LODOTRA cpr ret 2 mg

Principi attivi

Prednisone.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa:

Lodotra 1 mg: silice colloidale anidra, croscarmellosa sodica (corrispondente a 0,96 mg di sodio), lattosio monoidrato (42,8 mg), magnesio stearato, povidone, ossido di ferro rosso (E 172).

Lodotra 2 mg: silice colloidale anidra, croscarmellosa sodica (corrispondente a 0,96 mg di sodio), lattosio monoidrato (41,8 mg), magnesio stearato, povidone, ossido di ferro rosso (E 172).

Lodotra 5 mg: silice colloidale anidra, croscarmellosa sodica (corrispondente a 0,96 mg di sodio), lattosio monoidrato (38,8 mg), magnesio stearato, povidone, ossido di ferro rosso (E 172).

Rivestimento della compressa:

Silice colloidale anidra, calcio idrogeno fosfato diidrato, glicerolo dibeenato, magnesio stearato, povidone, ossido di ferro giallo (E 172).

Compresse a rilascio modificato contenenti 1 mg, 2 mg o 5 mg di prednisone.

Lodotra 1 mg: compresse cilindriche di colore bianco-giallastro chiaro con «NP1» impresso su un lato.

Lodotra 2 mg: compresse cilindriche di colore bianco-giallastro con «NP2» impresso su un lato.

Lodotra 5 mg: compresse di colore giallo chiaro con «NP5» impresso su un lato

Lodotra è indicato per il trattamento dell'artrite reumatoide attiva di grado moderato o grave negli adulti, in particolare se accompagnata da rigidità mattutina e se con uso di compresse di prednisone a rilascio immediato, medicamenti di base (DMARD, Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs) o antinfiammatori non steroidei (FANS) non si ottiene una sufficiente efficacia terapeutica. Lodotra deve essere impiegato esclusivamente come trattamento integrativo dei DMARD.

Posologia abituale

La dose corretta dipende dalla gravità del disturbo e dalla risposta individuale del paziente. In linea generale, per l'inizio della terapia si raccomanda una dose di 5 mg di prednisone. In alcuni casi potrebbe essere necessaria una dose iniziale più elevata (p. es. 10 mg di prednisone, cfr. «Passaggio dal regime terapeutico standard»). Dosi giornaliere superiori a 10 mg non sono state documentate. A seconda dei sintomi clinici e della risposta del paziente, la dose iniziale può essere gradualmente ridotta ad una dose di mantenimento inferiore.

Passaggio dal regime terapeutico standard

Quando si effettua il passaggio dal regime terapeutico standard (somministrazione di glucocorticoidi al mattino) a Lodotra (somministrato alla sera, alle 22.00 circa), deve essere mantenuta la stessa dose (in mg equivalenti di prednisone). Una volta effettuato il passaggio, la dose può essere aggiustata in base alla situazione clinica.

A questo scopo sono disponibili tre diversi dosaggi di questo medicamento.

Per la terapia a lungo termine dell'artrite reumatoide si può usare una dose individuale fino a 10 mg di prednisone al giorno in base alla gravità del decorso della malattia.

A seconda dell'esito del trattamento, è possibile ridurre la dose in decrementi di 1 mg ogni 2-4 settimane, fino a raggiungere la dose di mantenimento appropriata.

Per sospendere la terapia con Lodotra, la dose deve essere ridotta in decrementi di 1 mg ogni 2-4 settimane, tenendo sotto osservazione i parametri dell'asse ipofisi-surrene, se necessario.

Come per qualsiasi terapia con glucocorticoidi, anche per Lodotra non si deve interrompere bruscamente un trattamento che dura da più di 8‑10 giorni, ma lo si deve terminare mediante riduzione lenta e graduale delle dosi giornaliere, al fine di evitare la riacutizzazione della malattia e un'insufficienza corticosurrenale (sindrome da sospensione di glucocorticoidi).

Oltre a ciò, si deve considerare che l'alterata reazione allo stress in corso di terapia a lungo termine con glucocorticoidi rende necessario un adeguamento della dose di corticosteroide alle condizioni stressanti:

nelle malattie sistemiche: raddoppio ed eventualmente triplicazione dell'ultima dose somministrata;

negli interventi chirurgici minori: 100 mg di idrocortisone e.v. prima dell'inizio;

negli interventi chirurgici di media entità: 100 mg di idrocortisone e.v. prima dell'intervento e poi ogni 6 ore per 24 ore;

negli interventi chirurgici maggiori; 100 mg di idrocortisone prima dell'inizio dell'intervento e poi ogni 6 ore per almeno 72 ore; trattamento ulteriore in base al decorso.

Modo di somministrazione

Lodotra deve essere assunto di sera (alle 22.00 circa), durante o dopo il pasto serale, e le compresse devono essere ingerite intere senza masticarle, con una sufficiente quantità di liquido. Se sono trascorse più di 2-3 ore dal pasto serale, si raccomanda di assumere Lodotra insieme a uno spuntino leggero (p. es. una fetta di pane con affettati o formaggio). Lodotra non deve essere somministrato a digiuno, perché tale condizione potrebbe ridurre la biodisponibilità di prednisone.

Lodotra è studiato per rilasciare il principio attivo con un ritardo di circa 4-6 ore dall'assunzione. Il rilascio del principio attivo e gli effetti farmacologici inizieranno quindi durante la notte.

Le compresse di Lodotra a rilascio modificato sono composte da un nucleo contenente il prednisone e da un rivestimento inerte. Il rilascio ritardato del prednisone dipende dall'integrità del rivestimento. Per questo motivo, le compresse a rilascio modificato non devono essere spezzate, divise o masticate.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

L'uso e la sicurezza di Lodotra nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni finora non sono stati esaminati.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con ipotiroidismo o cirrosi epatica potrebbero già essere sufficienti dosaggi relativamente bassi, oppure potrebbe essere necessaria una riduzione della dose.

Ipersensibilità al prednisone o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie indicate nella composizione.

La terapia farmacologica a base di prednisone deve essere prescritta solo in caso di assoluta necessità e deve essere accompagnata da un'opportuna terapia antinfettiva in presenza delle seguenti condizioni:

• infezioni virali acute (herpes zoster, herpes simplex, varicella, cheratite erpetica);
• epatite attiva cronica HBsAg-positiva;
• circa 8 settimane prima e 2 settimane dopo l'immunizzazione con vaccini vivi;
• micosi sistemiche e parassitosi (p. es. nematodi);
• poliomielite;
• linfadenite conseguente a vaccinazione con BCG;
• infezioni batteriche acute e croniche;
• anamnesi positiva per tubercolosi (attenzione: riattivazione!). A causa delle loro proprietà immunosoppressive, i glucocorticoidi possono indurre o aggravare le infezioni. Tali pazienti devono essere tenuti sotto attenta osservazione, p. es. eseguendo un test alla tubercolina. I pazienti a rischio particolare devono essere sottoposti a trattamento tubercolostatico.

Inoltre, la terapia farmacologica a base di prednisone deve essere prescritta solo in caso di assoluta necessità e deve essere accompagnata, se necessario, da un'opportuna terapia in presenza delle condizioni seguenti:

• ulcere gastrointestinali;
• osteoporosi e osteomalacia gravi;
• ipertensione difficile da controllare;
• diabete mellito grave;
• disturbi psichiatrici (anche se nei precedenti anamnestici del paziente);
• glaucoma ad angolo chiuso e ad angolo aperto;
• ulcere corneali e lesioni corneali.

A causa del rischio di perforazione intestinale, il prednisone può essere usato solo in caso di assoluta necessità e con un monitoraggio adeguato in presenza di:

• colite ulcerativa grave con perforazione imminente;
• diverticolite;
• enteroanastomosi (immediatamente post-operatorie).

Non si può raggiungere la concentrazione ematica ottimale di prednisone se Lodotra viene assunto a digiuno. Pertanto, il medicamento deve essere sempre assunto durante o dopo il pasto serale, in maniera da garantire una sufficiente efficacia. Inoltre, si possono instaurare basse concentrazioni plasmatiche anche se il farmaco è assunto correttamente. Questo fenomeno è stato osservato mediamente nel 6-7% delle somministrazioni di Lodotra di tutti gli studi farmacocinetici (nell'11% delle somministrazioni in un singolo studio farmacocinetico). Ciò deve essere preso in considerazione se Lodotra non risulta sufficientemente efficace. In queste situazioni, deve essere considerato il passaggio a una forma farmaceutica convenzionale a rilascio immediato.

L'uso di Lodotra può dare risultati positivi ai controlli antidoping.

Lodotra non deve essere sostituito da compresse di prednisone a rilascio immediato con mantenimento dello stesso regime di somministrazione, perché Lodotra ha un rilascio ritardato del principio attivo.

Un trattamento con glucocorticoidi per più di 2 settimane può causare, mediante inibizione del rilascio di ACTH, un'insufficienza corticosurrenale che può evolvere fino ad atrofia della corteccia surrenale. L'insufficienza corticosurrenale può protrarsi fino a un anno e più, significando per il paziente un rischio potenzialmente letale in situazioni di stress e sovraccarico. Nei pazienti che durante la terapia con corticosteroidi sono sottoposti a stress insoliti (p. es. intervento chirurgico, trauma grave, infezione grave) è indicato, durante e dopo l'evento stressante, somministrare in aggiunta un corticosteroide a effetto immediato per il superamento della situazione critica.

Per evitare un'insufficienza corticosurrenale acuta per deficit funzionale della corteccia surrenale, in caso di cessazione di un trattamento a lungo termine va attuata una riduzione graduale molto lenta del dosaggio.

In caso di sostituzione, termine o interruzione di un trattamento prolungato, devono essere considerati i rischi seguenti: recrudescenza dell'artrite reumatoide, insufficienza surrenale acuta (specialmente in situazioni di stress, ad esempio durante processi infettivi, dopo incidenti o durante un'attività fisica intensa), sindrome da sospensione di cortisone.

Lodotra non deve essere somministrato per indicazioni acute al posto di compresse di prednisone a rilascio immediato in ragione delle sue proprietà farmacologiche.

Durante l'assunzione di Lodotra, deve essere considerato un possibile aumento del fabbisogno di insulina o di antidiabetici orali. I pazienti con diabete mellito devono pertanto essere strettamente controllati nel corso del trattamento.

Durante il trattamento con Lodotra si richiedono controlli regolari della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione difficile da controllare.

I pazienti con insufficienza cardiaca grave devono essere tenuti sotto attenta osservazione a causa del rischio di aggravamento della malattia.

Particolari precauzioni devono essere prese ogni qualvolta vengano prescritti corticosteroidi, incluso il prednisone, a pazienti con recente infarto del miocardio a causa del rischio di rottura del miocardio.

Particolari precauzioni devono essere prese ogni qualvolta vengano prescritti corticosteroidi, incluso il prednisone, a pazienti con insufficienza renale.

Disturbi del sonno possono manifestarsi con maggiore frequenza dopo assunzione di Lodotra rispetto a forme farmaceutiche convenzionali a rilascio immediato che vengono prese al mattino. Se insorge insonnia e non migliora, può essere consigliabile passare a una forma farmaceutica convenzionale con rilascio immediato del principio attivo.

Il trattamento con Lodotra può inoltre mascherare i segni di un'infezione esistente o in fase di sviluppo, rendendo quindi più difficile la diagnosi.

Anche a basso dosaggio, l'uso prolungato di Lodotra comporta un aumento del rischio di infezioni. Tali infezioni possono essere provocate anche da microrganismi che raramente causano infezione in circostanze normali (cosiddette infezioni opportunistiche).

Alcune malattie virali (varicella, morbillo) possono avere un decorso più grave nei pazienti trattati con glucocorticoidi. I soggetti immunosoppressi senza precedente infezione da varicella o morbillo sono a rischio particolare. Nel caso in cui, durante il trattamento con Lodotra, tali soggetti abbiano contatti con persone infette da varicella o morbillo, deve essere avviato un trattamento preventivo, se necessario.

Nei pazienti con sospetta o nota infestazione da strongyloides (strongiloidosi), i glucocorticoidi possono causare iperinfestazione e disseminazione con un'estesa moltiplicazione dei parassiti.

Le vaccinazioni con vaccini inattivati sono in linea generale possibili. Tuttavia, si deve considerare che la risposta immunitaria e, di conseguenza, il buon esito della vaccinazione possono essere compromessi dalla somministrazione di dosi elevate di glucocorticoidi.

In caso di terapia prolungata con Lodotra sono indicati controlli medici regolari (inclusi esami oftalmologici a cadenza trimestrale); se vengono somministrate dosi relativamente elevate, devono essere assicurati un apporto sufficiente di potassio e una restrizione dell'apporto di sodio e devono essere monitorati i livelli sierici di potassio.

Se durante il trattamento con Lodotra eventi particolari (incidenti, interventi chirurgici ecc.) causano livelli elevati di stress fisico, può rendersi necessario un aumento temporaneo della dose.

A seconda della durata del trattamento e del dosaggio impiegato, si deve prevedere un impatto negativo sul metabolismo del calcio. Si raccomanda pertanto una profilassi dell'osteoporosi, particolarmente importante se sono presenti altri fattori di rischio quali predisposizione familiare, età avanzata, stato postmenopausale, apporto insufficiente di proteine e di calcio, fumo eccessivo, consumo eccessivo di alcol e carenza di attività fisica. La profilassi si basa su un sufficiente apporto di calcio e vitamina D nonché sull'attività fisica. In caso di osteoporosi preesistente, deve essere considerata una terapia supplementare.

Ipertiroidismo

La paralisi periodica tireotossica (TTP) può manifestarsi in pazienti affetti da ipertiroidismo e da ipokaliemia indotta dal prednison. La TTP deve essere sospettata nei pazienti trattati con prednisone che presentano segni o sintomi di debolezza muscolare, in particolare nei pazienti affetti da ipertiroidismo. In caso di sospetto di TTP, è necessario monitorare immediatamente i livelli di potassio ematico e monitorarli in modo adeguato per garantire il ripristino dei valori normali.

Questo medicamento contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

L’uso concomitante di fluorochinoloni comporta un rischio aumentato di insorgenza di tendinopatie, tenosinoviti e rottura dei tendini.

Con l'uso di dosi elevate di prednisone per un periodo prolungato (30 mg/die per almeno 4 settimane) sono stati osservati disturbi reversibili della spermatogenesi, perdurati per diversi mesi dopo la sospensione del medicinale.

Glicosidi cardiaci

L'effetto dei glicosidi può essere potenziato dal deficit di potassio.

Saluretici/lassativi

L'escrezione di potassio viene aumentata.

Agenti antidiabetici

L'effetto ipoglicemizzante viene ridotto.

Derivati cumarinici

L'effetto anticoagulante viene ridotto o potenziato.

Antinfiammatori/antireumatici non steroidei, salicilati e indometacina

Il rischio di emorragie gastrointestinali è aumentato.

Miorilassanti non depolarizzanti

Il rilassamento muscolare può essere prolungato.

Atropina e altri anticolinergici

L'uso concomitante di Lodotra può comportare un ulteriore aumento della pressione intraoculare.

Praziquantel

I glucocorticoidi possono ridurre le concentrazioni ematiche di praziquantel.

Clorochina, idrossiclorochina, meflochina

Esiste un maggiore rischio di comparsa di miopatie e cardiomiopatie.

Somatropina

L'efficacia della somatropina può essere ridotta.

Estrogeni (p. es. contraccettivi orali)

Possono aumentare l'effetto dei glucocorticoidi.

Liquirizia

E possibile l'inibizione del metabolismo dei glucocorticoidi.

Rifampicina, fenitoina, barbiturici, bupropione e primidone

Si riduce l'efficacia dei glucocorticoidi.

Ciclosporina

Aumentano i livelli ematici di ciclosporina. Esiste un maggiore rischio di crisi convulsive cerebrali.

Amfotericina B

Può aumentare il rischio di ipokaliemia.

Ciclofosfamide

Possono essere potenziati gli effetti della ciclofosfamide.

ACE-inibitori

Aumento del rischio di alterazioni del quadro emocromocitometrico.

Inibitori del CYP3A

In caso di trattamento contemporaneo con inibitori del CYP3A, compresi i prodotti contenenti cobicistat, va considerata l'eventualità di un maggior rischio di effetti indesiderati sistemici. La combinazione dovrebbe essere evitata, salvo che i benefici prevalgano sul maggior rischio di effetti indesiderati sistemici dei corticosteroidi. In questo caso è necessario monitorare i pazienti per escludere eventuali effetti indesiderati sistemici dei corticosteroidi.

Fluorochinoloni

L'uso concomitante di fluorochinoloni, comporta un rischio maggiore di insorgenza di tendinopatie, tenosinoviti e rottura dei tendini.

Antiacidi a base di alluminio e magnesio

Possono ridurre l'assorbimento dei glucocorticoidi. Tuttavia, stante il rilascio ritardato del principio attivo di Lodotra, tale interazione è poco probabile.

Impatto sulle procedure diagnostiche

Le reazioni cutanee causate dai test allergici possono essere soppresse. L'aumento del TSH dopo la somministrazione di protirelina può essere ridotto.

Gravidanza

In gravidanza, Lodotra deve essere usato solo se i benefici superano i potenziali rischi. Deve essere impiegata la minima dose efficace di Lodotra necessaria a mantenere un adeguato controllo della malattia.

Gli studi condotti sugli animali indicano che la somministrazione di dosi farmacologiche di glucocorticoidi durante la gravidanza può aumentare il rischio fetale di ritardo della crescita intrauterina e di malattie cardiovascolari e/o metaboliche in età adulta e può avere un effetto sulla densità dei recettori dei glucocorticoidi e sul turnover dei neurotrasmettitori o sullo sviluppo neurocomportamentale.

Il prednisone ha causato la formazione di palatoschisi negli esperimenti sugli animali (cfr. paragrafo «Dati preclinici»). È attualmente ancora oggetto di dibattito il possibile aumento del rischio di formazione di palatoschisi nel feto umano, conseguente alla somministrazione di glucocorticoidi durante il primo trimestre di gravidanza.

Se i glucocorticoidi vengono somministrati verso la fine della gravidanza, esiste il rischio di atrofia della corteccia surrenale fetale, che nel neonato può richiedere una terapia sostitutiva, da ridurre progressivamente.

Allattamento

I glucocorticoidi passano in minime quantità nel latte materno (fino allo 0,23% della singola dose). Per dosi fino a 10 mg/die, la quantità di principio attivo assunta attraverso il latte materno è inferiore alla soglia di rilevamento. Finora non sono stati segnalati danni ai lattanti. Tuttavia, i glucocorticoidi devono essere prescritti solo quando i benefici per la madre e per il figlio superano i rischi.

Poiché con dosi superiori a 10 mg/die aumenta il rapporto di concentrazione latte/plasma (p. es. con una dose di 80 mg di prednisone/die si ritrova nel latte materno una concentrazione pari al 25% di quella nel siero), si raccomanda di sospendere l'allattamento in tali casi.

Non sono stati effettuati studi in merito.

La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati elencati di seguito dipendono dal dosaggio e dalla durata del trattamento. Nell'intervallo posologico raccomandato per Lodotra (terapia con glucocorticoidi a basso dosaggio, con dosi giornaliere da 1 a 10 mg), gli effetti indesiderati elencati si verificano con minore frequenza e con minore gravità rispetto a dosi superiori a 10 mg.

Possono verificarsi gli effetti indesiderati seguenti, a seconda della durata del trattamento e del dosaggio:

molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000,<1/1000); molto raro (<1/10'000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Comune: aumento della suscettibilità alle infezioni e della loro gravità.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: moderata leucocitosi, linfopenia, eosinopenia, policitemia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: riduzione delle difese immunitarie, mascheramento delle infezioni, esacerbazione di infezioni latenti.

Raro: reazioni allergiche.

Non nota: attivazione di strongiloidosi.

Patologie endocrine

Comune: soppressione surrenale e induzione di sindrome di Cushing (sintomi tipici: facies lunare, obesità centripeta o addominale e pletora).

Raro: alterazione della secrezione degli ormoni sessuali (amenorrea, impotenza), disturbo della funzionalità tiroidea.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ritenzione di sodio con formazione di edemi, aumento dell'escrezione di potassio (attenzione: aritmie!), aumento dell'appetito e aumento ponderale, ridotta tolleranza al glucosio, diabete mellito, ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia.

Non nota: lipomatosi epidurale, epicardiaca o mediastinica reversibile, alcalosi ipokaliemica.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia.

Raro: depressione, irritabilità, euforia, aumento dell'impulsività, psicosi.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Raro: pseudotumore cerebrale, manifestazione di un'epilessia latente e aumento della predisposizione a sviluppare crisi in caso di epilessia manifesta.

Patologie dell'occhio

Comune: cataratta, in particolare con opacità sottocapsulare posteriore, glaucoma.

Raro: aggravamento dei sintomi associati a ulcera corneale, promozione di infiammazioni oculari di natura virale, micotica e batterica.

Non nota: corioretinopatia sierosa centrale.

Patologie cardiache

Non nota: tachicardia, bradicardia dopo l'applicazione di dosi elevate.

Patologie vascolari

Non comune: ipertensione, aumento del rischio di arteriosclerosi e trombosi, vasculite (anche come sindrome da sospensione dopo terapia prolungata).

Patologie gastrointestinali

Non comune (senza FANS concomitanti): ulcere gastrointestinali, emorragie gastrointestinali.

Raro: pancreatite.

Non nota: nausea, diarrea, vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: strie rubre, atrofia, teleangectasie, aumento della fragilità capillare, petecchie, ecchimosi.

Non comune: ipertricosi, acne steroidea, ritardo della guarigione delle ferite, dermatite rosaceiforme (periorale), alterazioni della pigmentazione cutanea.

Raro: reazioni di ipersensibilità, p. es. esantema da farmaci.

Non nota: irsutismo.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: atrofia e debolezza muscolare, osteoporosi (correlata alla dose, può verificarsi anche con l'uso a breve termine).

Raro: osteonecrosi asettica (testa omerale e femorale).

Non nota: miopatia steroidea, tendinopatie, tenosinoviti,rottura dei tendini, fratture vertebrali e delle ossa lunghe.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Non sono noti casi di intossicazione acuta con Lodotra. In caso di sovradosaggio è probabile un aumento degli effetti indesiderati, soprattutto a carico di sistema endocrino, metabolismo ed equilibrio elettrolitico (cfr. paragrafo «Effetti indesiderati»).

Trattamento

Non è noto alcun antidoto per il prednisone.

Codice ATC

H02AB07

Meccanismo d'azione

Il prednisone è un glucocorticoide non fluorurato per terapia sistemica.

Il prednisone mostra un effetto dose-dipendente sul metabolismo di quasi tutti i tessuti. In condizioni fisiologiche, questi effetti sono vitali per mantenere l'omeostasi dell'organismo a riposo e sotto stress, nonché per la regolazione delle attività del sistema immunitario.

Alle dosi tipicamente prescritte per Lodotra, il prednisone ha un effetto antinfiammatorio (antiessudativo e antiproliferativo) immediato e un effetto immunosoppressivo ritardato. Inibisce la chemiotassi e l'attività delle cellule immunitarie, nonché il rilascio e l'azione dei mediatori delle reazioni infiammatorie e immunitarie, p. es. degli enzimi lisosomiali, delle prostaglandine e dei leucotrieni.

La terapia prolungata a dosi elevate agisce deprimendo il sistema immunitario e la corteccia surrenale. L'effetto mineralcorticoide, pronunciato nell'idrocortisone, è comunque rilevabile nel prednisone e può richiedere il monitoraggio dei livelli degli elettroliti sierici.

Farmacodinamica

Nei pazienti con artrite reumatoide, le citochine proinfiammatorie quali le interleuchine IL-1 e IL-6 e il fattore di necrosi tumorale alfa (TNFα) raggiungono i picchi sierici nelle prime ore del mattino (per es. IL-6 tra le 7 e le 8). Dopo somministrazione di Lodotra e successivo rilascio notturno di prednisone (con inizio dell'assorbimento tra le 2 e le 4 del mattino e la C_max tra le 4 e le 6) si osserva una riduzione delle concentrazioni delle citochine.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di Lodotra è stata dimostrata in due studi controllati, randomizzati, in doppio cieco, condotti in pazienti con artrite reumatoide attiva.

Nel primo studio di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, della durata di 12 settimane, condotto su un totale di 288 pazienti pre-trattati con prednisone o prednisolone, il gruppo passato a una dose di Lodotra equivalente ha presentato una riduzione media del 23% della durata della rigidità mattutina, mentre la durata nel gruppo di riferimento è rimasta invariata. I dettagli sono riportati nella tabella seguente.

Variazione relativa della durata della rigidità mattutina dopo 12 settimane di trattamento:

In una successiva fase di estensione in aperto (9 mesi di trattamento), la variazione relativa media della durata della rigidità mattutina, rispetto al basale, era di circa -50%.

Variazione della durata della rigidità mattutina dopo 12 mesi di trattamento con Lodotra:

Nello stesso studio, dopo 12 settimane di trattamento, è stata osservata una riduzione mediana del 29% della citochina proinfiammatoria IL-6 nel gruppo trattato con Lodotra, mentre non si è osservata alcuna variazione nel gruppo di confronto, a cui era stato somministrato prednisone standard. Il livello di IL-6 è rimasto stabile anche dopo 12 mesi di trattamento con Lodotra.

Variazione del livello di IL-6 dopo 12 mesi:

Per le analisi statistiche, i valori <200 UI/l sono stati considerati come se fossero pari a 200 UI/l.

Il secondo studio ha valutato Lodotra in pazienti che al momento dello studio non erano trattati con glucocorticoidi, ma che per almeno 6 mesi prima della somministrazione dei medicamenti dello studio avevano ricevuto una terapia con DMARD (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug), alla quale non avevano risposto in modo sufficiente. I pazienti hanno ricevuto in aggiunta una dose giornaliera di 5 mg di Lodotra (N=231) o placebo (N=119) e sono stati esaminati dopo 12 settimane per valutarne gli eventuali sintomi, compresa la durata della rigidità mattutina.

Questo studio ha rilevato sia un tasso di risposta ACR (American College of Rheumatology) significativamente più elevato sia una durata della rigidità mattutina significativamente ridotta nel gruppo Lodotra rispetto al gruppo placebo.

Assorbimento

Lodotra è costituito da compresse a rilascio modificato contenenti prednisone. Il principio attivo prednisone viene rilasciato 4-6 ore dopo l'assunzione di Lodotra. Successivamente, il prednisone viene assorbito rapidamente e quasi completamente.

Distribuzione

I picchi plasmatici vengono raggiunti circa 6-9 ore dopo l'assunzione.

Metabolismo

Più dell'80% del prednisone viene convertito in prednisolone mediante metabolismo epatico di primo passaggio. Il rapporto prednisone-prednisolone varia approssimativamente da 1:6 a 1:10. L'efficacia farmacologica del prednisone immodificato è trascurabile. Il prednisolone è il metabolita attivo e si lega in modo reversibile alle proteine plasmatiche, con elevata affinità per la transcortina (globulina legante i corticosteroidi, CBG) e bassa affinità per l'albumina plasmatica.

A bassi dosaggi (fino a 5 mg), circa il 6% del prednisolone è in forma non legata. A questi dosaggi l'eliminazione metabolica è dose-lineare. A dosaggi superiori a 10 mg, la capacità di legame della transcortina si esaurisce progressivamente e aumenta la percentuale di prednisolone libero. Ciò può accelerarne l'eliminazione metabolica.

Eliminazione

Il prednisolone viene eliminato principalmente ad opera del metabolismo epatico: per circa il 70% mediante glucuronidazione e per circa il 30% mediante solfatazione. In parte viene convertito anche a (11β, 17β)-diidrossandrost-1,4-dien-3-one e a 1,4-pregnadien-20-olo. I metaboliti non presentano attività ormonale e vengono eliminati principalmente per via renale. Quantità trascurabili di prednisone e prednisolone immodificati si riscontrano nelle urine. L'emivita di eliminazione plasmatica del prednis(ol)one è di circa 3 ore. Nei pazienti con grave disfunzione epatica, l'emivita può essere prolungata e deve essere considerata una riduzione della dose. La durata degli effetti biologici del prednis(ol)one è notevolmente superiore alla durata della presenza nel plasma.

Biodisponibilità

Uno studio di biodisponibilità condotto nel 2003 su 27 volontari sani ha confrontato Lodotra con una compressa di prednisone a rilascio immediato, ottenendo i seguenti risultati:

Medie geometriche dei minimi quadrati e range

I profili delle concentrazioni plasmatiche di Lodotra sono molto simili a quelli di una compressa a rilascio immediato, con l'importante differenza che con Lodotra l'inizio del rilascio del principio attivo è ritardato di 4-6 ore dopo l'assunzione del farmaco.

Con l'11% delle dosi di Lodotra sono state tuttavia osservate concentrazioni plasmatiche considerevolmente inferiori a quelle rilevate con le compresse a rilascio immediato del principio attivo.

La proporzionalità della dose è stata dimostrata per Lodotra 1 mg, 2 mg e 5 mg sulla base di AUC e C_max.

Tossicità subcronica/cronica

Dopo somministrazione intraperitoneale giornaliera di 33 mg/kg di peso corporeo per 7-14 giorni nei ratti, gli esami al microscopio ottico ed elettronico hanno rivelato alterazioni delle cellule delle isole di Langerhans in questi animali. Nei conigli, è stato possibile produrre un danno epatico sperimentale mediante somministrazione giornaliera di 2-3 mg/kg di peso corporeo per 2-4 settimane. Effetti istotossici (mionecrosi) sono stati osservati dopo diverse settimane di somministrazione di 0,5-5 mg/kg di peso corporeo nelle cavie e 4 mg/kg di peso corporeo nei cani.

Potenziale mutageno e cancerogeno

La tossicità osservata negli studi sugli animali condotti con prednisone è stata associata a un'aumentata attività farmacologica. Non sono stati osservati effetti genotossici del prednisone in studi di genotossicità convenzionali.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sulla tossicità per la riproduzione condotti sugli animali sono state osservate malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Dopo somministrazione parenterale sono state riscontrate anomalie minori del cranio, della mascella e della lingua nel ratto. È stato osservato ritardo della crescita intrauterina (cfr. anche paragrafo «Gravidanza, Allattamento»).

Si ritiene improbabile la comparsa di effetti simili nei pazienti alle dosi terapeutiche.

Incompatibilità

Non applicabile.

Influenza sui metodi diagnostici

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Una volta aperto, il medicamento si conserva ben chiuso per 14 settimane.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Nessun requisito particolare.

60494 (Swissmedic)

Mundipharma Medical Company, Hamilton/Bermuda, succursale di Basilea

Maggio 2026