IRBESARTAN HCT Zentiva cpr pell 150/12.5mg

Principi attivi

Irbesartan, idroclorotiazide.

Sostanze ausiliarie

Irbesartan HCT Zentiva 150/12,5

Lactosum monohydricum (38,50 mg), cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum, (contenente al massimo di 1,09 mg di sodio), hypromellosum, magnesii stearas (E572), silica colloidalis anydrica.

Rivestimento: lactosum monohydricum (3,6 mg), hypromellosum, ferrum oxidatum rubrum (E172), ferrum oxidatum flavum (E172), macrogolum 3000, titanii dioxidum (E171).

Irbesartan HCT Zentiva 300/12,5

Lactosum monohydricum (89,50 mg), cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum, (contenente al massimo di 2,18 mg di sodio), hypromellosum, magnesii stearas (E572), silica colloidalis anydrica.

Rivestimento: lactosum monohydricum (7,2 mg), hypromellosum, ferrum oxidatum rubrum (E172), ferrum oxidatum flavum (E172), macrogolum 3000, titanii dioxidum (E171).

Irbesartan HCT Zentiva 300/25

Lactosum monohydricum (53,30 mg), cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum (contenente al massimo di 2,73 mg di sodio), amylum pregelificatum, magnesii stearas (E572), silica colloidalis anhydrica, ferrum oxidatum rubrum (E172), ferrum oxidatum flavum (E172).

Rivestimento: lactosum monohydricum (7,56 mg), hypromellosum, ferrum oxidatum rubrum (E172), ferrum oxidatum nigrum (E172), macrogolum 3350, titanii dioxidum (E171).

Irbesartan HCT Zentiva 150 mg/12,5 mg: compresse rivestite con film da 150 mg di irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Irbesartan HCT Zentiva 300 mg/12,5 mg: compresse rivestite con film da 300 mg di irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide.

Irbesartan HCT Zentiva 300 mg/25 mg: compresse rivestite con film da 300 mg di irbesartan e 25 mg di idroclorotiazide.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale non controllata da monoterapia.

Trattamento iniziale in caso di ipertensione marcata quando un controllo rapido della pressione arteriosa (in termini di giorni o settimane) è di primaria importanza clinica.

Posologia abituale

Irbesartan HCT Zentiva può essere somministrato nei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall'irbesartan o dall'idroclorotiazide in monoterapia. Il trattamento con Irbesartan HCT Zentiva 150 mg/12,5 mg può essere avviato direttamente nei pazienti che presentano un'ipertensione marcata.

L'assunzione delle compresse di Irbesartan HCT Zentiva avviene una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Se clinicamente appropriato, può essere preso in considerazione un passaggio diretto dalla monoterapia all'associazione fissa:

• Irbesartan 150 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (1 compressa rivestita con film al giorno di Irbesartan HCT Zentiva 150 mg/12,5 mg) nei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall'idroclorotiazide o dall'irbesartan 150 mg in monoterapia (Irbesartan Zentiva 150 mg).
• Irbesartan 300 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (1 compressa rivestita con film al giorno di Irbesartan HCT Zentiva 300 mg/12,5 mg) nei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall'irbesartan 300 mg (Irbesartan Zentiva 300 mg) o dall'irbesartan 150 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (Irbesartan HCT Zentiva 150 mg/12,5 mg).
• Irbesartan 300 mg/idroclorotiazide 25 mg (1 compressa rivestita con film al giorno di Irbesartan HCT Zentiva 300 mg/25 mg) nei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata dall'irbesartan 150 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (Irbesartan HCT Zentiva 150 mg/12,5 mg) o dall'irbesartan 300 mg/idroclorotiazide 12,5 mg (Irbesartan HCT Zentiva 300 mg/12,5 mg). Cfr. la rubrica «Proprietà/effetti».

Dosaggi superiori a 300 mg di irbesartan e 25 mg di idroclorotiazide una volta al giorno non sono consigliati.

Se con Irbesartan HCT Zentiva in monoterapia non si riesce a controllare adeguatamente la pressione arteriosa, si potrà aggiungere un altro antipertensivo (p.es. un betabloccante o un calcio-antagonista a lunga durata) (cfr. la rubrica «Interazioni/Diuretici e altri antipertensivi»).

Istruzioni posologiche speciali

Ipovolemia

Una deplezione idrosalina e/o un'ipovolemia devono essere corrette prima dell'assunzione di Irbesartan HCT Zentiva (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»), in particolare nei pazienti trattati con dosi elevate di diuretici.

Interventi chirurgici

Somministrazione di miorilassanti e anestetici: cfr. la rubrica «Interazioni/Informazioni addizionali sulle interazioni con idroclorotiazide».

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Irbesartan HCT Zentiva è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave, poiché non esistono esperienze cliniche in questi pazienti.

I tiazidici devono essere utilizzati con precauzione nei pazienti con insufficienza epatica.

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, non è necessario alcun aggiustamento della posologia di Irbesartan HCT Zentiva 150 mg/12,5 mg. La dose da 150 mg di irbesartan, cioè 1 compressa rivestita con film al giorno di Irbesartan HCT Zentiva 150 mg/12,5 mg, non deve essere superata (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali/Disturbi della funzionalità epatica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

A causa della presenza di idroclorotiazide, Irbesartan HCT Zentiva è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤30 ml/min); pertanto è preferibile optare per i diuretici dell'ansa. Nei pazienti con insufficienza renale e clearance della creatinina >30 ml/min, non è necessario adattare la posologia.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario un adattamento della posologia (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Irbesartan HCT Zentiva nei bambini e negli adolescenti non è dimostrata.

• Ipersensibilità al principio attivo, a una delle sostanze ausiliarie in base alla composizione o ad altri derivati delle sulfonamidi; le reazioni di ipersensibilità hanno generalmente maggiori possibilità di manifestarsi nei pazienti con precedente storia di allergia o di asma bronchiale;
• Somministrazione concomitante con medicamenti contenenti aliskiren nei pazienti diabetici (tipo 1 e tipo 2) o con insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare (GFR) <60 ml/min/1,73 m²);
• Somministrazione concomitante con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) nei pazienti con nefropatia diabetica;
• Pazienti con angioedema ereditario o nei quali si è manifestato un edema angioneurotico in seguito a trattamento precedente con un ACE-inibitore o con un antagonista dei recettori dell'angiotensina II (ARA II);
• Anuria;
• Gravidanza (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»);
• Insufficienza epatica e renale grave (clearance della creatinina ≤30 ml/min: cfr. la rubrica «Farmacocinetica/Cinetica di gruppi di pazienti speciali»);
• Ipokaliemia, iponatremia, ipercalcemia e iperuricemia sintomatica (gotta o calcoli urinari in anamnesi) refrattarie al trattamento.

Ipotensione

Irbesartan HCT Zentiva è stato associato occasionalmente a un'ipotensione sintomatica, non soltanto nei pazienti con determinati fattori di rischio (deplezione idrica e/o di sodio, secondaria a un trattamento diuretico intensivo, alimentazione iposodica, diarrea, vomito oppure emodialisi), ma anche nei pazienti che non presentano tali fattori di rischio.

Angioedema intestinale

Sono stati segnalati angioedemi intestinali in pazienti trattati con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, compreso l'irbesartan (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Questi pazienti presentavano dolori addominali, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo la sospensione degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato un angioedema intestinale, l'irbesartan deve essere sospeso e deve essere avviato un monitoraggio appropriato fino alla completa risoluzione dei sintomi.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, non superare la dose giornaliera di 150 mg di irbesartan/12,5 mg di idroclorotiazide (1 compressa rivestita con film di Irbesartan HCT Zentiva 150 mg/12,5 mg). I tiazidici devono essere utilizzati con prudenza nei pazienti con insufficienza epatica o malattia epatica progressiva, perché le alterazioni anche modeste dell'equilibrio idroelettrolitico possono scatenare un coma epatico.

Ipertensione renovascolare

Esiste un incremento del rischio di ipotensione grave e di insufficienza renale nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale, o stenosi dell'arteria renale con mono-rene funzionante, trattati con altri medicamenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Sebbene ciò non sia documentato per Irbesartan HCT Zentiva, un effetto simile è prevedibile con un ARA II.

Insufficienza renale e trapianto renale

Quando Irbesartan HCT Zentiva viene somministrato in presenza di insufficienza renale, si raccomanda un controllo periodico dei livelli sierici di potassio, creatinina e acido urico. Non sono disponibili esperienze sull'uso di Irbesartan HCT Zentiva nei pazienti con trapianto renale recente. Nei pazienti con disfunzione renale, può comparire un'azotemia indotta dai diuretici tiazidici. Irbesartan HCT Zentiva è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤30 ml/min).

Stenosi della valvola aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per gli altri vasodilatatori, è richiesta una speciale prudenza nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica o da cardiomiopatia ostruttiva ipertrofica.

Iperaldosteronismo primitivo

I pazienti con iperaldosteronismo primitivo in genere non rispondono ai medicamenti antipertensivi che agiscono attraverso l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Quindi, l'uso di Irbesartan HCT Zentiva non è raccomandato in questi pazienti.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): cfr. la rubrica «Interazioni».

Effetti metabolici ed endocrini

I tiazidici possono causare un'intolleranza al glucosio. Nei pazienti diabetici può rendersi necessario un adattamento delle dosi di insulina o dei medicamenti ipoglicemizzanti orali. Durante la terapia con i tiazidici, può manifestarsi un diabete latente.

Incrementi nei livelli ematici di colesterolo, trigliceridi e acido urico sono stati associati al trattamento con tiazidici.

In alcuni pazienti predisposti, in terapia con i diuretici tiazidici, si possono verificare casi di iperuricemia o attacchi di gotta.

Alterazioni elettrolitiche

Come per tutti i pazienti in terapia diuretica, si impone un controllo periodico, ad intervalli adeguati, degli elettroliti sierici.

I tiazidici, compresa l'idroclorotiazide, possono indurre uno squilibrio idroelettrolitico (ipokaliemia, iponatremia e alcalosi ipocloremica). Sebbene nei pazienti in terapia con i diuretici tiazidici si possa verificare ipokaliemia, questa può essere ridotta dalla terapia concomitante con irbesartan.

Il deficit di cloruri è generalmente di lieve entità e non richiede generalmente alcun trattamento.

I tiazidici possono ridurre l'eliminazione urinaria di calcio e possono causare un aumento lieve e transitorio della calcemia, anche in assenza di disordini accertati del metabolismo del calcio. Una spiccata ipercalcemia può rivelare un iniziale iperparatiroidismo. I tiazidici vanno sospesi prima di effettuare esami della funzione paratiroidea.

I tiazidici aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, potendo causare ipomagnesiemia.

Esame antidoping

Irbesartan HCT Zentiva contiene idroclorotiazide, principio attivo che può dare risultati positivi all'esame antidoping.

Pazienti con insufficienza cardiaca severa o malattia renale

Nei pazienti in cui il tono vasale e la funzionalità renale dipendono prevalentemente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (p. es. pazienti con insufficienza cardiaca severa o con malattie renali preesistenti, inclusa la stenosi dell'arteria renale), il trattamento con altri prodotti che agiscono su tale sistema è stato associato alla comparsa di ipotensione acuta, azotemia, oliguria o raramente insufficienza renale acuta. Sebbene non sia stato stabilito per Irbesartan HCT Zentiva, la possibilità di un effetto simile non può essere esclusa con gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II.

Pazienti con cardiomiopatia ischemica o malattia cardiovascolare ischemica

Come per qualsiasi antipertensivo, un eccessivo calo della pressione arteriosa in pazienti con cardiomiopatia ischemica o malattia cardiovascolare ischemica, può determinare infarto miocardico o ictus.

Pazienti sottoposti a simpatectomia

L'effetto ipotensivo dei diuretici tiazidici può risultare accentuato in questi pazienti.

Reazioni di ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide si possono manifestare in pazienti con o senza precedente storia di allergie o asma bronchiale; tuttavia, nei primi, tali reazioni sono più probabili.

Fotosensibilità

Con i diuretici tiazidici sono stati segnalati casi di reazioni di fotosensibilità. Se tali reazioni si manifestano durante il trattamento, si raccomanda di sospenderlo. Qualora la ripresa del trattamento con il diuretico sia ritenuta necessaria, si raccomanda di proteggere le zone esposte al sole o ai raggi UVA artificiali.

Ipoglicemia

Irbesartan può indurre ipoglicemia, in particolare nei pazienti trattati per diabete. Pertanto, può essere necessario un aggiustamento della dose di terapia antidiabetica con repaglinide o insulina (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). È importante informare i pazienti, specialmente quelli trattati per diabete, del rischio di ipoglicemia durante il trattamento con irbesartan.

Lupus eritematoso disseminato

Con l'uso dei diuretici tiazidici, è stata descritta comparsa e/o peggioramento del lupus eritematoso disseminato.

Effusione coroideale, glaucoma secondario acuto ad angolo chiuso e/o miopia acuta

L'idroclorotiazide (HCTZ) è una sulfonamide. I medicamenti a base di sulfonamide o derivanti dalla sulfonamide possono causare una reazione di idiosincrasia, che può provocare un'effusione coroideale con un'anomalia del campo visivo, un glaucoma secondario acuto ad angolo chiuso e/o miopia acuta. Ciò si manifesta con una riduzione acuta dell'acuità visiva o dolore oculare, in genere a poche ore o settimane dall'inizio dell'assunzione del medicamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a una perdita permanente della vista. Il trattamento iniziale consiste nel sospendere la somministrazione dell'HCTZ il prima possibile. Se la pressione intraoculare non può essere controllata con altri mezzi, bisogna prendere in considerazione delle misure chirurgiche e mediche. Un'allergia preesistente alle sulfonamidi o alle penicilline può essere un fattore di rischio di glaucoma acuto ad angolo chiuso in trattamento con HCTZ.

Psoriasi

L'uso di Irbesartan HCT Zentiva nei pazienti con psoriasi o con precedenti di riacutizzazione di psoriasi deve essere attentamente valutato, a causa del rischio di aggravamento di quest'ultima.

Cancro della cute non melanoma

In due studi epidemiologici basati sui dati del registro nazionale dei tumori danese, si è osservato un aumento del rischio di cancro della cute non melanoma [carcinoma basocellulare (BCC) e carcinoma epidermoide (CE)] associato all'aumento cumulativo della dose di idroclorotiazide (HCTZ) assunta. L'effetto fotosensibilizzante dell'HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo del cancro della cute non melanoma.

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di cancro della cute non melanoma e invitati a sottoporsi a controllo regolare della cute, per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali lesioni cutanee sospette. Per ridurre al minimo il rischio di cancro della cute, occorre consigliare ai pazienti l'adozione di possibili misure preventive, quali l'esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, una protezione adeguata. Le lesioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l'ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l'utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato cancro della cute non melanoma in precedenza (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Tossicità respiratoria acuta

In seguito all'uso di idroclorotiazide sono stati riportati casi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L'edema polmonare si sviluppa solitamente entro pochi minuti o ore dall'assunzione di idroclorotiazide. I sintomi iniziali comprendono dispnea, febbre, deterioramento della funzionalità polmonare e ipotensione. Se si sospetta una diagnosi di ARDS, Irbesartan HCT Zentiva deve essere sospeso e deve essere somministrata una terapia appropriata. L'idroclorotiazide non deve essere somministrata a pazienti che hanno precedentemente sviluppato ARDS in seguito all'uso di idroclorotiazide.

Neonati

Tutti i neonati le cui madri sono state trattate con Irbesartan HCT Zentiva durante la gravidanza devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda un'escrezione urinaria sufficiente, un'iperkaliemia e la pressione arteriosa. Per eliminare il medicamento possono rendersi necessarie misure mediche adeguate, quali ad esempio una reintegrazione di liquidi (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa (Irbesartan HCT Zentiva 150 mg/12,5 mg, 300 mg/12,5 mg, 300 mg /25 mg), cioè è essenzialmente «senza sodio».

Questo medicamento contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni farmacocinetiche

La farmacocinetica della digossina e della simvastatina non è stata alterata dalla somministrazione concomitante di una dose da 150 mg di irbesartan nell'uomo sano. La farmacocinetica dell'irbesartan non viene modificata in caso di somministrazione concomitante con idroclorotiazide. L'irbesartan è principalmente metabolizzato da CYP2C9, e per una quota minore attraverso la glucurono-coniugazione. È poco probabile che l'inibizione della via della glucuroniltransferasi comporti interazioni clinicamente significative.

Studi in vitro

In vitro, si sono osservate interazioni tra l'irbesartan da un lato, e il warfarin, la tolbutamide (substrato di CYP2C9) e la nifedipina (inibitore di CYP2C9) dall'altro. Tuttavia, non si sono osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in seguito a somministrazioni concomitanti di irbesartan con warfarin nell'uomo sano. La farmacocinetica dell'irbesartan non viene modificata in caso di somministrazione concomitante con nifedipina. La somministrazione concomitante di irbesartan e di acenocumarolo non ha comportato alcuna interazione farmacodinamica significativa.

Induttori enzimatici

Gli effetti degli induttori del CYP2C9, come la rifampicina, sulla farmacocinetica dell'irbesartan non sono stati valutati. In base ai dati sperimentali in vitro, non si prevede alcuna interazione con le sostanze il cui metabolismo è legato agli isoenzimi del citocromo P450 CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4.

Inibitori enzimatici

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) attraverso un ACE-inibitore, un antagonista dei recettori dell'angiotensina II (ARA II) o aliskiren

Rispetto all'uso di un singolo agente, il duplice blocco del RAAS attraverso un ARA II, un ACE-inibitore o aliskiren, è associato ad una maggiore frequenza di ipotensione, sincope, iperkaliemia e funzionalità renale compromessa (inclusa l'insufficienza renale acuta), soprattutto all'inizio della terapia in pazienti normotesi o ipertesi. Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, ARA II o aliskiren non è pertanto raccomandato (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Tuttavia, se tale associazione è considerata assolutamente necessaria, dovrà avvenire solo per pazienti studiati caso per caso, esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della pressione arteriosa, dello ionogramma sanguigno e della funzionalità renale.

L'assunzione concomitante di Irbesartan HCT Zentiva e aliskiren non è raccomandata. Tale associazione è controindicata in determinati pazienti (cfr. la rubrica «Controindicazioni»). L'assunzione concomitante di Irbesartan HCT Zentiva e di ACE-inibitori è controindicata nei pazienti con nefropatia diabetica e non è raccomandata negli altri pazienti.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)/inibitori selettivi della COX-2

Quando gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II sono somministrati contemporaneamente ai FANS (cioè inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (>3 g/die) e FANS non selettivi), si può verificare attenuazione dell'effetto antipertensivo.

Nei pazienti anziani e nei pazienti con deplezione di liquidi (compreso quelli in terapia diuretica) o con insufficienza renale, la somministrazione concomitante di FANS (compresi gli inibitori selettivi della COX-2) e di ARA II (compreso l'irbesartan) può provocare un peggioramento (generalmente reversibile) della funzionalità renale (compresa insufficienza renale acuta). La terapia con irbesartan e antinfiammatori non steroidei va iniziata con prudenza e la funzionalità renale va controllata periodicamente. L'effetto antipertensivo degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (compreso l'irbesartan) può essere attenuato dai FANS (compresi gli inibitori selettivi della COX-2).

Altre interazioni

Diuretici e altri antipertensivi

L'effetto antipertensivo dell'irbesartan può aumentare con l'uso concomitante di altri antipertensivi. L'irbesartan e l'idroclorotiazide (a dosaggi fino a 300 mg di irbesartan e 25 mg di idroclorotiazide) possono essere associati senza problemi ad altri antipertensivi, quali beta-bloccanti o calcioantagonisti a lunga durata d'azione. Un trattamento precedente con diuretici a dosi elevate può determinare ipovolemia e comportare il rischio di ipotensione all'inizio della terapia con Irbesartan HCT Zentiva se la deplezione di volume non viene corretta prima (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Repaglinide

Irbesartan è un potenziale inibitore dell'OATP1B1. In uno studio clinico, è stato riportato che irbesartan ha aumentato la Cmax e l'AUC della repaglinide (substrato di OATP1B1), rispettivamente di 1,8 volte e 1,3 volte, quando somministrato 1 ora prima della repaglinide. In un altro studio, non è stata riportata alcuna interazione farmacocinetica rilevante, quando i due medicamenti sono stati somministrati contemporaneamente. Pertanto, può essere necessario un aggiustamento della dose del trattamento antidiabetico come la repaglinide (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Litio

Si è osservato un aumento reversibile delle concentrazioni sieriche e della tossicità del litio, quando somministrato in concomitanza con ACE-inibitori, ARA II o tiazidici. Poiché i tiazidici riducono la clearance renale del litio, la tossicità del litio può essere più elevata dopo utilizzo di Irbesartan HCT Zentiva. In caso di somministrazione concomitante, si raccomanda quindi un attento monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Apporto di potassio, diuretici risparmiatori di potassio o altri medicamenti che possono aumentare la kaliemia

La deplezione di potassio determinata dai diuretici tiazidici è attenuata in generale dall'effetto dell'irbesartan. Di contro, in base all'esperienza con altre sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina, l'uso concomitante dei diuretici risparmiatori di potassio, di integratori di potassio, di sostituti salini che contengono potassio o di altri medicamenti in grado di aumentare i livelli sierici di potassio (p. es. eparina) può causare incrementi della kaliemia, talora gravi. Una tale associazione con l'irbesartan richiede una stretta sorveglianza dei livelli sierici di potassio.

L'ipokaliemia può intensificare le aritmie cardiache in caso di uso concomitante di digitalici o di determinati antiaritmici.

In caso di somministrazione concomitante con altri medicamenti influenzati dai livelli di potassio sierico, si raccomanda un monitoraggio periodico della kaliemia.

Informazioni addizionali sulle interazioni con l'idroclorotiazide

Data la presenza di un derivato tiazidico in Irbesartan HCT Zentiva, non si possono escludere le seguenti interazioni:

Alcol, barbiturici o stupefacenti: si può accentuare un'ipotensione ortostatica.

Corticosteroidi, glucocorticoidi, ACTH, diuretici kaliuretici (p. es. furosemide), amfotericina B, carbenoxolone, penicillina G e salicilati: la deplezione degli elettroliti, in particolare l'ipokaliemia, può risultare aumentata.

Glicosidi digitalici: l'ipokaliemia o l'ipomagnesiemia indotta dai tiazidici possono favorire la comparsa di aritmie cardiache indotte dai digitalici.

Vitamina D o sali di calcio: riducendo l'eliminazione urinaria del calcio, i diuretici tiazidici possono aumentare la calcemia. Se è necessario prescrivere supplementi di calcio, monitorare il calcio sierico e aggiustare la posologia del calcio in funzione dei risultati.

Effetto di Irbesartan HCT Zentiva su altri medicamenti

Diuretici e antipertensivi: l'idroclorotiazide può accentuare l'effetto di altri antipertensivi. Inoltre può interagire con il diazossido. Monitorare la glicemia, i livelli di acido urico e la pressione arteriosa.

Medicamenti antidiabetici (insulina e antidiabetici orali): può essere necessario un aggiustamento posologico dell'antidiabetico.

Simpaticomimetici (p. es. noradrenalina): l'effetto dei simpaticomimetici può essere diminuito, ma non tanto da escluderne l'uso.

Miorilassanti/anestetici: l'effetto dei miorilassanti non depolarizzanti, pre-anestetici e anestetici principali (p. es. tubocurarina) può essere potenziato dall'idroclorotiazide. Potrà essere necessario un aggiustamento posologico (i pre-anestetici e gli anestetici principali devono essere somministrati con un dosaggio ridotto). Se possibile, il trattamento con idroclorotiazide deve essere sospeso una settimana prima dell'intervento chirurgico.

Trattamento ipouricemizzante: potrà essere necessario un aggiustamento posologico del trattamento della gotta, visto che l'idroclorotiazide può aumentare i livelli ematici di acido urico. Può essere necessario un aumento nel dosaggio di probenecid o di sulfinpirazone. La somministrazione contemporanea di diuretici tiazidici può aumentare la frequenza di comparsa di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Betabloccanti e diazossido: l'effetto iperglicemico dei betabloccanti e del diazossido può risultare aumentato.

Agenti citostatici: i tiazidici possono ridurre l'escrezione renale dei medicamenti citotossici (p. es. ciclofosfamide, metotressato) e potenziare, di conseguenza, la loro tossicità per il midollo osseo.

Amantadina: il rischio di effetti indesiderati da amantadina può aumentare.

Metildopa: sono stati descritti casi isolati di anemia emolitica in seguito alla somministrazione concomitante di metildopa e idroclorotiazide.

Ciclosporina: la somministrazione concomitante di ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia, con comparsa di sintomi gottosi.

Carbamazepina: la somministrazione concomitante di carbamazepina e idroclorotiazide è stata associata a un rischio di iponatremia sintomatica. Durante la somministrazione concomitante di questi medicamenti, vanno monitorati i livelli di elettroliti. È opportuno utilizzare, se possibile, un diuretico appartenente a un'altra classe di medicamenti.

Effetto di altri medicamenti su Irbesartan HCT Zentiva

Colestiramina e colestipolo: l'assorbimento dell'idroclorotiazide può risultare alterato in presenza delle resine a scambio anionico, quali la colestiramina e il colestipolo.

Medicamenti antinfiammatori non steroidei (p. es. salicilati, indometacina): in alcuni pazienti la somministrazione di un medicamento antinfiammatorio non steroideo può ridurre gli effetti diuretici, natriuretici e antipertensivi dei diuretici tiazidici. La presenza concomitante di una ipovolemia può provocare un'insufficienza renale acuta.

Medicamenti anticolinergici (p. es. atropina, biperidene): la biodisponibilità dei diuretici tiazidici può aumentare nella somministrazione concomitante di medicamenti anticolinergici (p. es. atropina, biperidene), probabilmente a causa di una diminuzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico.

Gravidanza

Primo trimestre

Non esistono studi controllati nella donna. Gli studi condotti sugli animali con l'irbesartan hanno dimostrato effetti tossici sulla riproduzione (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità a seguito dell'esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non sono conclusivi; tuttavia non si può escludere un lieve aumento del rischio. Sebbene non esista alcuno studio epidemiologico controllato sull'uso degli ARA II, un simile rischio può esistere anche per questa classe di medicamenti.

Secondo e terzo trimestre

Un'esposizione in utero agli ACE-inibitori somministrati durante il 2° e il 3° trimestre di gravidanza ha comportato lesione e morte del feto.

É noto che il trattamento con ARA II durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza induce tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia).

Non sono disponibili esperienze sull'uso di Irbesartan HCT Zentiva in donne gravide.

I tiazidici attraversano la barriera placentare e si ritrovano nel sangue del cordone ombelicale. Possono quindi provocare alterazioni elettrolitiche prenatali e probabilmente altre reazioni descritte nell'adulto. I tiazidici sono stati associati a casi di piastrinopenia neonatale o di itterizia fetale o neonatale.

Per le ragioni già esposte, come ogni altro medicamento che agisce direttamente sullo RAAS, Irbesartan HCT Zentiva è controindicato in gravidanza.

Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza, si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il trattamento con un ARA II.

Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con un ARA II deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa.

In caso di somministrazione di un ARA II durante il secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e delle ossa del cranio.

Allattamento

Non è noto se l'irbesartan o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che l'irbesartan o i suoi metaboliti sono escreti nel latte (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

I tiazidici passano nel latte materno umano e, ad alte dosi, possono causare intensa diuresi, inibendo la produzione del latte. Durante il trattamento con Irbesartan HCT Zentiva, non è raccomandato l'allattamento. A causa del rischio di effetti nocivi per il lattante, occorre decidere se sia preferibile interrompere l'allattamento, o il trattamento, tenendo conto dell'importanza del medicamento per la madre.

Neonati

I neonati le cui madri abbiano assunto un ARA II devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l'ipotensione (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali/Neonati»).

Fertilità

Non sono disponibili studi controllati sulla fertilità nell'uomo. Gli studi sugli animali con l'irbesartan non hanno mostrato effetti tossici sulla fertilità (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Irbesartan HCT Zentiva ha una certa influenza sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine.

A causa degli eventuali effetti indesiderati (p.es. vertigini o stanchezza) che possono comparire durante un trattamento con Irbesartan HCT Zentiva, la prudenza è di rigore se si devono guidare veicoli e usare macchine.

Indicazione della frequenza degli effetti indesiderati: molto comune (≥1/10); comune (da <1/10 a ≥1/100), non comune (da <1/100 a ≥1/1000), raro (da <1/1000 a ≥1/10 000), molto raro (<1/10 000), frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Associazione irbesartan/idroclorotiazide

Il 29,5% degli 898 pazienti ipertesi che hanno ricevuto vari dosaggi di irbesartan/idroclorotiazide (intervallo: da 37,5 mg/6,25 mg fino a 300 mg/25 mg), durante gli studi controllati verso placebo, ha avuto effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono stati: vertigini (5,6%), stanchezza (4,9%), nausea/vomito (1,8%) e disturbi della minzione (1,4%). Inoltre, durante gli studi clinici, sono stati comunemente osservati aumento dell'azoto ureico (BUN) (2,3%), della creatinchinasi (1,7%) e della creatinina (1,1%).

Effetti indesiderati da segnalazioni spontanee ed osservati negli studi controllati verso placebo:

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: casi di reazioni di ipersensibilità come angioedema, eruzione cutanea, orticaria.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequenza non nota: iperkaliemia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: vertigini, cefalee.

Non comune: vertigini (ortostatiche).

Raro: crisi ipertensiva.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Frequenza non nota: tinnito.

Patologie cardiache

Non comune: sincope, ipotensione, tachicardia, edema.

Patologie vascolari

Non comune: vampate di calore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto raro: sindrome da distress respiratorio acuta (SDRA) (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Frequenza non nota: tosse.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea/vomito.

Non comune: diarrea.

Raro: angioedema intestinale.

Frequenza non nota: dispepsia.

Patologie epatobiliari

Non comune: itterizia.

Frequenza non nota: disfunzione epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: edema degli arti.

Raro: mialgie.

Frequenza non nota: artralgie.

Patologie renali e urinarie

Frequenza non nota: alterazione della funzionalità renale compresi casi isolati di insufficienza renale in pazienti a rischio (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: disturbi della minzione.

Non comune: disfunzioni sessuali, alterazioni della libido.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza.

Esami diagnostici

Comune: aumento del tasso ematico dell'azoto ureico, della creatinina e della creatinchinasi.

Non comune: diminuzione dei livelli plasmatici di potassio e di sodio.

Farmacovigilanza

Dalla commercializzazione di Irbesartan HCT Zentiva, sono state riportate alcune reazioni di ipersensibilità (orticaria, angioedema, reazioni anafilattiche e shock anafilattico). Inoltre, sono stati segnalati rari casi di stordimento mentale, tosse, dispnea, sincope, ipotensione, crisi ipertensiva, mialgia e alopecia.

Nella fase di post-marketing, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: vertigini, tinnito, astenia, iperkaliemia, piastrinopenia (compresa porpora trombocitopenica), ittero, aumento dei valori epatici, epatite, anemia, diminuzione della funzionalità renale (compresi casi di insufficienza renale), psoriasi (e aggravamento della psoriasi), fotosensibilità e ipoglicemia (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Informazioni aggiuntive sui singoli componenti:

In aggiunta agli effetti indesiderati descritti sopra per la combinazione dei componenti, altri eventi indesiderati riportati altrove con uno dei componenti possono essere potenziali effetti indesiderati di Irbesartan HCT Zentiva.

Effetti indesiderati riportati con l'uso di irbesartan in monoterapia:

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: dolore toracico.

Esami diagnostici

Molto comune: nei pazienti diabetici trattati con irbesartan, l'iperkaliemia è stata riscontrata più frequentemente rispetto a quelli trattati con placebo. Nei pazienti ipertesi diabetici con microalbuminuria e funzionalità renale normale, l'iperkaliemia (≥5,5 mEq/l) è sopraggiunta nel 29,4% (cioè molto comunemente) dei pazienti del gruppo irbesartan 300 mg e nel 22% dei pazienti del gruppo placebo.

Nei pazienti ipertesi diabetici con insufficienza renale cronica e proteinuria franca, l'iperkaliemia (≥5,5 mEq/l) è sopraggiunta nel 46,3% dei pazienti del gruppo irbesartan e nel 26,3% dei pazienti del gruppo placebo.

Comune: nei soggetti trattati con irbesartan si sono osservati comunemente (1,7%) aumenti significativi della creatinchinasi plasmatica. Nessuno di tali aumenti è stato associato a eventi muscolo-scheletrici clinicamente identificabili.

Nell'1,7% dei pazienti ipertesi con compromissione renale diabetica avanzata trattata con irbesartan, si è osservata una diminuzione dell'emoglobina non clinicamente significativa.

Effetti indesiderati riportati con l'uso di idroclorotiazide in monoterapia:

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Frequenza non nota: cancro della cute non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma epidermoide).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: piastrinopenia talora accompagnata da porpora.

Frequenza non nota: leucopenia, neutropenia/agranulocitosi, depressione del midollo osseo e anemia emolitica, anemia aplastica.

Disturbi psichiatrici

Raro: depressione, disturbi del sonno.

Patologie del sistema nervoso

Raro: mal di testa, vertigini o stordimento mentale, parestesie, intontimento, agitazione.

Patologie dell'occhio

Frequenza non nota: problemi transitori della vista (soprattutto nelle prime settimane del trattamento), xantopsia, effusione coroideale, glaucoma secondario acuto ad angolo-chiuso e/o miopia acuta (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie cardiache

Raro: aritmie.

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione ortostatica che può peggiorare in seguito al consumo di alcol, anestetici o sedativi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Frequenza non nota: sofferenza respiratoria (inclusi pneumopatia ed edema polmonare).

Patologie gastrointestinali

Non comune: perdita dell'appetito, leggera nausea e vomito.

Raro: dolori addominali, stipsi, diarrea e disturbi gastrointestinali.

Frequenza non nota: pancreatite, scialadenite.

Patologie epatobiliari

Raro: itterizia (ittero colestatico intraepatico).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: orticaria e altre eruzioni cutanee.

Raro: reazione di fotosensibilità.

Frequenza non nota: reazioni anafilattiche, vasculite necrotizzante, epidermolisi acuta tossica, reazioni cutanee simil-lupus eritematoso, riattivazione del lupus eritematoso cutaneo.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Frequenza non nota: spasmi muscolari, debolezza.

Patologie renali e urinarie

Frequenza non nota: nefrite interstiziale, alterazione della funzionalità renale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: impotenza.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Frequenza non nota: febbre.

Esami diagnostici

Comune: ipokaliemia.

Non comune: iponatremia, ipomagnesiemia e iperuricemia.

Raro: ipercalcemia, iperglicemia, glicosuria, peggioramento di una sindrome metabolica legata al diabete.

Frequenza non nota: alcalosi ipocloremica.

Gli effetti collaterali dose dipendenti dell'idroclorotiazide (soprattutto squilibri elettrolitici) possono aumentare con l'incremento del suo dosaggio.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Cancro della cute non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, si è osservata un'associazione cumulativa dose-dipendente tra l'idroclorotiazide e il cancro della cute non melanoma (cfr. anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Uno studio clinico ha dimostrato che dosaggi giornalieri di 600 o 900 mg di irbesartan non sono stati associati più frequentemente a effetti indesiderati rispetto a dosaggi giornalieri di 150 o 300 mg. I segni clinici più comuni da sovradosaggio di irbesartan sono probabilmente ipotensione e tachicardia. Può comparire anche bradicardia.

Il sovradosaggio da idroclorotiazide è associato a un disordine elettrolitico (ipokaliemia, ipocloremia, iponatremia) e disidratazione conseguente a diuresi eccessiva.

Trattamento

Non è disponibile un antidoto specifico per il trattamento del sovradosaggio da Irbesartan HCT Zentiva. Il paziente deve essere attentamente monitorato e deve essere iniziato un trattamento sintomatico e di supporto, se necessario.

L'irbesartan non è emodializzabile. Non è stato possibile determinare la quantità di idroclorotiazide eliminata mediante emodialisi.

Codice ATC

C09DA04

Meccanismo d'azione

Irbesartan HCT Zentiva è un'associazione di un antagonista dei recettori dell'angiotensina II (ARA II), l'irbesartan e un diuretico tiazidico, l'idroclorotiazide. L'associazione di questi principi attivi determina un effetto antipertensivo additivo, ovvero si ottiene una riduzione della pressione arteriosa in misura maggiore rispetto ai singoli componenti da soli.

L'irbesartan è un antagonista selettivo dei recettori dell'angiotensina-II (tipo AT₁), attivo per uso orale. Il medicamento blocca l'effetto fisiologico dell'angiotensina II mediato dai recettori AT₁, e ciò indipendentemente dall'origine o dalla via di sintesi dell'angiotensina II. L'antagonismo selettivo per i recettori dell'angiotensina II (AT₁) provoca un aumento dei livelli plasmatici di renina e angiotensina II e una riduzione nella concentrazione plasmatica dell'aldosterone. La kaliemia non viene significativamente modificata dall'irbesartan solo ai dosaggi raccomandati. L'irbesartan non inibisce l'ACE (chininasi II), un enzima che genera angiotensina II e degrada la bradichinina con produzione di metaboliti inattivi.

L'azione dell'irbesartan non dipende da un'attivazione metabolica.

L'idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo dell'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è completamente noto. I tiazidici agiscono sul riassorbimento degli elettroliti a livello dei tubulari renali, aumentando l'escrezione di sodio e cloruro in proporzioni sostanzialmente equivalenti. L'azione diuretica dell'idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l'attività della renina plasmatica e la secrezione di aldosterone (con conseguente perdita di potassio e bicarbonati a livello renale) e diminuzione della kaliemia. La somministrazione concomitante di un ARA II blocca l'asse renina-angiotensina-aldosterone e tende a ridurre la perdita di potassio indotta dall'idroclorotiazide. La diuresi ha inizio 2 ore dopo la somministrazione orale di idroclorotiazide; il picco si presenta circa 4 ore dopo l'assunzione e l'effetto dura 6-12 ore circa.

Cancro della cute non melanoma: sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, si è osservata un'associazione cumulativa dose-dipendente tra idroclorotiazide (HCTZ) e cancro della cute non melanoma. Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71 533 casi di carcinoma basocellulare (CB) e 8 629 casi di carcinoma epidermoide (CE) confrontati rispettivamente con 1 430 833 e 172 462 soggetti nella popolazione. Un elevato utilizzo di HCTZ (dose cumulativa ≥50 000 mg) è stato associato a un odds ratio (OR) aggiustato di 1,29 (intervallo di confidenza al 95%: 1,23-1,35) per il CB e di 3,98 (intervallo di confidenza al 95%: 3,68- 4,31) per il CE. Si è osservata un'evidente relazione tra dose cumulativa assunta e risposta sia per il CB che per il CE. Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra il cancro delle labbra (CE) e l'esposizione all'HCTZ: 633 casi di cancro delle labbra confrontati con 63 067 soggetti nella popolazione, utilizzando una strategia di campionamento dei soggetti a rischio. È stata dimostrata una relazione tra la risposta e la dose cumulativa con un OR aggiustato di 2,1 (intervallo di confidenza al 95%: 1,7-2,6), aumentato fino a un OR di 3,9 (3,0-4,9) in caso di un utilizzo elevato (≥25 000 mg) e un OR di 7,7 (5,7-10,5) con la massima dose cumulativa assunta (≥100 000 mg) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'associazione di idroclorotiazide e irbesartan determina una riduzione additiva dose-dipendente della pressione arteriosa ai dosaggi terapeutici raccomandati. La somministrazione giornaliera di 150 mg di irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide ha prodotto, 24 ore dopo la somministrazione, una riduzione media di 12,9/6,9 mmHg della pressione arteriosa sistolica/diastolica rispetto al placebo. Il picco antipertensivo veniva raggiunto dopo 3- 6 ore. L'associazione di 150 mg di irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide in un'unica somministrazione giornaliera ha prodotto una significativa riduzione della pressione arteriosa nelle 24 ore, con una riduzione media della pressione sistolica/diastolica di 15,8/10,0 mmHg nelle 24 ore, rispetto al placebo (misurazione ambulatoriale della pressione arteriosa). La riduzione della pressione alla fine dell'intervallo tra le dosi costituisce almeno il 68% delle riduzioni massime diastoliche e sistoliche corrispondenti dopo l'aggiustamento rispetto al placebo.

L'aggiunta di 12,5 mg di idroclorotiazide a 300 mg di irbesartan nei pazienti la cui ipertensione non è adeguatamente controllata con irbesartan 300 mg in monoterapia ha determinato un'ulteriore riduzione di 6,1 mmHg della pressione arteriosa diastolica rispetto al placebo, 24 ore dopo la somministrazione. L'associazione di irbesartan 300 mg e idroclorotiazide 12,5 mg ha determinato una riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica fino a 13,6/11,5 mmHg, rispetto al placebo.

Dati clinici limitati suggeriscono che i pazienti la cui ipertensione non è sufficientemente controllata con l'associazione di 300 mg di irbesartan e 12,5 mg di idroclorotiazide possono rispondere meglio quando la dose viene aumentata a 300 mg di irbesartan e 25 mg di idroclorotiazide. In questi pazienti si è osservato un effetto ipotensivo superiore sia sulla pressione arteriosa sistolica che su quella diastolica (rispettivamente da 7,2 a 13,3 mmHg e da -0,6 a 8,3 mmHg).

Nei pazienti non sufficientemente controllati con 25 mg di idroclorotiazide in monoterapia, l'aggiunta di irbesartan ha prodotto una riduzione media nei valori sistolici/diastolici, rispetto al placebo, di 11,1/7,2 mmHg.

L'effetto antipertensivo dell'irbesartan in associazione con idroclorotiazide si manifesta dopo la prima dose ed è evidente entro 1-2 settimane, con un massimo dell'effetto entro 6-8 settimane dall'inizio del trattamento. Negli studi a lungo termine, l'effetto di irbesartan/idroclorotiazide risulta costante per più di un anno. Non si è osservata alcuna ipertensione rebound, né con irbesartan né con idroclorotiazide.

L'efficacia di Irbesartan HCT Zentiva non è influenzata dall'età, dal sesso o dall'etnia.

Farmacodinamica

Cfr. la rubrica «Meccanismo d'azione»

Efficacia clinica

Sono stati condotti due studi clinici con Irbesartan HCT Zentiva somministrato come terapia iniziale dell'ipertensione.

• Nel primo (697 persone randomizzate e 695 trattate), i pazienti che avevano un'ipertensione grave (PAD da seduti >110 mmHg) sono stati trattati con irbesartan 150 mg o con irbesartan/idroclorotiazide 150/12,5 mg e dopo una settimana con irbesartan 300 mg o irbesartan/idroclorotiazide 300/25 mg.
  La pressione arteriosa media al basale era di 172/113 mmHg circa in ciascun gruppo di trattamento. La riduzione della pressione arteriosa (PAS/PAD da seduti) a 5 settimane era pari a 30,8/24,0 mmHg nel gruppo irbesartan/idroclorotiazide e di 21,1/19,3 mmHg nel gruppo irbesartan (p <0,0001). Una percentuale più significativa dei pazienti del gruppo irbesartan/idroclorotiazide ha raggiunto una pressione arteriosa diastolica <90 mmHg (47,2% con irbesartan/idroclorotiazide rispetto al 33,2% con irbesartan; p=0,0005). Analogamente, una percentuale più significativa di pazienti del gruppo irbesartan/idroclorotiazide aveva raggiunto nel medesimo tempo una PAS da seduti di <140 mmHg e una PAD da seduti di <90 mmHg (34,6% con irbesartan/idroclorotiazide rispetto al 19,2% con irbesartan; p<0,0001). In aggiunta, dopo 5 settimane di trattamento, le pressioni arteriose elevate (PAS da seduti ≥180 mmHg o PAD da seduti ≥110 mmHg) erano meno frequenti nel gruppo irbesartan/idroclorotiazide rispetto a irbesartan in monoterapia (5,4% rispetto a 13,8%; p=0,0003).
• Nell'altro studio (538 persone randomizzate), i pazienti con ipertensione moderata sono stati trattati con irbesartan 150 mg, idroclorotiazide 12,5 mg oppure irbesartan/idroclorotiazide 150/12,5 mg e dopo 2 settimane con irbesartan 300 mg, idroclorotiazide 25 mg o irbesartan/idroclorotiazide 300/25 mg.
  La pressione arteriosa media al basale era di 162/98 mmHg circa in tutti i gruppi di trattamento.

Assorbimento

La somministrazione concomitante di idroclorotiazide e irbesartan non ha alcuna influenza sulla farmacocinetica dell'irbesartan.

L'irbesartan e l'idroclorotiazide sono medicamenti attivi per uso orale e non richiedono biotrasformazione per esercitare i loro effetti.

Dopo somministrazione orale di Irbesartan HCT Zentiva, la biodisponibilità assoluta è del 60-80% per l'irbesartan e del 50-80% per l'idroclorotiazide. L'assunzione concomitante di cibo non influenza la biodisponibilità dell'irbesartan. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta da 1,5 a 2 ore dopo la somministrazione orale per l'irbesartan e da 1 a 2,5 ore per l'idroclorotiazide.

Nell'intervallo di dosaggio 10-600 mg, l'irbesartan mostra una farmacocinetica lineare e proporzionale al dosaggio. A dosi superiori ai 600 mg, si è osservato un incremento meno che proporzionale nell'assorbimento orale: la causa non è nota.

L'equilibrio delle concentrazioni plasmatiche viene raggiunto 3 giorni dopo l'inizio del trattamento con un'assunzione al giorno. Un ridotto accumulo di irbesartan (<20%) viene osservato nel plasma dopo ripetuta somministrazione di una dose al giorno.

Distribuzione

Il legame dell'irbesartan alle proteine plasmatiche è circa del 96%, il suo legame alle cellule ematiche è minimo. Il volume apparente di distribuzione è di 53-93 litri. Il legame dell'idroclorotiazide alle proteine plasmatiche è del 68% e il suo volume apparente di distribuzione va da 3,6 a 7,8 litri.

L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare, ma non la barriera emato-encefalica; viene escreta nel latte materno.

Metabolismo

Dopo somministrazione orale o endovenosa di irbesartan marcato con ¹⁴C, l'80-85% della radioattività plasmatica circolante è attribuibile all'irbesartan immodificato. L'irbesartan viene metabolizzato per via epatica mediante glucurono-coniugazione e ossidazione. Il principale metabolita circolante (approssimativamente 6%) è l'irbesartan glucuronide. Studi in vitro indicano che l'irbesartan viene ossidato principalmente tramite l'isoenzima CYP2C9 del citocromo P450. L'isoenzima CYP3A4 ha un effetto trascurabile.

Eliminazione

Ai dosaggi terapeutici, l'irbesartan presenta una farmacocinetica lineare per la gamma dei dosaggi terapeutici con emivita di eliminazione terminale di 11-15 ore.

La clearance totale e quella renale sono rispettivamente di 157-176 e 3-3,5 ml/min. (dopo somministrazione endovenosa).

Irbesartan e i suoi metaboliti vengono eliminati per via biliare e renale. Dopo somministrazione orale o endovenosa di irbesartan marcato con ¹⁴C, il 20% circa della radioattività può essere rinvenuto nelle urine e il resto nelle feci. Meno del 2% della dose viene escreta nelle urine come irbesartan immodificato.

L'idroclorotiazide non viene metabolizzata, ma viene eliminata rapidamente per via renale. La sua emivita plasmatica varia da 5 a 15 ore. Almeno il 61% della dose orale viene eliminata immodificata nelle 24 ore dopo l'assunzione.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

In uno studio, si sono osservate concentrazioni plasmatiche di irbesartan leggermente superiori nelle pazienti ipertese. In ogni caso, non sono emerse differenze nell'emivita, né nell'accumulo di irbesartan dopo dosaggi ripetuti. Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio nella donna.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con cirrosi epatica lieve o moderata, l'AUC e la C_max dell'irbesartan risultano aumentate. Tuttavia, tali valori non si discostano in maniera statisticamente significativa da quelli osservati nei soggetti senza danno epatico.

Tali parametri non sono stati studiati nei pazienti con cirrosi epatica grave.

Disfunzioni renali

Nell'insufficienza renale o nei pazienti emodializzati, la farmacocinetica dell'irbesartan non risulta significativamente modificata. L'irbesartan non viene rimosso dall'emodialisi. Nei pazienti con insufficienza renale grave (<20 ml/min), è stato riportato che l'emivita di eliminazione dell'idroclorotiazide aumenta fino a 21 ore.

Irbesartan HCT Zentiva non deve essere utilizzato nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤30 ml/min: cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

L'AUC e la C_max dell'irbesartan sono risultati leggermente superiori nei pazienti anziani (≥65 anni) rispetto ai soggetti giovani (18-40 anni). Comunque l'emivita finale non è risultata significativamente modificata. Negli anziani, non sono necessari aggiustamenti del dosaggio.

Irbesartan/idroclorotiazide

Tossicità per somministrazione ripetuta

La potenziale tossicità dopo la somministrazione orale di irbesartan/idroclorotiazide è stata valutata in ratti e scimmie in studi della durata massima di 6 mesi. Non sono stati osservati dati tossicologici con implicazioni terapeutiche per l'uomo. Gli effetti osservati erano dovuti all'attività farmacologica dell'irbesartan (il blocco dell'angiotensina-II induce la stimolazione delle cellule produttrici di renina) e si verificano anche con gli ACE-inibitori. Questi risultati non sono rilevanti per l'uso di irbesartan/idroclorotiazide nell'uomo alle dosi terapeutiche.

Mutagenicità/Cancerogenicità

Non ci sono evidenze di mutagenicità o clastogenicità con l'associazione irbesartan/idroclorotiazide.

Il potenziale cancerogeno dell'associazione irbesartan/idroclorotiazide non è stato studiato negli animali.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati osservati effetti teratogeni nei ratti che ricevevano una terapia combinata irbesartan/idroclorotiazide a dosi tossiche per la madre.

Gli effetti dell'associazione di irbesartan/idroclorotiazide sulla fertilità non sono stati valutati in studi sugli animali.

Irbesartan

Tossicità per somministrazione ripetuta

Non è stata riscontrata alcuna evidenza di tossicità sistemica o anomala per gli organi bersaglio a dosi clinicamente rilevanti. Negli studi non clinici di sicurezza, alte dosi di irbesartan (≥250 mg/kg/giorno nei ratti e ≥100 mg/kg/giorno nelle scimmie) hanno portato a una riduzione dei parametri dei globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito).

A dosi molto elevate (≥500 mg/kg/giorno), alterazioni degenerative del rene (quali nefrite interstiziale, distensione tubulare, tubuli basofili, aumento delle concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina) sono state indotte dall'irbesartan nei ratti e nelle scimmie e sono considerate secondarie agli effetti ipotensivi del medicamento che hanno portato a una diminuzione della perfusione renale. Inoltre, l'irbesartan ha indotto iperplasia e ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari (nei ratti a ≥90 mg/kg/giorno, nei macachi a ≥10 mg/kg/giorno). Si considera che tutte queste alterazioni siano state indotte dall'azione farmacologica di irbesartan. L'iperplasia/ipertrofia delle cellule renali juxtaglomerulari non sembra avere rilevanza alle dosi terapeutiche di irbesartan utilizzate nell'uomo.

Mutagenicità/Cancerogenicità

Irbesartan non è risultato mutageno in una batteria di esami in vitro (esame microbico di Ames, esame di riparazione del DNA degli epatociti di ratto, esame di mutazione genica della cellula di mammifero V79). Irbesartan è risultato negativo in diversi esami per l'induzione di aberrazioni cromosomiche (in vitro – dosaggio dei linfociti umani; in vivo – studio del micronucleo nel topo).

Irbesartan non ha mostrato alcuna evidenza di cancerogenicità.

Tossicità per la riproduzione

Fertilità e capacità riproduttiva non sono state influenzate in studi su ratti maschi e femmine anche a dosi orali di irbesartan che causano qualche tossicità parentale (da 50 a 650 mg/kg/giorno), inclusa mortalità alla dose più alta. Non sono stati osservati effetti significativi sul numero di corpi lutei, impianti, o feti vivi. Irbesartan non ha influenzato sopravvivenza, sviluppo o riproduzione della prole. Studi negli animali indicano che irbesartan radiomarcato è rilevato nei feti di ratto e coniglio.

Gli studi con irbesartan condotti su animali evidenziano effetti tossici transitori (dilatazione della pelvi renale, idrouretere e edema sottocutaneo) nei feti di ratto, che regrediscono dopo la nascita. Irbesartan è escreto nel latte di ratti in allattamento. Dopo la somministrazione di irbesartan a ratti si è osservato un leggero ritardo nell'aumento di peso prima dello svezzamento. Nei conigli sono stati riscontrati aborti o precoce riassorbimento dell'embrione a dosaggi in grado di causare una tossicità significativa, compresa la letalità della madre.

Non sono stati osservati effetti teratogeni nei ratti o nei conigli.

Idroclorotiazide

Mutagenicità/Cancerogenicità

L'idroclorotiazide non ha mostrato evidenze di genotossicità in vitro nell'esame di Ames sulla mutagenicità dei ceppi di Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 e TA 1538 e nell'esame di aberrazione cromosomica dell'ovaio di criceto cinese (CHO) né in vivo negli esami che utilizzano cromosomi di cellule germinali di topo e cromosomi del midollo osseo di criceto cinese. Sono stati ottenuti risultati positivi unicamente negli esami in vitro di scambio di cromatidi fratelli (clastogenicità) su cellule di CHO e negli esami su cellule di linfoma nei topi (mutagenicità), utilizzando rispettivamente concentrazioni di idroclorotiazide da 43 a 1300 µg/ml e da 500 a 1200 µg/ml.

Studi di alimentazione di due anni su topi e ratti condotti sotto l'egida del Programma Nazionale di Tossicologia (National Toxicology Program, NTP) non hanno rivelato alcuna evidenza di potenziale cancerogeno dell'idroclorotiazide nei topi femmina (a dosi fino a circa 600 mg/kg/giorno) o nei ratti maschio e femmina (a dosi fino a circa 100 mg/kg/giorno). Tuttavia, l'NTP ha individuato evidenze equivoche di epatocarcinogenicità nei topi maschio.

Tossicità per la riproduzione

L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare negli animali da laboratorio. Studi condotti su tre specie (topo, ratto e coniglio) non hanno rivelato alcuna evidenza di teratogenicità.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Irbesartan HCT Zentiva va conservato nella confezione originale, a temperatura ambiente (15-25 °C), al riparo dall'umidità e fuori dalla portata dei bambini.

62278 (Swissmedic)

Helvepharm AG, Frauenfeld

Aprile 2025