FEMOSTON conti cpr pell 0.5/2.5

Principi attivi

17β-estradiolum ut estradiolum hemihydricum et dydrogesteronum.

Sostanze ausiliarie

Lactosum monohydricum (117,4 mg), hypromellosum 2910, maydis amylum, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.

Rivestimento della compressa rivestita con film: macrogolum 3350, poly(alcohol vinylicus), talcum, titanii dioxidum (E171), E172 (flavum).

1 compressa rivestita con film gialla contiene 0,5 mg di 17β-estradiolo come estradiolo emiidrato e 2,5 mg di didrogesterone.

• Terapia ormonale sostitutiva per il trattamento dei sintomi da carenza estrogenica (quali vampate di calore, attacchi di sudorazione) dovuta a menopausa naturale o indotta chirurgicamente.

L'efficacia di Femoston conti 0,5/2,5 nei confronti di altri disturbi climaterici, quali insonnia, cefalea, tachicardia o sintomi urogenitali (ad es. secchezza vaginale) non è stata studiata.

Femoston conti 0,5/2,5 è un preparato per la terapia ormonale sostitutiva combinata continuata, destinato a donne non isterectomizzate.

Utilizzare sempre la dose minima efficace e ridurre quanto più possibile la durata del trattamento. La terapia di sostituzione ormonale va proseguita solo fino a quando i benefici superano i rischi per la singola paziente.

La paziente deve assumere 1 compressa rivestita con film al giorno secondo la sequenza indicata sul blister. La terapia deve proseguire senza interruzioni; ciò significa che una volta terminata la prima confezione di Femoston conti 0,5/2,5 si deve iniziare con una nuova confezione il giorno immediatamente successivo.

Femoston conti 0,5/2,5 può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Inizio della terapia

Donne non sottoposte a TOS nell'ultimo mese

Di norma, Femoston conti 0,5/2,5 deve essere utilizzato soltanto se sono trascorsi più di 12 mesi dall'ultima mestruazione. In queste pazienti, l'inizio della terapia può avvenire in qualsiasi momento.

Passaggio da una TOS sequenziale o ciclica continua

Le pazienti che passano da una terapia sequenziale o ciclica continua devono terminare il ciclo di 28 giorni e quindi iniziare ad assumere Femoston conti 0,5/2,5.

Quando si passa dalla terapia sequenziale a quella continua, lo stato menopausale può essere sconosciuto e in alcune donne si possono ancora formare estrogeni endogeni. Questo può portare a sanguinamenti imprevisti.

Passaggio da una TOS combinata continua

Le pazienti che passano da un'altra terapia combinata continua possono iniziare ad assumere il medicamento in qualsiasi momento.

Mancata assunzione

Nel caso in cui la paziente abbia dimenticato di assumere una compressa rivestita con film, dovrà procedere all'assunzione quanto prima. Se sono già trascorse più di 12 ore, non si deve assumere la compressa dimenticata, ma proseguire con l'assunzione all'orario consueto. In questi casi possono aumentare le probabilità che si verifichino sanguinamenti da rottura o spotting.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Non esistono indicazioni per l'uso di Femoston conti 0,5/2,5 in questa fascia d'età.

Pazienti anziane

Esistono solo esperienze limitate nel trattamento di donne di età superiore ai 65 anni. Un aggiustamento della dose in base all'età non è presumibilmente necessario.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi in pazienti con ridotta funzionalità renale. Non è pertanto possibile formulare raccomandazioni posologiche.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi in pazienti con ridotta funzionalità epatica. Come tutti gli ormoni sessuali, anche Femoston conti 0,5/2,5 è controindicato in caso di malattie epatiche gravi.

• Carcinoma mammario accertato, pregresso o presunto.
• Neoplasie maligne dipendenti dagli ormoni sessuali accertate o presunte (ad es. carcinoma endometriale).
• Iperplasia endometriale non trattata.
• Sanguinamento genitale di origine sconosciuta.
• Tumori epatici (anche all'anamnesi).
• Malattie o disfunzioni epatiche gravi (ad es. porfiria epatica acuta, sindrome di Dubin-Johnson o di Rotor, colestasi).
• Eventi tromboembolici arteriosi o venosi preesistenti o in atto (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto miocardico, insulto cerebrovascolare).
• Presenza di fattori di rischio per lo sviluppo di tromboembolie arteriose o venose, come le trombofilie note (ad es. carenza di proteina C, di proteina S o di antitrombina) (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
• Ipertrigliceridemia grave.
• Meningioma o storia di meningioma.
• Ipersensibilità nota a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Esame medico

Qualsiasi terapia ormonale sostitutiva deve essere preceduta da un esame clinico generale e da una visita ginecologica approfondita, da ripetersi almeno una volta all'anno. È necessario tenere conto anche dell'anamnesi personale e familiare. Il rapporto rischio-beneficio deve essere attentamente valutato prima di ogni terapia e per ogni singola paziente. Si dovrà sempre optare per la dose minima efficace e la durata del trattamento dovrà essere la più breve possibile.

Motivi per l'immediata interruzione della terapia

Interrompere immediatamente la terapia qualora durante il trattamento con Femoston conti 0,5/2,5 dovesse insorgere una delle controindicazioni summenzionate o si verificasse una delle seguenti situazioni:

• sintomi o sospetto di malattia tromboembolica venosa o arteriosa, tra cui:
  • nuova insorgenza di cefalea di tipo emicranico oppure comparsa più frequente di cefalea insolitamente forte;
  • improvvisa perdita parziale o totale dell'acuità visiva;
  • improvvisi disturbi all'udito;
• aumento clinicamente rilevante della pressione arteriosa;
• ittero o peggioramento della funzione epatica;
• gravidanza.

Condizioni che richiedono un particolare controllo

Si richiede uno stretto controllo delle pazienti qualora si instauri, si sia verificata in passato e/o si sia aggravata durante una gravidanza o durante un precedente trattamento ormonale una delle condizioni o patologie riportate di seguito. Ciò vale anche nel caso in cui una delle condizioni o patologie di seguito menzionate si manifesti o peggiori durante l'attuale terapia ormonale sostitutiva con Femoston conti 0,5/2,5:

• Fattori di rischio per tumori dipendenti dagli ormoni sessuali, ad es. comparsa di carcinoma mammario in familiari di 1° grado.
• Iperplasia endometriale in anamnesi.
• Leiomioma uterino o endometriosi.
• Fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere sotto).
• Emicrania o cefalea (grave).
• Ipertensione.
• Diabete mellito, con o senza interessamento vascolare.
• Malattie del fegato (ad es. adenoma epatico) o della colecisti.
• Lupus eritematoso sistemico (LES).
• Epilessia.
• Asma.
• Otosclerosi.
• Meningioma.

Neoplasie

Meningioma

È stata segnalata la comparsa di meningiomi (singoli e multipli) in associazione all'uso didrogesterone/estradiolo. Le pazienti devono essere monitorate per segni e sintomi di meningiomi secondo la pratica clinica. Se una paziente riceve una diagnosi di meningioma, qualsiasi trattamento contenente didrogesterone/estradiolo deve essere interrotto (vedere la rubrica «Controindicazioni»). È stata osservata riduzione delle dimensioni del tumore dopo l'interruzione del trattamento.

Iperplasia e carcinoma endometriale

Il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale nelle donne con utero intatto sottoposte a monoterapia estrogenica è maggiore rispetto alle donne non trattate e sembra dipendere dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeni. Il rischio maggiore appare associato all'impiego prolungato. Al termine della terapia, il rischio potrebbe rimanere elevato per almeno 10 anni. È stato dimostrato che l'aggiunta di un progestinico al trattamento estrogenico per almeno 12 giorni per ciclo può ridurre il rischio di iperplasia endometriale, considerata un precursore del carcinoma endometriale.

Per dosi orali di estradiolo >2 mg non sono disponibili dati relativi alla sicurezza endometriale, neppure con l'aggiunta di progestinici.

È importante che tutte le donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva siano tenute sotto controllo medico. Devono essere utilizzati metodi diagnostici adeguati, ivi compresa una biopsia endometriale, al fine di escludere una possibile neoplasia maligna in presenza di sanguinamenti anomali persistenti o ricorrenti.

Tumore della mammella

Studi randomizzati e controllati e studi epidemiologici hanno evidenziato un aumento del rischio di tumore della mammella nelle donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva per diversi anni. Una metanalisi di studi epidemiologici ha evidenziato un rischio relativo di 1,35 (IC 95% 1,21-1,49) nelle donne che avevano ricevuto una TOS per 5 anni o più. In generale l'aumento del rischio era maggiore con la terapia combinata estrogeno-progestinica rispetto alla monoterapia estrogenica.

Prima dell'inizio di una TOS e a cadenza annuale durante il trattamento, tutte le donne devono pertanto sottoporsi a una visita senologica da parte del medico ed eseguire ogni mese l'autopalpazione del seno. A seconda dell'età e dei rispettivi fattori di rischio è altresì necessario eseguire una mammografia. Le pazienti devono essere informate in merito a quali cambiamenti del seno devono comunicare al proprio medico.

Due ampie meta-analisi di studi epidemiologici hanno rivelato che il rischio di ammalarsi di tumore della mammella aumenta con il prolungamento della durata della TOS e diminuisce una volta interrotto il trattamento. Il tempo di ritorno al rischio di base legato all'età dipende dalla durata della TOS precedente. Con una durata del trattamento di oltre 5 anni il rischio dopo l'interruzione della terapia può restare elevato ancora per 10 anni o più.

Lo studio «Women's Health Initiative» (WHI), un esteso studio prospettico, randomizzato e controllato verso placebo, ha evidenziato un aumento dei carcinomi mammari invasivi nel gruppo estrogeno/progestinico rispetto al gruppo placebo, legato a una TOS combinata con estrogeni coniugati (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MAP) dopo un periodo medio di trattamento di 5,6 anni. Il rischio relativo (RR) è risultato di 1,24 (IC 95% 1,02-1,50). Nella monoterapia il rischio non risultava invece aumentato (RR 0,77 [lC 95% 0,59-1,01]).

Nel «Million Women Study», uno studio di coorte non randomizzato, sono state reclutate 1'084'110 donne. L'età media delle donne al momento dell'inclusione nello studio era di 55,9 anni. La metà delle donne aveva ricevuto una TOS prima e/o al momento dell'ingresso nello studio, mentre le altre donne non erano mai state sottoposte a TOS. Dopo un periodo medio di osservazione di 2,6 e 4,1 anni, sono stati registrati rispettivamente 9364 casi di tumore invasivo della mammella e 637 decessi ad esso correlati. Le donne sottoposte a TOS al momento dell'inclusione nello studio hanno evidenziato un rischio più elevato di morbilità (1,66, [IC 95% 1,58-1,75]) e presumibilmente in misura minore anche di morbilità dovuta a tumore della mammella (1,22 [IC 95% 1,00-1,48]) rispetto alle donne mai sottoposte a tale trattamento. Il rischio maggiore è stato osservato con la terapia combinata estrogeno-progestinico (2,00 [1,88-2,12]). Il rischio relativo per la monoterapia estrogenica è risultato di 1,30 [IC 95% 1,21-1,40].

I risultati sono stati simili per diversi estrogeni e progestinici, per posologie e vie di somministrazione differenti, nonché per la terapia continua e sequenziale. Con ogni tipo di TOS, il rischio è aumentato con il prolungamento della durata di impiego.

La TOS aumenta la densità mammografica, con possibile compromissione della rilevazione radiologica del carcinoma mammario in taluni casi.

Carcinoma ovarico

Diversi studi epidemiologici suggeriscono che la TOS potrebbe essere associata a un rischio maggiore di sviluppare un carcinoma ovarico epiteliale. L'aumento del rischio è stato rilevato sia per la monoterapia estrogenica sia per la TOS combinata. Sebbene la maggioranza degli studi abbia evidenziato un aumento del rischio soltanto in caso di impiego prolungato (ossia almeno 5 anni), una meta-analisi pubblicata nel 2015 (in cui sono stati esaminati in totale 17 studi prospettici e 35 studi retrospettivi) non ha rilevato tale relazione con la durata di impiego.

Nello studio prospettico WHI, randomizzato e controllato verso placebo, è stato rilevato un aumento del rischio statisticamente non significativo (HR 1,41; IC 95% 0,75-2,66).

Poiché il carcinoma ovarico è molto più raro del tumore della mammella, l'aumento assoluto del rischio nelle donne sottoposte a TOS o che l'hanno conclusa di recente è limitato.

Tumori epatici

In rari casi, in seguito all'impiego di ormoni sessuali sono state osservate alterazioni benigne, e ancor più raramente maligne, a livello epatico, che in singoli casi hanno causato sanguinamenti intraddominali potenzialmente fatali. In caso di comparsa di forti dolori all'alto ventre, di fegato ingrossato o di segni di sanguinamento intraddominale, nella diagnosi differenziale è necessario considerare un tumore epatico e deve essere avviata una terapia adeguata.

Malattie tromboemboliche

Coronaropatia

La terapia ormonale sostitutiva non deve essere usata per la prevenzione di malattie cardiovascolari.

Ampi studi clinici condotti negli Stati Uniti non hanno evidenziato effetti positivi nella profilassi primaria (studio WHI) o nella profilassi secondaria (studio HERSII) delle malattie cardiovascolari.

Lo studio WHI ha coinvolto oltre 8000 donne anziane in post-menopausa (età al momento dell'inclusione nello studio 50-79 anni, età media 63 anni). I 2/3 di queste donne erano in sovrappeso da medio a grave (1/3 presentava un IMC di 25-29 e 1/3 un IMC superiore a 30 kg/m²). Oltre il 35% delle donne era contemporaneamente in trattamento per ipertensione arteriosa. Soltanto il 10% delle donne reclutate manifestava ancora disturbi climaterici al momento dell'inclusione nello studio.

Le donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva orale con estrogeni coniugati (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MAP) per un periodo medio di 5,2 anni presentavano un rischio più elevato di eventi cardiovascolari rispetto al gruppo placebo (RR 1,24 [IC 95% 1,00-1,54], aumento assoluto del rischio 6 casi per 10'000 donne-anno); questi dati corrispondono a un'incidenza dello 0,37%.

Il rischio era massimo nel primo anno di TOS, con RR di 1,81 (IC 95% 1,09-3,01). Il rischio aumentava con il tempo trascorso dalla menopausa (menopausa da <10 anni, RR 0,89; menopausa da 10 a 19 anni, RR 1,22, menopausa da >20 anni, RR 1,71).

Nel braccio dello studio sottoposto a monoterapia estrogenica non è stato osservato alcun effetto significativo sul rischio cerebrovascolare (RR 0,91 [IC 95% 0,75-1,12]).

Lo studio prospettico, randomizzato e controllato verso placebo Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS e HERS II) ha evidenziato che in oltre 1300 donne in post-menopausa con coronaropatia preesistente (età media al momento dell'inclusione nello studio 67 anni, DS 7 anni), sottoposte a terapia ormonale sostitutiva per via orale con estrogeni coniugati (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MAP) per un periodo medio di 4,1 anni (HERS) e 2,7 anni (HERS II), non è stata osservata alcuna riduzione del rischio cardiovascolare. Il rischio relativo è risultato di 0,99 (IC 95% 0,84-1,17). Il rischio è stato massimo nel primo anno di TOS (RR 1,52 [IC 95% 1,01-2,29]).

I dati disponibili sulla TOS iniziata a un'età relativamente precoce (ad esempio, prima del 55° anno di età) sono limitati. Tali dati suggeriscono che l'aumento del rischio cardiovascolare in caso di TOS nelle donne più giovani, con una breve distanza temporale dalla menopausa, potrebbe essere minore rispetto a quello della popolazione (tendenzialmente più anziana) oggetto degli studi summenzionati.

Ictus

In un sottogruppo dello studio WHI, n=10'739 donne isterectomizzate di età compresa tra 50 e 79 anni hanno ricevuto una monoterapia a base di estrogeni equini coniugati (0,625 mg/giorno) o placebo. La durata media di osservazione è stata di 6,8 anni. Con la monoterapia estrogenica è stato rilevato un maggiore rischio di insulti cerebrovascolari (RR 1,33 [IC 95% 1,05-1,68]). Il rischio è aumentato anche con la terapia combinata estrogeno-progestinica (RR 1,31 [IC 95% 1,03-1,68]). L'aumento del rischio si è presentato dopo il primo anno di trattamento ed è perdurato per tutta la durata della terapia.

Il rischio relativo di insulti cerebrovascolari è indipendente dall'età o dal tempo trascorso dalla menopausa. Poiché il rischio di base di ictus dipende comunque fortemente dall'età, il rischio complessivo nelle donne sottoposte a TOS cresce con l'aumentare dell'età. Pertanto su 1000 donne trattate si possono prevedere 0-3 casi in più tra quelle di età compresa tra i 50 e i 59 anni, e 1-9 casi in più tra quelle di età compresa tra i 60 e i 69 anni.

Sebbene non sia chiaro in quale misura i risultati di questi due studi possano essere applicati a una popolazione più giovane o a preparati per la TOS a base di altri principi attivi e/o con altre vie di somministrazione, il medico deve tenerne conto prima di prescrivere una TOS.

In presenza di fattori di rischio per eventi cerebro- o cardiovascolari è necessario valutare con particolare attenzione il rapporto rischio-beneficio e, se del caso, prendere in considerazione altre opzioni terapeutiche.

Tromboembolismo venoso

Una TOS è associata a un aumento del rischio di tromboembolie venose (TEV), ad esempio trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Due studi randomizzati controllati (WHI e HERS) e diversi studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio da 2 a 3 volte maggiore nelle donne sottoposte a TOS rispetto alle donne mai sottoposte a un trattamento di questo tipo.

Per le non utilizzatrici, il numero di casi di TEV in un periodo di 5 anni è stimato in 3 donne su 1000 per la fascia di età 50-59 anni e in 8 donne su 1000 per la fascia di età 60-69 anni. Nelle donne sane sottoposte a terapia ormonale sostitutiva per 5 anni, si verificano da 2 a 6 ulteriori casi di TEV nella fascia di età 50-59 anni e da 5 a 15 ulteriori casi di TEV nella fascia di età 60-69 anni ogni 1000 donne.

Lo studio WHI ha mostrato un aumento dell'incidenza di embolie polmonari. Il rischio assoluto supplementare nelle donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva combinata è risultato pari a 8 donne per 10'000 persone-anno (15 rispetto a 7), mentre il rischio relativo è risultato di 2,13 [IC 95% 1,39-3,25]. L'aumento del rischio è stato riscontrato soltanto nelle donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva e non nelle utilizzatrici precedenti. Il rischio appare più elevato nei primi anni di impiego.

Anche nel braccio dello studio WHI sottoposto a monoterapia estrogenica, il rischio di una tromboembolia venosa era tendenzialmente più elevato. Il rischio relativo di trombosi venosa profonda è stato di 1,47 [IC 95% 0,87-2,47], quello di embolia polmonare di 1,34 [IC 95% 0,87-2,06].

In caso di comparsa dei relativi sintomi o di sospetto tromboembolismo, il trattamento con il preparato deve essere immediatamente interrotto. Le pazienti con fattori di rischio per eventi tromboembolici devono essere attentamente monitorate. Ove possibile, devono essere prese in considerazione altre terapie. I fattori di rischio per la tromboembolia venosa comprendono un'anamnesi personale o familiare di malattie tromboemboliche, fumo, obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m²), lupus eritematoso sistemico e malattie maligne. Il rischio di tromboembolia venosa aumenta anche con l'età. Non vi è consenso in merito al possibile ruolo delle vene varicose nello sviluppo della tromboembolia venosa.

Occorre ricercare le cause di un'anamnesi di aborti spontanei ripetuti al fine di escludere una predisposizione alla trombofilia. Nelle donne con questa diagnosi, l'uso della terapia ormonale sostitutiva è controindicato.

Nelle donne che presentano una combinazione di fattori di rischio o un singolo fattore di rischio con livello di gravità maggiore va considerato il possibile effetto superadditivo sul rischio. In determinate circostanze, ciò può rappresentare una controindicazione per la terapia ormonale sostitutiva.

Il rischio di tromboembolia venosa può essere temporaneamente maggiore in caso di immobilizzazione prolungata, di interventi chirurgici importanti o dopo un trauma grave. Nelle donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva va prestata la massima attenzione alle misure profilattiche, onde evitare l'eventuale insorgenza di tromboembolie venose in seguito ad interventi chirurgici. A seconda del tipo di intervento e della durata dell'immobilizzazione, occorre considerare un'interruzione temporanea della terapia ormonale sostitutiva, se possibile qualche settimana prima dell'intervento. Il trattamento deve essere ripreso soltanto una volta recuperata la piena mobilità.

Demenza

Nel Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), uno studio randomizzato, controllato verso placebo, subordinato allo studio WHI, oltre 2000 donne di età >65 anni (età media 71 anni) sono state trattate con estrogeni equini coniugati (CEE) per via orale e medrossiprogesterone acetato (MAP) e monitorate per un periodo medio di 4 anni. Inoltre, 1464 donne isterectomizzate di età compresa tra 65 e 79 anni sono state trattate esclusivamente con estrogeni equini coniugati orali e monitorate in media per 5,2 anni. Né il trattamento con estrogeni coniugati (CEE) e medrossiprogesterone acetato (MAP), né la monoterapia estrogenica hanno evidenziato effetti positivi sulla funzione cognitiva. Il rischio di insorgenza di una probabile demenza risultava perfino più elevato per la TOS combinata (RR 2,05 [IC 95% 1,21-3,48]). In termini assoluti, ciò significa 23 ulteriori casi all'anno su 10'000 donne trattate.

Sebbene non sia chiaro in quale misura tali risultati possano essere applicati a una popolazione più giovane o a preparati per la TOS a base di altri principi attivi e/o con altre vie di somministrazione, il medico deve tenerne conto nella valutazione del rapporto rischio-beneficio della TOS.

Altre misure precauzionali

Gli estrogeni possono provocare ritenzione idrica; per questo motivo le pazienti con disfunzioni cardiache o renali devono essere sottoposte ad un attento controllo. Le pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente monitorate poiché si presume che la concentrazione plasmatica dei principi attivi in circolo di Femoston conti 0,5/2,5 sia elevata.

Finora non è stata documentata una correlazione definitiva tra l'impiego di una TOS e l'insorgenza di ipertensione clinica. Un lieve aumento della pressione arteriosa è stato osservato in donne sottoposte a TOS, ma un aumento clinicamente rilevante è comunque raro. Qualora durante la TOS si dovessero osservare valori costantemente elevati della pressione arteriosa, occorre prendere in considerazione un'interruzione della terapia.

Gli studi clinici hanno evidenziato un'influenza della TOS sull'insulino-resistenza periferica e sulla tolleranza al glucosio. In generale non è comunque necessario un aggiustamento della terapia antidiabetica. Nelle pazienti diabetiche sottoposte a TOS si richiede tuttavia un attento monitoraggio della glicemia.

Le donne con ipertrigliceridemia preesistente (in particolare familiare) devono essere monitorate strettamente durante la terapia ormonale sostitutiva, poiché sono stati segnalati rari casi di marcato aumento dei trigliceridi nel plasma, con conseguente pancreatite, in associazione a una terapia estrogenica.

Dopo la remissione di un'epatite virale si deve attendere la normalizzazione dei valori della funzionalità epatica (dopo circa 6 mesi) prima di impiegare preparati come Femoston conti 0,5/2,5.

La somministrazione concomitante di contraccettivi di tipo combinato contenenti etinilestradiolo insieme a determinate combinazioni di principi attivi (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina; glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) utilizzate nella terapia delle infezioni da HCV, nell'ambito di studi clinici, ha evidenziato un aumento dei livelli di ALT di rilevanza clinica con una frequenza significativamente maggiore (inclusi casi di un aumento di più di cinque volte il limite superiore della norma) rispetto alle pazienti trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali. Al contrario, in caso di utilizzo di altri estrogeni (in particolare estradiolo ed estradiolo valerato) l'incidenza dell'aumento delle transaminasi non è risultata superiore rispetto alle pazienti non in terapia estrogenica. Considerato il numero limitato di donne che assumevano altri medicamenti estrogenici di questo tipo, è richiesta tuttavia cautela nella somministrazione concomitante di estrogeni con una delle combinazioni di principi attivi sopra riportate.

Gli estrogeni possono aumentare la litogenicità della bile. Numerosi studi epidemiologici hanno rilevato un lieve ma statisticamente significativo aumento del rischio di patologie a carico della colecisti (soprattutto colelitiasi) e/o una maggiore incidenza di colecistectomie in associazione a TOS. Se ne deve tenere conto soprattutto nelle pazienti che presentano anche altri fattori di rischio per colelitiasi (ad es. obesità, iperlipidemia).

Le pazienti con prolattinoma preesistente devono essere sottoposte a stretto monitoraggio medico (compresa la determinazione periodica dei livelli di prolattina), poiché in singoli casi è stato segnalato un ingrossamento dei prolattinomi in associazione alla terapia estrogenica.

Durante i primi mesi della terapia possono verificarsi sanguinamenti da rottura e spotting. Gli eventuali sanguinamenti irregolari che si manifestano durante la terapia con Femoston conti 0,5/2,5 di solito diminuiscono sensibilmente o si risolvono completamente dopo 6 mesi. Se tali sanguinamenti si verificano più tardi nel corso della terapia o persistono dopo l'interruzione della stessa, occorre determinarne la causa ed eventualmente eseguire una biopsia endometriale per escludere una degenerazione maligna dell'endometrio.

Le dimensioni dei miomi uterini possono aumentare durante la terapia estrogenica. In questo caso la terapia deve essere interrotta.

Qualora durante la TOS si verifichi una riattivazione dell'endometriosi, si raccomanda di interrompere la terapia.

Gli estrogeni esogeni possono scatenare o esacerbare i sintomi di un angioedema ereditario o acquisito.

Un apporto esogeno di estrogeni determina l'aumento delle concentrazioni sieriche di globulina legante la tiroxina (TBG). Nelle donne con funzione tiroidea normale tale fenomeno non ha rilevanza clinica. Gli studi suggeriscono che nelle pazienti in terapia sostitutiva con ormoni tiroidei, la somministrazione aggiuntiva di un preparato estrogenico (come Femoston conti 0,5/2,5) potrebbe determinare un aumento del fabbisogno di tiroxina. Nelle pazienti in terapia sostitutiva con ormoni tiroidei è pertanto necessario monitorare regolarmente la funzione tiroidea (mediante determinazione del TSH), in particolare nei primi mesi di TOS.

Occasionalmente si può formare un cloasma, soprattutto nelle donne con cloasma gravidico in anamnesi. Le donne con tendenza alla formazione di cloasmi non devono esporsi al sole o ad altre radiazioni ultraviolette durante la TOS.

I rischi sopra descritti correlati alla TOS sono stati prevalentemente osservati nel trattamento di donne di età ≥50 anni. Non sono disponibili dati sulla trasferibilità di tali esperienze a pazienti con menopausa precoce (ossia la perdita della funzione ovarica prima del compimento del 40° anno di età a seguito di malattie endocrine/genetiche, ovariectomia, terapie per neoplasie maligne ecc.) fino al raggiungimento della normale età di insorgenza della menopausa. Per questa fascia di età è richiesta una particolare valutazione del rapporto rischio-beneficio, che tenga conto anche dell'eziologia della menopausa precoce (chirurgica vs altre cause).

La diagnosi e l'avvio della terapia in pazienti con menopausa precoce vanno possibilmente eseguite in un centro specializzato, con esperienza nel trattamento di tale quadro patologico.

Femoston conti 0,5/2,5 non ha efficacia contraccettiva.

Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Non sono stati condotti studi di interazione con Femoston conti 0,5/2,5.

Interazioni farmacocinetiche

Influenza di altri farmaci sulla farmacocinetica degli ormoni sessuali

Il metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può essere potenziato dalla somministrazione concomitante di sostanze che inducono gli enzimi metabolizzanti del principio attivo (in particolare gli enzimi del citocromo P450 3A4, 3A5, 3A7 e 2B6). Queste sostanze includono, tra l'altro: barbiturici, carbamazepina, efavirenz, felbamato, nevirapina, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato, nonché preparati contenenti iperico (Hypericum perforatum).

Sebbene il ritonavir e il nelfinavir siano in realtà noti come potenti inibitori enzimatici, presentano anch'essi proprietà di induzione degli enzimi se usati in concomitanza con ormoni steroidei.

Sotto il profilo clinico, un aumento del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può determinare una diminuzione dell'efficacia e causare alterazioni del pattern di sanguinamento uterino.

Gli inibitori enzimatici (ad es. antifungini azolici o macrolidi) possono potenziare gli effetti desiderati e indesiderati dell'estradiolo.

Influenza degli ormoni sessuali sulla farmacocinetica di altri farmaci

Al contrario, gli ormoni sessuali possono anche influire sul metabolismo di altri medicamenti. Di conseguenza, le loro concentrazioni plasmatiche possono risultare aumentate (ad es. benzodiazepine, ciclosporina, imipramina, metoprololo) o diminuite (ad es. lamotrigina, vedere sotto).

Gli estrogeni possono inibire gli enzimi CYP450 metabolizzanti del principio attivo mediante inibizione competitiva. Occorre tenere conto di questo aspetto, in particolare in caso di somministrazione concomitante con sostanze con indice terapeutico stretto, quali ad es. ciclosporina A, tacrolimus, fentanil o teofillina. Dal punto di vista clinico, la concentrazione plasmatica di tali sostanze può aumentare fino a raggiungere livelli tossici. Può essere necessario un attento monitoraggio dei medicamenti e deve essere presa in considerazione la riduzione delle dosi della sostanza interessata.

Al contrario gli ormoni sessuali possono abbassare le concentrazioni plasmatiche di altri principi attivi. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di lamotrigina e contraccettivi ormonali combinati, a seguito di un'induzione della glucuronidazione è stato osservato un aumento clinicamente significativo della clearance della lamotrigina con corrispondente riduzione significativa dei livelli plasmatici di lamotrigina. Tale riduzione delle concentrazioni plasmatiche può essere accompagnata da un ridotto controllo delle crisi. Si prevede che i preparati TOS presentino un rischio di interazione comparabile. Pertanto l'istituzione di una terapia con Femoston richiede un monitoraggio adeguato e, in alcuni casi, un aggiustamento della dose di lamotrigina. Dopo l'interruzione del preparato ormonale i livelli di lamotrigina aumentano nuovamente, per cui la paziente deve essere monitorata anche in questa fase e la dose di lamotrigina deve essere ridotta, se necessario.

Gli estrogeni orali possono incidere anche sull'effetto di anticoagulanti e antidiabetici.

Interazioni con meccanismo ignoto

Negli studi clinici, la somministrazione concomitante di contraccettivi combinati contenenti etinilestradiolo e certe combinazioni di principi attivi impiegate per le infezioni da HCV (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina; glecaprevir/pibrentasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) rispetto alle pazienti trattate unicamente con i principi attivi antivirali, ha determinato un più frequente aumento clinicamente rilevante delle ALT (inclusi casi di aumento oltre cinque volte maggiore del limite superiore dell'intervallo di normalità). In caso di impiego di altri estrogeni (in particolare estradiolo ed estradiolo valerato), l'incidenza dell'aumento delle transaminasi non è risultato invece maggiore rispetto alle pazienti non sottoposte a terapia estrogenica. Alla luce del numero limitato di donne che assumevano altri medicamenti a base di estrogeni di questo tipo, è richiesta tuttavia cautela in caso di somministrazione concomitante di estrogeni con una delle combinazioni di principi attivi sopracitate.

Gravidanza

Femoston non ha alcuna indicazione per la gravidanza.. La gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare ad assumere il medicamento. Qualora si verifichi o si sospetti una gravidanza durante la terapia, occorre interrompere immediatamente l'assunzione del medicamento e consultare il medico.

Vi sono evidenze di rischi fetali sulla base di studi sperimentali condotti sugli animali. La maggior parte degli studi epidemiologici finora condotti non ha tuttavia fornito indicazioni chiare in merito a possibili effetti embriotossici o teratogeni nel caso di somministrazione accidentale di estrogeni o di combinazioni di estrogeni e progestinici durante la gravidanza.

Allattamento

Il medicamento non deve essere impiegato durante l'allattamento poiché può ridurre la produzione del latte e modificarne la qualità e poiché i principi attivi, anche in concentrazioni ridotte, sono rilevabili nel latte materno.

Non sono stati effettuati studi in merito. Non si ritiene che Femoston conti 0,5/2,5 abbia effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Occorre invece prestare attenzione agli effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più gravi associati alla TOS sono descritti anche nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (vedere rubrica menzionata).

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati che possono manifestarsi con una TOS combinata, in base al sistema di organi e alla frequenza.

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000); non nota (sulla base principalmente di segnalazioni spontanee derivanti dalla sorveglianza del mercato; non è possibile stimare la frequenza esatta).

Infezioni ed infestazioni

Comune: candidosi vaginale.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non nota: anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni cutanee allergiche.

Non comune: reazioni di ipersensibilità (come rinite, dispnea, angioedema, shock anafilattico).

Non nota: lupus eritematoso sistemico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento ponderale.

Non comune: perdita ponderale.

Non nota: ipertrigliceridemia, peggioramento di una porfiria.

Disturbi psichiatrici

Comune: nervosismo, depressione.

Non comune: alterazioni della libido.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (24,4%).

Comune: emicrania, vertigini.

Non nota: corea, peggioramento di un'epilessia.

Patologie dell'occhio

Singoli casi: intolleranza alle lenti a contatto, aumentata curvatura della cornea.

Patologie cardiovascolari

Non comune: tromboembolia venosa.

Raro: infarto miocardico.

Non nota: ipertensione, tromboembolie arteriose (ad es. ictus).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: dolore addominale (18%).

Comune: gonfiore, nausea, vomito.

Non nota: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Non comune: alterazioni della funzionalità epatica, ittero, colecistopatia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito, orticaria.

Raro: porpora vascolare.

Non nota: cloasma o melasma (che possono persistere anche dopo l'interruzione del medicamento), eritema multiforme, eritema nodoso.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore dorsale (10,3%).

Non nota: crampi alle gambe.

Patologie renali e urinarie

Non nota: incontinenza urinaria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: dolore/sensibilità alle mammelle (14,8%).

Comune: secrezione vaginale, dolore al basso ventre, disturbi mestruali (come menorragia, metrorragia, oligomenorrea, amenorrea, mestruazioni irregolari e spotting post-menopausale).

Non comune: dismenorrea, aumento delle dimensioni dei leiomiomi, ingrossamento della mammella, sintomi simili alla sindrome premestruale.

Non nota: alterazioni della cervice uterina, alterazioni fibrocistiche della mammella.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia.

Non comune: edemi periferici.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

A tutt'oggi non sono noti casi di sovradosaggio con Femoston conti 0,5/2,5.

L'estradiolo e il didrogesterone sono sostanze a bassa tossicità. In teoria, in caso di sovradosaggio possono verificarsi sintomi quali nausea, vomito, sonnolenza e capogiri. È improbabile che si renda necessario un trattamento specifico. Lo stesso vale anche in caso di sovradosaggio nei bambini.

Codice ATC

G03FA14

Femoston conti 0,5/2,5 è un preparato combinato estroprogestinico monofasico per la terapia ormonale sostitutiva continua in menopausa e/o per il trattamento di disturbi climaterici.

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione è descritto nella rubrica «Farmacodinamica».

Farmacodinamica

Estradiolo

Il principio attivo 17β-estradiolo è chimicamente e biologicamente identico all'estradiolo prodotto dall'organismo umano. L'estradiolo è l'estrogeno più importante e più attivo tra gli ormoni ovarici. Gli estrogeni endogeni sono coinvolti in precise funzioni dell'utero e degli organi accessori, ivi comprese la proliferazione endometriale e le alterazioni cicliche della cervice e della vagina.

Gli estrogeni svolgono un ruolo fondamentale nello sviluppo e nel mantenimento del sistema urogenitale femminile e dei caratteri sessuali secondari e sono altresì importanti per il mantenimento del tono e dell'elasticità delle strutture urogenitali.

Femoston conti 0,5/2,5 controlla gli stati di carenza estrogenica, che si manifestano nel periodo post-menopausale e, tra le altre cose, sono caratterizzati da tipici disturbi vasomotori quali vampate di calore e attacchi di sudorazione notturna.

Didrogesterone

Il didrogesterone è un progestinico attivo per via orale con attività simile a quella del progesterone somministrato per via parenterale.

Nell'ambito della terapia ormonale sostitutiva, il didrogesterone inibisce l'effetto proliferativo dell'estrogeno sull'endometrio. In questo modo, il didrogesterone protegge l'endometrio dall'aumentato rischio di iperplasia o carcinoma endometriale indotto dagli estrogeni.

Né il didrogesterone né i suoi metaboliti hanno effetti androgenici, anabolizzanti, estrogenici o corticosteroidi.

Il didrogesterone non ha alcun effetto sui parametri epatici, sul metabolismo dei lipidi o sulla coagulazione del sangue.

Efficacia clinica

Femoston conti 0,5/2,5 ha mostrato una riduzione statisticamente significativa delle vampate di calore da moderate a gravi rispetto al placebo. Un miglioramento è stato osservato già entro le prime 4 settimane.

Nei primi tre mesi di trattamento sono stati osservati sanguinamenti irregolari e spotting rispettivamente nel 10% e nel 21% delle pazienti, mentre durante i mesi da 10 a 12 della terapia tali eventi si sono manifestati rispettivamente nel 9% e nel 12% delle donne trattate.

Estradiolo

Assorbimento

L'estradiolo micronizzato viene assorbito rapidamente dal tratto gastrointestinale; le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 2-4 ore. La biodisponibilità assoluta di Femoston conti 0,5/2,5 non è stata studiata. È tuttavia noto che, in virtù di un marcato effetto di primo passaggio, la biodisponibilità dell'estradiolo è pari a circa il 3%.

Distribuzione

L'estradiolo si lega per il 97-99% alle proteine plasmatiche (sieroalbumina e globulina legante l'ormone sessuale [SHBG]). Soltanto l'1-2% dell'estradiolo circolante è presente in forma libera.

L'estradiolo attraversa la placenta e passa in quantità estremamente ridotte nel latte materno.

Metabolismo

Dopo la somministrazione orale, l'estradiolo viene rapidamente metabolizzato, prevalentemente nel fegato, con conseguente formazione di metaboliti coniugati e non coniugati, principalmente estrone ed estrone solfato. Questi metaboliti possono contribuire all'azione estrogenica.

Eliminazione

Il 90-95% dell'escrezione avviene nell'urina in forma coniugata, mentre il 5-10% viene escreto in forma non coniugata nelle feci. I principali metaboliti nell'urina sono i glucuronidi biologicamente inattivi dell'estrone e dell'estradiolo e i coniugati solfati. L'emivita di eliminazione dell'estradiolo e dei suoi principali metaboliti è di 10-16 ore.

Stato stazionario

Le concentrazioni di estradiolo raggiungono l'equilibrio dopo circa 5 giorni di assunzione quotidiana per via orale.

Didrogesterone

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il didrogesterone viene assorbito rapidamente; le massime concentrazioni plasmatiche vengono raggiunte entro 0,5-2,5 ore. La biodisponibilità assoluta è del 28%.

Il didrogesterone mostra una cinetica di assorbimento lineare.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa di didrogesterone il volume di distribuzione allo stato stazionario è approssimativamente 1400 l. Il didrogesterone e il suo principale metabolita 20α-diidro-didrogesterone (DHD) si legano alle proteine plasmatiche per più del 90%.

Il didrogesterone passa nel latte materno in piccole quantità.

Metabolismo

Il didrogesterone viene rapidamente metabolizzato nel metabolita principale DHD farmacologicamente attivo. I valori di DHD raggiungono il livello massimo 1,5 ore dopo l'assunzione.

Dopo l'assunzione orale di didrogesterone, le concentrazioni plasmatiche di DHD sono nettamente più elevate rispetto a quelle della sostanza originaria. Il rapporto tra DHD e didrogesterone per C_max e AUC è rispettivamente nell'ordine di 40 e 25.

Eliminazione

Il didrogesterone viene eliminato prevalentemente con l'urina. La clearance plasmatica totale è di 6,4 l/min. Il DHD è presente nell'urina principalmente sotto forma di acido glucuronico coniugato.

La durata media dell'emivita terminale del didrogesterone e del DHD varia rispettivamente dalle 5 alle 7 e dalle 14 alle 17 ore.

Stato stazionario

In caso di somministrazione ripetuta non si verifica nessun accumulo. Lo stato stazionario è stato raggiungo dopo una terapia della durata di 3 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La farmacocinetica dell'estradiolo e del didrogesterone non è stata studiata in pazienti con insufficienza epatica o renale. È tuttavia noto che il metabolismo di altri ormoni sessuali è rallentato in caso di insufficienza epatica.

Gli studi preclinici sulla tossicità per somministrazione ripetuta, sulla genotossicità e sul potenziale cancerogeno in caso di somministrazione di estradiolo e combinazioni di estradiolo e progestinici non hanno fornito indicazioni chiare in merito a rischi particolari per l'uomo, sebbene negli studi epidemiologici e negli studi sugli animali condotti con estradiolo sia stato rilevato un aumento del rischio di cancerogenicità.

Influenza su metodi diagnostici

Gli ormoni sessuali possono influire sui risultati di determinati esami di laboratorio, come ad es. i parametri biochimici di fegato e tiroide, la funzione surrenale e renale, i livelli plasmatici di proteine leganti e le frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati, della coagulazione e della fibrinolisi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Questo medicamento può rappresentare un rischio per l'ambiente acquatico. I medicamenti non più utilizzati non devono essere smaltiti con l'acqua di scarico né con i rifiuti domestici.

54986 (Swissmedic).

Labatec Pharma S.A., 1217 Meyrin (Genève)

Agosto 2025.