quantità di Actikerall di 0,2 g, equivalente a 1 mg di fluorouracile. Ciò corrisponde, in una persona con un peso di 60 kg, a una dose di 0,017 mg/kg di peso corporeo. Intossicazioni sistemiche compaiono con somministrazioni endovenose di 15 mg/kg (cioè mille volte l'esposizione con Actikerall). Poiché con Actikerall non si verifica un assorbimento cutaneo di fluorouracile degno di nota (cfr. «Farmacocinetica»), il margine di sicurezza è ancora maggiore.

Se il prodotto viene utilizzato sulla cute come raccomandato, un'intossicazione sistemica con uno dei principi attivi è improbabile. Un numero di applicazioni significativamente maggiore di quello raccomandato porta a un aumento della frequenza degli effetti indesiderati e della loro gravità nel sito di applicazione.

In generale (tenendo conto delle controindicazioni), non sono probabili effetti indesiderati gravi con l'applicazione topica di acido salicilico, in quanto raramente si raggiungono concentrazioni sieriche >5 mg/dl. I primi sintomi di un'intossicazione da salicilato si manifestano solo con concentrazioni sieriche superiori ai 30 mg/dl.

Codice ATC
D11AX

Meccanismo d'azione

Meccanismo d'azione del fluorouracile

Il principio attivo fluorouracile appartiene al gruppo dei citostatici con attività antimetabolica.

Grazie alla sua analogia strutturale con la timina (5-metiluracile) presente negli acidi nucleici, il fluorouracile ne impedisce la produzione e l'utilizzo, inibendo sia la sintesi del DNA sia quella dell'RNA. Questo determina un'inibizione della crescita.

Meccanismo d'azione dell'acido salicilico

L'acido salicilico per uso topico presenta un'azione cheratolitica e riduce l'ipercheratosi che accompagna le cheratosi attiniche. L'azione cheratolitica dell'acido salicilico si basa su un effetto diretto sulle sostanze di legame intercellulare, cioè i desmosomi che favoriscono il processo di cheratinizzazione, nonché su un'interferenza con l'adesione dei cheratinociti e un allentamento e un distacco dei cheratinociti stessi.

Farmacodinamica

Vedere la rubrica «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

In uno studio di fase III randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, a 3 bracci, multicentrico a gruppi paralleli sono stati trattati 470 pazienti affetti da cheratosi attiniche (AK) di grado clinico I e II (cfr. di seguito) con Actikerall, con un veicolo o con diclofenac in gel di acido ialuronico (30 mg/g) (DG). Con Actikerall sono stati trattati 187 pazienti, per una durata massima di 12 settimane. L'endpoint primario era rappresentato dall'esame istologico di una lesione predefinita rappresentativa 8 settimane dopo il termine del trattamento e 20 settimane dopo l'inizio del trattamento. In confronto con il trattamento con il veicolo e con DG, il trattamento topico con Actikerall ha evidenziato un'efficacia superiore. L'AK esaminata è risultata non più dimostrabile istologicamente nel 70,1% dei pazienti trattati con Actikerall in confronto al 54,1% dei pazienti trattati con diclofenac e al 42,7% dei pazienti trattati con il veicolo. Gli endpoint secondari di efficacia – completa guarigione clinica, riduzione della lesione esaminata, riduzione di superficie della lesione, valutazione medica globale conclusiva e stima dell'effetto da parte del paziente – hanno confermato i risultati dell'endpoint primario. Anche la completa guarigione clinica (tutte le lesioni) con Actikerall (55,4%) è stata più frequente che con DG (32,0%) e con il placebo (15,1%).

In uno studio di fase III randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, a 2 bracci, multicentrico a gruppi paralleli sono stati trattati 166 pazienti affetti da cheratosi attiniche (AK) di grado clinico I e II fino a 12 settimane con Actikerall o con il veicolo (rapporto 2: 1). L'area da trattare di 25 cm² conteneva da 4 a 10 lesioni cliniche di AK, e in un sottogruppo di 30 pazienti almeno 3 lesioni subcliniche di AK, diagnosticate tramite un microscopio confocale a riflessione (RCM). L'endpoint primario è stato la completa guarigione clinica delle lesioni di AK nell'area trattata, 8 settimane dopo il termine del trattamento. Il 49,5% dei pazienti (analisi intention to treat) e il 55,1% dei pazienti (analisi per protocollo) del gruppo Actikerall hanno raggiunto la completa guarigione clinica, contro il 18,2% e il 19,6% nel gruppo trattato con il veicolo. In confronto con il trattamento con il veicolo, il trattamento topico con Actikerall ha evidenziato un'efficacia superiore. Gli endpoint secondari di efficacia – quali la clearance parziale, il numero complessivo delle lesioni, la gravità delle lesioni, la valutazione medica globale conclusiva e la stima complessiva dell'efficacia da parte del paziente – hanno confermato i risultati dell'endpoint primario. Nell'analisi dei sottogruppi RCM, Actikerall ha determinato una clearance completa delle singole lesioni cliniche AK significativamente maggiore a confronto con il veicolo (87,5% vs 44,4%, p=0,0352) e ha ridotto il numero delle lesioni subcliniche selezionate (89,6% vs 41,7%, p=0,0051).

L'efficacia clinica è stata inoltre confermata da uno studio di fase II, randomizzato, multicentrico, a gruppi paralleli, con crioterapia come procedura di confronto (n=33 per ogni gruppo). I pazienti del gruppo crioterapia sono stati trattati il giorno 1 e, in caso di necessità, di nuovo il giorno 21. Alla visita di follow-up nella settimana 14 (cioè 8 settimane dopo la conclusione del trattamento), nel 62,1% dei partecipanti del gruppo Actikerall e nel 41,9% di quelli del gruppo crioterapia non potevano più essere dimostrate AK nella biopsia. In aggiunta, alla visita di follow-up dopo 6 mesi, è stato riscontrato un tasso di recidive di AK inferiore nel gruppo trattato con Actikerall (27,3% vs 67,7%).

Nel prendere la decisione se sottoporre a trattamento altre parti corporee diverse dal viso, dalla fronte e dal cuoio capelluto privo di capelli, si può tenere conto dello spessore dell'epidermide nelle varie parti corporee. Lo spessore medio dell'epidermide nelle varie parti corporee viene indicato in letteratura come segue:

Viso 49,4 μm; fronte 50,3 μm; parte superiore del lato anteriore del tronco (regione del petto e del collo) 42,2 μm; arti superiori/arti inferiori 60,1 μm (Koehler 2010, Skin Res Technol 2010, 16: 259-264; Sandby-Moller 2003, Acta Derm Venereol 2003, 83(6):410-3; Whitton et Everall 1973, Br J Dermatol 1973, 89(5): 467-76).

Assorbimento

Dopo applicazione sulla cute, Actikerall forma una pellicola solida che assume una colorazione bianca dopo l'evaporazione del solvente. Questo determina un effetto occlusivo, che favorisce la penetrazione dei principi attivi nell'epidermide.

L'acido salicilico è stato aggiunto per le sue proprietà cheratolitiche, per facilitare la penetrazione del fluorouracile che, in particolare nelle cheratosi attiniche ipercheratosiche, risulta difficile.

Fluorouracile

Nei pazienti con cheratosi attinica non è stato possibile riscontrare concentrazioni di fluorouracile >0,05 µg/ml.

In uno studio farmacocinetico sull'applicazione della stessa formulazione sulle verruche, il tasso di assorbimento è risultato nettamente inferiore allo 0,1%.

Acido salicilico

L'acido salicilico penetra rapidamente nella cute, tenendo conto della base e dei fattori che influenzano la penetrazione, ad esempio le condizioni della cute.

Distribuzione

Non sono disponibili dati specifici su Actikerall.

Metabolismo

Fluorouracile

Il fluorouracile viene metabolizzato rapidamente nel fegato dalla diidropirimidina deidrogenasi (DPD). È noto che questo enzima presenta un polimorfismo genetico.

Acido salicilico

L'acido salicilico viene metabolizzato nel fegato attraverso le seguenti vie: coniugazione con glicina con formazione di acido salicilurico; coniugazione con acido glucuronico nel gruppo OH fenolico (formazione di un etere glucuronico) o nel gruppo COOH (estere glucuronico); idrossilazione ad acido gentisinico o acido diidrossibenzoico.

Eliminazione

Fluorouracile

Non sono disponibili dati specifici su Actikerall.

Acido salicilico

L'emivita dell'acido salicilico assorbito a livello sistemico è di 2-3 ore nell'intervallo di dosaggio normale e può aumentare fino a 15-30 ore a dosaggi elevati, a causa della limitata capacità del fegato di coniugare l'acido salicilico. L'eliminazione avviene principalmente attraverso le urine.

Fluorouracile

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

I risultati di studi tossicologici con impiego a lungo termine mostrano una biodisponibilità sistemica dose-dipendente del fluorouracile somministrato per via topica, che può portare a gravi effetti indesiderati locali e sistemici dovuti alle proprietà antimetaboliche del fluorouracile a dosi elevate. Tali dosi elevate non vengono raggiunte con Actikerall se il medicamento viene utilizzato come raccomandato.

Mutagenicità

Sebbene il rischio che insorgano mutazioni nei pazienti trattati con fluorouracile non possa essere determinato precisamente, si deve prendere in considerazione la possibilità di effetti indesiderati mutageni. Tenendo presenti le esigue quantità che possono essere assorbite con l'applicazione topica di Actikerall, un effetto mutageno del fluorouracile dopo distribuzione sistemica, ad esempio nelle gonadi, è molto improbabile.

Teratogenicità

In seguito alla somministrazione sistemica di fluorouracile negli animali è stato osservato un effetto teratogeno. Un effetto teratogeno del fluorouracile può essere dedotto anche da diversi studi.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi di fertilità sugli animali svolti con somministrazione sistemica di fluorouracile è stata riscontrata tossicità per la riproduzione, inclusa infertilità transitoria nei roditori di sesso maschile e riduzione del tasso di gravidanza nei roditori di sesso femminile. I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. Visto il limitato assorbimento dopo l'applicazione sulla cute, è molto improbabile che uno di questi effetti sia rilevante per l'uomo.

Acido salicilico

L'acido salicilico ha una bassa tossicità acuta; dopo la somministrazione topica può indurre reazioni cutanee. Finora non sono noti effetti mutageni, genotossici, cancerogeni o teratogeni dell'acido salicilico. L'acido salicilico può influenzare negativamente l'esito della gravidanza nei roditori.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo l'apertura, consumare entro 3 mesi.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C). Conservare a temperature sotto i 10 °C solo a breve termine.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Chiudere bene il flaconcino dopo ogni uso, altrimenti il preparato si secca rapidamente e non può più essere usato correttamente.

In caso di formazione di cristalli la soluzione non deve essere usata.

Durante l'applicazione bisogna assicurarsi che Actikerall non venga a contatto con tessuti o con materiali acrilici (ad es. vasche da bagno in acrilico), poiché la soluzione può provocare macchie indelebili.

Il preparato è infiammabile e non deve essere usato nelle vicinanze di fiamme libere (incl. sigarette accese) o di apparecchi elettrici (ad es. asciugacapelli).

61467 (Swissmedic)

Almirall AG, 8304 Wallisellen

Gennaio 2021