VOTUBIA cpr 5 mg

Principi attivi

Everolimus.

Sostanze ausiliarie

Compresse

Magnesio stearato, lattosio monoidrato, ipromellosa, crospovidone (tipo A), lattosio anidro, butilidrossitoluene (E321).

Ciascuna compressa da 2.5 mg contiene 2.45 mg di lattosio monoidrato e 71.875 mg di lattosio anidro.

Ciascuna compressa da 5 mg contiene 4.90 mg di lattosio monoidrato e 143.75 mg di lattosio anidro.

Compresse dispersibili

Magnesio stearato, lattosio monoidrato, ipromellosa, crospovidone, mannitolo, cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, butilidrossitoluene (E321).

Ciascuna compressa dispersibile da 2 mg contiene 1.96 mg di lattosio monoidrato.

Ciascuna compressa dispersibile da 3 mg contiene 2.94 mg di lattosio monoidrato.

Compresse da 2.5 mg:

compresse di colore bianco-leggermente giallastro, di forma allungata con bordi smussati e senza linea di frattura, con impresso «LCL» su un lato e «NVR» sull'altro.

Compresse da 5 mg:

compresse di colore bianco-leggermente giallastro, di forma allungata con bordi smussati e senza linea di frattura, con impresso «5» su un lato e «NVR» sull'altro.

Compresse dispersibili da 2 mg:

compresse di colore bianco-leggermente giallastro, rotonde, piatte con bordi smussati e senza linea di frattura, con impresso «D2» su un lato e «NVR» sull'altro.

Compresse dispersibili da 3 mg:

compresse di colore bianco-leggermente giallastro, rotonde, piatte con bordi smussati e senza linea di frattura, con impresso «D3» su un lato e «NVR» sull'altro.

Nei pazienti affetti da sclerosi tuberosa complessa (TSC):

Compresse:

per il trattamento degli angiomiolipomi renali che non richiedono un intervento chirurgico immediato, a partire dai 18 anni.

Compresse dispersibili:

per la terapia aggiuntiva in pazienti, a partire dai 2 anni, con crisi epilettiche refrattarie.

Compresse e compresse dispersibili:

per il trattamento di astrocitomi subependimali a cellule giganti (SEGA) che richiedono un intervento terapeutico ma non sono trattabili con intervento chirurgico.

La terapia con Votubia deve essere avviata da un medico esperto nel trattamento di pazienti affetti da sclerosi tuberosa complessa (TSC) e nel monitoraggio terapeutico del medicamento.

Votubia deve essere assunto per via orale una volta al giorno alla stessa ora e poi sempre durante o lontano dai pasti.

Se viene dimenticata una dose, il paziente non deve recuperarla, ma deve assumere la dose successiva abituale come prescritto.

Il trattamento deve essere proseguito finché si osserva un beneficio clinico o fino a quando non sopraggiunge una tossicità inaccettabile.

Votubia è disponibile in due forme galeniche: compresse e compresse dispersibili.

Votubia compresse può essere impiegato per il trattamento di TSC con SEGA e per il trattamento di TSC con angiomiolipoma.

Poiché Votubia compresse non è stato studiato nei pazienti con TSC e crisi epilettiche refrattarie, il suo utilizzo non è raccomandato per tale indicazione.

Le compresse di Votubia devono essere deglutite intere con un bicchiere d'acqua. Le compresse non devono essere né masticate né frantumate.

I pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse per intero devono disperdere completamente le compresse di Votubia in un bicchiere d'acqua (circa 30 ml) e mescolarle delicatamente (per circa 7 minuti) immediatamente prima di berle.

Il bicchiere deve essere poi risciacquato con la stessa quantità di acqua, che va bevuta completamente per assicurarsi di assumere l'intera dose.

Votubia compresse dispersibili è esclusivamente raccomandato per il trattamento di pazienti affetti da TSC con SEGA, per il trattamento di pazienti affetti da TSC con crisi epilettiche refrattarie e di quelli sottoposti a un monitoraggio terapeutico del medicamento.

Le compresse dispersibili Votubia si disciolgono rapidamente in acqua e formano una sospensione che può essere preparata in una siringa per uso orale o in un piccolo bicchiere. La sospensione può essere preparata esclusivamente con acqua e deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione. Se non può essere assunta entro 60 minuti dalla preparazione, la sospensione deve essere smaltita.

Posologia in caso di TSC con angiomiolipomi renali negli adulti

La dose raccomandata di Votubia è di 10 mg una volta al giorno.

Posologia in caso di TSC con SEGA o di TSC con crisi epilettiche refrattarie negli adulti e nei bambini

Per ottenere un effetto terapeutico ottimale, occorre un'accurata titolazione accompagnata dal monitoraggio della concentrazione ematica di everolimus con l'ausilio di un test validato. Se possibile, occorre utilizzare la stessa metodologia di test e lo stesso laboratorio per il monitoraggio terapeutico del medicamento per tutto il periodo di trattamento.

L'eventuale terapia concomitante con anticonvulsivi può influenzare il metabolismo di everolimus (vedere «Interazioni»).

Il dosaggio dipende dalla superficie corporea individuale (Body Surface Area, BSA, in m²).

Dose iniziale e concentrazione minima target in caso di TSC con SEGA

La dose iniziale giornaliera raccomandata di Votubia è di 4.5 mg/m², arrotondata alla dose più vicina che è possibile ottenere con Votubia compresse/compresse dispersibili. Votubia compresse e Votubia compresse dispersibili non devono essere combinati per ottenere il dosaggio desiderato.

Il dosaggio deve essere titolato a una concentrazione minima compresa tra 3 e 15 ng/ml.

Se la concentrazione è inferiore a 3 ng/ml, la dose giornaliera può essere incrementata di 2 mg (compresse dispersibili) o di 2.5 mg (compresse) ogni 2 settimane in base alla tollerabilità dei pazienti. Se le concentrazioni sono comprese tra 10 e 15 ng/ml e il paziente ha mostrato una tollerabilità e una risposta tumorale adeguate, non è necessario ridurre la dose. La dose di Votubia deve essere ridotta se vengono osservate concentrazioni a valle >15 ng/ml.

Dose iniziale e concentrazione minima target in caso di TSC con crisi epilettiche refrattarie

La dose iniziale giornaliera raccomandata di Votubia compresse dispersibili è riportata nella Tabella 0-1. La dose iniziale di Votubia compresse dispersibili deve essere arrotondata al dosaggio disponibile più vicino. Per ottenere la dose desiderata è possibile combinare diversi dosaggi. Il dosaggio deve essere titolato a una concentrazione minima compresa tra 5 e 15 ng/ml.

Tabella 0-1: Dose iniziale di Votubia in caso di TSC con crisi epilettiche refrattarie

Monitoraggio della dose, titolazione e monitoraggio della dose a lungo termine in caso di TSC con SEGA o di TSC con crisi epilettiche refrattarie

Monitoraggio della dose: dopo circa 1–2 settimane dalla prima dose, da un adeguamento della dose, della forma galenica o dall'avvio o dall'aggiustamento di un trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4 o della PgP, o in seguito ad un'alterazione dello stato epatico (Child-Pugh) così come dopo circa 2 settimane dall'inizio o dall'adeguamento di un trattamento concomitante con induttori del CYP3A4 o della PgP, occorre rilevare la concentrazione ematica a valle di everolimus.

Titolazione: il dosaggio individualizzato deve essere titolato aumentando la dose con incrementi di
1–4 mg, per ottenere la concentrazione a valle target per una risposta clinica ottimale. Quando si programma la titolazione della dose, occorre prendere in considerazione l'efficacia, la sicurezza, i medicamenti concomitanti e la concentrazione a valle attuale. La titolazione della dose individualizzata può essere basata su una semplice proporzione:

nuova dose di everolimus = dose attuale X (concentrazione target/concentrazione attuale)

La concentrazione a valle deve essere controllata dopo 1–2 settimane dall'adeguamento della dose.

Monitoraggio della dose a lungo termine: In pazienti affetti da TSC con SEGA: circa 3 mesi dopo l'inizio della terapia con Votubia, occorre determinare il volume del SEGA ed, eventualmente, aggiustare la dose. A tal proposito, occorre considerare le variazioni in volume del SEGA, le concentrazioni a valle corrispondenti e la tollerabilità.

Pazienti affetti da TSC con SEGA e pazienti affetti da TSC con crisi epilettiche: una volta raggiunta una dose target stabile, occorre monitorare le concentrazioni a valle nei pazienti che subiscono modifiche della superficie corporea ogni 3–6 mesi e, nei pazienti con superficie corporea costante, ogni 6–12 mesi per tutta la durata del trattamento.

Adeguamenti della dose in caso di TSC con angiomiolipomi renali, TSC con SEGA e TSC con crisi epilettiche refrattarie

Effetti indesiderati: la gestione di effetti indesiderati da medicamento gravi e/o intollerabili può richiedere l'interruzione temporanea del trattamento con o senza riduzione della dose o la sospensione del trattamento con Votubia. Se è necessaria una riduzione della dose, si raccomanda una dose inferiore di circa il 50% rispetto alla dose giornaliera precedente.

Per riduzioni di dose al di sotto del più basso dosaggio disponibile, deve essere considerata una somministrazione a giorni alterni (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La riduzione della dose, l'interruzione o la sospensione del trattamento e le possibili misure in caso di effetti indesiderati dovrebbero essere basate sulla valutazione clinica del medico curante e su un'analisi individuale rischio-beneficio.

• In caso di effetti collaterali di grado 1, normalmente non è richiesto alcun adeguamento della dose.
• In caso di effetti collaterali di grado 2, può essere necessaria l'interruzione temporanea del trattamento fino al miglioramento degli EI da medicamento al grado ≤1. Nella maggior parte dei casi, il trattamento può essere ripreso alla stessa dose. In caso di polmonite, il trattamento con Votubia deve essere ripreso a una dose più bassa.
• In caso di effetti collaterali di grado 3, può essere necessaria l'interruzione temporanea del trattamento fino al miglioramento degli EI da medicamento al grado ≤1. Il trattamento con Votubia può, quindi, essere ripreso a una dose più bassa.
• In caso di effetti collaterali di grado 4, il trattamento con Votubia deve essere sospeso definitivamente, eccetto in caso di trombocitopenia e neutropenia.

Inibitori moderatamente potenti di CYP3A4/PgP

In combinazione con inibitori moderati del CYP3A4 o della PgP, la dose di Votubia deve essere ridotta almeno del 50%.

TSC con angiomiolipomi renali: se il trattamento con l'inibitore moderatamente potente viene sospeso, occorre considerare un periodo di washout di almeno 2–3 giorni (sulla base di quattro emivite dei più comuni inibitori moderatamente potenti). Tale periodo deve essere osservato prima di aumentare la dose di Votubia. Si dovrebbe tornare alla dose di Votubia impiegata prima dell'inizio della somministrazione dell'inibitore moderatamente potente di CYP3A4/PgP (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

TSC con SEGA o TSC con crisi epilettiche refrattarie: la concentrazione a valle di everolimus deve essere controllata circa 1–2 settimane dopo la somministrazione aggiuntiva di un inibitore moderatamente potente di CYP3A4/PgP. In caso di sospensione di quest'ultimo, si deve tornare alla dose di Votubia impiegata prima dell'inizio della somministrazione dell'inibitore moderatamente potente di CYP3A4/PgP e occorre ricontrollare la concentrazione a valle dopo circa due settimane (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Induttori potenti del CYP3A4

Se possibile, la somministrazione concomitante di Votubia e un induttore potente del suo metabolismo dovrebbe essere evitata (vedere «Interazioni»). Tuttavia, tali pazienti potrebbero necessitare di antiepilettici induttori enzimatici.

TSC con angiomiolipomi renali: in combinazione con induttori potenti del CYP3A4, occorre considerare il raddoppio della dose giornaliera con incrementi di massimo 5 mg (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). In caso di sospensione dell'induttore potente, occorre considerare un periodo di washout di almeno 3–5 giorni (tempo ragionevole per la de-induzione significativa dell'enzima) prima di ritornare alla dose di Votubia impiegata prima dell'inizio della somministrazione dell'induttore potente del CYP3A4 (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

TSC con SEGA o TSC con crisi epilettiche refrattarie:

• I pazienti affetti da SEGA che all'inizio del trattamento con Votubia ricevono in concomitanza induttori potenti del CYP3A4 (ad es. antiepilettici induttori enzimatici come carbamazepina, fenobarbital e fenitoina) potrebbero richiedere un incremento della dose iniziale di everolimus per ottenere una concentrazione a valle di 3–15 ng/ml. La dose giornaliera deve essere raddoppiata in base alla tollerabilità. La concentrazione a valle di everolimus deve essere determinata circa due settimane dopo il raddoppio della dose e quest'ultima deve essere ulteriormente aggiustata secondo necessità con incrementi di 1–4 mg per mantenere la concentrazione a valle target.
• I pazienti affetti da crisi epilettiche che all'inizio del trattamento con Votubia ricevono in concomitanza induttori potenti del CYP3A4 (ad es. antiepilettici induttori enzimatici come carbamazepina, fenobarbital e fenitoina) potrebbero richiedere un incremento della dose iniziale di everolimus per ottenere una concentrazione a valle di 5–15 ng/ml (vedere Raccomandazioni posologiche nella Tabella 0-1). La dose deve essere ulteriormente aggiustata con incrementi di 1–4 mg per mantenere la concentrazione a valle desiderata.
• I pazienti affetti da SEGA o TSC con crisi epilettiche che all'inizio del trattamento con Votubia non ricevono in concomitanza induttori potenti del CYP3A4 potrebbero richiedere un incremento della dose di everolimus durante la somministrazione aggiuntiva di un induttore potente. La dose giornaliera deve essere raddoppiata in base alla tollerabilità. La concentrazione a valle di everolimus deve essere determinata circa due settimane dopo il raddoppio della dose e quest'ultima deve essere ulteriormente aggiustata secondo necessità con incrementi di 1–4 mg per mantenere la concentrazione a valle desiderata.
• La somministrazione concomitante di un induttore potente del CYP3A4 aggiuntivo potrebbe non richiedere un ulteriore adeguamento della dose. La concentrazione a valle di everolimus deve essere determinata circa due settimane dopo l'inizio del trattamento con l'induttore aggiuntivo e la dose deve essere ulteriormente aggiustata secondo necessità con incrementi di 1–4 mg per mantenere la concentrazione a valle desiderata.
• La sospensione di uno dei vari induttori potenti del CYP3A4 somministrati in concomitanza potrebbe non richiedere un ulteriore adeguamento della dose. La concentrazione a valle di everolimus deve essere determinata circa due settimane dopo la sospensione di uno dei vari induttori potenti del CYP3A4. In caso di sospensione di tutti gli induttori potenti del CYP3A4, occorre considerare un periodo di washout di almeno 3–5 giorni (tempo ragionevole per la de-induzione significativa dell'enzima) prima di ritornare alla dose di Votubia impiegata prima dell'inizio della somministrazione degli induttori potenti del CYP3A4. La concentrazione a valle di everolimus deve essere controllata dopo circa due settimane (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Passaggio da una forma galenica all'altra

Le due forme galeniche non sono intercambiabili. Deve essere somministrata solo una delle due forme galeniche a seconda dell'indicazione trattata. In caso di passaggio da una forma galenica all'altra, la dose deve essere adeguata al dosaggio in milligrammi più vicino possibile della nuova forma. La concentrazione a valle di everolimus deve essere controllata dopo circa una–due settimane.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti pediatrici

Votubia non è raccomandato per il trattamento di pazienti pediatrici affetti da sclerosi tuberosa complessa con angiomiolipomi renali.

Votubia non è stato studiato in pazienti pediatrici di età <1 anno affetti da TSC con SEGA.

Votubia non è stato studiato in pazienti pediatrici di età <2 anni affetti da TSC con crisi epilettiche refrattarie.

Le raccomandazioni posologiche per i pazienti pediatrici affetti da TSC e che presentano SEGA corrispondono a quelle per i pazienti adulti, ad eccezione dei pazienti affetti da compromissione della funzionalità epatica.

Le raccomandazioni posologiche per i pazienti affetti da TSC e crisi epilettiche refrattarie corrispondono a quelle per la popolazione di pazienti adulti corrispondente, ad eccezione della dose iniziale per i pazienti di età <6 anni o dei pazienti affetti da compromissione della funzionalità epatica.

Il trattamento con Votubia non è raccomandato per i pazienti di età <18 anni affetti da compromissione della funzionalità epatica e da TSC con SEGA o TSC con crisi epilettiche.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun adeguamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Non è necessario alcun adeguamento della dose (vedere tuttavia «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica occorre effettuare adeguamenti della dose in base all'indicazione (in funzione delle diverse raccomandazioni posologiche) e alla funzionalità epatica (classe Child-Pugh).

Pazienti affetti da TSC con angiomiolipomi renali

• Disturbi della funzionalità epatica lievi (classe Child-Pugh A) – la dose raccomandata è di 7.5 mg al giorno.
• Disturbi della funzionalità epatica moderati (classe Child-Pugh B) – la dose raccomandata è di 5 mg al giorno; se non ben tollerata, la dose può essere ridotta a 2.5 mg.
• Disturbi della funzionalità epatica gravi (classe Child-Pugh C) – somministrazione non raccomandata. Se il beneficio previsto supera il rischio, non superare la dose di 2.5 mg al giorno.
• Apportare i necessari adeguamenti della dose in caso di alterazione dello stato epatico (Child‑Pugh) del paziente durante il trattamento.

Pazienti affetti da TSC con SEGA o da TSC con crisi epilettiche refrattarie

Dose iniziale raccomandata per i pazienti di età ≥18 anni affetti da disturbi della funzionalità epatica

• Disturbi della funzionalità epatica lievi (classe Child-Pugh A) – il 75% della dose calcolata in base alla BSA (arrotondata al dosaggio più vicino disponibile).
• Disturbi della funzionalità epatica moderati (classe Child-Pugh B) – il 50% della dose calcolata in base alla BSA (arrotondata al dosaggio più vicino disponibile).
• Disturbi della funzionalità epatica gravi (classe Child-Pugh C) – somministrazione non raccomandata. In caso di valutazione positiva del rapporto rischio-beneficio, non superare il 25% della dose calcolata in base alla BSA, arrotondata al dosaggio disponibile più vicino.

Le concentrazioni a valle di everolimus nel sangue devono essere controllate circa una–due settimane dopo l'inizio della terapia o dopo qualsiasi alterazione dello stato epatico (Child-Pugh). Nei pazienti affetti da SEGA, la dose deve essere titolata in modo da ottenere concentrazioni a valle di 3–15 ng/ml (vedere «Farmacocinetica»). Nei pazienti affetti da crisi epilettiche la dose deve essere titolata in modo da ottenere concentrazioni a valle di 5–15 ng/ml (vedere «Monitoraggio della dose»). Apportare i necessari adeguamenti della dose in caso di alterazione dello stato epatico (Child-Pugh) di un paziente durante il trattamento (vedere «Farmacocinetica»).

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati della rapamicina o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Infezioni

Everolimus ha proprietà immunosoppressive e può predisporre i pazienti a infezioni batteriche, fungine, virali o da protozoi, comprese infezioni con patogeni opportunistici (vedere «Effetti indesiderati»). In pazienti che hanno assunto everolimus nell'ambito del trattamento di una patologia oncologica sono state descritte infezioni localizzate e sistemiche (inclusa infezione polmonare), altre infezioni batteriche, infezioni fungine invasive, come aspergillosi, candidiasi o polmonite da Pneumocystis jirovecii (PJP) e infezioni virali, compresa la riattivazione del virus dell'epatite B. Alcune di queste infezioni sono state gravi (ad es. con conseguente sepsi [incl. shock settico], insufficienza respiratoria o epatica) e occasionalmente fatali in pazienti adulti e pediatrici, in particolare nei pazienti di età ≤6 anni (vedere «Effetti indesiderati»).

I medici e i pazienti devono essere consapevoli dell'aumentato rischio di infezioni durante il trattamento con Votubia, prestare attenzione ai sintomi di un'infezione e, in tal caso, intraprendere prontamente un trattamento appropriato. Eventuali infezioni preesistenti devono essere trattate in modo appropriato e devono essere completamente risolte prima di iniziare il trattamento con Votubia. Durante il trattamento con Votubia si deve prestare attenzione ai sintomi e ai segni di un'infezione. In particolare, l'aumentato rischio di infezione deve essere considerato nei pazienti portatori di shunt.

Se viene diagnosticata un'infezione, occorre intraprendere prontamente un trattamento appropriato e considerare l'interruzione o la sospensione del trattamento con Votubia. Se viene diagnosticata un'infezione fungina sistemica invasiva, il trattamento deve essere prontamente e definitivamente sospeso e il paziente deve essere trattato con una terapia antimicotica appropriata.

Nei pazienti trattati con everolimus, sono stati riportati casi di infezione da Pneumocystis jirovecii (PJP), alcuni dei quali con esito fatale. La PJP può essere associata all'uso concomitante di corticosteroidi o altri immunosoppressori. La profilassi della PJP deve essere considerata quando è richiesto l'uso concomitante di corticosteroidi o altri immunosoppressori.

Vaccinazioni

Votubia può influenzare la risposta immunitaria alle vaccinazioni e, quindi, le vaccinazioni effettuate durante il trattamento con Votubia possono essere meno efficaci. L'uso di vaccini vivi durante il trattamento con Votubia deve essere evitato. Nei bambini affetti da SEGA o crisi epilettiche refrattarie che non richiedono un trattamento immediato, è necessario completare il ciclo di vaccinazioni raccomandate con vaccini vivi prima di iniziare la terapia.

Esempi di vaccini vivi sono: vaccini somministrati per via intranasale contro influenza, morbillo, parotite, rosolia, polio orale, BCG (Bacillo di Calmette-Guérin), febbre gialla, varicella e tifo TY21a.

Polmonite non infettiva

La polmonite non infettiva è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, incluso everolimus. Casi di polmonite non infettiva sono stati riportati con frequenza molto comune nei pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato trattati con everolimus. Alcuni casi sono stati gravi e, in rare occasioni, è stato riportato esito fatale. La diagnosi di polmonite non infettiva deve essere presa in considerazione nei pazienti che manifestano segni e sintomi respiratori aspecifici quali ipossia, versamento pleurico, tosse o dispnea e per i quali siano state escluse, dopo appropriati esami diagnostici, cause infettive, neoplastiche e altre motivazioni non correlate al medicamento. Le infezioni opportunistiche come la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PJP) devono essere escluse nella diagnosi differenziale di polmonite non infettiva (vedere «Infezioni»).

I pazienti devono essere istruiti a riportare prontamente ogni sintomo respiratorio nuovo o in peggioramento.

I pazienti che presentano modificazioni radiologiche indicative di una polmonite non infettiva e manifestano sintomi lievi o assenti (grado 1) possono continuare il trattamento con Votubia senza necessità di aggiustare la dose. Se i sintomi sono moderati (grado 2) può essere necessaria l'interruzione del trattamento fino al miglioramento dei sintomi. Può essere indicato l'uso di corticosteroidi. Il trattamento con Votubia può essere proseguito a una dose giornaliera ridotta del 50% rispetto alla dose precedente.

In caso di sintomi gravi (grado 3 e 4) di polmonite non infettiva, il trattamento con Votubia deve essere sospeso. È necessario escludere la presenza di una causa infettiva. Può essere indicato l'uso di corticosteroidi fino alla scomparsa dei sintomi clinici. In presenza di polmonite non infettiva di grado 3, in seguito alla risoluzione dei sintomi e al raggiungimento di un grado 0–1 e in base alle condizioni cliniche individuali, il trattamento con Votubia può essere ripreso a una dose giornaliera ridotta del 50% rispetto a quella precedentemente somministrata. Se la tossicità torna al grado 3, occorre considerare la sospensione definitiva del trattamento. In caso di polmonite non infettiva di grado 4, il trattamento con Votubia deve essere interrotto. I corticosteroidi possono essere indicati fino alla scomparsa dei sintomi clinici. La comparsa della polmonite è stata segnalata anche a dosi ridotte. Nei pazienti che necessitano di corticosteroidi per il trattamento della polmonite non infettiva, può essere presa in considerazione la profilassi contro la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PJP).

Complicanze durante o in seguito a radioterapia

Durante la somministrazione di everolimus concomitante o immediatamente successiva a radioterapia, sono state riportate gravi reazioni associate a radioterapia (incluse esofagite da radiazioni, polmonite da radiazioni e lesione cutanea da radiazioni). Pertanto, si raccomanda particolare cautela nei pazienti che assumono everolimus in vicinanza temporale a una radioterapia.

Inoltre, nei pazienti in trattamento con everolimus precedentemente sottoposti a radioterapia, è stata riportata l'insorgenza di sindrome da richiamo da radiazioni.

Reazioni di ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità che si sono manifestate con sintomi comprendenti, ma non limitati a, anafilassi, dispnea, vampate di calore, dolore toracico o angioedema (ad es. gonfiore a livello delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria) sono state osservate con everolimus (vedere «Controindicazioni»).

Angioedema in caso di uso concomitante di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE‑inibitori)

I pazienti che assumono ACE‑inibitori come terapia concomitante possono presentare un rischio maggiore di sviluppare angioedema (ad es. gonfiore a livello delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione respiratoria).

Eventi di insufficienza renale

Sono stati osservati casi di insufficienza nella funzione renale (compresa insufficienza nella funzione renale acuta), alcuni dei quali con esito fatale. La funzionalità renale deve essere monitorata, specie se i pazienti presentano fattori di rischio aggiuntivi che possono comprometterla ulteriormente (vedere «Analisi di laboratorio e monitoraggio» e la rubrica «Effetti indesiderati»).

Stomatite

La stomatite, comprese le ulcerazioni della bocca e le mucositi del cavo orale, è l'effetto indesiderato più comunemente riportato nei pazienti trattati con Votubia (vedere «Effetti indesiderati») e si è manifestata nella maggior parte dei casi nelle prime 8 settimane di trattamento. Uno studio a braccio singolo condotto in pazienti in postmenopausa affette da carcinoma mammario trattate con Afinitor (everolimus) ed exemestane ha evidenziato che una soluzione orale con corticosteroide senza alcol, somministrata come collutorio durante le prime 8 settimane di trattamento, può ridurre l'incidenza e la gravità della stomatite (vedere «Proprietà/Effetti»). La gestione della stomatite può quindi comprendere la profilassi (negli adulti) e/o l'uso terapeutico di trattamenti topici, come una soluzione orale con corticosteroide senza alcol in collutorio. Ad ogni modo, devono essere evitati prodotti contenenti alcol, perossido di idrogeno, prodotti iodati e derivati del timo perché possono peggiorare il disturbo. Si raccomandano il monitoraggio e il trattamento delle infezioni fungine, in particolare nei pazienti trattati con medicamenti a base di steroidi. Non si devono usare agenti antifungini se non è stata diagnosticata un'infezione micotica (vedere «Interazioni»).

Analisi di laboratorio e monitoraggio

• Funzionalità renale: nei pazienti trattati con Votubia sono stati riportati aumenti, generalmente lievi, della creatinina sierica e della proteinuria (vedere «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale, includendo la misurazione dei livelli di azoto ureico ematico (BUN), delle proteine urinarie e della creatinina sierica, prima di iniziare la terapia con Votubia e su base regolare durante la terapia.
• Glicemia e lipemia: nei pazienti trattati con Votubia sono stati riportati casi di iperglicemia, iperlipidemia e ipertrigliceridemia (vedere «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di monitorare la glicemia a digiuno prima di iniziare il trattamento con Votubia e a intervalli regolari durante la terapia. Quando possibile, si deve raggiungere un controllo ottimale della glicemia prima di iniziare a trattare i pazienti con Votubia.
• Lipidi nel sangue: nei pazienti trattati con Votubia sono stati riportati casi di dislipidemia (comprese ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia). Si raccomanda un controllo del colesterolo e dei trigliceridi prima dell'inizio della terapia con Votubia e in seguito a intervalli regolari, così come la prescrizione di un appropriato trattamento farmacologico.
• Parametri ematologici: nei pazienti trattati con Votubia sono state riportate riduzioni dell'emoglobina, dei linfociti, dei neutrofili e delle piastrine (vedere «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di monitorare la conta ematica completa prima di iniziare la terapia con Votubia e su base regolare durante la terapia.

Disturbi della funzionalità epatica

L'esposizione a everolimus è risultata aumentata nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lieve (classe Child-Pugh A), moderata (classe Child-Pugh B) e grave (classe Child-Pugh C).

Nei pazienti di età ≥18 anni con disturbi gravi della funzionalità epatica (classe Child-Pugh C), l'uso di everolimus non è raccomandato, a meno che il beneficio desiderato non superi il rischio.

La somministrazione di everolimus non è raccomandata nei pazienti di età <18 anni affetti da TSC con SEGA o da crisi epilettiche refrattarie con disturbi concomitanti della funzionalità epatica (classi Child-Pugh A, B o C) (vedere «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Interazioni

La somministrazione concomitante con inibitori potenti del CYP3A4 o della PgP deve essere evitata. Se la somministrazione concomitante di Votubia con un induttore potente del CYP3A4 o della PgP non può essere evitata, occorre esaminare attentamente la risposta clinica del paziente e prendere in considerazione eventuali incrementi della dose (vedere «Posologia/impiego»).

Si raccomanda cautela in caso di somministrazione in combinazione con inibitori moderati del CYP3A4 o della PgP. Se la somministrazione concomitante di Votubia con un inibitore moderato del CYP3A4 o della PgP non può essere evitata, il paziente deve essere attentamente monitorato per gli effetti indesiderati e, se necessario, la dose deve essere ridotta in base all'AUC prevista (vedere «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

A causa del potenziale di interazione tra medicamenti, si raccomanda cautela quando Votubia è assunto in concomitanza con substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto somministrati oralmente. Se Votubia è assunto in concomitanza con substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto somministrati oralmente, il paziente deve essere monitorato per gli effetti indesiderati descritti nelle informazioni sul medicamento del substrato del CYP3A4 somministrato oralmente (vedere la rubrica «Interazioni»).

La somministrazione concomitante di Votubia e ACE-inibitori (come ad es. ramipril) può aumentare il rischio di angioedema (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Complicazioni nella guarigione delle ferite

La rallentata guarigione delle ferite è un effetto di classe dei derivati della rapamicina, Votubia incluso. Pertanto, l'utilizzo di Votubia nel periodo peri-chirurgico richiede particolare cautela.

Fertilità

È stata osservata amenorrea (inclusa amenorrea secondaria).

Sulla base dei risultati preclinici, il trattamento con Votubia può compromettere la fertilità maschile (vedere «Dati preclinici»).

Everolimus è un substrato del CYP3A4 e anche un substrato e un inibitore moderato della pompa di efflusso multifarmaco glicoproteina‑P (PgP). Pertanto, l'assorbimento e la successiva eliminazione di everolimus possono essere influenzati da sostanze che interferiscono con il CYP3A4 e/o la PgP. In vitro, everolimus è risultato essere un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore misto del CYP2D6.

Sostanze che possono aumentare le concentrazioni ematiche di everolimus

Un trattamento concomitante con inibitori potenti del CYP3A4 o della P-gp (ad es. posaconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina) dovrebbe essere evitato. In soggetti sani, è stata osservata un'esposizione a everolimus drasticamente aumentata (C_max e AUC aumentate rispettivamente di 3.9 e 15 volte) quando everolimus è stato somministrato in concomitanza con ketoconazolo (un inibitore potente del CYP3A4 e un inibitore della P-gp).

Il trattamento concomitante con inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. eritromicina, verapamil, ciclosporina, fluconazolo, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir o aprepitant) e inibitori della P-gp (ad es. cannabidiolo) richiede cautela. In caso di somministrazione concomitante con inibitori moderati del CYP3A4 o della P-gp occorre ridurre la dose di Votubia (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»). A causa della variabilità tra soggetti, gli adeguamenti raccomandati della dose possono non essere ottimali in tutti gli individui. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti indesiderati da medicamento. È stato osservato un aumento dell'esposizione a everolimus in soggetti sani quando everolimus è stato somministrato in concomitanza con le seguenti sostanze:

• eritromicina (un inibitore moderato del CYP3A4 e un inibitore della P-gp; C_max e AUC aumentate rispettivamente di 2 e 4.4 volte);
• verapamil (un inibitore moderato del CYP3A4 e un inibitore della P-gp; C_max e AUC aumentate rispettivamente di 2.3 e 3.5 volte);
• ciclosporina (un substrato del CYP3A4 e un inibitore della P-gp; C_max e AUC aumentate rispettivamente di 1.8 e 2.7 volte).
• cannabidiolo (inibitore della P-gp; C_max e AUC aumentate rispettivamente di 2.5 volte).

Durante il trattamento, è necessario evitare il consumo di pompelmo, succo di pompelmo o di altri alimenti con un effetto noto sull'attività del citocromo P450 e della PgP.

Sostanze che possono ridurre le concentrazioni ematiche di everolimus

Il trattamento concomitante con induttori potenti del CYP3A4 o della PgP dovrebbe essere evitato. Se everolimus deve essere somministrato in concomitanza con un induttore potente del CYP3A4 o della PgP (ad es. rifampicina e rifabutina), è necessario un adeguamento della dose.

Il pretrattamento di soggetti sani con dosi multiple di rifampicina (un induttore potente del CYP3A4 e della PgP) da 600 mg al giorno per 8 giorni seguito da una singola dose di everolimus ha aumentato di quasi 3 volte la clearance di everolimus dopo somministrazione orale e diminuito la C_max del 58% e l'AUC del 63%.

Occorre evitare anche altri induttori potenti del CYP3A4 come erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), anticonvulsivi (ad es. carbamazepina, fenobarbital, fenitoina) e medicamenti anti-HIV (ad es. efavirenz, nevirapina) in quanto non sono stati studiati.

Sostanze la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da everolimus

Studi condotti su volontari sani dimostrano che non vi sono interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra everolimus e gli inibitori della HMG-CoA reduttasi come atorvastatina (un substrato del CYP3A4) e pravastatina (un non substrato del CYP3A4).

In vitro, everolimus è un inibitore competitivo del metabolismo della ciclosporina, substrato del CYP3A4, e un inibitore misto del destrometorfano, substrato del CYP2D6. Dopo una dose orale di 10 mg al giorno o 70 mg alla settimana, la C_max media di everolimus allo stato di equilibrio dinamico (C_max,ss) è da 12 a 36 volte inferiore ai valori Ki di inibizione in vitro. L'eventuale effetto di everolimus sul metabolismo dei substrati del CYP3A4 e del CYP2D6 è stato quindi considerato improbabile. Tuttavia, l'inibizione del CYP3A4 e della PgP nell'intestino potrebbe non essere esclusa e potrebbe influenzare la biodisponibilità dei substrati del CYP3A4.

La somministrazione concomitante di una dose orale di midazolam con everolimus ha portato ad un aumento del 25% della C_max di midazolam e ad un aumento del 30% dell'AUC_(0-inf) di midazolam. Tuttavia, il rapporto metabolico dell'AUC_(0-inf) (1-idrossi-midazolam/midazolam) e il t_1/2 terminale di midazolam sono rimasti invariati. Ciò suggerisce che l'aumentata esposizione a midazolam è causata dagli effetti di everolimus nel tratto gastrointestinale quando entrambi i medicamenti vengono assunti contemporaneamente.

Everolimus ha aumentato la concentrazione pre-dose dei medicamenti antiepilettici (Antiepileptic drugs, AED) carbamazepina, clobazam e il suo metabolita N-desmetilclobazam di circa il 10%. L'aumento della concentrazione pre-dose di tali AED può non essere clinicamente rilevante ma è possibile considerare un adeguamento della dose per gli AED con indice terapeutico ristretto, come ad es. carbamazepina. Everolimus non ha avuto effetti sulla concentrazione pre-dose di AED substrati del CYP3A4 (clonazepam e zonisamide). Everolimus non ha avuto effetti sulla concentrazione pre-dose di altri AED, inclusi acido valproico, topiramato, oxcarbazepina, fenobarbital e fenitoina.

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti riguardanti l'uso di Votubia in donne in gravidanza. Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Studi condotti sugli animali hanno evidenziato effetti di tossicità per la riproduzione, inclusa embriotossicità e fetotossicità (vedere «Dati preclinici»). Votubia non deve essere assunto in gravidanza a meno che ciò non sia assolutamente necessario. I pazienti di sesso maschile che assumono Votubia non devono essere scoraggiati dal cercare di avere figli.

Sono stati segnalati casi di esposizione a everolimus durante la gravidanza (esposizione della madre o del padre al momento del concepimento) in cui non state riportate anomalie congenite. In alcuni casi la gravidanza è stata regolare con la nascita di bambini sani.

Allattamento

Non è noto se everolimus sia escreto nel latte materno. Tuttavia, nei ratti, everolimus e/o i suoi metaboliti passano facilmente nel latte materno (vedere «Dati preclinici»). Pertanto, le donne in trattamento con everolimus non devono allattare al seno durante il trattamento e per 2 settimane dopo l'ultima dose.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono essere incoraggiate ad utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per tutta la durata del trattamento con Votubia e nelle 8 settimane successive al termine del trattamento.

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti devono essere consapevoli che durante il trattamento con Votubia possono accusare nausea, vomito e stanchezza.

Le informazioni sugli effetti indesiderati (EI) da medicamento si basano sui dati aggregati di pazienti affetti da TSC (n = 612, inclusi 409 pazienti di età inferiore ai 18 anni) che hanno ricevuto everolimus in tre studi randomizzati di fase III, in doppio cieco e controllati con placebo, con periodi di trattamento in cieco e in aperto, così come in uno studio non randomizzato di fase II, a braccio singolo e in aperto, che costituiscono la base per le indicazioni riportate (vedere Tabella 0-2 così come «Indicazioni»).

Tabella 0-2: Dati di sicurezza aggregati degli studi sulla TSC con Votubia

Gli EI da medicamento più comuni (incidenza ≥1/10) sono (in ordine decrescente): stomatite, piressia, nasofaringite, diarrea, infezione delle vie aeree superiori, vomito, tosse, eruzione cutanea, cefalea, amenorrea, acne, infezione polmonare, infezione delle vie urinarie, sinusite, mestruazioni irregolari, faringite, appetito ridotto, stanchezza, ipercolesterolemia e ipertensione.

Gli effetti indesiderati più comuni di grado 3/4 (incidenza da ≥1/100 a <1/10) sono stati infezione polmonare, stomatite, amenorrea, neutropenia, piressia, mestruazioni irregolari, ipofosfatemia, diarrea e cellulite.

L'incidenza degli EI da medicamento si basa sui dati aggregati di pazienti che hanno ricevuto everolimus (incl. in studi/periodi di estensione in doppio cieco e in aperto), con un'esposizione mediana di 36.8 mesi (con circa 47 mesi in studi condotti sulla TSC con SEGA e sulla TSC con angiomiolipomi renali, e con circa 30 mesi in studi condotti sulla TSC con crisi epilettiche refrattarie).

Gli EI da medicamento sono ordinati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA. Le categorie di frequenza vengono definite secondo le convenzioni seguenti: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente all'interno di ciascuna categoria di frequenza.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: nasofaringite (31%), infezione delle vie aeree superiori (28%), infezione polmonare (15%), infezione delle vie urinarie (13%), sinusite (13%), faringite (12%)

Comune: otite media, cellulite, faringite streptococcica, gastroenterite virale, gengivite

Non comune: herpes zoster, sepsi, bronchite virale

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, linfopenia

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (12%), ipercolesterolemia (11%)

Comune: ipertrigliceridemia, iperlipidemia, ipofosfatemia, iperglicemia

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia, aggressione, irritabilità

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (18%)

Non comune: disgeusia

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (11%)

Comune: linfedema

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse (23%)

Comune: epistassi, polmonite

Patologie gastrointestinali

Molto comune: stomatite (incl. molto comune: stomatite, ulcerazione della bocca, ulcerazioni aftose; comune: ulcerazione della lingua, ulcerazione delle labbra; non comune: dolori gengivali, glossite (71%), diarrea (30%), vomito (23%))

Comune: stitichezza, nausea, dolore addominale, flatulenza, dolore alla bocca, disfagia, gastrite

Patologie renali e urinarie

Comune: proteinuria, creatinina ematica aumentata

Non comune: lesione renale acuta

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Sulla base dei risultati preclinici, la fertilità maschile e quella femminile possono essere compromesse dal trattamento con Votubia (vedere «Dati preclinici»).

Molto comune: amenorrea (17%), mestruazioni irregolari (13%)

Comune: menorragia, cisti ovariche, sanguinamento della vagina

Non comune: mestruazione ritardata^a

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (incl. molto comune: eruzione cutanea; comune: eruzione cutanea eritematosa; eritema; non comune: eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea maculosa) (18%), acne (15%)

Comune: cute secca, dermatite acneiforme

Non comune: angioedema

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: piressia (32%), stanchezza (12%)

Esami diagnostici

Comune: LDH (lattatodeidrogenasi) aumentata, alanina aminotransferasi (ALT) aumentata, aspartato aminotransferasi (AST) aumentata, LH (ormone luteinizzante) aumentato

Non comune: FSH (ormone follicolo-stimolante) aumentato

^a Frequenza basata sul numero di donne dai 10 ai 55 anni di età durante il trattamento nel gruppo per la valutazione della sicurezza

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Frequenza non nota: sindrome da richiamo da radiazioni.

Effetti indesiderati di particolare interesse

Negli studi clinici e nelle segnalazioni spontanee della fase post-marketing, everolimus è stato associato a gravi casi di riattivazione dell'epatite B, inclusi casi con esito fatale. La riattivazione delle infezioni è un evento previsto durante l'immunosoppressione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Durante gli studi clinici sono stati riportati casi di embolia polmonare.

Negli studi clinici e nelle segnalazioni spontanee della fase post-marketing, everolimus è stato associato a casi gravi di insufficienza nella funzione renale (inclusi casi con esito fatale) e proteinuria. Si raccomanda di monitorare la funzione renale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Negli studi clinici e in segnalazioni spontanee della fase post-marketing, everolimus è stato associato a casi di amenorrea (inclusa amenorrea secondaria).

Negli studi clinici e nelle segnalazioni spontanee della fase post-marketing, everolimus è stato associato a casi di infezione con polmonite da Pneumocystis jirovecii (PJP), alcuni dei quali con esito fatale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Negli studi clinici e in segnalazioni spontanee della fase post-marketing, sono stati riportati casi di angioedema con o senza l'uso concomitante di ACE-inibitori (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Uno studio a braccio singolo condotto in pazienti in postmenopausa affette da carcinoma mammario trattate con Afinitor (everolimus) ed exemestane ha evidenziato che una soluzione orale con corticosteroide senza alcol, somministrata come collutorio durante le prime 8 settimane di trattamento, può ridurre l'incidenza e la gravità della stomatite (vedere «Proprietà/Effetti»).

Pazienti pediatrici (al di sotto dei 18 anni)

I dati sulla sicurezza di Votubia sono stati raccolti in due studi clinici condotti su pazienti affetti da TSC e SEGA e in uno studio clinico condotto su pazienti pediatrici affetti da TSC e crisi epilettiche refrattarie.

Il tipo di EI da medicamento, la loro frequenza e gravità erano simili nelle fasce di età valutate, ad eccezione delle infezioni (ad es. con conseguente sepsi [incl. shock settico], insufficienza respiratoria o epatica) che sono state segnalate più comunemente e con un'entità più grave in pazienti sotto i 6 anni di età: un totale di 49 pazienti su 137 (36%) di età inferiore a 6 anni ha avuto infezioni di grado 3/4, rispetto a 53 pazienti su 272 (19%) nella fascia di età da 6 a meno di 18 anni, e 27 pazienti su 203 (13%) negli adulti (dai 18 anni in su). In 409 pazienti di età inferiore a 18 anni che hanno ricevuto everolimus, sono stati segnalati due casi fatali dovuti a infezione (un'infezione polmonare, uno shock settico, entrambe le volte in pazienti di età ≤6 anni) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

L'esperienza sul sovradosaggio nell'uomo è limitata. La tollerabilità acuta di singole dosi fino a 70 mg era accettabile.

Se si sospetta un sovradosaggio, è imperativo controllare la concentrazione ematica di everolimus. In tutti i casi di sovradosaggio, occorre adottare misure generali di supporto. Everolimus non è considerato dializzabile in misura rilevante (durante un'emodialisi di 6 ore, è stato rimosso meno del 10%).

Bambini e adolescenti

Il numero di pazienti pediatrici esposti a dosi superiori a 10 mg/m²/die è limitato. In questi pazienti non sono stati rilevati segni di tossicità acuta.

Codice ATC

L01XE10

Gruppo farmacoterapeutico: inibitori della protein-chinasi

Meccanismo d'azione

Everolimus è un inibitore dell'mTOR che mira selettivamente al complesso di trasduzione del segnale mTOR Raptor (mTORC1). L'mTOR svolge un ruolo chiave come serin-treonin chinasi nella cascata di trasduzione del segnale PI3K/AKT. Everolimus agisce attraverso un'interazione con la proteina del recettore intracellulare FKBP12. Il complesso FKBP12/everolimus si lega all'mTORC1 inibendone la capacità di trasduzione del segnale.

In linea con il ruolo di regolatore centrale dell'mTORC1, everolimus ha dimostrato di ridurre la proliferazione delle cellule tumorali, la glicolisi e l'angiogenesi nei tumori solidi in vivo attraverso due meccanismi indipendenti di inibizione della crescita tumorale, cioè l'attività diretta contro le cellule antitumorali e l'inibizione dello scomparto stromale del tumore.

Due regolatori primari della trasmissione del segnale di mTORC1 sono i geni oncosoppressori tuberin-sclerosi complessi 1 e 2 (TSC1, TSC2). La perdita di TSC1 o di TSC2 determina un aumento delle concentrazioni di rheb-GTP, una GTPasi della famiglia Ras, la quale interagisce con il complesso mTORC1 causandone l'attivazione.

Nella sclerosi tuberosa complessa, le mutazioni che inattivano il gene TSC1 o TSC2 portano alla formazione, in tutto il corpo, di amartomi e astrocitomi subependimali a cellule giganti (SEGA), incluse crisi epilettiche ed epilettogenesi.

L'mTOR regola la sintesi proteica e diverse funzioni cellulari a valle che potrebbero influenzare l'eccitabilità neuronale e l'epilettogenesi. L'iperattivazione dell'mTOR porta a displasia neuronale, assogenesi anormale e formazione di dendriti, aumento dei processi sinaptici eccitatori, ridotta mielinizzazione e alterazioni della struttura laminare della corteccia che causa anomalie nello sviluppo e nelle funzioni neuronali. Studi preclinici in modelli di disregolazione dell'mTOR nel cervello hanno dimostrato che il trattamento con un inibitore dell'mTOR, come everolimus, può prolungare la sopravvivenza, sopprimere le crisi epilettiche refrattarie e prevenire lo sviluppo di convulsioni refrattarie di nuova insorgenza nonché prevenire la morte prematura. In sintesi, everolimus è altamente efficace in questo modello neurale di TSC con un beneficio apparentemente attribuibile agli effetti sull'inibizione dell'mTORC1.

Farmacodinamica

Rapporto tra esposizione e risposta

Nei pazienti affetti da TSC e crisi epilettiche refrattarie, l'analisi di regressione logistica condizionale stratificata per fascia di età (basata sulla fase principale dello studio M2304) per la probabilità di risposta alle crisi epilettiche rispetto alla C_min normalizzata nel tempo (Time Normalized, TN) ha indicato che un aumento di due volte della TN-C_min era associato a un aumento di 2.172 volte (IC 95%: 1.339; 3.524) della probabilità di una risposta alle crisi epilettiche (nel range della TN-C_min compreso tra 0.97 ng/ml e 16.4 ng/ml). La frequenza al basale delle crisi epilettiche era un fattore significativo per la risposta alle crisi (con un odds ratio di 0.978 [IC 95%: 0.959, 0.998]). Questo risultato era coerente con i risultati di un modello di regressione lineare per prevedere il registro della frequenza assoluta delle crisi durante il periodo di mantenimento della fase principale, il quale ha indicato che per un aumento di 2 volte della TN-C_min è stata osservata una riduzione statisticamente significativa del 28% (IC 95%: 12%; 42%) della frequenza assoluta delle crisi. La frequenza delle crisi al basale e la TN-C_min erano entrambi fattori significativi (α = 0-05) nella previsione della frequenza assoluta delle crisi nel modello di regressione lineare.

Efficacia clinica

Sclerosi tuberosa complessa (TSC) con crisi epilettiche refrattarie

EXIST-3 (studio CRAD001M2304), uno studio randomizzato a gruppi paralleli a tre bracci, in doppio cieco, multicentrico, di fase III su Votubia compresse dispersibili contro placebo in terapia concomitante è stato condotto su pazienti affetti da TSC con crisi epilettiche refrattarie. I pazienti sono stati trattati con una dose concomitante e stabile comprendente da 1 a 3 medicamenti antiepilettici (AED) prima dell'ingresso nello studio. Lo studio consisteva di tre fasi: una fase di monitoraggio basale di 8 settimane, una fase di trattamento principale in doppio cieco, controllata con placebo di 18 settimane (costituita da periodi di titolazione e mantenimento), una fase di estensione (≥48 settimane) in cui tutti i pazienti hanno ricevuto everolimus e una fase di post-estensione di ≤48 settimane in cui tutti i pazienti hanno ricevuto everolimus.

Nello studio, sono stati testati indipendentemente due endpoint primari: 1) il tasso di risposta, definito come una riduzione di almeno il 50% della frequenza delle crisi rispetto al basale durante il periodo di mantenimento della fase principale e 2) la riduzione percentuale della frequenza delle crisi rispetto al basale durante il periodo di mantenimento della fase principale.

Gli endpoint secondari includevano la libertà da crisi epilettiche, la percentuale di pazienti con riduzione >25% della frequenza delle crisi rispetto al basale, la distribuzione della riduzione della frequenza delle crisi rispetto al basale (≤-25%, da >-25% a <25%; da ≥25% a <50%; da ≥50% a <75%; da ≥75% a <100%; 100%) e la valutazione a lungo termine della frequenza delle crisi.

In totale, 366 pazienti affetti da TSC sono stati randomizzati in un rapporto 1:1.09:1: Votubia (n = 117) con una bassa concentrazione a valle (low trough, LT; da 3 a 7 ng/ml), Votubia (n = 130) con un'elevata concentrazione a valle (high trough, HT; da 9 a 15 ng/ml) o placebo (n = 119), in aggiunta alla terapia concomitante a base di AED. L'età mediana della popolazione totale era di 10.1 anni (range: da 2.2 a 56.3; il 28.4% <6 anni, il 30.9% da 6 a <12 anni, il 22.4% da 12 a <18 anni e il 18.3% >18 anni); il 51.9% erano di sesso maschile e il 64.8% erano caucasici. La durata mediana del trattamento in tutti e tre i bracci era di 18 settimane nella fase principale e di 90 settimane per entrambe le fasi, quella principale e quella di estensione.

Al basale, il 19.4% dei pazienti presentava crisi focali senza compromissione della coscienza (sensoriali con elettroencefalogramma (EEG) o motorie), il 45.1% presentava crisi focali con riduzione della coscienza (perlopiù non motorie), il 69.1% presentava crisi motorie focali e l'1.6% presentava crisi ad insorgenza generalizzata (precedentemente confermate da EEG). La frequenza mediana delle crisi al basale era di 35, 38 e 42 crisi per 28 giorni nei gruppi Votubia LT, Votubia HT e placebo. La maggior parte dei pazienti (67%) non aveva già tratto beneficio da almeno 5 AED somministrati prima dello studio e il 41.0% e il 47.8% dei pazienti hanno assunto rispettivamente 2 e almeno 3 AED durante lo studio. Nei pazienti di età compresa tra 6 e 18 anni, i dati al basale indicavano un ritardo mentale da lieve a moderato (punteggi 60–70 sulla scala composita del comportamento adattivo (Adaptive Behavior Composite) nelle aree della comunicazione, delle abilità pratiche e della socializzazione).

Il tasso di risposta, definito come una riduzione di almeno il 50% della frequenza delle crisi rispetto al basale, era del 28.2% (IC 95%: 20.3; 37.3) nel braccio Votubia LT (p = 0.008), del 40.0% (IC 95%: 31.5; 49.0) nel braccio Votubia HT (p < 0.001) e del 15.1% (IC 95%: 9.2; 22.8) nel braccio placebo.

Risultati coerenti sono stati osservati anche nell'analisi di supporto della riduzione percentuale della frequenza delle crisi nella mediana rispetto al basale (un altro endpoint primario): il 29.3% (IC 95%: 18.8; 41.9) nel braccio Votubia LT, il 39.6% (IC 95%: 35.0; 48.7) nel braccio Votubia HT e il 14.9% (IC 95%: 0.1; 21.7) nel braccio placebo. I valori p per la superiorità rispetto al placebo erano 0.003 (LT) e <0.001 (HT).

Il tasso di libertà da crisi (percentuale di pazienti che erano liberi da crisi durante il periodo di mantenimento della fase principale) era rispettivamente del 5.1% (IC 95%: 1.9; 10.8) e del 3.8% (IC 95%: 1.3; 8.7) nel braccio Votubia LT e HT, rispetto allo 0.8% (IC 95%: 0.0; 4.6) nel braccio placebo.

In tutte le categorie di frequenza di risposta, ci sono stati più responder nei bracci di trattamento Votubia LT e HT rispetto al braccio placebo. Inoltre, circa il doppio dei pazienti nel braccio placebo ha manifestato un'esacerbazione delle crisi epilettiche refrattarie rispetto ai bracci Votubia LT e HT.

È stato possibile osservare un effetto omogeneo e coerente di Votubia in tutti i sottogruppi dei pazienti esaminati che sono stati valutati in relazione all'endpoint primario: fascia di età (Tabella 0-3), sesso, etnia, tipi di crisi, frequenza delle crisi al basale, numero e designazione di medicamenti antiepilettici somministrati in concomitanza e caratteristiche della TSC (angiomiolipoma, SEGA, stato dei tubuli corticali).

Tabella 0-3: EXIST-3 - Tasso di risposta della frequenza di crisi dal basale per fasce di età

Sclerosi tuberosa complessa (TSC) con angiomiolipomi renali

È stato condotto uno studio comparativo, multicentrico, in doppio cieco con Votubia rispetto al placebo (rapporto 2:1) nei pazienti affetti da TSC (n = 113) o LAM sporadica (n = 5) con angiomiolipomi renali (studio CRAD001M2302 (EXIST-2)).

Per l'arruolamento nello studio, era richiesta la presenza di almeno un angiomiolipoma di ≥3 cm nel diametro più lungo evidenziato dalla TC/RM.

L'endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta dell'angiomiolipoma renale (il tasso di risposta è stato definito come una riduzione ≥50% del volume dell'angiomiolipoma, nessun nuovo angiomiolipoma ≥1 cm, nessun aumento del volume renale ≥20% e nessun sanguinamento correlato all'angiomiolipoma di grado ≥2 in base a un esame radiologico indipendente centralizzato). L'analisi è stata stratificata in base all'assunzione concomitante di antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) al momento della randomizzazione (sì/no).

I due bracci di trattamento erano essenzialmente bilanciati in termini di dati demografici, caratteristiche della malattia all'inizio del trattamento e pretrattamento con terapie anti-angiomiolipomi. L'età mediana era di 31 anni. L'83.1% presentava angiomiolipomi ≥4 cm (il 28.8% con angiomiolipomi ≥8 cm), il 78.0% presentava angiomiolipomi bilaterali e il 39.0% era stato sottoposto in passato a embolizzazione renale/nefrectomia.

Il miglior tasso di risposta globale nel braccio di trattamento con Votubia era del 41.8% (IC 95%: 30.8–53.4), rispetto allo 0% nel braccio placebo (IC 95%: 0–9.0).

I pazienti inizialmente trattati con placebo sono stati autorizzati a passare a everolimus al momento della progressione dell'angiomiolipoma e in seguito alla conferma che il trattamento con everolimus era superiore al trattamento con placebo. Al momento dell'analisi finale (4 anni dopo la randomizzazione dell'ultimo paziente), la durata media dell'esposizione a everolimus in questi pazienti era di 204.1 settimane (range da 2 a 278). Il miglior tasso di risposta globale del SEGA al momento dell'analisi finale era aumentato al 58.0% (IC 95%: 48.3, 67.3), con un tasso di malattia stabile pari al 30.4%.

Nessun caso di nefrectomia correlato ad angiomiolipoma e solo un caso di embolizzazione renale sono stati riportati nei pazienti trattati con everolimus durante lo studio.

Sono stati osservati effetti del trattamento coerenti in tutti i sottogruppi esaminati durante la valutazione dell'efficacia primaria (ossia, uso di EIAED vs non uso di EIAED, sesso, età, razza).

In sede di valutazione finale, è stata notata una diminuzione del volume dell'angiomiolipoma, la quale è ulteriormente migliorata con il trattamento a lungo termine con Votubia. Alle settimane 12, 96 e 192 sono state rilevate riduzioni del volume ≥30% rispettivamente nel 75.0% (78/104), 80.6% (79/98) e 85.2% (52/61) dei pazienti trattati. Analogamente, negli stessi punti temporali, sono state rilevate riduzioni di volume ≥50% rispettivamente nel 44.2% (46/104), 63.3% (62/98) e 68.9% (42/61) dei pazienti trattati.

Il tempo mediano alla progressione degli angiomiolipomi era di 11.4 mesi nella valutazione primaria del braccio placebo e non è stato ancora raggiunto con Votubia (HR 0.08; IC 95% 0.02–0.37; p <0.0001). Il 3.8% (3/79) dei pazienti nel braccio di trattamento con Votubia ha mostrato progressione rispetto al 20.5% (8/39) nel braccio placebo. In sede di valutazione finale, la durata media alla progressione dell'angiomiolipoma non è stata determinata. Nel 14.3% dei pazienti (16/112) sono state osservate progressioni dell'angiomiolipoma. Le percentuali stimate di pazienti liberi da progressione dell'angiomiolipoma a 24 mesi e 48 mesi erano rispettivamente del 91.6% (IC 95%: 84.0%, 95.7%) e dell'83.1% (IC 95%: 73.4%, 89.5%).

Il tasso di risposta delle lesioni cutanee in sede di valutazione primaria era del 26.0% (20/77) (IC 95%: 16.6–37.2) rispetto allo 0% (0/37) (IC 95%: 0–9.5) nel braccio placebo. Al momento dell'analisi finale, il tasso di risposta delle lesioni cutanee è aumentato al 68.2% (73/107) (IC 95%: 58.5%, 76.9%), tra cui un paziente con una risposta clinica completa confermata della lesione cutanea, e la migliore risposta è stata l'assenza di progressione della malattia in tutti i pazienti.

Tutti i tassi di risposta delle lesioni cutanee erano parziali, definiti come un miglioramento visivo nel 50–99% delle lesioni cutanee e tenendo conto di tutte le lesioni cutanee persistenti da almeno 8 settimane (valutazione globale del medico delle condizioni cliniche, dall'ingl. «Physician's global Assessment of Clinical Condition»).

Osservazione di follow-up (la durata media dell'esposizione è aumentata a 204 settimane di osservazione di follow-up):

nel gruppo esteso della fase di estensione in aperto dopo il passaggio (crossover) dei pazienti trattati con placebo a everolimus, si è potuta riscontrare una riduzione ≥50% della somma dei volumi delle lesioni da angiomiolipoma target in 62/100 pazienti (62%) dopo 48 settimane e in 49/76 pazienti (64.5%) dopo 96 settimane. In 6 pazienti, la progressione del tumore si è verificata sul lungo periodo.

Nello studio EXIST-2, il volume dell'angiomiolipoma è stato esaminato in 12 dei 16 pazienti valutabili fino a 1 anno dopo il termine del trattamento con everolimus e ha mostrato un aumento del volume del tumore rispetto all'ultima analisi prima della sospensione di everolimus, non superando tuttavia il volume all'inizio dello studio (basale). Due dei 16 pazienti valutabili hanno sviluppato una progressione dell'angiomiolipoma secondo i criteri definiti nel protocollo di studio con sanguinamento correlato all'angiomiolipoma (n = 1) e aumento del volume renale (n = 1).

Astrocitoma subependimale a cellule giganti (SEGA) nella sclerosi tuberosa complessa (TSC)

EXIST-1 (studio CRAD001M2301), uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico di fase 3, è stato condotto in 117 pazienti affetti da sclerosi tuberosa complessa e con astrocitoma a cellule giganti (Votubia n = 78, placebo n = 39). 20 pazienti avevano un'età inferiore a 3 anni e 81 pazienti avevano un'età compresa tra 3 e 18 anni. L'età mediana era di 9.5 anni (range tra 0.8 e 26.6).

Il criterio di inclusione era la presenza di almeno una lesione SEGA ≥1.0 cm nel diametro più lungo (mediante RM, sulla base della valutazione radiologica locale). Inoltre, per l'inclusione nello studio è stato richiesto un monitoraggio radiografico continuo della crescita della lesione SEGA, dell'insorgenza di una nuova lesione SEGA di ≥1.0 nel diametro più lungo o della nuova insorgenza o del peggioramento di un idrocefalo.

L'endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta del SEGA a everolimus rispetto al placebo, sulla base di una valutazione radiologica centralizzata indipendente.

Dei pazienti inclusi, il 79.5% presentava SEGA bilaterale, il 42.7% presentava ≥2 lesioni SEGA target, il 25.6% presentava una crescita ridotta, il 9.4% presentava evidenza di invasione parenchimale profonda, il 6.8% presentava evidenza radiografica di idrocefalo e il 6.8% aveva subito in precedenza un intervento chirurgico SEGA-correlato. Le lesioni cutanee erano presenti nel 94.0% al basale e il 37.6% presentava angiomiolipomi renali.

Il tasso di risposta nel braccio di trattamento con Votubia era del 34.6% (IC 95%: 24.2–46.2) rispetto allo 0% (IC 95%: 0.0–9.0) per il placebo (p <0.0001).

I pazienti inizialmente trattati con placebo sono stati autorizzati a passare a everolimus al momento della progressione del SEGA e una volta determinata la superiorità del trattamento con everolimus rispetto al placebo. Tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di everolimus sono stati seguiti fino alla sospensione del medicamento o fino al termine dello studio. Al momento dell'analisi finale, la durata media dell'esposizione a everolimus in questi pazienti era di 204.9 settimane (range compreso tra 8.1 e 253.7). Il miglior tasso di risposta globale del SEGA al momento dell'analisi finale era aumentato al 57.7% (IC 95%: 47.9, 67.0).

Nel corso dell'intero studio, nessun paziente ha richiesto un intervento chirurgico per SEGA.

Durante il periodo in doppio cieco, la riduzione del volume del SEGA entro le prime 12 settimane di trattamento con Votubia era evidente: il 29.7% (22/74) dei pazienti ha mostrato una riduzione di volume ≥50% e il 73.0% (54/74) dei pazienti ha mostrato una riduzione di volume ≥30%. Una riduzione duratura era evidente alla settimana 24, il 41.9% (31/74) dei pazienti presentava una riduzione ≥50% e il 78.4% (58/74) dei pazienti presentava una riduzione ≥30% del volume del SEGA.

Nella popolazione dello studio trattata con everolimus (n = 111), inclusi i pazienti in essa confluiti dal gruppo placebo, la risposta al tumore, già sopraggiunta dopo 12 settimane di trattamento con everolimus, si è mantenuta ulteriormente. La percentuale di pazienti che ha ottenuto una riduzione del volume del SEGA di almeno il 50%, era del 45.9% (45/98) e del 62.1% (41/66) alle settimane 96 e 192 dopo l'inizio del trattamento con everolimus. Analogamente, le percentuali di pazienti che hanno ottenuto una riduzione del volume del SEGA di almeno il 30% erano rispettivamente del 71.4% (70/98) e del 77.3% (51/66) alle settimane 96 e 192 dopo l'inizio del trattamento con everolimus.

Sono stati inoltre osservati ulteriori benefici clinici di Votubia, come la riduzione della gravità delle lesioni cutanee e delle dimensioni degli angiomiolipomi renali.

Al momento dell'analisi primaria, Votubia ha mostrato miglioramenti clinicamente significativi nella risposta delle lesioni cutanee, con tassi di risposta del 41.7% (IC 95%: 30.2, 53.9) nel braccio Votubia e del 10.5% (IC 95%: 2.9, 24.8) nel braccio placebo. Al momento dell'analisi finale, il tasso di risposta delle lesioni cutanee è aumentato al 58.1% (IC 95%: 48.1, 67.7).

Uno studio prospettico di fase II in aperto condotto su 28 soggetti ha valutato la sicurezza e l'efficacia di everolimus nei pazienti con astrocitomi subependimali a cellule giganti, con un'età mediana di 11 anni (range compreso tra 3 e 34) e il 61% dei pazienti di sesso maschile. Uno dei criteri di inclusione era l'evidenza radiologica di una crescita progressiva del SEGA.

L'endpoint primario per la valutazione dell'efficacia era una variazione in volume del SEGA durante la fase principale del trattamento di 6 mesi, come determinato da una valutazione radiologica centralizzata indipendente.

Durante i controlli, è stata osservata una riduzione delle dimensioni dell'astrocitoma a cellule giganti in tutti i pazienti a 3 e 6 mesi. 1 paziente ha presentato una riduzione del >75% [ciò ha soddisfatto i criteri di successo del trattamento e il medicamento in studio è stato quindi sospeso]. Tuttavia, il successivo esame dopo 4.5 mesi ha rilevato la ricrescita del SEGA e il trattamento è stato ripreso. 9 pazienti su 28 presentavano una ricrescita del SEGA pari a >50%, mentre in 21 pazienti su 28 tale crescita era ≥30% al mese 6. La riduzione tumorale è stata preservata durante il follow-up a lungo termine con una durata media di 67.8 mesi (range 4.7–83.2). Nessun paziente ha sviluppato nuovi sintomi di pressione intracranica o un aumento dell'idrocefalo. Inoltre, nessun paziente ha richiesto interventi chirurgici.

In media, le dimensioni del SEGA sono diminuite da 2.45 cm³ (0.49–14.23) a 1.30 cm³ al mese 6. La differenza era significativa (valore p <0.001). L'effetto sulla riduzione del volume del SEGA è persistito durante il follow-up a lungo termine fino al mese 60.

Gli angiofibromi del viso sono migliorati nell'86.7% dei pazienti fino al mese 6.

In 16 pazienti, la frequenza delle crisi epilettiche refrattarie è stata registrata mediante EEG video al basale e al mese 6.

9 pazienti hanno presentato una riduzione della frequenza delle crisi epilettiche refrattarie, 6 pazienti nessun cambiamento e 1 paziente un aumento. Inoltre, anche il numero dei pazienti con crisi epilettiche giornaliere si è ridotto da 7/26 a 2/25 pazienti.

Altri studi

La stomatite è l'effetto indesiderato più comunemente riportato nei pazienti trattati con Votubia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»). In uno studio a braccio singolo della fase post-marketing condotto su donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadio avanzato (n = 92), le pazienti hanno ricevuto un trattamento topico con desametasone (0.5 mg/5 ml) in soluzione orale senza alcol come collutorio (4 volte al giorno per le prime 8 settimane di trattamento) al momento dell'inizio del trattamento con Afinitor (everolimus 10 mg/die) ed examestane (25 mg/die) per ridurre l'incidenza e la gravità della stomatite. L'incidenza della stomatite di grado ≥2 a 8 settimane era del 2.4% (n = 2/85 pazienti valutabili), rivelandosi inferiore a quella riportata in passato. L'incidenza della stomatite di grado 1 era del 18.8% (n = 16/85) mentre non sono stati riportati casi di stomatite di grado 3 o 4. Il profilo di sicurezza in questo studio era coerente con le indicazioni terapeutiche note di everolimus in ambito oncologico e nel trattamento della sclerosi tuberosa complessa (TSC), ad eccezione di un lieve aumento della frequenza di candidiasi orale riportato nel 2.2% (n = 2/92) delle pazienti.

Assorbimento

Le compresse e le compresse dispersibili sono bioequivalenti in termini di AUC. Tuttavia, la C_max di everolimus ottenuta con le compresse dispersibili era leggermente inferiore (il 64% rispetto all'80% delle compresse). La farmacocinetica di everolimus è proporzionale alla dose. In volontari sani, pasti ad alto contenuto di grassi hanno ridotto l'esposizione sistemica (AUC) di Votubia compresse da 10 mg del 22% e i picchi di concentrazione ematica della C_max del 54%. Pasti a basso contenuto di grassi hanno ridotto l'AUC del 32% e la C_max del 42%.

I pasti ad alto contenuto di grassi hanno inoltre ridotto l'AUC dell'11.7% e la C_max del 59.8% nei volontari sani che avevano assunto una singola dose di Votubia compresse dispersibili da 9 mg (3 x 3 mg). Pasti a basso contenuto di grassi hanno ridotto l'AUC del 29.5% e la C_max del 50.2%. Per ridurre al minimo tali variazioni, Votubia deve essere assunto sistematicamente con o senza cibo.

Distribuzione

Il rapporto sangue-plasma di everolimus, che è dipendente dalla concentrazione nel range compreso tra 5 e 5000 ng/ml, varia dal 17% al 73%. Nel range terapeutico, la quantità di everolimus nel plasma è pari a circa il 20%. Il legame con le proteine plasmatiche è del 74%.

Il volume di distribuzione V_ss/F è di 342 ± 107 l.

Metabolismo

Everolimus è un substrato del CYP3A4 e della PgP. In seguito a somministrazione orale, everolimus è il principale componente circolante. Sei metaboliti principali: tre metaboliti monoidrossilati, due prodotti formati per apertura idrolitica dell'anello ciclico e una fosfatidilcolina coniugata di everolimus hanno mostrato un'attività 100 volte inferiore rispetto a quella dello stesso everolimus e, pertanto, non contribuiscono all'attività farmacologica del principio attivo.

Eliminazione

L'emivita media di eliminazione di everolimus è approssimativamente di 30 ore.

L'80% viene escreto con le feci e il 5% con le urine sotto forma di metaboliti. La sostanza d'origine non è stata rilevata né nelle urine né nelle feci.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di Votubia sono state valutate in due studi con singola dose orale in soggetti con compromissione della funzionalità epatica rispetto a soggetti con funzionalità epatica nella norma. In uno studio, l'AUC media di everolimus in 8 soggetti con compromissione epatica moderata (classe Child-Pugh B) è risultata pari al doppio di quella riscontrata in 8 soggetti con funzionalità epatica nella norma. In un secondo studio condotto su 34 soggetti con disturbi della funzionalità epatica di vario grado, rispetto ai soggetti con funzionalità epatica nella norma, si è verificato un aumento nell'esposizione di 1.6 volte, 3.3 volte e 3.6 volte (ossia AUC_(0-inf)), rispettivamente, nei soggetti con compromissione epatica lieve (classe Child-Pugh A), moderata (classe Child-Pugh B) e grave (classe Child-Pugh C). Le simulazioni di farmacocinetica con dosi multiple supportano le raccomandazioni posologiche nei pazienti con compromissione epatica in base alla loro classe Child-Pugh. Sulla base della metanalisi dei due studi, si raccomanda un adeguamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In un'analisi di farmacocinetica di popolazione, non sono stati riscontrati effetti significativi della clearance della creatinina (25–178 ml/min) sulla clearance orale (CL/F) di everolimus.

Pazienti pediatrici

In pazienti di età compresa tra 1 e 18 anni in trattamento con Votubia compresse, la C_min di everolimus era approssimativamente proporzionale alla dose nell'intervallo di dose compreso tra 1.35 mg/m² e 14.4 mg/m².

Nei pazienti più giovani affetti da TSC con SEGA e nei pazienti affetti da TSC con crisi epilettiche refrattarie, è stata osservata la tendenza ad una C_min normalizzata alla dose (in mg/m²) inferiore. La C_min media (espressa come mediana) normalizzata a mg/m² era più bassa nelle fasce di età più giovani, indicando che la clearance di everolimus (normalizzata alla superficie corporea) è più alta nei pazienti più giovani.

Pazienti anziani

In una valutazione di farmacocinetica di popolazione su pazienti oncologici, non sono stati riscontrati effetti significativi dell'età (27–85 anni) sulla clearance orale.

Etnicità

In pazienti oncologici giapponesi e caucasici, con analoga funzionalità epatica, la clearance orale (CL/F) è simile.

Il profilo preclinico di sicurezza di everolimus è stato valutato nel topo, nel ratto, nel maialino nano, nella scimmia e nel coniglio. I principali organi bersaglio identificati in diverse specie animali sono stati gli organi riproduttivi maschili e femminili (degenerazione dei tubuli seminiferi, numero ridotto di spermatozoi nell'epididimo ed atrofia dell'utero) in diverse specie; i polmoni (aumento del numero di macrofagi alveolari) nel ratto e nel topo, e gli occhi (opacità della linea di sutura lenticolare anteriore) solo nel ratto. Variazioni renali di minore entità sono state osservate nel ratto (depositi di lipofuscina correlati all'età nell'epitelio tubulare, idronefrosi aumentata) e nel topo (esacerbazione delle lesioni di fondo). Non vi è stata indicazione di tossicità renale nella scimmia e nel maialino nano.

Malattie di fondo verificatesi spontaneamente (miocardite cronica nel ratto, infezione plasmatica e cardiaca da virus Coxsackie nella scimmia, infestazione coccidiale del tratto gastrointestinale nel maialino nano, lesioni cutanee nel topo e nella scimmia) sembrano esacerbate dal trattamento con everolimus. Tali evidenze sono state di solito osservate in presenza di livelli di esposizione sistemica nell'intervallo terapeutico o al di sopra di esso, ad eccezione del ratto, dove, a causa di un'elevata distribuzione tissutale, tali evidenze insorgono al di sotto dell'esposizione terapeutica.

In uno studio sulla fertilità maschile nel ratto, la morfologia testicolare è stata influenzata a dosi pari a 0.5 mg/kg o superiori e la motilità degli spermatozoi, la conta spermatica e i livelli di testosterone nel plasma risultavano ridotti nell'intervallo di esposizione terapeutica di 5 mg/kg e hanno portato a una riduzione della fertilità maschile. Vi era evidenza di reversibilità.

Negli studi sulla riproduzione del ratto, la fertilità femminile non è stata influenzata. Tuttavia, dosi orali di everolimus ≥0.1 mg/kg (a un'esposizione di appena il 4% dell'AUC_0-24h in pazienti che ricevevano una dose giornaliera di 10 mg) hanno determinato un aumento nell'incidenza della perdita preimpianto nelle femmine di ratto.

Everolimus può attraversare la placenta e si è dimostrato fetotossico. Nel ratto, everolimus ha causato embriotossicità/fetotossicità, manifestata come mortalità e peso fetale ridotto con esposizione sistemica al di sotto dell'intervallo terapeutico. L'incidenza delle modificazioni scheletriche e delle malformazioni (ad es. schisi dello sterno) è aumentata a dosi da 0.3 e 0.9 mg/kg. Nei conigli, l'embriotossicità si è manifestata con un aumento della frequenza del riassorbimento in stadio avanzato.

In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale nei ratti, gli effetti osservati erano limitati a una lieve riduzione del peso corporeo e della sopravvivenza nella generazione F1 a dosi ≥0.1 mg/kg.

Negli studi di tossicità su ratti giovani, la tossicità sistemica includeva una diminuzione dell'aumento di peso corporeo, dell'assunzione di cibo nonché il conseguimento tardivo di alcuni parametri di sviluppo, con recupero totale o parziale dopo l'interruzione della somministrazione. Con l'eccezione dell'effetto specifico riscontrato sul cristallino nei ratti (al quale gli animali giovani sono risultati più sensibili), sembra che non vi sia una differenza significativa, in termini di sensibilità agli effetti indesiderati di everolimus, tra gli animali giovani e quelli adulti. Uno studio di tossicità nelle scimmie giovani non ha mostrato alcuna tossicità rilevante. Il potenziale di ritardo della crescita e/o dello sviluppo con il trattamento a lungo termine nei pazienti affetti da SEGA non è noto.

Gli studi sulla genotossicità non hanno mostrato evidenza di attività clastogenica o mutagena. La somministrazione di everolimus in topi e ratti per un periodo massimo di due anni non ha evidenziato alcun potenziale oncogeno fino ai dosaggi più elevati corrispondenti rispettivamente a 3.9 e 0.2 volte l'esposizione clinica stimata.

Compresse dispersibili

Le compresse dispersibili di Votubia devono essere assunte solo in forma di sospensione; non devono essere ingerite intere, masticate o frantumate. La sospensione può essere preparata in una siringa monouso per uso orale o in un piccolo bicchiere. È necessario prestare attenzione per garantire che venga somministrata l'intera dose.

La sospensione può essere preparata esclusivamente con acqua e deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione. Se non può essere utilizzata entro 60 minuti dalla preparazione, la sospensione deve essere smaltita.

L'entità dell'assorbimento di Votubia in seguito all'esposizione topica non è nota. Pertanto, si raccomanda agli utilizzatori di evitare qualsiasi contatto con la sospensione di Votubia compresse o compresse dispersibili. Lavarsi accuratamente le mani prima e dopo la preparazione della sospensione.

Le istruzioni complete e illustrate sono incluse nel foglietto illustrativo.

Somministrazione con una siringa monouso per uso orale:

• Somministrare la dose prescritta di compresse dispersibili in una siringa monouso da 10 ml. La quantità massima per siringa è di 10 mg. Se è necessaria una dose maggiore, preparare una seconda siringa. Le compresse non devono essere né spezzate né frantumate.
• Aspirare circa 5 ml di acqua e 4 ml di aria nella siringa.
• Posizionare la siringa riempita in posizione verticale in un bicchiere per 3 minuti con la punta rivolta verso l'alto fino a quando le compresse dispersibili sono completamente sciolte.
• Capovolgere delicatamente la siringa per cinque volte appena prima della somministrazione.
• Una volta somministrata la sospensione, aspirare altri 5 ml di acqua e 4 ml di aria nella stessa siringa. Agitare delicatamente il contenuto per raccogliere eventuali residui di medicamento. Somministrare quindi l'intero contenuto.
• Dopo l'uso, smaltire la siringa e utilizzarne una nuova per preparare la dose successiva.

Somministrazione con un piccolo bicchiere:

• Somministrare la dose prescritta di compresse dispersibili in un piccolo bicchiere (dimensione massima 100 ml) con circa 25 ml di acqua. La quantità massima per bicchiere è di 10 mg. Se è necessaria una dose maggiore, preparare un secondo bicchiere. Le compresse non devono essere né spezzate né frantumate.
• Attendere 3 minuti fino a quando le compresse dispersibili sono completamente sciolte.
• Mescolare delicatamente il contenuto del bicchiere con un cucchiaio appena prima dell'assunzione.
• Una volta somministrata la sospensione, aggiungere nuovamente circa 25 ml di acqua al bicchiere e mescolare con lo stesso cucchiaio per far sciogliere eventuali residui di medicamento. Somministrare quindi l'intero contenuto del bicchiere.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare il medicamento nella confezione originale per proteggerlo dalla luce e dall'umidità e a temperature non superiori a 30°C.

Aprire il blister subito prima dell'uso.

Tenere le compresse e la sospensione fuori dalla portata dei bambini.

62061, 62812 (Swissmedic)

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio: 6343 Rotkreuz

Dicembre 2022