DIAPHIN SR cpr pell ret 200 mg

È soggetto alla legge federale del 3 ottobre 1951 sugli stupefacenti e sulle sostanze psicotrope (Legge sugli stupefacenti, LStup; RS 812.121). Può essere immesso sul mercato e rilasciato solo con l’autorizzazione dell’Ufficio federale della sanità pubblica (UFSP).

Principi attivi

Diaphin e.v.

Diamorfina cloridrato monoidrato

Diaphin orale

Diamorfina cloridrato come diamorfina cloridrato monoidrato

Sostanze ausiliarie

Diaphin e.v.

nessuna

Diaphin orale

Diaphin IR 200, compresse:

cellulosa microcristallina, amido di mais, magnesio stearato, silice colloidale anidra

Diaphin SR 200, compresse rivestite con film:

Nucleo della compressa: copolimero di metacrilato di ammonio (tipo B), olio di ricino idrogenato, carbomer 971P, magnesio stearato, silice colloidale anidra

Film di rivestimento: dimeticone, diossido di silicio idrato, macrogol 4000, ipromellosa, cellulosa microcristallina, ferro ossido (E172), ammonio metacrilato copolimero (tipo A)

1 fiala di Diaphin 5 g e.v. contiene 5000 mg di diamorfina cloridrato monoidrato in polvere liofilizzata (equiv. a 4357 mg di diamorfina)

Una compressa di Diaphin IR 200 contiene 200 mg di diamorfina cloridrato come diamorfina cloridrato monoidrato (equiv. a 182 mg di diamorfina)

Una compressa rivestita con film di Diaphin SR 200 contiene 200 mg di diamorfina cloridrato come diamorfina cloridrato monoidrato (equiv. a 182 mg di diamorfina)

Trattamento sostitutivo in caso di grave dipendenza da eroina nell'ambito del trattamento assistito con eroina.

Il trattamento assistito con eroina comprende, oltre al trattamento sostitutivo effettivo con Diaphin e.v. o p.o., misure di assistenza somatica, psichiatrica e sociale. Il riferimento di Diaphin e.v. o p.o. comporta la partecipazione ai programmi di assistenza. L'obiettivo finale dell'applicazione è l'astinenza dalla droga.

Il trattamento sostitutivo costituisce un'ulteriore possibilità di trattamento se altre forme di trattamento sono fallite o se lo stato di salute non consente altre forme di trattamento.

Il trattamento assistito con eroina è disciplinato dall'Ordinanza sulla dipendenza da stupefacenti e sulle altre turbe legate alla dipendenza del 25 maggio 2011 (Ordinanza sulla dipendenza da stupefacenti, ODStup, RS 812.121.6).

La somministrazione di Diaphin e.v. o p.o. avviene solo in istituzioni debitamente istituite ed approvate dall'UFSP, sotto il controllo visivo del personale del trattamento o in singoli pazienti sotto la supervisione del medico curante.

Per l'arruolamento nel trattamento assistito con eroina, il o la paziente deve:

•avere almeno 18 anni;

•essere gravemente dipendente da eroina da almeno 2 anni;

•aver interrotto o completato senza successo almeno 2 tentativi di trattamento con un'altra terapia ambulatoriale o stazionaria riconosciuta;

•presentare carenze dal profilo psichico, fisiologico o sociale, attribuibili al consumo di stupefacenti;

•firmare un accordo di trattamento (per i dettagli cfr. Ordinanza).

Indicazioni generali

Diaphin 5 g e.v. è destinato alla somministrazione endovenosa.

Diaphin IR 200 compresse, Diaphin SR 200 compresse rivestite con film sono per l'uso orale.

L'erogazione di eroina avviene solo in centri opportunamente allestiti e controllati. Il medico responsabile determina la posologia.

Posologia abituale

Per via endovenosa

La prima dose endovenosa nel trattamento assistito con eroina non deve superare i 15 mg di diamorfina cloridrato monoidrato (DAM). Se la prima dose è stata ben tollerata, è possibile iniettare immediatamente 15 mg di DAM. Tuttavia, la dose può essere aumentata a causa della tolleranza iniziale. Durante il primo giorno possono essere spesso somministrate dosi fino a 30 mg (al massimo ogni mezz'ora). In caso di iniezione più di due volte al giorno, il giorno successivo la dose singola massima può essere pari al 50% della dose giornaliera totale. Questa dose può essere assunta più volte nello stesso giorno (rispettando un tempo di attesa minimo di mezz'ora tra le iniezioni). In caso di iniezione due volte al giorno, la dose singola può essere aumentata di un massimo del 50% ad ogni consumo. Gli effetti delle prime dosi e degli aumenti di dose devono essere attentamente monitorati. La tolleranza totale si raggiunge a circa 300 mg/die. Le dosi giornaliere superiori a 600 mg e.v. di DAM hanno un effetto flash meno efficace a causa dell'autoblocco.

Sussiste un aumento del rischio di posologia eccessiva dopo l'interruzione della terapia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nelle gravidanze, nell'ultimo trimestre si raccomanda la distribuzione a tre dosi giornaliere identiche per ridurre al minimo le fluttuazioni della dose.

Per via orale

La prima dose orale nel trattamento assistito con eroina non deve superare i 100 mg di diamorfina cloridrato (DAM anidra). Se la dose iniziale è ben tollerata, si possono somministrare 100 mg tre volte al giorno. La dose può essere aumentata di 300 mg al giorno, suddivisa in 3 dosi, fino a raggiungere una dose orale giornaliera di 800–900 mg. Le dosi giornaliere superiori a 1800 mg per via orale di DAM anidra hanno un effetto flash meno efficace a causa dell'autoblocco.

Gli effetti delle prime dosi e degli aumenti di dose devono essere attentamente monitorati.

Posologia per il passaggio da altri oppiacei

Se sono state somministrate dosi medie o elevate di oppiacei prima di passare da un agonista oppiaceo all'altro, si ha una tolleranza significativa. I passaggi sono quindi praticamente privi di rischi. Data la diversa cinetica e il diverso accumulo, il passaggio da un oppiaceo a breve emivita a un oppiaceo a lunga emivita può causare nei primi giorni un considerevole sottodosaggio. Al contrario, il passaggio dal metadone alla DAM non presenta problemi cinetici. Il consumo di metadone del giorno precedente è utilizzato come valore di riferimento al momento del calcolo della dose.

Per infusione e.v.: passando dal metadone a più di 2 iniezioni di DAM al giorno, la dose giornaliera di metadone in mg può essere iniettata 3 volte al giorno come singola dose di DAM. Se si passa a due iniezioni di DAM al giorno, la dose singola corrisponde a 1,5 volte la dose di metadone in mg del giorno precedente.

Per via orale: passando dal metadone a DAM anidra orale, è possibile distribuire fino a 10 volte la dose di metadone in mg del giorno precedente su 3 singole dosi di DAM al giorno.

Modo di somministrazione corretto

Diaphin 5 g e.v., polvere per soluzione iniettabile, preparazione della soluzione

Materiale necessario: fiale con acqua sterile, siringhe e aghi, tamponi imbevuti di alcool per disinfezione del tappo delle fiale.

Preparazione

Con una siringa e in condizioni asettiche, aggiungere al principio attivo 46,5 ml di acqua sterile.

Agitare bene per ottenere una soluzione omogenea di 100 mg/ml di diamorfina cloridrato monoidrato (equiv. a 87 mg/ml di diamorfina).

Annotare la data di preparazione della soluzione sull'etichetta.

Devono essere utilizzate solo soluzioni limpide prive di particelle visibili.

Diaphin SR 200, compresse rivestite con film

Diaphin SR 200 compresse rivestite con film devono essere deglutite intere e non frantumate, altrimenti l'effetto a rilascio prolungato viene neutralizzato. L'assunzione concomitante di alcool può neutralizzare l'effetto a rilascio prolungato accelerando la dissoluzione di Diaphin SR 200 compressa rivestita con film. La compressa rivestita con film SR deve essere assunta dopo i pasti. L'effetto a rilascio prolungato della compressa di SR 200 mg aumenta in modo significativo se la compressa viene assunta dopo un pasto (t_max 2,5 ore vs 4,5 ore). Quando si assume Diaphin SR 200 compresse rivestite con film come sostituto di base è quindi importante assicurarsi che le compresse non vengano assunte a stomaco vuoto.

Diaphin IR 200 compresse

Diaphin IR 200 compresse possono essere somministrate divise o, in caso di sospetta diversione illegale, anche frantumate.

La DAM deve essere prescritta solo ai pazienti in ambito di un trattamento assistito con eroina (cfr. «Indicazioni/Possibilità di impiego»).

Ipersensibilità alla DAM, malattia ostruttiva delle vie respiratorie, depressione respiratoria, addome acuto, ileo paralitico, aumento della pressione endocranica, trauma cerebrale, cefalea e mal di pancia di origine sconosciuta, faeocromocitoma, uso concomitante di MAO-inibitori.

Dipendenza da medicamenti e potenziale di abuso

In seguito all'uso ripetuto di oppioidi possono svilupparsi tolleranza, dipendenza fisica e/o dipendenza psicologica. In seguito all'uso di oppioidi può verificarsi dipendenza iatrogena. Diaphin può essere abusato in modo simile ad altri oppioidi e tutti i pazienti trattati con oppioidi devono essere monitorati per rilevare segni di abuso e dipendenza. I pazienti a maggior rischio di abuso di oppioidi possono comunque essere trattati adeguatamente con oppioidi, ma richiederanno un monitoraggio aggiuntivo per rilevare segni di uso improprio, abuso o dipendenza. L'uso ripetuto di Diaphin può portare al disturbo da uso di oppioidi. L'uso improprio o deliberato di Diaphin può provocare una posologia eccessiva e/o la morte. Il rischio di sviluppare un disturbo da uso di oppioidi aumenta nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli) di disturbi da uso di sostanze (incluso disturbo da uso di alcool), nei fumatori o nei pazienti affetti da altre patologie psichiatriche (p. es. depressione maggiore, disturbi d'ansia e disturbi di personalità). I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni di un comportamento compulsivo di ricerca della sostanza, il cosiddetto «drug-seeking behavior» (p. es. richiesta anticipata di rinnovo della prescrizione). Ciò include anche la verifica di oppioidi e medicamenti psicoattivi (come le benzodiazepine) assunti in concomitanza. Nei pazienti con segni e sintomi di disturbo da uso di oppioidi considerare la possibilità di consultare uno specialista in dipendenze.

Data la rapida perdita di tolleranza associata all'astinenza o all'interruzione del trattamento sostitutivo con eroina per diversi giorni (dopo 5 giorni di astinenza, la tolleranza agli oppiacei è praticamente nulla), si consiglia cautela quando si riprende in consumo della DAM (cfr. «Posologia/possibilità d'impiego») La dose giornaliera totale viene ridotta del 20% per ogni giorno di astinenza. Dopo un'astinenza di 5 o più giorni, nel primo giorno di trattamento viene somministrata una dose giornaliera totale di 90 mg di DAM per via endovenosa o 200 g di DAM anidra per via orale.

Per prima cosa è necessario effettuare uno screening delle urine per verificare l'assenza di oppiacei, cocaina, benzodiazepine e metadone, al fine di evitare interazioni.

Si raccomanda inoltre cautela nei pazienti affetti da epilessia, insufficienza renale ed epatica, ipotiroidismo, insufficienza respiratoria, ipotensione, bradicardia, disturbi convulsivi, iperplasia prostatica e diabete mellito.

Depressione respiratoria

Come con tutti gli oppioidi, all'uso di Diaphin è associato un rischio di depressione respiratoria clinicamente rilevante. Se non riconosciuta e trattata immediatamente, la depressione respiratoria può portare all'arresto respiratorio e alla morte. Il trattamento della depressione respiratoria prevede, a seconda delle condizioni cliniche del paziente, una rigorosa sorveglianza, misure di supporto e la somministrazione di antagonisti degli oppioidi. La depressione respiratoria grave, pericolosa per la vita o fatale, può manifestarsi in qualsiasi momento della terapia, ma il rischio è maggiore all'inizio della terapia o dopo un aumento della dose.

Disturbi respiratori legati al sonno

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, inclusa l'apnea centrale del sonno (CSA). L'uso di oppioidi aumenta il rischio di apnea centrale del sonno in modo dose-dipendente. Nei pazienti affetti da apnea centrale del sonno, considerare la possibilità di una riduzione della dose totale di oppioidi.

Uso concomitante con medicamenti depressivi del SNC

L'uso concomitante di oppioidi con benzodiazepine o altri medicamenti depressivi del SNC può causare sedazione profonda, depressione respiratoria, coma e morte. A causa di questi rischi, la somministrazione concomitante di oppioidi e benzodiazepine o altri medicamenti depressivi del SNC deve essere effettuata solo in pazienti per i quali non è possibile prendere in considerazione alcuna opzione terapeutica alternativa. Se si decide di prescrivere Diaphin in concomitanza con benzodiazepine o altri medicamenti depressivi del SNC, scegliere il dosaggio efficace più basso e la durata minima di uso concomitante. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. (cfr. la rubrica «Interazioni»)

Esposizione accidentale

I pazienti e le persone che li assistono devono essere informati che Diaphin contiene una quantità di principio attivo che può risultare fatale, in particolare per i bambini. I pazienti e le persone che li assistono devono essere avvisati di tenere tutte le unità fuori dalla portata dei bambini e di smaltire le unità aperte o non utilizzate in modo appropriato.

Sindrome di astinenza neonatale

L'uso prolungato di Diaphin in gravidanza può causare una sindrome di astinenza neonatale, che se non riconosciuta e trattata tempestivamente, può essere pericolosa per la vita. La terapia deve seguire i protocolli sviluppati da esperti in neonatologia. Se è richiesto l'uso di oppioidi per un periodo prolungato in una donna incinta, informare la paziente del rischio di sindrome d'astinenza neonatale da oppiacei ed assicurarsi che, se necessario, sia disponibile un trattamento appropriato.

Insufficienza surrenalica

Gli oppioidi possono causare un'insufficienza surrenalica reversibile che richiede il monitoraggio e una terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi dell'insufficienza surrenalica possono includere, tra gli altri: nausea, vomito, inappetenza, stanchezza, debolezza, vertigine o pressione bassa.

Diminuzione degli ormoni sessuali e aumento della prolattina

L'uso a lungo termine di oppioidi può essere associato a una diminuzione dei livelli di ormoni sessuali e a un aumento dei livelli di prolattina. I sintomi includono diminuzione della libido, impotenza o amenorrea.

Spasmo dello sfintere di Oddi/pancreatite

Gli oppioidi possono causare disfunzioni e spasmi dello sfintere di Oddi, aumentando la pressione intrabiliare nonché il rischio di sintomi delle vie biliari e pancreatite.

L'uso concomitante di altri medicamenti depressivi del SNC, inclusi altri oppioidi, sedativi quali benzodiazepine o ipnotici, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, miorilassanti, antistaminici sedativi, gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) e alcolici può causare effetti depressivi additivi che portano a depressione respiratoria, ipotensione, sedazione profonda o coma, che talvolta possono essere fatali (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Una sindrome serotoninergica può svilupparsi in caso di uso concomitante di oppioidi con inibitori delle monoamino-ossidasi (MAO-inibitori) e principi attivi serotoninergici quali inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) e antidepressivi triciclici (TCA). I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato di coscienza, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

Tuttavia, la dipendenza multipla da diversi stupefacenti non costituisce una controindicazione al trattamento assistito con eroina. Soprattutto in caso di abuso combinato di alcool e oppiacei, a causa dell'aumentato rischio di cirrosi epatica, si deve tentare di proseguire il trattamento.

Si consiglia un trattamento di astinenza totale o parziale in caso di poliossicomania persistente. Con l'assunzione concomitante di bevande alcoliche si verificano nausea e vomito, disturbi della motilità intestinale e disturbi del sonno (soprattutto disturbi del sonno continuo) che possono essere ridotti con un adeguamento della posologia di diamorfina. In caso di sospetto consumo eccessivo di alcool, prima della diamorfina è consigliabile determinare il livello ematico/alcolemico (test della vescica). Per valori > 1‰, la dose abituale di DAM deve essere ridotta a metà e suddivisa in due dosi (tempo di attesa tra applicazioni/iniezioni: 30 minuti) per evitare il sovradosaggio (condizioni comatose) da consumo concomitante di alcool.

Il consumo concomitante di cocaina e l'astinenza da alcool, benzodiazepine, barbiturici e altri sedativi aumentano il rischio di epilessia.

Sebbene la diamorfina sia metabolizzata in modo indipendente dal sistema del citocromo P450 mediante deacetilazione e glucuronidazione, il sistema del citocromo P450 può svolgere un ruolo centrale nel caso di morte improvvisa dei politossicomani, poiché la cocaina, alcune benzodiazepine e gli antidepressivi sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 (posologia eccessiva da inibizione competitiva).

La terapia con DAM non deve essere iniziata durante il trattamento con MAO-inibitori o per 2 settimane dopo la loro interruzione.

Gravidanza

Diaphin non deve essere impiegato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità. Nonostante le prove evidenti del rischio per il feto umano e del nascituro, il beneficio terapeutico per la madre può superare tale rischio.

L'uso prolungato di Diaphin in gravidanza può causare una sindrome di astinenza neonatale da oppioidi, che se non riconosciuta e trattata tempestivamente può essere pericolosa per la vita. La terapia deve seguire i protocolli sviluppati da esperti in neonatologia. Se è richiesto l'uso di oppioidi per un periodo prolungato in una donna incinta, informare la paziente del rischio di sindrome d'astinenza neonatale da oppiacei ed assicurarsi che, se necessario, sia disponibile un trattamento appropriato (cfr. anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

I sintomi includono pianto, tremore, iperreflessia, aumento del tono muscolare, piressia, tachipnea. Inoltre, questi bambini hanno spesso un peso corporeo inferiore alla norma. La sindrome da astinenza può essere trattata e, allo stato attuale delle conoscenze, non comporta alcuna conseguenza.

La morfina è nota per essere escreta nel latte materno. Si prevede che anche dopo la somministrazione di diamorfina, quantità sconosciute di morfina vengano escrete nel latte materno. L'allattamento al seno deve essere assolutamente sconsigliato durante il trattamento assistito con eroina.

Diaphin può influenzare le capacità cognitive, l'attenzione e la capacità di reazione a tal punto da compromettere o interrompere la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine. I pazienti devono essere avvisati. Macchine e attrezzi non devono essere utilizzati per mezz'ora dopo l'iniezione.

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000), molto raro (< 1/10'000).

Disturbi psichiatrici

Non nota: dipendenza.

Patologie del sistema nervoso

Disturbi del sonno.

L'iniezione di diamorfina può avere un effetto epilettogeno. In una situazione acuta di convulsioni epilettiche, si possono attendere alcuni minuti nei soggetti affetti da oppiacei, poiché la precedente somministrazione di sostanze miste può portare a interazioni inaspettate. Si raccomanda l'iniezione ripetuta di Diazepam 10 mg e.v. contro convulsioni epilettiche prolungate (stato epilettico). Se non è possibile arrestare le convulsioni è necessario provvedere immediatamente all'ospedalizzazione. Le ricorrenti crisi epilettiche devono essere chiarite e trattate eziologicamente; spesso sono presenti altri fattori causali.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non nota: depressione respiratoria, sindrome dell'apnea notturna centrale.

Paralisi respiratoria pericolosa per la vita a seguito di posologia eccessiva, per cui questa dose può variare in base allo stato di tolleranza (cfr. la rubrica «Posologia eccessiva»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune (80%): reazioni di ipersensibilità sotto forma di sintomi cutanei (orticaria, prurito) dovuti al rilascio di istamina.

Patologie gastrointestinali

Molto comune (50–65%): stipsi, ritardo nello svuotamento gastrico, inappetenza.

Raro: nausea e vomito.

Non nota: pancreatite.

Parallelamente al trattamento assistito con eroina, si devono prescrivere lassativi lievi come medicamenti a lungo termine (ad es. zucchero invertito, ma non lassativi di massa).

Patologie epatobiliari

Non nota: spasmo dello sfintere di Oddi.

Patologie renali e urinarie

Ritenzione urinaria.

Patologie vascolari

Molto comune (80%): reazioni di ipersensibilità legate all'istamina (più raramente rispetto alla morfina). Disturbi ortostatici da dilatazione vascolare, cefalea.

Il rilascio di istamina non sembra essere mediato da recettori per gli oppiacei e non può essere inibito da antagonisti degli oppiacei.

Patologie endocrine

Molto comune (20%): diminuzione dei livelli ematici dell'ormone luteinizzante e dell'ormone follicolo-stimolante, aumento dei livelli di prolattina.

Aumento della glicemia.

Disturbi del sistema immunitario

La capacità immunitaria è indebolita dall'alternanza tra consumo e astinenza che caratterizza la dipendenza, mentre la somministrazione cronica stabile di oppiacei non ha praticamente alcun impatto.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune (50%): amenorrea, disturbi sessuali (perdita di libido).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di posologia eccessiva di oppioidi è stata osservata leucoencefalopatia tossica.

Sintomi di intossicazione

Segni di intossicazione o posologia eccessiva da diamorfina comprendono: miosi, depressione respiratoria, abbassamento della pressione sanguigna, shock, sintomi a carico del SNC, sonno, bassa temperatura corporea e perdita del tono muscolare.

In casi gravi si possono sviluppare insufficienza circolatoria e coma.

Trattamento dell'intossicazione

1.Apertura delle vie aeree e ventilazione con ossigeno (6 litri/min)

2.Uso di un antagonista degli oppiacei (naloxone). Metà del contenuto di una fiala (0,4 mg) deve essere somministrato per via i.m., l'altra metà per via e.v. Se il grado desiderato di antagonizzazione e il miglioramento della funzione respiratoria non si ottengono immediatamente dopo la prima somministrazione ripetere la somministrazione di naloxone a intervalli di 2–3 minuti. Nel caso in cui una somministrazione di 2–3 volte sia inefficace si può concludere che la condizione del paziente sia parzialmente o totalmente correlata ad altri quadri clinici o a sostanze che non sono la morfina. Attenzione: l'effetto del naloxone è breve. Al contrario, la diamorfina e i suoi metaboliti attivi hanno un effetto prolungato. Pertanto, se necessario, la somministrazione di naloxone deve essere ripetuta e il paziente monitorato a lungo termine. L'analgesia, l'euforia, la depressione respiratoria, la formazione di dipendenza e altri effetti centrali della diamorfina possono essere soppressi dagli antagonisti degli oppiacei. Solo l'effetto emetico immediato non può essere antagonizzato.

Codice ATC

N07BC06

Meccanismo d'azione

La diamorfina è un analgesico narcotico. Essa si lega scarsamente ai recettori del sistema nervoso centrale, a differenza dei metaboliti attivi 6-orto-monoacetilmorfina (6-MAM) e morfina. Può quindi essere definita come profarmaco. Il legame con i recettori μ è il principale responsabile degli effetti sul sistema nervoso centrale. L'effetto sui tossicodipendenti dura 5–8 ore.

Farmacodinamica

La diamorfina o i metaboliti attivi esercitano i loro effetti interagendo con i recettori specifici (endofili o oppioidi). In questo senso, la diamorfina non presenta alcuna differenza rispetto agli altri oppiacei. Tuttavia, esistono differenze dovute alle proprietà cinetiche della diamorfina. Può accadere che i tossicodipendenti interpretino gli effetti percepiti in modo diverso dai vari oppiacei come differenze di sostanza. In effetti, l'importanza delle differenze farmacodinamiche è minima, mentre gli effetti delle diverse forme di somministrazione e le relative cinetiche sono molto più importanti. Se un effetto oppiaceo è considerato auspicabile o indesiderato è in parte dovuto alle aspettative soggettive e situazionali. Sia nell'uso illegale che nel trattamento assistito con eroina, molti effetti sul SNC sono generalmente desiderati dal paziente (euforia, sensazione di calore).

Efficacia clinica

Oltre agli effetti meramente farmacologici della diamorfina, difficilmente quantificabili, il trattamento interdisciplinare assistito con eroina produce i seguenti risultati medici e socioeconomici:

•miglioramento e stabilizzazione della salute fisica;

•diminuzione dello stato depressivo e dell'ansia;

•riduzione del consumo illegale di eroina e cocaina;

•miglioramento della situazione abitativa e lavorativa;

•diminuzione dei contatti con il mondo della droga illegale;

•riduzione delle condanne giudiziali.

Assorbimento

Poiché la diamorfina è più lipofila di altri oppiacei, raggiunge il cervello molto rapidamente, nel giro di pochi secondi, dopo l'iniezione endovenosa. Di conseguenza, la diamorfina può provocare un'immediata sensazione di estasi, nota come «flash». Questa dinamica è molto meno marcata quando si usano le compresse. La compressa di Diaphin IR 200, a effetto immediato, provoca in pochi minuti un effetto sensibile, descritto come una lieve sensazione di estasi o «flash». Dato l'effetto molto ridotto e ritardato, l'uso di Diaphin SR 200 compresse rivestite con film, a rilascio prolungato, non provoca alcuna sensazione o solo una sensazione lieve.

Una dose orale normale a 300 mg determina i seguenti valori per C_max e t_max

Distribuzione

Le concentrazioni sieriche di diamorfina e dei suoi metaboliti attivi mostrano fluttuazioni relativamente forti con una corrispondente variazione diurna del senso di benessere. A causa degli intervalli di posologia molto lunghi rispetto alle rispettive emivita (generalmente 2–3 volte al giorno), non vi è alcun rischio di accumulo per la diamorfina e i suoi metaboliti primari, 6-MAM e morfina. L'eccezione è il metabolita attivo morfina-6-glucuronide, formato solo in piccole quantità, il quale ha una emivita significativamente più lunga. Tuttavia, se non vi è insufficienza renale, non vi è alcun rischio di accumulo.

Fino ad una dose singola di 200 mg e.v., la farmacocinetica della diamorfina è lineare, cioè la concentrazione sierica aumenta in proporzione alla dose somministrata.

I metaboliti morfina e 6-MAM superano più rapidamente la barriera ematoencefalica. La morfina attraversa la barriera placentare e viene escreta nel latte materno.

Metabolismo

Dopo iniezione endovenosa, la diamorfina è rilevabile nel sangue solo per un breve periodo di tempo. Ha un'emivita di circa 3 minuti. Nel sistema nervoso centrale e nei tessuti periferici viene rapidamente metabolizzata in 6-MAM per dissociazione di un gruppo acido acetico. Con un'emivita di 20 minuti, si separa anche il secondo gruppo di acetilene. La morfina è un metabolita attivo che ha un'emivita plasmatica di circa tre ore.

I valori elevati e altamente variabili della clearance plasmatica della diamorfina superano in modo significativo il flusso plasmatico epatico e renale. Questo, così come la quantità trascurabile di diamorfina immutata escreta per via renale in relazione alla dose applicata, indicano un'idrolisi enzimatica della diamorfina dovuta alle colinesterasi sieriche e alle esterasi associate agli eritrociti.

Nel metabolismo epatico, la morfina viene principalmente convertita in morfina-3-glucuronide. Altri metaboliti che si formano in quantità minori sono la morfina-6-glucuronide (farmacologicamente attiva) e la normorfina.

Dopo la somministrazione orale, sia la DAM che il suo metabolita 6-MAM sono rilevabili nel sangue solo in quantità minime. Tuttavia, la DAM viene assorbita molto bene, in quanto la DAM orale produce livelli plasmatici di morfina e dei suoi metaboliti significativamente più elevati rispetto alla somministrazione diretta della morfina stessa.

Eliminazione

I metaboliti (glucuronidi della morfina) vengono escreti attraverso la bile con successiva secrezione nel tratto gastrointestinale. Qui i coniugati vengono idrolizzati e la morfina libera viene riassorbita (circolazione enteroepatica). L'eliminazione avviene principalmente attraverso i reni, oltre che attraverso la bile (7–10%).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Gravidanza: la diamorfina e i metaboliti attivi entrano nel feto attraverso la placenta. A causa della barriera ematoencefalica non ancora completamente sviluppata, la morfina può raggiungere concentrazioni più elevate nel SNC infantile che nella madre.

Tolleranza

Con l'assunzione regolare di dosi ripetute di diamorfina, nel giro di pochi giorni si osserva un'assuefazione alla sostanza attiva. La tolleranza agli oppiacei è costituita da una serie di processi di adattamento individuali in diversi sistemi neuronali e neurochimici. L'espressione di diverse proteine e peptidi viene alterata e la densità dei recettori spesso diminuisce («downregulation»). La somministrazione di breve durata della diamorfina determina un aumento delle concentrazioni di β-endorfine nel cervello. Gli antagonisti o l'astinenza hanno l'effetto opposto. Con la somministrazione prolungata di oppiacei, tuttavia, il livello di β-endorfina si normalizza. L'assunzione cronica di un oppiaceo produce intolleranza crociata con altri oppiacei.

Dipendenza/astinenza

Il consumo giornaliero di diamorfina crea entro breve tempo una dipendenza che si manifesta con sintomi di astinenza quando la dose viene interrotta o ridotta. I sintomi da astinenza sono reazioni specifiche al recettore. Il meccanismo di tolleranza al consumo cronico di diamorfina ha un ruolo inverso nella sindrome da astinenza: Se l'apporto non viene completato, la quantità ridotta di oppiacei e peptidi presenti nell'organismo non è sufficiente a stimolare il numero ridotto di recettori tanto quanto la dose abituale di diamorfina. Inoltre, l'inibizione del rilascio di catecolamine si interrompe durante l'astinenza, per cui vengono rilasciate grandi quantità di adrenalina e noradrenalina. Questi sono principalmente responsabili di sgradevoli sensazioni di astinenza (midriasi, irrequietezza motoria, nervosismo, irritabilità, sbadigli, starnuti, lacrime, sudorazione fredda, diarrea, crampi addominali, abbassamento della pressione sanguigna).

L'astinenza da oppiacei non è di per sé pericolosa. Tuttavia, la perdita di tolleranza in caso di nuovo consumo di oppiacei è pericolosa. In qualsiasi trattamento di astinenza è necessario sottolineare i pericoli derivanti dalla perdita di tolleranza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Potenziale mutageno e cancerogeno

La morfina viene prodotta metabolicamente dalla diamorfina. Esistono risultati chiaramente positivi sulla mutagenicità, che indicano che la morfina ha un effetto clastogenico ed esercita tale effetto anche sulle cellule germinali. Sulla base dei risultati di diversi test di mutagenicità, la morfina deve essere considerata una sostanza mutagena; tale effetto deve essere ipotizzato anche nell'essere umano. La diamorfina deve essere assunta solo in presenza di un contraccettivo sicuro. Non sono disponibili studi a lungo termine sul potenziale tumorale della diamorfina e della morfina.

Tossicità riproduttiva

La morfina viene prodotta metabolicamente dalla diamorfina. Nei topi e nei criceti sono stati osservati difetti del sistema nervoso centrale (esencefalia, cranioschisi) dopo una singola somministrazione di alte dosi di morfina durante la fase di organogenesi. Nel topo sono stati rilevati anche disturbi della segmentazione, che si sono manifestati in lesioni costali e vertebrate. Il tasso di gravidanze nei ratti ad alta dose di morfina (70 mg/kg/die) durante i giorni 5–20 di gravidanza era solo del 6%, per cui si devono ipotizzare effetti sull'embrione pre-impianto o sul processo di impianto. Nell'essere umano, la morfina può essere associata a un aumento della prevalenza di ernie inguinali.

Incompatibilità

Diaphin 5 g e.v., polvere per soluzione iniettabile non deve essere preparata con altri medicamenti o solventi tranne acqua sterile per preparazioni iniettabili.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Le fiale liofilizzate, le compresse e le compresse rivestite con film devono essere conservate a temperatura ambiente (15–25°C) e le soluzioni in frigorifero (2–8°C e al riparo dalla luce). La soluzione è stabile per 2 settimane.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Per maggiori informazioni sulle misure di mitigazione del rischio e sui requisiti per le infrastrutture dei centri di trattamento, cfr. Manuale del trattamento assistito con eroina, Ufficio federale della sanità pubblica) ottobre 2000 e Linee guida e raccomandazioni per il trattamento dell'assistenza medica ambulatoriale nella prescrizione medica degli stupefacenti, Seidenberg A., 1997.

55561 (Swissmedic) Diaphin 5 g e.v., polvere per soluzione iniettabile

57720 (Swissmedic) Diaphin SR 200, compresse rivestite con film

57724 (Swissmedic) Diaphin IR 200, compresse

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz

Marzo 2024.