3TC cpr pell 300 mg

Principi attivi

Lamivudina.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film da 150 mg (con linea di frattura, divisibili):

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato tipo A, magnesio stearato.

Film di rivestimento della compressa: ipromellosa (E464), titanio diossido (E171), macrogol 400, polisorbato 80.

Contenuto totale di sodio: 0,38 mg/compressa rivestita con film.

Compresse rivestite con film da 300 mg:

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato tipo A, magnesio stearato.

Film di rivestimento della compressa: ipromellosa (E464), titanio diossido (E171), macrogol 400, polisorbato 80, ossido di ferro nero (E172).

Contenuto totale di sodio: 0,76 mg/compressa rivestita con film.

Soluzione orale:

saccarosio 0,20 mg/ml, metile p-idrossibenzoato (E218) 1,5 mg/ml, propile p-idrossibenzoato (E216) 0,18 mg/ml, glicole propilenico 20 mg/ml, acido citrico anidro, sodio citrato, aroma artificiale di fragola, aroma artificiale di banana, acqua depurata.

Contenuto totale di sodio: 2,94 mg/ml.

Compresse rivestite con film (con linea di frattura) da 150 mg di lamivudina

Compresse rivestite con film da 300 mg di lamivudina

Soluzione orale da 10 mg/ml di lamivudina.

3TC, in combinazione con altri principi attivi antiretrovirali, è indicato per il trattamento di pazienti con infezione da HIV che necessitano di una terapia antiretrovirale.

La terapia deve essere istituita e monitorata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

3TC può essere assunto indipendentemente dai pasti (a digiuno o ai pasti/dopo i pasti).

Per garantire che venga assunta l'intera dose, la compressa o le compresse devono essere idealmente deglutite intere.

3TC è disponibile anche come soluzione orale per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse. I pazienti che passano da 3TC compresse rivestite con film a 3TC soluzione orale, o viceversa, devono attenersi alle raccomandazioni posologiche specifiche per la formulazione (cfr. «Farmacocinetica»).

In alternativa, per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse, queste possono essere frantumate e miscelate con una piccola quantità di cibo semisolido o con dei liquidi, assumendo immediatamente dopo l'intera miscela (vedere «Farmacocinetica»).

La confezione della soluzione orale contiene una siringa dosatrice graduata.

La soluzione deve essere usata entro un mese dall'apertura del flacone.

Posologia abituale

In combinazione con altri principi attivi antiretrovirali:

Adulti e adolescenti

La dose raccomandata di 3TC è di 300 mg (30 ml) al giorno. Questa dose può essere somministrata suddivisa in due dosi da 150 mg (15 ml) o in una dose da 300 mg (30 ml). Cfr. « Avvertenze e misure precauzionali».

Compresse: 1 compressa da 150 mg 2 volte al giorno o 1 compressa da 300 mg 1 volta al giorno.

Soluzione orale: 150 mg (15 ml) 2 volte al giorno o 300 mg (30 ml) 1 volta al giorno.

Bambini

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

I livelli plasmatici della lamivudina nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave risultano aumentati a causa della escrezione ridotta (cfr. «Farmacocinetica»). Pertanto, nei pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min la posologia deve essere adeguata di conseguenza (cfr. tabelle). Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 ml/min si deve aggiustare la posologia in caso di ricomparsa o peggioramento di effetti collaterali (in particolare tossicità ematologiche) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e tabelle).

Adulti, adolescenti e bambini di peso pari o superiore a 25 kg

1) Compresse:

* In caso di ricomparsa o peggioramento di effetti collaterali (in particolare tossicità ematologiche)

Poiché una ClCr <30 ml/min richiede dosi inferiori a 150 mg, si raccomanda l'uso della soluzione orale.

2) Soluzione orale:

* In caso di ricomparsa o peggioramento di effetti collaterali (in particolare tossicità ematologiche)

Bambini di età pari o superiore a 3 mesi con un peso corporeo inferiore a 25 kg

Non sono disponibili dati sull'impiego di lamivudina in bambini con insufficienza renale.

Nei bambini di età pari o superiore a tre mesi e di peso inferiore a 25 kg con clearance della creatinina <50 ml/min si deve prendere in considerazione una riduzione della dose e/o un aumento dell'intervallo di somministrazione.

Soluzione orale:

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Se non è presente in concomitanza un'insufficienza renale, nei pazienti con compromissione moderata o grave della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati specifici al riguardo. In questi pazienti si deve usare particolare cautela a causa dei cambiamenti legati all'età, quali la riduzione della funzionalità renale o le alterazioni dei parametri ematologici.

Bambini di età inferiore a 3 mesi

I limitati dati a disposizione non sono sufficienti per raccomandare una posologia specifica (cfr. «Farmacocinetica»).

Non usare in pazienti con ipersensibilità nota al principio attivo lamivudina o a qualsiasi altro componente delle compresse o della soluzione.

3TC non deve essere somministrato in concomitanza con alte dosi di cotrimossazolo, come quelle utilizzate per il trattamento delle infezioni da Pneumocystis jirovecii.

3TC non è raccomandato per l'uso in monoterapia.

Prima di iniziare la terapia con 3TC e altri principi attivi antiretrovirali è necessario leggere anche le informazioni professionali di questi preparati. Eventuali effetti collaterali potrebbero anche essere dovuti ai principi attivi di questi medicamenti.

Pancreatite: i casi di pancreatite sono stati rari negli adulti e più comuni nei bambini. Tuttavia, non è stato possibile stabilire se ciò fosse dovuto al trattamento o alla malattia da HIV stessa. La terapia con 3TC deve essere interrotta immediatamente in caso di sospetto di pancreatite (segni clinici, sintomi o scostamento dei valori di laboratorio dalla norma). La pancreatite deve essere sempre presa in considerazione ogniqualvolta il paziente presenta dolore addominale, nausea, vomito o marcatori biochimici aumentati.

Acidosi lattica ed epatomegalia: con l'utilizzo di analoghi nucleosidici, incluso 3TC, è stata segnalata acidosi lattica, di solito associata a epatomegalia e a steatosi epatica. Sintomi precoci (iperlattatemia sintomatica) includono disturbi non gravi a carico dell'apparato digerente (nausea, vomito e dolore addominale), malessere non specifico, perdita dell'appetito, calo ponderale, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa debolezza motoria). L'acidosi lattica presenta un alto tasso di mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica, insufficienza renale o paralisi motoria. Il trattamento con analoghi nucleosidici dovrebbe essere interrotto in caso di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica/acidosi lattica (con o senza epatite), epatomegalia progressiva o aumento rapido dei livelli di transaminasi. È richiesta cautela nella somministrazione di analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne in sovrappeso) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti di patologia epatica e steatosi epatica (compresi alcuni medicamenti e alcool). I pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite C trattati con interferone alfa e ribavirina possono presentare un rischio particolare. I pazienti con rischio aumentato devono essere strettamente monitorati. L'acidosi lattica si è generalmente manifestata dopo alcuni o diversi mesi di trattamento.

I pazienti che manifestano sintomi quali pancreatite, acidosi lattica sintomatica o neuropatie in associazione a debolezza muscolare devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio per almeno un mese anche dopo l'interruzione di 3TC, per rilevare l'eventuale ricomparsa di questi sintomi.

Debolezza motoria generalizzata: in pazienti trattati con una terapia antiretrovirale combinata (compreso 3TC) è stata osservata molto raramente una debolezza motoria generalizzata. Molti casi, ma non tutti, si sono verificati nel quadro di un'acidosi lattica. Dal punto di vista clinico questa debolezza motoria può mimare una sindrome di Guillain-Barré, inclusa la paralisi respiratoria. Al termine della terapia i sintomi possono eventualmente permanere o peggiorare ulteriormente (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Infezioni opportunistiche: i pazienti che ricevono 3TC o un'altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche o altre complicanze dell'infezione da HIV. I pazienti devono pertanto continuare a essere clinicamente monitorati da medici con esperienza nel trattamento di pazienti HIV-positivi.

Trasmissione dell'HIV: i risultati di studi osservazionali hanno dimostrato che non vi è alcun rischio di trasmissione sessuale dell'HIV, qualora venga raggiunta e mantenuta la soppressione virale. Tuttavia, se l'ART prescritta non viene assunta regolarmente e/o se la soppressione virale non viene raggiunta e mantenuta, non si può escludere il rischio di una trasmissione sessuale dell'HIV.

Combinazione con trimetoprim o cotrimossazolo: è stato dimostrato che la somministrazione di 160 mg di trimetoprim (un componente del cotrimossazolo) 1 volta al giorno aumenta del 40% l'esposizione alla lamivudina (AUC). In assenza di insufficienza renale non sono necessari aggiustamenti posologici della lamivudina. L'effetto di dosi più elevate di trimetoprim sulla farmacocinetica della lamivudina non è stato studiato.

Insufficienza renale: nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 ml/min l'esposizione alla lamivudina (AUC) può essere da 1,6 a 3,3 volte superiore rispetto ai pazienti con clearance della creatinina ≥50 ml/min (cfr. «Farmacocinetica»). Non sono disponibili dati di sicurezza provenienti da studi randomizzati e controllati che abbiano confrontato la dose abituale di 3TC di 300 mg al giorno con la dose aggiustata di lamivudina in pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 ml/min.

Negli studi di omologazione originari per la lamivudina, la sua combinazione con la zidovudina era associata a più elevate esposizioni alla lamivudina, con tassi più elevati di tossicità ematologica (neutropenia e anemia), sebbene le interruzioni dello studio dovute a neutropenia o anemia si siano verificate in <1% dei pazienti. Possono verificarsi altri effetti collaterali associati alla lamivudina (come disturbi gastrointestinali ed epatici). I pazienti con clearance della creatinina costantemente compresa tra 30 e 49 ml/min devono essere monitorati per rilevare eventuali effetti collaterali (in particolare le tossicità ematologiche). Nel caso in cui la neutropenia o l'anemia si ripresenti o peggiori, è indicato un aggiustamento della dose di lamivudina (cfr. «Posologia/impiego»).

Sindrome da riattivazione immunitaria: nei pazienti con infezione da HIV e deficienza immunitaria grave, al momento dell'avvio della terapia antiretrovirale combinata (cART) può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue che causa condizioni cliniche gravi o il peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono state osservate per lo più entro le prime settimane o i primi mesi dopo l'inizio della cART. Esempi rilevanti sono la retinite da CMV, le infezioni micobatteriche disseminate e/o localizzate e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (spesso denominata PCP o PJP). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere istituito un trattamento.

Sono state riportate malattie autoimmuni (per es. il morbo di Basedow, la polimiosite e la sindrome di Guillain-Barré) nell'ambito di una riattivazione immunitaria; tuttavia, il tempo fino alla comparsa dei sintomi è più variabile. Queste malattie possono comparire molti mesi dopo l'inizio del trattamento e manifestarsi talvolta in maniera atipica.

Pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B: gli studi clinici e l'esperienza post-marketing con 3TC hanno dimostrato che alla fine del trattamento con 3TC determinati pazienti con epatite B cronica presentano segni clinici e risultati di laboratorio di una recidiva di epatite, che può avere conseguenze più gravi nei pazienti con malattia epatica scompensata.

Se in pazienti con concomitante infezione da HIV e HBV viene interrotta la somministrazione di 3TC, si deve effettuare un monitoraggio regolare della funzione epatica e della replicazione dell'HBV.

Lipidi sierici e glucosio ematico: durante una terapia antiretrovirale si può verificare un aumento delle concentrazioni dei lipidi sierici e del glucosio ematico. A ciò possono concorrere anche il controllo della malattia e i cambiamenti dello stile di vita. Si dovrebbe prendere in considerazione la determinazione delle concentrazioni dei lipidi sierici e del glucosio ematico. I disturbi del metabolismo lipidico vanno trattati a seconda delle esigenze cliniche.

Osteonecrosi: sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (compresi l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcool, l'immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti a lungo a una terapia antiretrovirale combinata (cART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di disturbi, dolore e rigidità articolari o difficoltà nei movimenti.

Particolari gruppi di pazienti

Bambini

I bambini che negli studi clinici hanno ricevuto lamivudina soluzione orale in un momento qualsiasi in concomitanza con altri antiretrovirali in soluzione orale hanno mostrato tassi più bassi di soppressione virale, hanno avuto un'esposizione plasmatica inferiore alla lamivudina e hanno sviluppato resistenze virali con maggiore frequenza rispetto ai bambini che hanno ricevuto compresse (cfr. «Proprietà/Effetti/Studi clinici» e «Farmacocinetica»).

Se possibile, dovrebbe essere utilizzato un regime antiretrovirale costituito esclusivamente da compresse. La lamivudina in soluzione orale in combinazione con altri antiretrovirali in soluzione orale dovrebbe essere utilizzata per il trattamento dell'infezione da HIV solo quando non è possibile utilizzare un regime a base di compresse e i benefici del trattamento superano i possibili rischi, compresa l'inferiore soppressione virale.

Medicamenti contenenti sorbitolo

La somministrazione concomitante di sorbitolo e lamivudina può portare a una riduzione dell'esposizione alla lamivudina (cfr. «Interazioni»). Se possibile, va evitata la somministrazione concomitante di lamivudina e medicamenti contenenti sorbitolo. Se non può essere evitata una somministrazione concomitante a lungo termine, si dovrebbe effettuare uno stretto monitoraggio della carica virale dell'HIV-1.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film:

Sodio: questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Soluzione orale:

Sodio: questo medicamento contiene 44,10 mg di sodio (componente principale del sale da cucina) per dose singola da 15 ml. Questo equivale al 2,21% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Saccarosio: i pazienti diabetici devono essere informati che una singola dose della soluzione orale (= 15 ml) contiene 3 g di zucchero (corrispondenti a 0,3 equivalenti pane).

I pazienti affetti dai rari problemi di intolleranza al fruttosio-galattosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di saccarasi-isomaltasi non devono usare questo medicamento.

Il saccarosio può danneggiare i denti.

Conservanti: la soluzione orale contiene metile p-idrossibenzoato e propile p-idrossibenzoato. Questi componenti possono provocare reazioni di ipersensibilità, anche ritardate.

Glicole propilenico: questo medicamento contiene circa 300 mg di glicole propilenico per dose singola da 15 ml di soluzione. Sebbene il glicole propilenico non abbia mostrato effetti tossici sulla riproduzione o sullo sviluppo in animali o esseri umani, può raggiungere il feto ed è stato rilevato nel latte materno. Di conseguenza, la somministrazione di glicole propilenico a pazienti in gravidanza o in allattamento deve essere considerata caso per caso.

Per i pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica è necessario un monitoraggio clinico a causa di vari effetti indesiderati attribuiti al glicole propilenico, p.es. disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), insufficienza renale acuta e disfunzione epatica.

L'uso concomitante con un substrato dell'alcol deidrogenasi – come l'etanolo – può causare effetti collaterali seri nei neonati.

Possibilità di interazione con anioni e cationi escreti per via renale, con sostanze escrete per via epatobiliare e con sostanze metabolizzate per vie metaboliche diverse

La lamivudina viene eliminata principalmente mediante secrezione tubulare attiva attraverso il sistema di trasporto dei cationi organici. In linea di principio si deve prendere in considerazione la possibilità di interazioni con altri medicamenti somministrati in concomitanza, soprattutto se questi medicamenti vengono eliminati principalmente mediante secrezione tubulare attiva, in particolare tramite il sistema di trasporto dei cationi p.es. il trimetoprim. Altri medicamenti (p.es. ranitidina, cimetidina) vengono eliminati solo in parte attraverso questo meccanismo e non hanno presentato interazioni con la lamivudina. Per i medicamenti che vengono eliminati principalmente attraverso il sistema di trasporto attivo degli anioni organici o per filtrazione glomerulare, la probabilità di insorgenza di interazioni clinicamente significative con la lamivudina è bassa.

Effetti della lamivudina sulla farmacocinetica di altri principi attivi

La lamivudina presenta in vitro effetti inibitori deboli o nulli sui trasportatori di principi attivi OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) o Pgp (glicoproteina P), MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1), MATE2-K o OCT3 (organic cation transporter 3). Pertanto, la lamivudina non dovrebbe avere alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di principi attivi che sono substrati di questi trasportatori di principi attivi.

La lamivudina si è dimostrata in vitro un inibitore di OCT1 e OCT2, con valori di IC50 rispettivamente di 17 e 33 μM; la probabilità che in caso di esposizione terapeutica al principio attivo (fino a 300 mg) ciò si ripercuota sulle concentrazioni plasmatiche dei substrati di OCT1 e OCT2 è tuttavia bassa.

Effetti di altri principi attivi sulla farmacocinetica della lamivudina

La lamivudina si dimostra in vitro un substrato di MATE1, MATE2-K e OCT2. È stato dimostrato che il trimetoprim (un inibitore di queste molecole di trasporto) aumenta le concentrazioni plasmatiche della lamivudina; tuttavia, questa interazione non viene considerata clinicamente rilevante, perché non rende necessario alcun aggiustamento della dose di lamivudina.

La lamivudina è un substrato del trasportatore di cationi organici epatico OCT1. Siccome l'eliminazione epatica ha solo un ruolo minore nella clearance della lamivudina, le interazioni farmacologiche dovute all'inibizione di OCT1 non dovrebbero avere rilevanza clinica.

La lamivudina è un substrato di Pgp e BCRP; tuttavia, a causa della sua elevata biodisponibilità è improbabile che questi trasportatori esercitino un ruolo importante nell'assorbimento della lamivudina. La somministrazione concomitante di principi attivi che inibiscono questi trasportatori di efflusso non dovrebbe pertanto compromettere la disponibilità e l'eliminazione della lamivudina.

Interazioni rilevanti per la lamivudina

La somministrazione di lamivudina in concomitanza con ganciclovir o foscarnet per via endovenosa non è raccomandata.

Sorbitolo: nell'adulto, la somministrazione di una soluzione di sorbitolo (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) in concomitanza con una singola dose da 300 mg di una soluzione di lamivudina per via orale ha determinato una riduzione dell'esposizione alla lamivudina dipendente dalla dose (AUC∞) rispettivamente del 14%, del 32% e del 36%, nonché una riduzione della C_max della lamivudina rispettivamente del 28%, del 52% e del 55%. Se possibile, va evitata la somministrazione concomitante di medicamenti contenenti sorbitolo (p.es. Ziagen soluzione orale) e lamivudina.

Zidovudina: in caso di somministrazione concomitante di lamivudina è stato osservato un lieve aumento della C_max (28%) della zidovudina. Tuttavia, l'esposizione totale (AUC) non ha mostrato cambiamenti significativi. La zidovudina non esercita alcun effetto sulla farmacocinetica della lamivudina (cfr. «Farmacocinetica»).

Trimetoprim: la somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg fa aumentare i livelli plasmatici di lamivudina (AUC) del 40% a causa del trimetoprim contenuto; il componente sulfametossazolo non mostra interazioni con la lamivudina.

In assenza di insufficienza renale non sono necessari aggiustamenti posologici della lamivudina (cfr. «Posologia/impiego»). La lamivudina non ha alcun influsso sulla farmacocinetica del trimetoprim e del sulfametossazolo.

Se si ritiene necessaria la somministrazione concomitante di trimetoprim o trimetoprim/sulfametossazolo e lamivudina, i pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio clinico. La somministrazione concomitante di 3TC e cotrimossazolo ad alte dosi (così come viene impiegato nel trattamento delle infezioni da Pneumocystis jirovecii e della toxoplasmosi) dovrebbe essere evitata (cfr. «Controindicazioni»).

Emtricitabina: la lamivudina può inibire la fosforilazione intracellulare dell'emtricitabina, nel caso in cui i due medicamenti vengano utilizzati contemporaneamente. Oltre a ciò, il meccanismo della resistenza virale sia contro la lamivudina sia contro l'emtricitabina è basato sulla mutazione dello stesso gene della trascrittasi (M184V), e l'efficacia terapeutica di questi due medicamenti nella terapia combinata può essere limitata. Non è raccomandato un utilizzo di lamivudina in combinazione con emtricitabina o con combinazioni a dose fissa contenenti emtricitabina.

Gravidanza

La lamivudina è stata esaminata nel registro delle gravidanze in corso di terapia antiretrovirale in oltre 11'000 donne durante la gravidanza e dopo il parto. I dati sull'essere umano tratti dal registro delle gravidanze in corso di terapia antiretrovirale non mostrano un aumento del rischio di gravi difetti alla nascita per la lamivudina rispetto al tasso di base (cfr. «Esperienza clinica»). Non sono tuttavia disponibili studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza.

Gli studi di tossicità per la riproduzione negli animali non hanno evidenziato segni di potenziale teratogenicità o di effetti sulla fertilità maschile o femminile. Vi sono evidenze di embrioletalità precoce nei conigli, ma non nei ratti (cfr. «Dati preclinici»).

La lamivudina attraversa la placenta. Le concentrazioni sieriche di lamivudina nel bambino appena nato sono risultate simili a quelle osservate nella madre e nel cordone ombelicale alla nascita.

La lamivudina non deve essere usata durante la gravidanza, a meno che non sia chiaramente necessario.

Nei neonati e nei bambini esposti agli NRTI (inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa) in utero o durante il parto sono stati segnalati aumenti lievi e transitori dei valori di lattato sierico, che potrebbero essere riconducibili a una disfunzione mitocondriale. La rilevanza clinica di questi valori temporaneamente aumentati di lattato sierico non è nota. Inoltre, sono stati riportati casi molto rari di ritardi dello sviluppo, crisi convulsive e altre malattie neurologiche. Tuttavia, non è stato dimostrato alcun nesso causale tra la comparsa di questi disturbi e la somministrazione di NRTI. Questi dati non hanno alcun influsso sulle attuali raccomandazioni per l'uso di una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire una trasmissione materno-fetale dell'HIV.

Allattamento

Gli esperti della sanità raccomandano che, se possibile, le donne con infezione da HIV non allattino al seno, al fine di evitare la trasmissione dell'HIV.

Diversi studi su donne che durante l'allattamento sono state trattate con lamivudina e sui loro figli hanno dimostrato che nell'essere umano la lamivudina è presente nel latte materno in concentrazioni simili o addirittura superiori a quelle rilevate nel siero. Anche nel siero dei bambini allattati con latte materno è stato possibile rilevare lamivudina in basse concentrazioni.

Le madri devono quindi essere avvertite di non allattare al seno durante il trattamento con lamivudina.

Non esistono attualmente studi che abbiano esaminato gli effetti di 3TC sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine. Sulla base della farmacologia del medicamento, non è possibile prevedere un potenziale di rischio per queste attività. Quando si valuta la capacità del paziente di guidare veicoli o utilizzare macchine si devono sempre considerare lo stato clinico del paziente e il possibile profilo di effetti collaterali di 3TC.

Nella maggior parte dei casi gli effetti collaterali seri sono stati valutati come non correlati al trattamento con 3TC.

Gli effetti indesiderati osservati durante la terapia con 3TC sono stati elencati in ordine di frequenza assoluta e in base alla classificazione per sistemi e organi secondo la convenzione seguente: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: neutropenia, anemia (entrambe con frequenza non comune in forma grave; si sono verificate nella combinazione con zidovudina), trombocitopenia.

Molto raro: eritroblastopenia.

Patologie endocrine, disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperlattatemia.

Raro: acidosi lattica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In correlazione con la somministrazione di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a epatomegalia e steatosi epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi psichiatrici, patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, insonnia.

Molto raro: neuropatia periferica (parestesia). Sono state riportate neuropatie periferiche, ma non è chiaro se esista una correlazione causale con il trattamento.

Durante il trattamento con lamivudina è stata osservata, in casi molto rari, una debolezza motoria generalizzata con quadro clinico simile a quello della sindrome di Guillain-Barré. Una siffatta debolezza motoria può manifestarsi con o senza iperlattatemia, nonché con insufficienza respiratoria (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Acidosi lattica»).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, sintomi nasali.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, dolori addominali o crampi, diarrea.

Raro: amilasi sierica aumentata, pancreatite (non è chiaro se esista una correlazione causale con il trattamento).

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento transitorio degli enzimi epatici (AST, ALT), epatomegalia grave con steatosi.

Raro: epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, alopecia.

In casi isolati è stata osservata l'insorgenza di sindrome di Stevens-Johnson o di vasculite necrotizzante nel corso di terapie farmacologiche anti-HIV in cui era prescritta in concomitanza la lamivudina. Tuttavia, non è stata dimostrata alcuna correlazione causale tra questi effetti collaterali e la somministrazione di lamivudina.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia, fastidio muscolare.

Raro: rabdomiolisi.

Effetti collaterali generali

Comune: piressia, malessere, stanchezza.

La terapia antiretrovirale combinata è stata associata ad anomalie metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino-resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti con infezione da HIV e deficienza immunitaria grave, al momento dell'istituzione di una terapia antiretrovirale combinata può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati in particolare nei pazienti con fattori di rischio generalmente noti, malattia da HIV in stadio avanzato o uso a lungo termine di una terapia antiretrovirale combinata (cART). La frequenza di comparsa non è nota (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Poiché gli effetti collaterali di una terapia combinata con 3TC e altri medicamenti antiretrovirali possono anche essere causati da questi principi attivi, è necessario leggere anche le informazioni professionali dei medicamenti in questione prima di iniziare la terapia.

Popolazione pediatrica

Il database di sicurezza a supporto della posologia con somministrazione della lamivudina 1 volta al giorno in pazienti pediatrici deriva dallo studio clinico ARROW (COL105677), nel quale 669 pazienti pediatrici con infezione da HIV-1 sono stati trattati con abacavir e lamivudina 1 o 2 volte al giorno (cfr. «Studi clinici»). Nei pazienti pediatrici trattati 1 volta al giorno o 2 volte al giorno non sono stati identificati ulteriori effetti collaterali rispetto agli adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

A seguito di un sovradosaggio acuto non sono stati osservati segni o sintomi specifici, oltre agli effetti collaterali elencati nella rubrica «Effetti indesiderati».

In caso di sovradosaggio, si deve tenere il paziente sotto osservazione ed eventualmente adottare le consuete misure di supporto generali.

Siccome la lamivudina è dializzabile, per trattare il sovradosaggio potrebbe essere usata l'emodialisi continua; non sono tuttavia disponibili studi al riguardo.

Codice ATC

J05AF05

Meccanismo d'azione

La lamivudina è un inibitore selettivo della replicazione di HIV-1 e HIV-2 in vitro.

La lamivudina è attiva anche contro isolati clinici di HIV resistenti a Retrovir.

La lamivudina viene metabolizzata in sede intracellulare nel composto 5'-trifosfato (TP), che ha un'emivita intracellulare di 16-19 ore. La lamivudina 5'-trifosfato è substrato e debole inibitore della trascrittasi inversa dell'HIV; il suo effetto principale è tuttavia dovuto all'incorporazione della forma monofosfato nella catena di DNA virale, con conseguente reazione di interruzione della catena.

Farmacodinamica

Non sono stati osservati effetti antagonisti in vitro con lamivudina e altri principi attivi antiretrovirali (sostanze esaminate: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina e zidovudina).

La lamivudina non mostra interazioni con il metabolismo cellulare del DNA. Gli effetti sul contenuto di DNA nelle cellule di mammifero e nei mitocondri sono minimi.

La lamivudina in vitro ha una bassa citotossicità nei confronti dei linfociti del sangue periferico, delle linee cellulari linfocitarie e monocitarie-macrofagiche e di un gran numero di cellule staminali del midollo osseo. La lamivudina mostra quindi un alto indice terapeutico in vitro.

Lo sviluppo della resistenza alla lamivudina nel virus HIV-1 è dovuto a una modifica amminoacidica (M184V) in prossimità del centro attivo della trascrittasi inversa (RT) del virus. Questa variante ha origine sia in condizioni in vitro sia nei pazienti con infezione da HIV-1 trattati con una terapia antiretrovirale contenente lamivudina. I virus con la mutazione M184V sono molto meno sensibili alla lamivudina e hanno una minore capacità di replicazione virale in condizioni in vitro.

Studi in vitro hanno dimostrato che isolati virali resistenti alla zidovudina possono diventare nuovamente sensibili alla zidovudina in caso di acquisizione di una concomitante resistenza alla lamivudina. Tuttavia, la rilevanza clinica di questi risultati non è stata finora ben caratterizzata.

All'interno della classe degli inibitori nucleosidici dei retrovirus, la mutazione M184V della RT è responsabile solo di una resistenza crociata limitata. L'efficacia antiretrovirale di zidovudina e stavudina è mantenuta anche nei confronti degli HIV-1 resistenti alla lamivudina. L'abacavir mantiene in modo analogo la sua efficacia antiretrovirale contro i ceppi HIV-1 resistenti alla lamivudina, a condizione che sia presente solo la mutazione M184V. La mutazione M184V della RT è associata a una sensibilità alla didanosina e alla zalcitabina <4 volte inferiore, ma la rilevanza clinica di questi risultati non è nota. Finora non sono stati messi a punto standard uniformi per i test di sensibilità in vitro, per cui i risultati possono variare in funzione di fattori metodologici.

Negli studi clinici, la lamivudina in combinazione con la zidovudina ha ridotto la carica virale dell'HIV-1 e ha aumentato la conta delle cellule CD4. I dati degli endpoint clinici indicano che la lamivudina in combinazione con la zidovudina e le terapie di combinazione contenenti lamivudina/zidovudina riducono significativamente il rischio di progressione della malattia e di mortalità.

È stata riportata una ridotta sensibilità in vitro alla lamivudina in isolati di HIV di pazienti trattati con 3TC.

Evidenze da studi clinici indicano che la terapia con lamivudina più zidovudina ritarda l'insorgenza di una resistenza alla zidovudina in pazienti non trattati con antiretrovirali. Tuttavia, il profilo di resistenza in isolati di pazienti in terapia a lungo termine con zidovudina e lamivudina non è noto, e potrebbe insorgere una resistenza ad entrambi i principi attivi.

La lamivudina è stata ampiamente utilizzata come componente di terapie antiretrovirali combinate, sia in associazione con principi attivi della stessa classe farmacologica (inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa) sia con altre classi di principi attivi (inibitori della proteasi, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa).

Le evidenze provenienti da studi clinici in pazienti pediatrici che hanno ricevuto la lamivudina in associazione con altri principi attivi antiretrovirali (abacavir, nevirapina/efavirenz o zidovudina) hanno dimostrato che il profilo di resistenza osservato nei pazienti pediatrici è simile a quello osservato negli adulti in termini di sostituzioni genotipiche rilevate e loro frequenza relativa.

I bambini che negli studi clinici sono stati trattati con lamivudina in soluzione orale insieme ad altri antiretrovirali in soluzione orale hanno sviluppato resistenza virale più frequentemente rispetto ai bambini trattati con le compresse (cfr. «Proprietà/Effetti/Studi clinici» e «Farmacocinetica»).

La politerapia antiretrovirale con diversi principi attivi (inclusa la lamivudina) si è dimostrata efficace nei pazienti mai trattati con terapia antiretrovirale e nei pazienti con virus che presentavano la mutazione M184V.

Resta da chiarire la correlazione tra la sensibilità dell'HIV alla lamivudina in condizioni in vitro e la risposta clinica alla terapia.

Efficacia clinica

Nell'ambito di uno studio controllato, randomizzato e multicentrico su pazienti pediatrici con infezione da HIV è stato effettuato un confronto randomizzato tra gli schemi posologici con abacavir e lamivudina somministrati 1 volta al giorno rispetto a 2 volte al giorno. Nello studio ARROW (COL105677) sono stati inclusi 1206 pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 17 anni e la posologia è stata basata sulle classi di peso conformemente alle raccomandazioni posologiche delle linee guida terapeutiche dell'OMS (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Dopo 36 settimane nel regime con abacavir e lamivudina 2 volte al giorno, 669 pazienti idonei sono stati randomizzati e hanno proseguito il trattamento con la somministrazione 2 volte al giorno o sono passati ad abacavir e lamivudina somministrati 1 volta al giorno per almeno 96 settimane. I risultati sono riassunti nella tabella sottostante.

Risposta virologica (HIV-1 RNA <80 copie/ml) alle settimane 48 e 96 nello studio ARROW con randomizzazione ad abacavir + lamivudina 1 volta al giorno vs. 2 volte al giorno (observed analysis)

Il gruppo di trattamento con abacavir/lamivudina 1 volta al giorno si è dimostrato non inferiore al gruppo con somministrazione 2 volte al giorno in base al limite di non inferiorità prespecificato di -12% per l'endpoint primario di <80 copie/ml alla settimana 48, così come alla settimana 96 (endpoint secondario) e anche per tutti gli altri valori soglia testati (<200 copie/ml, <400 copie/ml, <1000 copie/ml), che sono tutti rientrati all'interno di questo intervallo di non inferiorità. Le analisi di sottogruppo per testare l'eterogeneità tra il regime posologico con una dose al giorno rispetto a quello con due dosi al giorno non hanno dimostrato alcun effetto significativo di sesso, età o carica virale alla randomizzazione. Le conclusioni supportano la non inferiorità a prescindere dal metodo di analisi.

Al momento della randomizzazione alla somministrazione una o due volte al giorno (settimana 0), i pazienti trattati con le formulazioni in compresse presentavano tassi di soppressione virale più elevati rispetto ai pazienti trattati in un momento qualsiasi con le formulazioni in soluzione. Queste differenze sono state riscontrate in tutti i gruppi di età studiati. La differenza tra le compresse e le soluzioni per quanto riguarda i tassi di soppressione è perdurata fino alla settimana 96 con la somministrazione una volta al giorno.

Percentuali di partecipanti con HIV-1 RNA plasmatico <80 copie/ml con randomizzazione ad abacavir + lamivudina 1 volta al giorno vs. 2 volte al giorno in ARROW: analisi dei sottogruppi per formulazione

^a Test di eterogeneità per il confronto 1 volta al giorno vs. 2 volte al giorno

Sono stati effettuati test di resistenza genotipica su campioni con HIV-1 RNA plasmatico >1000 copie/ml. Nei pazienti trattati con lamivudina in soluzione in combinazione con altri antiretrovirali in soluzione sono stati osservati più casi di resistenza rispetto ai pazienti trattati con dosi simili in forma di compresse. Questo è in linea con i tassi di soppressione virale inferiori osservati in questi pazienti.

Al registro delle gravidanze in corso di terapia antiretrovirale sono state notificate prospetticamente più di 11'000 gravidanze con esposizione alla lamivudina, che come esito hanno avuto nati vivi. Questi rapporti riguardano più di 4200 esposizioni durante il 1° trimestre, con 135 difetti alla nascita, e più di 6900 esposizioni durante il 2° e il 3° trimestre, con 198 difetti alla nascita. La prevalenza (IC al 95%) di malformazioni è stata del 3,2% (2,6%, 3,7%) nel primo trimestre e del 2,8% (2,4%, 3,2%) nel 2° e 3° trimestre. Nelle donne in gravidanza della popolazione di riferimento il tasso di base dei difetti alla nascita è del 2,7%. Il registro delle gravidanze in corso di terapia antiretrovirale non mostra un aumento del rischio di difetti alla nascita seri per la lamivudina rispetto al tasso di base.

Assorbimento

La lamivudina è ben assorbita dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta negli adulti è normalmente compresa tra l'80 e l'85%. Dopo somministrazione orale, il tempo di picco (t_max) medio fino alla concentrazione sierica massima (C_max) è di circa 1 ora. Alla dose terapeutica, cioè 4 mg/kg di peso corporeo al giorno, suddivisa in una singola dose ogni 12 ore, la C_max è compresa tra 1 e 1,9 μg/ml.

La somministrazione di 2 compresse da 150 mg è bioequivalente a 1 compressa da 300 mg in termini di AUC, C_max e t_max.

Sono state osservate differenze di assorbimento tra la popolazione adulta e quella pediatrica (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali/Bambini»).

Non sono necessari aggiustamenti posologici quando la lamivudina viene assunta ai pasti, poiché la biodisponibilità (basata sull'AUC) non varia, benché siano stati osservati un ritardo del t_max e una riduzione della C_max. Pertanto l'assunzione può avvenire a digiuno oppure prima o dopo i pasti.

La somministrazione di compresse frantumate con una piccola quantità di cibo semisolido o con liquidi non dovrebbe influenzare la qualità farmaceutica e quindi non è prevista alcuna variazione dell'effetto clinico. Questa conclusione si basa sulle proprietà fisico-chimiche del principio attivo e sul comportamento di dissoluzione in vitro delle compresse di 3TC in acqua, nonché sulla supposizione che il paziente assuma le compresse frantumate al 100% e immediatamente.

Con la somministrazione ripetuta non è emerso un accumulo clinicamente significativo del principio attivo.

Distribuzione

Da studi nei quali la lamivudina è stata somministrata per via endovenosa è noto che il volume di distribuzione medio è pari a 1,3 l/kg.

La lamivudina presenta un comportamento farmacocinetico lineare nell'intervallo posologico terapeutico e un legame limitato (16-36%) all'albumina (proteina plasmatica principale).

Un numero limitato di dati indica che la lamivudina è in grado di passare nel liquido cerebrospinale, dove può anche essere rilevata.

Il rapporto medio tra la concentrazione di lamivudina nel liquido cerebrospinale e quella nel siero 2-4 ore dopo la somministrazione orale è risultato pari a circa 0,12. L'esatta entità del passaggio nel liquido cerebrospinale o la sua correlazione con un effetto clinico non è nota.

Metabolismo

La metabolizzazione rappresenta una via di eliminazione minore per la lamivudina (5-10%). La lamivudina viene eliminata principalmente in forma immodificata per via renale.

Eliminazione

La clearance sistemica media della lamivudina è di circa 0,32 l/h/kg, con una netta prevalenza della clearance renale mediante il sistema di trasporto dei cationi organici (>70%).

La metabolizzazione epatica è inferiore al 10%.

L'emivita plasmatica della lamivudina dopo somministrazione orale è di 18-19 ore e la frazione attiva (la lamivudina trifosfato intracellulare) ha un'emivita terminale prolungata nella cellula (16-19 ore). In uno studio con 60 soggetti adulti sani, 300 mg di 3TC 1 volta al giorno si sono dimostrati equivalenti, a livello farmacocinetico, a 150 mg di 3TC 2 volte al giorno in termini di AUC_{24 h} e C_max allo stato stazionario.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale la concentrazione plasmatica della lamivudina (AUC) è aumentata a causa della clearance ridotta. Nei pazienti con clearance della creatinina di 30-49 ml/min l'esposizione alla lamivudina (AUC) può essere da 1,6 a 3,3 volte superiore rispetto ai pazienti con clearance della creatinina ≥50 ml/min (cfr. «Posologia nei pazienti con disturbi della funzionalità renale», cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità epatica

Le esperienze nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non viene influenzata significativamente dalla compromissione della funzionalità epatica.

Bambini

La biodisponibilità assoluta della lamivudina (circa 58-66%) nei bambini di età inferiore a 12 anni è ridotta rispetto a quella negli adulti.

Nei bambini la somministrazione di compresse in concomitanza con altri medicamenti antiretrovirali in compresse ha determinato, anche dopo somministrazione di dosi equivalenti, un aumento di circa il 58% e il 55% dei valori plasmatici rispettivamente di AUC_∞ e C_max della lamivudina in confronto alla soluzione orale somministrata in concomitanza con altri antiretrovirali in soluzione orale. Anche i bambini trattati con lamivudina in compresse secondo il regime posologico raccomandato raggiungono esposizioni plasmatiche alla lamivudina superiori rispetto ai bambini trattati con la soluzione orale, poiché con la formulazione in compresse sono somministrate dosi in mg/kg più elevate e la formulazione in compresse mostra una maggiore biodisponibilità (cfr. «Posologia/impiego»).

Studi di farmacocinetica in pazienti pediatrici hanno dimostrato che la somministrazione 1 volta al giorno della soluzione orale e della formulazione in compresse determina valori di AUC_0-24 equivalenti a quelli ottenuti con la somministrazione 2 volte al giorno della stessa dose giornaliera.

Per i bambini di età inferiore a 3 mesi sono disponibili solo dati limitati sulla farmacocinetica. Nei neonati di 1 settimana di età la clearance dopo somministrazione orale di lamivudina è inferiore rispetto ai bambini di maggiore età, probabilmente a causa della funzione renale non ancora completamente sviluppata e del diverso assorbimento. Pertanto, per ottenere un'esposizione paragonabile a quella degli adulti, sulla base di considerazioni teoriche si raccomanda per i neonati una dose di 2 mg/kg 2 volte al giorno. Per i neonati di età superiore a una settimana non sono disponibili dati.

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati nei pazienti di età superiore a 65 anni.

Gravidanza

La farmacocinetica della lamivudina nelle donne in gravidanza è paragonabile a quella di adulte non in gravidanza. Nell'essere umano la concentrazione di lamivudina nel siero di bambini alla nascita era simile a quella osservata nel siero materno e nel siero del cordone ombelicale al momento del parto, il che indica un passaggio transplacentare passivo della lamivudina.

Tossicità

La somministrazione di lamivudina a dosaggi molto elevati non è stata associata a tossicità d'organo grave negli studi di tossicità condotti su animali. Le variazioni osservate nei parametri clinicamente rilevanti sono state una riduzione della conta eritrocitaria e neutropenia.

Genotossicità

La lamivudina non è risultata mutagena in test batterici ma, come molti altri analoghi nucleosidici, ha mostrato in vitro un'attività al test citogenetico e al test del linfoma nel topo. In vivo, la lamivudina non è risultata genotossica a posologie alle quali è stata raggiunta una concentrazione plasmatica 40-50 volte superiore ai livelli plasmatici attesi con la posologia usata nella clinica. Poiché non è stato possibile confermare in test in vivo l'attività mutagena della lamivudina osservata in vitro, si può concludere che un trattamento con 3TC non dovrebbe comportare alcun rischio genotossico per i pazienti.

Cancerogenicità

In studi di cancerogenicità a lungo termine nel ratto e nel topo, la lamivudina non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno dopo somministrazione orale.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sugli animali, la lamivudina non è stata teratogena. Tuttavia, a posologie che hanno determinato concentrazioni sieriche (C_max e AUC) comparabili a quelle nell'uomo, ha prodotto un aumento della mortalità embrionale precoce nel coniglio. Non è stata invece osservata alcuna mortalità embrionale nei ratti in cui erano state raggiunte concentrazioni circa 35 volte superiori a quelle corrispondenti all'esposizione clinica (sulla base della C_max).

Influenza su metodi diagnostici

L'influenza della lamivudina sui metodi diagnostici non è stata studiata.

Indicazione per i diabetici

Una singola dose della soluzione orale (15 ml) contiene 3 g di zucchero (corrispondenti a 0,3 equivalenti pane).

Stabilità

Compresse e soluzione orale: il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Soluzione orale: la soluzione deve essere usata entro un mese dall'apertura del flacone.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Compresse e soluzione orale: conservare le compresse a temperatura non superiore a 30 °C e la soluzione orale ben chiusa a temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La confezione della soluzione orale contiene una siringa dosatrice graduata.

53662, 53663 (Swissmedic).

ViiV Healthcare GmbH, 6340 Baar

Luglio 2023