CO-CANDESARTAN Sandoz cpr 16/12.5 mg

Principi attivi

Candesartanum cilexetilum, hydrochlorothiazidum.

Sostanze ausiliarie

Co-Candésartan Sandoz 8/12,5 mg

Lactosum monohydricum 84,08 mg, maydis amylum, povidonum K 30, carrageenanum (E 107), carmellosum natricum conexum, magnesii stearas.

1 compressa contiene 0,22 mg sodio.

Co-Candésartan Sandoz 16/12,5 mg

Lactosum monohydricum 75,85 mg, maydis amylum, povidonum K 30, carrageenanum (E 107), carmellosum natricum conexum, magnesii stearas, ferri oxidum rubrum (E 172), ferri oxidum flavum (E 172).

1 compressa contiene 0,22 mg sodio.

Co-Candésartan Sandoz 32/12,5 mg

Lactosum monohydricum 164,19 mg, maydis amylum, povidonum K 30, carrageenanum (E 107), carmellosum natricum conexum, magnesii stearas, ferri oxidum rubrum (E 172), ferri oxidum flavum (E 172), ferri oxidum nigrum (E 172).

1 compressa contiene 0,44 mg sodio.

Co-Candésartan Sandoz 32/25 mg

Lactosum monohydricum 151,35 mg, maydis amylum, povidonum K 30, carrageenanum (E 107), carmellosum natricum conexum, magnesii stearas, ferri oxidum rubrum (E 172), ferri oxidum nigrum (E 172), titanii dioxidum (E 171).

1 compressa contiene 0,44 mg sodio.

Compresse.

1 compressa (con linea di frattura) di Co-Candésartan Sandoz 8/12,5 mg contiene 8 mg di candesartan cilexetil e 12,5 mg di idroclorotiazide.

1 compressa (con linea di frattura) di Co-Candésartan Sandoz 16/12,5 mg contiene 16 mg di candesartan cilexetil e 12,5 mg di idroclorotiazide.

1 compressa (con linea di frattura) di Co-Candésartan Sandoz 32/12,5 mg contiene 32 mg di candesartan cilexetil e 12,5 mg di idroclorotiazide.

1 compressa (con linea di frattura) di Co-Candésartan Sandoz 32/25 mg contiene 32 mg di candesartan cilexetil e 25 mg di idroclorotiazide.

Co-Candésartan Sandoz è indicato per il trattamento dell'ipertensione essenziale, quando una monoterapia non consente di ottenere un effetto sufficiente.

Posologia abituale

La dose raccomandata è 1 compressa di Co-Candésartan Sandoz 8/12,5 mg o 1 compressa di Co-Candésartan Sandoz 16/12,5 mg 1 volta al giorno. Co-Candésartan Sandoz 32/12,5 mg o 32/25 mg 1 volta al giorno può essere somministrato ai pazienti che non ottengono un controllo ottimale della pressione arteriosa con i dosaggi più bassi. L'effetto antipertensivo massimo viene raggiunto nell'arco di 4 settimane dall'inizio del trattamento.

Co-Candésartan Sandoz può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Le compresse hanno una linea di frattura per la divisione per facilitarne l'assunzione, ma la divisibilità per la posologia di una dose parziale non è attestata.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (ovvero clearance della creatinina 30−89 ml/min/1,73 m² di superficie corporea) è raccomandata una titolazione della dose.

Nei pazienti con insufficienza renale si devono preferire i diuretici dell'ansa alle tiazidi.

La combinazione di un ACE-inibitore, un diuretico risparmiatore di potassio e Co-Candésartan Sandoz non è raccomandata e va presa in considerazione solo dopo un'attenta valutazione del possibile beneficio e dei possibili rischi.

Co-Candésartan Sandoz non deve essere somministrato a pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (ovvero clearance della creatinina <30 ml/min/1,73 m² di superficie corporea).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con patologie epatiche croniche di grado da lieve a moderato è raccomandata una titolazione della dose. Co-Candésartan Sandoz non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza epatica grave e/o colestasi.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Co-Candésartan Sandoz nei bambini e negli adolescenti (età 0−18 anni) non sono state esaminate.

Co-Candésartan Sandoz è controindicato in caso di ipersensibilità ai principi attivi o a derivati sulfonamidici (l'idroclorotiazide è un derivato sulfonamidico) o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie nonché durante la gravidanza e l'allattamento.

Candesartan è controindicato nei pazienti con angioedema ereditario o i quali hanno sviluppato un edema angioneurotico durante un precedente trattamento con un ACE-inibitore o con antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Co-Candésartan Sandoz non deve essere assunto neppure in presenza di gravi disturbi della funzionalità renale (ovvero clearance della creatinina <30 ml/min/1,73 m² di superficie corporea), gravi disturbi della funzionalità epatica, colestasi e gotta. Co-Candésartan Sandoz non deve essere assunto neppure in caso di ipokaliemia, iponatremia, ipercalcemia e anuria resistenti a terapia.

L'utilizzo concomitante di ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ad es. Co-Candésartan Sandoz) con medicamenti contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (GFR <60 ml/min/1,73 m²).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

È stato dimostrato che l'utilizzo concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Si sconsiglia pertanto un duplice blocco del RAAS tramite l'utilizzo combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren (cfr. rubrica «Interazioni»).

Se la terapia con duplice blocco è ritenuta una necessità assoluta, deve essere effettuata esclusivamente sotto il controllo di uno specialista e sotto stretto monitoraggio della funzionalità renale, dei valori degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati in concomitanza in pazienti con nefropatia diabetica.

Pazienti con stenosi delle arterie renali

Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o con stenosi dell'arteria di un solo rene, altri medicamenti che influenzano il sistema renina-angiotensina quali gli ACE-inibitori possono aumentare i valori di urea ematica e di creatinina sierica. Ciò potrebbe accadere anche con l'utilizzo di antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Ipovolemia intravascolare

Nei pazienti che presentano ipovolemia intravascolare e/o perdite di sodio può subentrare un'ipotensione sintomatica come quella nota per altri medicamenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Per questo motivo, questa condizione deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con Co-Candésartan Sandoz.

Anestesia e interventi chirurgici

Nei pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II può subentrare un'ipotensione a causa di un'inibizione del sistema renina-angiotensina durante un'anestesia e nel corso di interventi chirurgici. In casi molto rari l'ipotensione può essere talmente grave da giustificare la somministrazione endovenosa di liquidi e/o di un vasopressore.

Insufficienza renale

In pazienti predisposti che vengono trattati con Co-Candésartan Sandoz come pure con altre sostanze che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone, possono comparire alterazioni della funzionalità renale (cfr. «Controindicazioni»).

Nei pazienti con insufficienza renale trattati con Co-Candésartan Sandoz si raccomanda un monitoraggio periodico del livello di potassio, creatinina e acido urico. Nei pazienti affetti da grave insufficienza renale si deve preferire un diuretico dell'ansa alle tiazidi.

Trapianto renale

Le esperienze cliniche sull'uso di Co-Candésartan Sandoz in pazienti sottoposti a trapianto renale sono limitate.

Stenosi della valvola aortica o mitrale o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come con l'uso di altri vasodilatatori, è richiesta particolare cautela nei pazienti che presentano stenosi aortica o mitralica emodinamicamente rilevante o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Disturbi dell'equilibrio elettrolitico

Si devono effettuare controlli periodici degli elettroliti sierici a intervalli appropriati. Le tiazidi, inclusa l'idroclorotiazide, possono influenzare l'equilibrio dei liquidi o degli elettroliti (ipercalcemia, ipokaliemia, iponatremia, ipomagnesemia, alcalosi ipocloremica).

Sulla base delle esperienze con altri medicamenti con effetto sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, la somministrazione concomitante di ACE-inibitori, aliskiren, diuretici risparmiatori di potassio, medicamenti contenenti potassio (a integrazione o per sostituzione con sale di potassio) o altri medicamenti in grado di aumentare il livello sierico di potassio (ad es. eparina, cotrimoxazolo) può portare a un aumento dei livelli sierici di potassio.

L'idroclorotiazide determina un aumento dose-dipendente dell'escrezione renale del potassio e può pertanto provocare ipokaliemia. Questo effetto dell'idroclorotiazide sembra essere di minore rilevanza in caso di somministrazione combinata con candesartan cilexetil. Il rischio di ipokaliemia può risultare aumentato nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti con eccesso di diuresi, in pazienti con assunzione orale inadeguata di elettroliti e in caso di somministrazione concomitante di steroidi o dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH).

Effetti metabolici ed endocrini

Il trattamento con diuretici tiazidici può peggiorare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario un aggiustamento della dose degli antidiabetici, inclusa l'insulina. Nel corso di un trattamento con tiazidi può manifestarsi un diabete mellito latente. In associazione con un trattamento a base di diuretici tiazidici è stato osservato un aumento dei valori di colesterolo e trigliceridi. Con le quantità di idroclorotiazide contenute in Co-Candésartan Sandoz sono stati osservati solo effetti minimi di tale tipo.

Una marcata ipercalcemia può essere un segno di iperparatiroidismo latente. Prima di eseguire i test di funzionalità surrenale occorre interrompere le tiazidi.

I diuretici tiazidici aumentano la concentrazione sierica di acido urico e nei pazienti a rischio possono provocare un attacco di gotta.

Angioedema

Nei pazienti trattati con candesartan sono stati osservati, in casi molto rari, edemi angioneurotici del volto, delle estremità, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. In questi casi Co-Candésartan Sandoz deve essere interrotto immediatamente e il paziente deve essere monitorato attentamente fino alla scomparsa della tumefazione. I pazienti che in anamnesi presentano un angioedema non correlato a una terapia antipertensiva potrebbero essere esposti a un maggior rischio di sviluppare un angioedema a causa della terapia con Co-Candésartan Sandoz (cfr. «Controindicazioni»).

Angioedema intestinale

Nei pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II, ivi compreso candesartan cilexetil, sono stati segnalati casi di angioedema intestinale (cfr. «Effetti indesiderati»). Tali pazienti hanno manifestato dolori addominali, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi una volta interrotto il trattamento con gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Qualora venga diagnosticato un angioedema intestinale, è necessario sospendere il trattamento con candesartan cilexetil e avviare un adeguato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Tumori cutanei maligni non melanocitari

In due studi epidemiologici sulla base del registro nazionale danese dei tumori, a seguito di una crescente esposizione cumulativa all'idroclorotiazide (HCTZ) è stato osservato un aumentato rischio di tumori cutanei maligni non melanocitari (NMSC) sotto forma di carcinomi basocellulari e a cellule squamose (BCC e SCC). L'effetto fotosensibilizzante di HCTZ potrebbe essere implicato come potenziale meccanismo nello sviluppo di NMSC.

I pazienti che utilizzano HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e avvisati che devono controllare regolarmente la pelle alla ricerca di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali alterazioni cutanee sospette. Ai pazienti si devono raccomandare misure preventive come limitare l'esposizione alla luce solare/agli UV e fare uso di una protezione solare adeguata in caso di esposizione al fine di minimizzare il rischio di tumore della pelle. Le alterazioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, eventualmente con esame istologico delle biopsie. In pazienti con NMSC in anamnesi occorre eventualmente riconsiderare l'utilizzo di HCTZ (cfr. anche il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso

I medicamenti contenenti idroclorotiazide possono causare una reazione idiosincrasica che può determinare effusione coroideale con scotoma, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono l'insorgenza acuta di una diminuzione della vista o di dolore oculare e tipicamente si manifestano da ore a settimane dopo l'inizio della terapia. Il glaucoma ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. La terapia primaria prevede l'immediata interruzione della somministrazione del medicamento. Se la pressione intraoculare rimane elevata, occorre valutare l'opportunità di un immediato trattamento medico o di un intervento chirurgico. I fattori di rischio per lo sviluppo di un glaucoma ad angolo chiuso possono includere una storia di allergia ai sulfamidici o alla penicillina.

Tossicità respiratoria acuta

Dopo l'assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi severi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti od ore dall'assunzione di idroclorotiazide. All'esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, Co-Candésartan Sandoz deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all'assunzione di idroclorotiazide.

Generale

Nei pazienti con tono vascolare e funzionalità renale principalmente dipendenti dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con insufficienza cardiaca scompensata grave o con malattie renali inclusa la stenosi dell'arteria renale), in caso di trattamento concomitante con altri medicamenti che agiscono su questo sistema si possono osservare alterazioni quali ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, in rari casi, insufficienza renale acuta.

Come con tutti gli antipertensivi, un calo eccessivo della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o patologie cerebrovascolari arteriosclerotiche può causare un infarto miocardico o un ictus.

Reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide possono verificarsi in pazienti con o senza storia precedente di allergia come asma bronchiale, sono tuttavia più probabili in pazienti che presentano una tale anamnesi.

In associazione con l'uso di diuretici tiazidici è stata riferita esacerbazione o attivazione di un lupus eritematoso sistemico.

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».

Candesartan cilexetil

Studi di interazione in vitro indicano che candesartan non inibisce né il CYP2C9 né il CYP3A4.

Sulla base di dati sperimentali in vitro, non si prevedono in vivo interazioni con medicamenti il cui metabolismo è dipendente dai seguenti isoenzimi del citocromo P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4.

I principi attivi esaminati nella pratica clinica nell'ambito di studi farmacocinetici con candesartan cilexetil includono tra gli altri idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccettivi orali (ad es. etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide, nifedipina ed enalapril. In questi studi non sono state riscontrate interazioni farmacocinetiche di rilevanza clinica.

Poiché gli enzimi implicati nel metabolismo di acenocumarolo e fenprocumone sono per la maggior parte sconosciuti e l'interazione con candesartan cilexetil non è stata esaminata, è richiesta cautela in caso di assunzione concomitante di candesartan cilexetil con gli anticoagulanti indicati. È imprescindibile uno stretto controllo della coagulazione (tempo di protrombina) quantomeno all'inizio del trattamento, in caso di interruzione della terapia e in caso di variazioni della dose.

Con la somministrazione concomitante di litio e ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II o tiazidi è stato osservato un aumento reversibile della concentrazione sierica di litio e della tossicità del litio. Poiché le tiazidi riducono la clearance renale del litio, la tossicità del litio dopo utilizzo di Co-Candésartan Sandoz può risultare aumentata. In caso di utilizzo concomitante si raccomanda pertanto di monitorare con molta attenzione la concentrazione sierica di litio.

In caso di somministrazione concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina II, compreso candésartan, con antireumatici non steroidei (FANS) inclusi inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico o altri FANS non selettivi può verificarsi una riduzione del calo pressorio. La combinazione di ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II con FANS non steroidei può aumentare il rischio di un peggioramento della funzionalità renale fino a insufficienza renale acuta. Soprattutto in pazienti già affetti da insufficienza renale possono aumentare anche i valori sierici di potassio. L'uso della combinazione indicata richiede cautela, soprattutto in pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e la funzionalità renale deve essere monitorata all'inizio e regolarmente nel corso del trattamento.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

La biodisponibilità di candesartan non viene influenzata dall'alimentazione.

L'effetto ipotensivo di Co-Candésartan Sandoz può essere potenziato da altri antipertensivi somministrati in concomitanza.

Idroclorotiazide

In caso di somministrazione concomitante con le seguenti sostanze possono verificarsi interazioni:

Alcol, barbiturici, narcotici: potenziamento dell'ipotensione ortostatica.

Antidiabetici (sostanze orali e insulina): può essere necessario un aggiustamento della dose della terapia antidiabetica.

Altri antipertensivi: effetto additivo.

Glicosidi digitalici: un'ipokaliemia e un'ipomagnesemia dovuta a diuretici causa suscettibilità a un effetto potenzialmente cardiotossico dei glicosidi digitalici e degli antiaritmici. Si raccomanda un controllo periodico del livello di potassio, quando Co-Candésartan Sandoz viene somministrato in concomitanza con queste sostanze.

Colestiramina e colestipolo, resine a scambio ionico: l'assorbimento di idroclorotiazide è peggiorato dalle resine a scambio anionico. Singole dosi di colestiramina o colestipolo legano l'idroclorotiazide e ne riducono rispettivamente l'assorbimento gastrointestinale in percentuale fino all'85% e al 43%.

Corticosteroidi, ACTH: potenziamento di un deficit elettrolitico, soprattutto ipokaliemia.

L'idroclorotiazide può provocare perdite di potassio. Questo effetto può essere potenziato dalla somministrazione concomitante di sostanze che a loro volta possono provocare perdite di potassio e ipokaliemia (ad es. diuretici kaliuretici, lassativi, amfotericina, carbenoxolone, derivati dell'acido salicilico).

Catecolamine (ad es. adrenalina): è possibile una riduzione dell'effetto dei vasopressori ma ciò non ne vieta l'utilizzo.

Miorilassanti non depolarizzanti (ad es. tubocurarina): è possibile un più marcato effetto dei miorilassanti.

Litio: sono stati osservati aumenti reversibili della concentrazione sierica di litio quando il litio è stato somministrato in concomitanza con ACE-inibitori o idroclorotiazide. Benché questi effetti non siano stati riscontrati durante l'utilizzo di Co-Candésartan Sandoz, è possibile un aumento della concentrazione di litio. In caso di trattamento concomitante si raccomanda uno stretto controllo dei livelli sierici di litio.

Antireumatici non steroidei: in alcuni pazienti, la somministrazione di antireumatici non steroidei può ridurre l'effetto diuretico, natriuretico e antipertensivo dei diuretici. In pazienti predisposti è stato osservato, in singoli casi, un peggioramento della funzionalità renale.

Allopurinolo: aumento della frequenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Antineoplastici (ad es. metotrexato, ciclofosfamide): riduzione dell'escrezione renale degli antineoplastici.

Amantadina: aumento del rischio di effetti indesiderati dell'amantadina.

Anticolinergici (ad es. atropina, biperidene): aumento della biodisponibilità dei diuretici tiazidici.

Vitamina D: potenziamento dell'aumento del calcio sierico.

Ciclosporina: aumento del rischio di iperuricemia e complicanze gottose.

Sali di calcio: i diuretici tiazidici possono determinare un'ipercalcemia in ragione dell'aumento del riassorbimento tubulare del calcio.

Diazossido: potenziamento dell'effetto iperglicemico del diazossido.

Interazioni con medicamenti/esami di laboratorio

In ragione del loro effetto sul metabolismo del calcio, le tiazidi possono influenzare i metodi di esame delle ghiandole surrenali.

Non vi sono interazioni clinicamente significative tra l'idroclorotiazide e la concomitante assunzione di cibo.

Gravidanza

Co-Candésartan Sandoz è controindicato per l'utilizzo in gravidanza (vedere «Controindicazioni»). Le pazienti in trattamento con Co-Candésartan Sandoz devono esserne informate prima di prendere in considerazione una gravidanza affinché possano discutere con il medico curante delle opzioni appropriate. In caso di gravidanza accertata, il trattamento con Co-Candésartan Sandoz deve essere interrotto immediatamente avviando, se del caso, una terapia alternativa.

Nell'uomo è noto che gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II inducono effetti tossici nel feto (compromissione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo dell'ossificazione del cranio) e nel neonato (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia).

L'esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza, soprattutto nel primo trimestre, è limitata. Parimenti, i dati provenienti da studi sugli animali non sono sufficienti. L'idroclorotiazide passa la placenta. In ragione del meccanismo d'azione farmacologico dell'idroclorotiazide, in caso di utilizzo durante la gravidanza è possibile una compromissione della circolazione feto-placentare, che può provocare tra l'altro ittero, disturbi elettrolitici e trombocitopenia nel feto o nel neonato.

Allattamento

Non è noto se nell'essere umano candesartan venga escreto nel latte materno. Tuttavia, candesartan è stato trovato nel latte di ratto. L'idroclorotiazide passa nel latte materno. Co-Candésartan Sandoz non deve essere somministrato durante l'allattamento. Per escludere potenziali effetti indesiderati sul bambino da allattare al seno, si raccomanda di interrompere l'allattamento se il trattamento con Co-Candésartan Sandoz è indispensabile (cfr. «Controindicazioni»).

Non sono stati effettuati studi in merito. I pazienti devono essere avvisati che in caso di trattamento possono manifestarsi comunemente capogiro o stanchezza e pertanto è richiesta cautela nella guida di veicoli e nell'impiego di macchine.

Studi clinici controllati hanno mostrato che il profilo degli effetti collaterali di candesartan cilexetil/idroclorotiazide a diverse dosi (candesartan cilexetil fino a 32 mg e idroclorotiazide fino a 25 mg) è comparabile con quello del placebo. L'insorgenza di effetti indesiderati non è correlata né con l'età né con il sesso. L'interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati con candesartan cilexetil/idroclorotiazide (2,3−3,3%) è risultata pressoché simile a placebo (2,7−4,3%).

In un'analisi riepilogativa di dati tratti da studi clinici, durante il trattamento con candesartan cilexetil/idroclorotiazide l'incidenza dei seguenti eventi indesiderati comuni (≥1/100, <1/10) è stata superiore quantomeno dell'1% rispetto a placebo.

Le frequenze degli effetti indesiderati sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiro.

Effetti indesiderati di candesartan cilexetil

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni respiratorie.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: leucopenia, neutropenia, agranulocitosi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: iperkaliemia, iponatremia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: stordimento/capogiro, cefalea.

Molto raro: capogiro.

Patologie vascolari

Molto raro: ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto raro: tosse.

Patologie gastrointestinali

Molto raro: nausea, angioedema intestinale

Patologie epatobiliari

Molto raro: enzimi epatici aumentati, funzionalità epatica anormale, epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: angioedema, eruzione cutanea, orticaria, prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale.

Molto raro: artralgia, mialgia.

Patologie renali e urinarie

Molto raro: insufficienza renale, incluso scompenso renale in pazienti sensibili (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esami diagnostici

Molto raro: aumentati livelli di creatinina, urea e potassio.

Ulteriori effetti indesiderati osservati nell'ambito di studi clinici sono: dolore toracico, albuminuria, febbre, parestesia, tachicardia, palpitazioni, aumentati valori della creatinfosfochinasi, iperglicemia, ipertrigliceridemia, iperuricemia, epistassi, ansia, depressione, dispnea, ematuria, angina pectoris, edemi e infarto miocardico.

I seguenti effetti indesiderati sono stati descritti durante una monoterapia con idroclorotiazide (generalmente a dosaggi pari o superiori a 25 mg):

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non nota: tumori cutanei maligni non melanocitari [NMSC] (carcinoma basocellulare [BCC] e carcinoma a cellule squamose [SCC]).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: leucopenia, neutropenia, agranulocitosi, trombocitopenia (talvolta con porpora), anemia aplastica, depressione midollare, anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni anafilattiche.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperglicemia, iperuricemia, disturbi elettrolitici (incluse iponatremia, ipokaliemia, ipomagnesemia, ipercalcemia).

Raro: peggioramento di una situazione metabolica diabetica.

Casi isolati: alcalosi ipocloremica.

Disturbi psichiatrici

Raro: disturbi del sonno, depressione, irrequietezza.

Patologie del sistema nervoso

Comune: stordimento, capogiro.

Raro: parestesia.

Patologie dell'occhio

Raro: disturbi transitori della vista.

Molto raro: miopatia acuta, glaucoma acuto ad angolo stretto.

Non nota: effusione coroideale.

Patologie cardiache

Non comune: ipotensione ortostatica, che può essere potenziata da alcool, anestetici o sedativi.

Raro: aritmie cardiache, angina necrotizzante (vasculite).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: disturbi respiratori inclusi polmonite e edema polmonare.

Molto raro: sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS).

Patologie gastrointestinali

Non comune: anoressia, inappetenza, disturbi gastrointestinali (inclusi nausea lieve, vomito, disturbi addominali), diarrea, stipsi.

Raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Raro: ittero (ittero colestatico intraepatico).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea, orticaria, fotosensibilizzazione.

Raro: necrolisi epidermica tossica, lupus eritematoso sistemico, lupus eritematoso cutaneo.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: spasmi muscolari.

Patologie renali e urinarie

Comune: glicosuria.

Raro: disfunzione renale, nefrite interstiziale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: debolezza.

Raro: febbre, cefalea.

Esami diagnostici

Comune: aumenti del colesterolo e dei trigliceridi.

Raro: aumenti di BUN e creatinina sierica.

Valori di laboratorio

Sono stati osservati un aumento di creatinina, urea, potassio, acido urico, glucosio e ALT (GPT) e una riduzione del sodio. In casi isolati sono stati osservati un lieve calo dell'emoglobina e un aumento di AST (GOT).

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Tumori cutanei maligni non melanocitari (BCC e SCC): sulla base dei dati disponibili di studi epidemiologici è stata osservata un'associazione dipendente dalla dose cumulativa tra l'esposizione a idroclorotiazide (HCTZ) e lo sviluppo di NMSC (vedere anche i paragrafi «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

A fronte di considerazioni farmacologiche, un sovradosaggio di candesartan cilexetil dovrebbe manifestarsi con ipotensione e capogiro. In singoli casi, con dosi di candesartan cilexetil fino a 672 mg i pazienti si sono ripresi.

La principale manifestazione di un sovradosaggio di idroclorotiazide è una perdita idroelettrolitica acuta. Possono comparire anche sintomi quali capogiro, ipotensione, sete, tachicardia, aritmie ventricolari, sedazione, perdita di coscienza e crampi muscolari.

Trattamento

Qualora si manifesti un'ipotensione, si deve procedere a un trattamento sintomatico con monitoraggio delle funzioni vitali. Il paziente deve essere posto in decubito dorsale con le gambe sollevate. Qualora ciò non fosse sufficiente, si deve aumentare il volume plasmatico con un'infusione, ad es. una soluzione salina isotonica. Se tutte queste misure non sono sufficienti, è possibile somministrare un simpaticomimetico. Candesartan non può essere eliminato tramite emodialisi. Non è noto in che misura l'idroclorotiazide venga escreta tramite emodialisi.

Codice ATC

C09DA06

Meccanismo d'azione

L'angiotensina II è il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensina-aldosterone e svolge un ruolo significativo nella fisiopatologia dell'ipertensione arteriosa e di altre malattie cardiovascolari. Svolge anche un ruolo importante nella patogenesi dell'ipertrofia e dei danni d'organo. I principali effetti fisiologici dell'angiotensina II, quali vasocostrizione, stimolazione dell'aldosterone, regolazione dell'equilibrio idrosalino e stimolazione della crescita cellulare vengono innescati tramite i recettori di tipo 1 (AT₁).

Candesartan cilexetil è un profarmaco indicato per l'assunzione orale. Durante l'assorbimento nel tratto gastrointestinale viene convertito rapidamente per idrolisi dell'estere nella sostanza attiva candesartan. Candesartan è un antagonista del recettore dell'angiotensina II selettivo per i recettori AT₁ e privo di attività agonista. Candesartan presenta un legame forte con e una dissociazione lenta dal recettore.

L'effetto antagonista del recettore dell'angiotensina II (AT₁) determina un aumento dose-dipendente del livello plasmatico di renina, angiotensina I e angiotensina II. La concentrazione plasmatica dell'aldosterone diminuisce.

Candesartan non inibisce ACE o altri sistemi enzimatici associati con l'uso di ACE-inibitori. In assenza di effetti sulla degradazione delle chinine o sul metabolismo di altre sostanze come la sostanza P risulta improbabile un'associazione degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II con la tosse. Studi clinici controllati comparativi tra candesartan cilexetil e ACE-inibitori mostrano una minore frequenza della tosse nei pazienti trattati con candesartan cilexetil.

Candesartan non lega né blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare.

L'idroclorotiazide inibisce il riassorbimento attivo del sodio principalmente nei tubuli distali e promuove l'escrezione di sodio, cloruro e acqua. L'escrezione renale di potassio e magnesio aumenta in maniera dose-dipendente, mentre il potassio viene riassorbito in misura maggiore. L'idroclorotiazide determina una riduzione del volume plasmatico e del liquido extracellulare, con conseguente riduzione dell'eiezione cardiaca e della pressione arteriosa.

Durante la terapia di lungo corso la riduzione della resistenza periferica concorre alla diminuzione della pressione arteriosa.

Tumori cutanei maligni non melanocitari (NMSC):

Sulla base dei dati disponibili di studi epidemiologici è stata osservata una correlazione dipendente dalla dose cumulativa tra l'esposizione a idroclorotiazide (HCTZ) e lo sviluppo di NMSC. Uno studio ha incluso una popolazione di 71'553 casi di BCC e di 8629 casi di SCC nonché rispettivamente 1'430'883 e 172'462 controlli corrispondenti. Una forte esposizione a HCTZ (dose cumulativa ≥50'000 mg) è stata associata a un odds ratio (OR) corretto di 1,29 (IC al 95%: 1,23−1,35) per BCC e di 3,98 (IC al 95%: 3,68−4,31) per SSC. È stata osservata una chiara relazione dose cumulativa-risposta sia per BCC sia per SSC. Un ulteriore studio ha evidenziato una possibile correlazione tra l'esposizione a HCTZ e il carcinoma delle labbra (SCC): sono stati confrontati 663 casi di carcinoma delle labbra con 63'067 controlli corrispondenti mediante la strategia «risk set sampling». È stata osservata una relazione dose cumulativa-risposta con un aumento dell'OR corretto da 2,1 (IC al 95%: 1,7−2,6) a 3,9 (IC al 95%: 3,0−4,9) con una dose cumulativa elevata (≥25'000 mg) e a 7,7 (IC al 95%: 5,7−10-5) con la dose cumulativa massima (≥100'000 mg). (Cfr. anche il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

I due principi attivi candesartan e idroclorotiazide hanno un effetto antipertensivo additivo.

In caso di ipertensione Co-Candésartan Sandoz determina in maniera dose-dipendente una riduzione prolungata della pressione arteriosa senza aumentare di riflesso la frequenza cardiaca. Non vi sono evidenze di un'ipotensione da prima dose seria o esagerata né di un effetto di rimbalzo in seguito all'interruzione del trattamento.

Dopo somministrazione di una singola dose di Co-Candésartan Sandoz, l'effetto antipertensivo insorge generalmente entro 2 ore. Con la prosecuzione del trattamento, il calo pressorio massimo viene raggiunto nell'arco di 4 settimane e può essere mantenuto con un trattamento di lungo corso. Co-Candésartan Sandoz determina una riduzione leggera ed efficace della pressione arteriosa nell'arco dell'intero intervallo posologico di 24 ore, con un rapporto di concentrazione minima/massima che depone a favore della somministrazione una volta al giorno.

Co-Candésartan Sandoz è parimenti efficace in tutti i pazienti, a prescindere dall'età e dal sesso.

Il trattamento con Co-Candésartan Sandoz nell'ambito di studi in doppio cieco randomizzati ha evidenziato una più bassa incidenza di effetti collaterali. In particolare, la frequenza della tosse è risultata inferiore rispetto alle terapie di combinazione di ACE-inibitori e idroclorotiazide.

Farmacodinamica

Cfr. «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Nello studio SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) sono stati esaminati gli effetti di un trattamento antipertensivo con candesartan cilexetil sulla morbilità e sulla mortalità cardiovascolari, sulla funzione cognitiva e sulla qualità di vita di 4937 pazienti anziani (età 70−89 anni) affetti da ipertensione (pressione arteriosa sistolica 160−179 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica 90−99 mmHg).

In tabella sono riportati i risultati dello studio per l'endpoint primario (eventi cardiovascolari gravi) e i relativi componenti. Entrambi gli schemi di trattamento hanno determinato una riduzione efficace della pressione arteriosa sistolica e diastolica e sono risultati generalmente ben tollerati. In entrambi i bracci di studio, la funzione cognitiva e la qualità di vita sono state ben preservate.

*Prima della randomizzazione, qualsiasi precedente trattamento antipertensivo è stato impostato in maniera standard a idroclorotiazide 12,5 mg una volta al giorno. In caso di valori persistenti della pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg e/o della pressione arteriosa diastolica ≥90 mmHg, in aggiunta al medicamento in studio in doppio cieco (candesartan cilexetil 8-16 mg o placebo una volta al giorno) è stata somministrata un'altra terapia antipertensiva. Questo trattamento aggiuntivo è stato somministrato al 49% dei pazienti del gruppo candesartan cilexetil e al 66% dei pazienti del gruppo di controllo.

In due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo con 275 e 1524 pazienti, la combinazione di candesartan cilexetil/idroclorotiazide ha determinato cali pressori significativamente più marcati rispetto ai rispettivi singoli componenti. Al dosaggio di 32 mg/25 mg è stata conseguita una riduzione della pressione arteriosa di 21/14 mmHg.

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco con 1975 pazienti che non avevano ottenuto un controllo ottimale con la somministrazione di 32 mg una volta al giorno di candesartan cilexetil, l'aggiunta di 12,5 mg o 25 mg di idroclorotiazide ha permesso di ottenere ulteriori cali pressori. La combinazione di candesartan cilexetil/idroclorotiazide al dosaggio di 32 mg/25 mg è risultata significativamente più efficace rispetto al dosaggio di 32 mg/12,5 mg; i cali pressori medi sono risultati pari a 16/10 mmHg e a 13/9 mmHg.

La somministrazione concomitante di candesartan cilexetil e idroclorotiazide non ha avuto effetti clinicamente significativamente sulla farmacocinetica dei due principi attivi.

Assorbimento

Candesartan cilexetil

Dopo somministrazione orale, candesartan cilexetil viene convertito nella sostanza attiva candesartan. La biodisponibilità assoluta media di candesartan dopo somministrazione orale di una soluzione di candesartan cilexetil è del 40% circa. La biodisponibilità relativa di una formulazione in compresse di candesartan cilexetil rispetto alla stessa soluzione orale è del 34% circa, con variabilità minima. La media della concentrazione sierica di picco (C_max) viene raggiunta dopo 3−4 ore dall'assunzione delle compresse. La concentrazione sierica di candesartan aumenta in maniera lineare all'aumentare della posologia nell'intervallo posologico terapeutico. Nella farmacocinetica di candesartan non sono state osservate differenze dipendenti dal sesso. L'area sotto la curva concentrazione sierica-tempo (AUC) di candesartan non viene influenzata in maniera significativa dall'alimentazione.

Candesartan è legato alle proteine plasmatiche per oltre il 99%. Il volume di distribuzione è di 0,1 l/kg.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide viene assorbita rapidamente nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità assoluta è del 70% circa.

L'assunzione concomitante di cibo può sia aumentare sia ridurre il tasso di assorbimento (del 15% circa).

La biodisponibilità è ridotta nei pazienti con insufficienza cardiaca o con edemi marcati.

L'idroclorotiazide è legata alle proteine plasmatiche per circa il 60%. Il volume di distribuzione è di ca. 0,8 l/kg.

Distribuzione

Cfr. anche «Assorbimento».

Metabolismo

Candesartan cilexetil

Candesartan viene eliminato principalmente immodificato per via urinaria e biliare e solo in misura minima per metabolizzazione epatica (CYP2C9). L'emivita terminale di candesartan è di circa 9 ore. Non si verifica accumulo dopo somministrazione ripetuta.

L'emivita di candesartan (ca. 9 ore), quando somministrato in concomitanza con idroclorotiazide, resta invariata. Dopo somministrazione ripetuta del preparato di combinazione non si verifica accumulo di candesartan rispetto alla monoterapia.

La clearance plasmatica totale di candesartan è pari a circa 0,37 ml/min/kg, con una clearance renale di circa 0,19 ml/min/kg. Candesartan viene eliminato per via renale sia per filtrazione glomerulare sia per secrezione tubulare attiva. Dopo una somministrazione orale di candesartan cilexetil ¹⁴C-marcato, il 26% circa della dose viene escreto nell'urina come candesartan e il 7% viene escreto come metabolita inattivo. Il 56% della dose somministrata viene ritrovato nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide non viene metabolizzata e viene escreta immodificata in maniera praticamente completa per filtrazione glomerulare e per secrezione tubulare attiva. L'emivita terminale dell'idroclorotiazide è di circa 8 ore. Circa il 70% di una dose somministrata per via orale viene escreto nelle urine entro 48 ore.

L'emivita dell'idroclorotiazide (circa 8 ore), quando assunta in concomitanza con candesartan cilexetil, resta invariata. Dopo somministrazione ripetuta del preparato di combinazione non è stato riscontrato alcun accumulo di idroclorotiazide rispetto alla monoterapia.

Eliminazione

Cfr. anche «Metabolismo».

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Candesartan cilexetil

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (di età superiore a 65 anni) è stato riscontrato, per candesartan, un aumento della C_max del 50% e dell'AUC del 80% rispetto ai pazienti più giovani. La risposta della pressione arteriosa e l'insorgenza di effetti indesiderati dopo una somministrazione di Co-Candésartan Sandoz risultano comparabili nei pazienti più giovani e in quelli più anziani (cfr. «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale da debole a moderato, la somministrazione ripetuta ha determinato un aumento del 50% della C_max e del 70% della AUC di candesartan rispetto a pazienti con funzionalità renale normale. L'emivita terminale non è tuttavia aumentata.

Nei pazienti con forte riduzione della funzionalità renale sono stati osservati un aumento del 50% della C_max e un aumento del 110% dell'AUC. In questi pazienti l'emivita terminale è praticamente raddoppiata.

Nei pazienti in emodialisi la farmacocinetica risulta comparabile a quella dei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica da lieve a moderato (Child-Pugh Score 6−9) sono stati osservati mediamente un aumento del 64% della C_max e un aumento del 78% dell'AUC.

L'esperienza in pazienti affetti da gravi patologie epatiche (Child-Pugh Score >9) e/o colestasi, trattati con candesartan cilexetil, è limitata (cfr. «Posologia/impiego» e «Controindicazioni»).

Idroclorotiazide

L'emivita terminale dell'idroclorotiazide è prolungata nei pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Con la combinazione candesartan cilexetil/idroclorotiazide non sono emersi nuovi dati tossicologici rispetto a quelli relativi ai singoli componenti.

Tossicità

In studi preclinici di sicurezza, candesartan a dosi elevate ha mostrato effetti a carico dei reni e sui parametri eritrocitari nei topi, nei ratti, nei cani e nelle scimmie. Candesartan ha determinato un calo dei parametri dipendenti dai globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). Candesartan ha mostrato anche effetti a carico dei reni (rinnovamento, dilatazione e basofilia tubulare; aumentate concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina). Ciò potrebbe essere un effetto secondario dell'effetto ipotensivo che determina alterazioni della perfusione renale. L'aggiunta dell'idroclorotiazide potenzia la nefrotossicità di candesartan. Inoltre, candesartan ha provocato iperplasia/ipertrofia delle cellule iuxtaglomerulari. Si presume che queste alterazioni siano da ricondurre all'effetto farmacologico di candesartan e siano soltanto di scarsa rilevanza clinica.

Tossicità per la riproduzione

In studi sugli animali con candesartan cilexetil sono stati riscontrati danni renali in epoca tardo-fetale e neonatale. Si presume che il meccanismo alla base venga mediato farmacologicamente dagli effetti sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

I risultati di studi sullo sviluppo fetale condotti su ratti, topi e conigli non sono stati influenzati in maniera significativa dall'aggiunta di idroclorotiazide (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Potenziale mutageno e tumorigenico

A concentrazioni/dosi molto elevate, sia candesartan sia idroclorotiazide mostrano attività genotossica. I dati di studi di genotossicità in vitro e in vivo indicano che in condizioni cliniche candesartan e idroclorotiazide non esplicano pressoché attività mutagena o clastogenica.

Non vi è alcuna evidenza di un potenziale tumorigenico di uno dei due principi attivi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale, a temperatura ambiente (15–25°C) e fuori dalla portata dei bambini.

61492 (Swissmedic)

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicilio: Rotkreuz

Aprile 2025