RAMIPRIL Zentiva cpr 2.5 mg

Principi attivi

Ramiprilum.

Sostanze ausiliarie

Ramipril Zentiva 1,25 mg:

ipromellosa, amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, sodio stearil fumarato (corresp. a sodio 0,015 mg).

Ramipril Zentiva 2,5 mg:

ipromellosa, amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, sodio stearil fumarato (corresp. a sodio 0,029 mg), ossido di ferro giallo (E172).

Ramipril Zentiva 5 mg:

ipromellosa, amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, sodio stearil fumarato (corresp. a sodio 0,029 mg), ossido di ferro rosso (E172).

Ramipril Zentiva 10 mg:

ipromellosa, amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, sodio stearil fumarato (corresp. a sodio 0,015 mg).

Ramipril Zentiva 1,25 mg: 1 compressa contiene 1,25 mg di ramipril.

Ramipril Zentiva 2,5 mg: 1 compressa (divisibile) contiene 2,5 mg di ramipril.

Ramipril Zentiva 5 mg: 1 compressa (divisibile) contiene 5 mg di ramipril.

Ramipril Zentiva 10 mg: 1 compressa (divisibile) contiene 10 mg di ramipril.

Ipertensione.

Profilassi a lungo termine dopo infarto miocardico in pazienti con insufficienza cardiaca accertata.

Trattamento dell'insufficienza cardiaca sintomatica come coadiuvante della terapia diuretica con o senza glicoside cardioattivo.

Riduzione del rischio di infarto miocardico, ictus o decesso di origine cardiovascolare in pazienti con rischio cardiovascolare elevato e/o diabete di tipo 2.

Nefropatia glomerulare con proteinuria superiore a 3 g/giorno.

Posologia abituale

La dose deve essere stabilita caso per caso in base all'effetto desiderato e alla tolleranza.

Ipertensione

Senza precedente trattamento con diuretici, la posologia iniziale è di 2,5 mg al giorno. Per il successo terapeutico, la dose sarà raddoppiata nel giro di 2-3 settimane circa, ovvero 5 mg e/o. 10 mg al giorno. Come terapia di mantenimento, la dose va generalmente da 2,5 a 5 mg di ramipril al giorno.

Nel caso in cui non si ottenga il beneficio terapeutico atteso con 10 mg (dose massima quotidiana), si consiglia di associare Ramipril Zentiva a un altro antipertensivo, ad es. un diuretico o un antagonista del calcio.

Insufficienza cardiaca

La posologia iniziale raccomandata è di 1,25 mg di ramipril una volta al giorno. La posologia può essere aumentata in funzione della risposta del paziente. A tal fine, si consiglia di raddoppiare la dose nel giro di 1-2 settimane. Se è necessaria una dose di ramipril giornaliera pari o superiore a 2,5 mg, questa può essere assunta in una o due somministrazioni.

La dose massima giornaliera consentita di ramipril è di 10 mg.

Dopo la prima assunzione di ramipril può manifestarsi un'ipotensione in pazienti trattati anche con un diuretico. Per questo motivo si consiglia di sospendere la terapia diuretica almeno 2-3 giorni prima della prima somministrazione di ramipril (in base alla durata d'azione del diuretico). Se questa sospensione non è possibile, sarà necessario iniziare il trattamento con una dose di ramipril da 1,25 mg. Il medico valuterà in base ai singoli casi la possibilità e la durata di una tale sospensione terapeutica o di una riduzione della dose.

Dopo infarto miocardico

3 giorni dopo l'infarto, la posologia iniziale è di 5 mg di ramipril al giorno, suddivisa in due assunzioni, una dose da 2,5 mg il mattino e una dose da 2,5 mg la sera. In caso di intolleranza, si consiglia una posologia iniziale di ramipril da 1,25 mg due volte al giorno per due giorni. In entrambi i casi, la posologia deve essere aumentata in base alla risposta del paziente. Durante il pretrattamento con un diuretico, si deve valutare una posologia iniziale ridotta a 1,25 mg di ramipril al giorno. La terapia di mantenimento consigliata è pari a 5 mg due volte al giorno. La dose dovrebbe essere raddoppiata unicamente in un intervallo di tempo da 1 a 3 giorni. In seguito, la dose giornaliera può essere assunta in un'unica somministrazione. La dose massima è di 10 mg al giorno. Non ci sono ancora studi sufficienti riguardo la terapia dell'insufficienza cardiaca grave (NYHA IV) in seguito a infarto miocardico. Se questi pazienti devono comunque essere trattati, è necessario iniziare con la dose giornaliera minima di 1,25 mg di ramipril. La posologia potrà essere aumentata solo con estrema cautela.

Prevenzione in pazienti con rischio cardiovascolare elevato e/o diabete di tipo 2

In associazione con betabloccanti, diuretici, antagonisti del calcio, ipolipidemizzanti e acido acetilsalicilico, il ramipril riduce la frequenza di infarti miocardici, ictus o decessi cardiovascolari:

la dose iniziale raccomandata di ramipril è di 2,5 mg/kg/giorno. Aumentare progressivamente la posologia in base alla tolleranza. Si raccomanda di raddoppiare la dose dopo una settimana di terapia, e successivamente dopo altre tre settimane di terapia, fino ad arrivare a una dose di 10 mg al giorno (una compressa di Ramipril Zentiva da 10 mg).

Avvertenza: le raccomandazioni posologiche per i seguenti gruppi a rischio sono identiche a quelle per le altre indicazioni (cfr. la rubrica « Istruzioni posologiche speciali»):

pazienti con funzionalità renale o epatica compromessa;

pazienti con deficit idrico o sodico non completamente compensato;

pazienti con ipertensione arteriosa grave;

pazienti nei quali una reazione ipotensiva potrebbe rappresentare un particolare rischio;

pazienti precedentemente trattati con diuretici.

Nefropatia

La posologia iniziale raccomandata è di 1,25 mg di ramipril una volta al giorno. La posologia deve essere aumentata in base alla tolleranza. A tal fine, si consiglia di raddoppiare la dose nel giro di 2-3 settimane. La dose massima giornaliera consentita di ramipril è di 5 mg.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente un diuretico, questo dovrà essere sospeso 2-3 giorni prima dell'inizio della terapia (o di più qualora la durata d'azione del diuretico lo richieda) o perlomeno ridotto.

In caso di insufficienza epatica concomitante, cfr. la rubrica «Istruzioni posologiche speciali»/«Pazienti con funzionalità epatica compromessa».

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

In mancanza di dati sulla sicurezza e l'efficacia, si sconsiglia l'utilizzo di Ramipril Zentiva nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni.

Pazienti con funzionalità renale compromessa

Nei pazienti con leggera compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina compresa tra 20 e 50 ml/min/1,73 m² di superficie corporea), la dose iniziale dovrà essere di 1,25 mg al giorno e la dose massima di 5 mg al giorno.

Se non è possibile misurare la clearance della creatinina, si potrà calcolarla partendo dai livelli sierici di creatinina utilizzando la seguente formula (formula di Cockcroft):

Nell'uomo: clearance della creatinina (in ml/min) = PC (kg) × (140 - età in anni): 72 × livelli sierici di creatinina (mg/dl).

Nella donna: moltiplicare il risultato per 0,85.

Nel trattamento dell'ipertensione o in seguito a infarto miocardico, si deve valutare una dose iniziale più bassa (1,25 mg di ramipril al giorno) in caso di deficit idrico o sodico non completamente compensato, ipertensione arteriosa grave, così come nei casi in cui una riduzione eccessiva della pressione arteriosa potrebbe essere pericolosa (ad es. in presenza di stenosi vascolare che compromette l'infusione miocardica e cerebrale).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, prima di iniziare la terapia con ramipril (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali») è necessario eseguire un controllo della funzionalità renale, adattando opportunamente la dose.

Pazienti con funzionalità epatica compromessa

In caso di compromissione della funzionalità epatica, la trasformazione di ramipril in ramiprilato può essere ritardata, con conseguente aumento dei livelli plasmatici di ramipril. Inoltre, l'escrezione del ramiprilato può essere rallentata. L'effetto di Ramipril Zentiva può essere rafforzato o ridotto. In questi pazienti, l'avvio della terapia richiede una stretta sorveglianza medica.

Dose massima giornaliera: 2,5 mg.

Durata della terapia

Per la maggior parte delle terapie a lungo termine: il medico decide la durata del trattamento in base al singolo paziente.

Modo di somministrazione

Le compresse di Ramipril Zentiva devono essere assunte senza essere masticate, durante o dopo i pasti con sufficiente liquido (circa un bicchiere d'acqua). La compressa di Ramipril Zentiva da 1,25 mg presenta una linea decorativa; non rompere la compressa in prossimità di tale linea.

• Allergia nota al ramipril, ad altri inibitori dell'enzima di conversione (ACE) o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie, così come precedenti di angioedema ereditario o idiopatico.
• Precedenti di edema di Quincke in caso di terapia con un ACE-inibitore o un antagonista dei recettori dell'angiotensina II.
• Stenosi dell'arteria renale con grave compromissione emodinamica (stenosi bilaterale o rene singolo) e pazienti con ipotensione o emodinamica instabili.
• Non vi sono studi sufficienti sull'utilizzo di Ramipril Zentiva nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance renale della creatinina inferiore a 20 ml/min) e in quelli dializzati.
• Deve essere evitato l'utilizzo concomitante di ACE-inibitori e di terapie extra-corporee che portano il sangue a contatto con superfici a carica negativa, in quanto potrebbero insorgere reazioni anafilattoidi gravi potenzialmente letali e persino shock. Tra le terapie extra-corporee figurano la dialisi o l'emofiltrazione con alcune membrane ad alta velocità (ad es. il poliacrilonitrile) e l'LDL-aferesi con destrano solfato (attenersi alle indicazioni del produttore della membrana).
• Associazione con medicamenti contenenti aliskiren nei pazienti con diabete (tipo 1 e tipo 2) o con insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina < 60 ml/min/1,73 m²).
• Associazione con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARA II) nei pazienti con nefropatia diabetica.
• Gli ACE-inibitori, tra cui il Ramipril Zentiva, non devono essere somministrati in associazione con sabubitril/valsartan perché aumentano il rischio di angioedema (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
• L'uso concomitante di racecadotril e ACE-inibitori, tra cui il Ramipril Zentiva, è sconsigliato se vi sono precedenti di angioedema durante la terapia con un ACE-inibitore (ad es. ramipril) (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).
• Ramipril Zentiva non deve essere utilizzato durante la gravidanza.

Inibitore del recettore dell'angiotensina e della neprilisina (ARNI): L'utilizzo concomitante di un ACE-inibitore con sacubitril/valsartan è controindicato perché fa aumentare il rischio di angioedema. La terapia con Ramipril Zentiva va iniziata dopo avere eliminato sacubitril/valsartan dall'organismo (devono trascorrere almeno 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose). Nel caso inverso, se si passa da Ramipril Zentiva al sacubitril/valsartan, è necessario che Ramipril Zentiva venga eliminato dall'organismo (devono trascorrere almeno 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose) prima di poter iniziare la terapia con sacubitril/valsartan (cfr. la rubrica «Controindicazioni» e «Interazioni»).

La terapia con ramipril richiede una costante sorveglianza medica.

Si sconsiglia il duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) associando Ramipril Zentiva con un antagonista dei recettori dell'angiotensina II (ARA II) o con medicamenti contenenti alikskiren perché, rispetto a una monoterapia, fa aumentare il rischio di ipotensione, sincope, iperkaliemia e di alterazioni della funzionalità renale (fino a provocare un'insufficienza renale acuta), soprattutto nei pazienti che sono all'inizio del trattamento e sono normotesi/ipertesi. Tuttavia, qualora fosse considerata assolutamente necessaria, tale associazione dovrà essere somministrata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, dello ionogramma del sangue e della pressione arteriosa.

L'utilizzo di Ramipril Zentiva in associazione con aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete (tipo 1 e tipo 2) o con insufficienza renale (clearance della creatinina < 60 ml/min/1,73 m²) (cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Ramipril Zentiva non è una terapia di prima linea dell'iperaldosteronismo primario.

Iperstimolazione del sistema renina-angiotensina

Si raccomanda particolare prudenza nel trattamento di pazienti che presentano una iperstimolazione del sistema renina-angiotensina. Esiste un rischio elevato che dopo l'inibizione dell'ACE- la pressione arteriosa cali bruscamente e che la funzionalità renale peggiori. La somministrazione della prima dose o il primo aumento della dose deve andare di pari passo con il monitoraggio della pressione arteriosa fino a quando un suo calo repentino non sia stato scongiurato.

Prima di iniziare la terapia, correggere eventuale disidratazione, ipovolemia o deplezione di sodio. (Tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca, il beneficio di questa correzione deve essere confrontato con il rischio di carico volemico eccessivo.) Se queste alterazioni sono clinicamente rilevanti, la terapia con ramipril può essere iniziata o continuata solo se si adottano contemporaneamente misure per evitare eccessiva ipotensione e compromissione della funzionalità renale (cfr. la rubrica «Posologia/impiego».

Si può prevedere un'attivazione significativa del sistema renina-angiotensina nei seguenti pazienti:

• pazienti con ipertensione arteriosa grave, in particolare maligna
• pazienti che presentano o rischiano di presentare disidratazione o deplezione di sodio
• pazienti trattati in precedenza con diuretici
• pazienti con insufficienza cardiaca (particolarmente grave), soprattutto se devono essere trattati con altre sostanze potenzialmente ipotensive
• pazienti con ridotta portata del ventricolo sinistro emodinamicamente importante (ad es. stenosi della valvola aortica o mitralica)
• pazienti con stenosi emodinamica dell'arteria renale. Potrebbe essere necessario sospendere la terapia diuretica.
• Pazienti con patologie epatiche: vedi sotto.

Pazienti con rischio elevato di grave ipotensione

Un monitoraggio particolarmente serrato è inoltre necessario all'inizio nei pazienti la cui salute potrebbe essere particolarmente compromessa da un grave e indesiderato calo pressorio (ad es. in caso di stenosi delle coronarie particolarmente gravi o con stenosi cerebrovascolari).

Al fine di valutare la portata dell'ipotensione acuta e poter prendere le misure necessarie, è opportuno controllare in generale la pressione arteriosa dopo l'assunzione della prima dose di Ramipril Zentiva e dopo ogni incremento della dose fino a quando non sia stata scongiurata un'ulteriore ipotensione acuta. Questo vale anche dopo la prima assunzione di un diuretico associato o dopo l'aumento della dose dello stesso.

In caso di grave insufficienza cardiaca concomitante e di ipertensione maligna, l'inizio del trattamento e l'aggiustamento della dose devono avvenire in ambiente ospedaliero.

Un'eccessiva ipotensione può richiedere le seguenti misure: far sdraiare il paziente con le gambe rialzate, apporto di liquidi o riempimento vascolare o altre misure terapeutiche.

Pazienti con altre patologie renali

Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale, soprattutto nelle prime settimane di terapia. I pazienti con insufficienza cardiaca, malattia vascolare renale (ad es. stenosi delle arterie renali ancora senza evidenza emodinamica o stenosi dell'arteria renale monolaterale con effetti emodinamici), con disfunzione renale pregressa o trapianto di reni dovranno essere monitorati con particolare attenzione. Inoltre, il rischio di iperkaliemia permane in qualsiasi paziente con insufficienza renale.

Malattie epatiche

Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa, l'effetto di Ramipril Zentiva può essere rafforzato o ridotto. Inoltre, il sistema renina-angiotensina può attivarsi significativamente in caso di cirrosi epatica grave con edemi e/o ascite. Per questo motivo si consiglia cautela con questi pazienti.

Esami di laboratorio

Il potassio e il sodio sierico devono essere costantemente controllati. Questi controlli devono essere particolarmente frequenti in caso di compromissione renale, così come in caso di associazione con diuretici risparmiatori di potassio (ad es. spironolattone).

In caso di associazione con diuretici, il livello sierico di sodio deve essere controllato regolarmente.

Le persone anziane possono presentare una ridotta funzionalità renale; pertanto le dosi devono essere adattate a tale funzionalità renale.

Chirurgia/anestesia

In caso di anestesia (generale o locale), emorragia o ipovolemia (ad es. nel corso di un intervento chirurgico), all'atto della valutazione e del trattamento dell'ipotensione e dell'ipovolemia, si dovrà tener conto che l'ACE-inibizione riduce la sintesi dell'angiotensina II e la secrezione di aldosterone. Per la terapia preventiva e curativa si potrà valutare un riempimento vascolare o la somministrazione di angiotensina II.

Sali di potassio e diuretici risparmiatori di potassio (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Leucopenia/piastrinopenia

Occorre monitorare la formula leucocitaria e differenziale; questi controlli devono essere particolarmente frequenti all'inizio della terapia e nei pazienti con funzionalità renale compromessa, con malattia concomitante del collagene (come il lupus eritematoso o la sclerodermia), trattati con altri medicamenti che possono alterare l'emocromo e i pazienti a rischio indicati nella rubrica «Effetti indesiderati».

Se insorgono segni di immunodeficienza dovuta a leucopenia (febbre, tumefazioni dei gangli o tonsillite), interrompere la terapia con ramipril. Lo stesso vale se insorge una tendenza emorragica dovuta a piastrinopenia, che si manifesta ad esempio con petecchie, porpora, emorragie gengivali persistenti.

Edema di Quincke

Un edema angioneurotico può risultare fatale e richiedere misure di emergenza. Il trattamento con ACE-inibitore deve essere sospeso immediatamente. La sindrome angioneurotica può colpire anche il viso, la lingua, l'apparato vocale e la laringe.

Durante la terapia con un ACE-inibitore si possono creare edemi angioneurotici a livello intestinale.

Il rischio di angioedemi potrebbe risultare maggiore nei pazienti trattati simultaneamente con un inibitore del mTOR (ad es. il temsirolimus), un inibitore della DPP-4 (ad es. vildagliptin) o un inibitore della neprilisina (ad es. sacubitril, racecadotril). Nei pazienti che fanno già uso di un ACE-inibitore, si raccomanda la massima prudenza sin dall'inizio della terapia con un inibitore del mTOR, un inibitore della DPP-4 o un inibitore della neprilisina (cfr. la rubrica «Controindicazioni» e «Interazioni».

Reazioni anafilattiche durante la desensibilizzazione degli imenotteri

In casi rari, nei pazienti trattati con un ACE-inibitore possono insorgere reazioni anafilattiche potenzialmente letali in occasione di una desensibilizzazione al veleno d'insetto. Tali reazioni possono essere attenuate sospendendo temporaneamente la terapia con l'ACE-inibitore prima della desensibilizzazione. In tal caso il ramipril non deve essere sostituito con un betabloccante. Può accadere che insorgano reazioni anafilattiche dopo punture di insetti.

Ipoglicemia nei pazienti diabetici

Cfr. la rubrica «Interazioni».

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa (Ramipril Zentiva 1,25 mg, Ramipril Zentiva 2,5 mg, Ramipril Zentiva 5 mg, Ramipril Zentiva 10 mg), cioè è essenzialmente «privo di sodio».

Associazioni controindicate e non raccomandabili

La somministrazione concomitante di un ACE-inibitore, tra cui Ramipril Zentiva con l'associazione sacubitril/valsartan può aumentare il rischio di angioedema (cfr. la rubrica «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

È stato osservato un rischio maggiore di angioedema con l'uso concomitante di ACE-inibitori e inibitori della neprilisina (NEP, endopeptidasi neutra) quale il racecadotril (cfr. la rubrica «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Terapie extra-corporee che comportano un contatto del sangue con superfici con carica negativa, ad es. dialisi o emofiltrazione con alcune membrane ad alta velocità o le LDL-aferesi con destrano solfato: rischio di reazioni anafilattoidi gravi (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

I diuretici risparmiatori di potassio, i sali di potassio e ogni altro medicamento che potrebbe indurre un rialzo della kaliemia: rischio di iperkaliemia, talvolta grave. Un trattamento concomitante con diuretici risparmiatori di potassio, sali di potassio o medicamenti che aumentano il rischio di iperkaliemia richiede un attento monitoraggio del tasso sierico di potassio.

Aliskiren: L'associazione di Ramipril Zentiva con medicamenti contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete (tipo 1 e tipo 2) o con insufficienza renale moderata o grave, ed è sconsigliata nelle altre categorie di pazienti (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Controindicazioni»).

ARA-II: L'associazione di Ramipril Zentiva con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (ARA-II) è controindicata nei pazienti con nefropatia diabetica ed è sconsigliata negli altri pazienti (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Controindicazioni»).

Associazioni che richiedono precauzioni o particolare attenzione

L'azione antipertensiva può essere potenziata dall'associazione di ramipril con i diuretici o altre sostanze che possono causare un calo della pressione arteriosa (come i nitroderivati, gli antidepressivi triciclici o gli anestetici) (cfr. le rubriche "Avvertenze e misure precauzionali", «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

L'effetto antipertensivo di Ramipril Zentiva può essere ridotto da un eccessivo apporto di sale nella dieta.

Poiché i simpaticomimetici vasocostrittori possono ridurre l'azione antipertensiva di Ramipril Zentiva, la pressione arteriosa va controllata frequentemente.

Come per gli altri ACE-inibitori, l'azione antipertensiva può essere ridotta in caso di associazione con medicamenti antinfiammatori non steroidei quali l'acido acetilsalicilico o l'indometacina. Inoltre, una terapia concomitante con ACE-inibitori e antinfiammatori non steroidei può comportare un elevato rischio di deterioramento della funzionalità renale e un aumento dei livelli sierici di potassio.

Come per tutti i medicamenti che favoriscono l'eliminazione del sodio, non si può escludere un abbassamento dei livelli di litio. Ne risulta un elevato livello di litio e una sua maggiore tossicità. Questo parametro sarà quindi attentamente monitorato durante una terapia con sali di litio.

L'eparina aumenta il rischio di iperkaliemia.

Il rischio di alterazioni a livello ematico aumenta in seguito a somministrazione contemporanea di allopurinolo, medicamenti immunosoppressivi, corticosteroidi, procainamide, agenti citostatici, altri medicamenti e sostanze che possono causare anomalie dell'emocromo.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente una terapia antidiabetica (ad es. insulina, sulfaniluree ipoglicemizzanti, biguanidi), si deve tener conto del rischio di un aggravamento dell'ipoglicemia. Si suppone che gli ACE-inibitori aumentino l'ipersensibilità dei tessuti all'insulina. I pazienti diabetici devono essere informati dell'insorgenza di reazioni ipoglicemiche ed essere monitorati di conseguenza.

Il ramipril può potenziare l'effetto dell'alcol.

Desensibilizzazione: la probabilità e il grado di gravità delle reazioni anafilattiche e anafilattoidi ai veleni degli insetti aumentano in presenza di ACE-inibitori.

Una maggiore incidenza di angioedema è stata osservata nei pazienti trattati simultaneamente con ACE-inibitori e vildagliptin.

Una maggiore incidenza di angioedema è stata osservata nei pazienti trattati con ACE-inibitori e inibitori del mTOR (target della ramapicina nei mammiferi).

Gravidanza

Ramipril Zentiva non deve essere utilizzato durante la gravidanza. L'assunzione di Ramipril Zentiva nel secondo e terzo trimestre può provocare lesioni renali e malformazioni del viso e del cranio nel feto. In utero, il feto è esposto a un potenziale rischio di ipotensione. Nel neonato è stato osservato un basso peso alla nascita, ridotta perfusione renale e anuria. Nella madre è stata osservata la presenza di oligoidramnios, probabilmente correlata alla ridotta funzionalità renale del feto. Se esposti in utero, a tutti i neonati vanno rilevati con cura i valori di escrezione urinaria, di iperkaliemia e della pressione arteriosa. All'occorrenza, si prenderanno tutte le misure mediche necessarie, ad esempio reaintegrazione di liquidi o dialisi, per eliminare dal circolo l'ACE-inibitore.

Prima di iniziare il trattamento con Ramipril Zentiva, si deve escludere la possibilità di una gravidanza. Quando è indispensabile l'uso di un ACE-inibitore, occorre adottare misure contraccettive. Se si desidera una gravidanza, è necessario interrompere la terapia antipertensiva con ACE-inibitori e provvedere a una sostituzione.

Allattamento

Studi condotti su animali hanno dimostrato che il ramipril viene escreto nel latte materno. Una singola dose orale di ramipril ha indotto un livello non rilevabile di ramipril e dei suoi metaboliti nel latte materno. Tuttavia, l'effetto di dosi multiple non è noto. Non sono disponibili informazioni sufficienti sull'uso di ramipril durante l'allattamento al seno. Pertanto, il ramipril non è raccomandato e durante il periodo dell'allattamento occorrerà valutare una terapia alternativa con un profilo di sicurezza più sicuro, soprattutto durante l'allattamento di bambini o neonati prematuri.

Ramipril Zentiva ha una certa influenza sulla capacità di condurre veicoli o sull'impiego di macchinari.

A causa di possibili effetti collaterali come diminuzione della pressione arteriosa, vertigini, disturbi visivi e nausea, che possono verificarsi e compromettere la concentrazione e la vigilanza e quindi la capacità di partecipare attivamente al traffico pubblico o utilizzare macchinari, occorre prestare cautela quando si guida o si utilizzano macchinari, soprattutto all'inizio della terapia e in caso di associazione con l'alcol.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata secondo la seguente convenzione: molto comune: ≥1/10; comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: eosinofilia.

Raro: riduzione del numero di leucociti, compresa neutropenia o agranulocitosi, diminuzione del numero di eritrociti, calo dei valori di emoglobina e del numero di piastrine.

Frequenza non nota: mielosoppressione, pancitopenia, anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: reazioni anafilattiche o anafilattoidi (le reazioni anafilattiche o anafilattoidi gravi dovute a punture di insetti sono favorite dalla somministrazione di ACE-inibitori), aumento del livello di anticorpi antinucleo.

Patologie endocrine

Frequenza non nota: sindrome da secrezione inappropriata di ormone antidiuretico (SIADH).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento dei livelli ematici di potassio.

Non comune: anoressia, inappetenza.

Frequenza non nota: iponatremia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione, ansia, nervosismo, agitazione, disturbi del sonno compresa sonnolenza.

Raro: stato confusionale.

Frequenza non nota: deficit di attenzione (difficoltà di concentrazione).

Patologie del sistema nervoso

Comune: dolori al capo, lievi stordimenti mentali.

Non comune: vertigini, parestesie, ageusia, disgeusia.

Raro: tremori, disturbo dell'equilibrio.

Frequenza non nota: ischemia cerebrale, compresi ictus e attacco ischemico transitorio, disturbo delle capacità psicomotorie (riduzione delle capacità di reazione) sensazione di bruciore, parosmia (disturbi dell'olfatto).

Patologie dell'occhio

Non comune: disturbi visivi, compreso annebbiamento della vista.

Raro: congiuntivite.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: disturbi dell'udito, tinnito.

Patologie cardiache

Non comune: ischemia miocardica compresa angina pectoris o infarto miocardico, tachicardia, aritmia, palpitazioni, edema periferico.

Patologie vascolari

Comune: riduzione della pressione arteriosa, ipotensione ortostatica (disturbo della regolazione ortostatica), sincope.

Non comune: flush.

Raro: stenosi vascolare, ipoperfusione (peggioramento dei disturbi dell'infusione), vasculite.

Frequenza non nota: sindrome di Raynaud.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse irritativa non produttiva, bronchite, sinusite, dispnea.

Non comune: broncospasmo, compreso un peggioramento dell'asma, congestione nasale.

Patologie gastrointestinali

Comune: reazioni infiammatorie del tratto gastrointestinale, disturbi della digestione, fastidio gastrointestinale, dispepsia, diarrea, nausea, vomito.

Non comune: pancreatite (esiti fatali sono stati riportati eccezionalmente con gli ACE-inibitori), aumento degli enzimi pancreatici, edema di Quincke a livello intestinale, dolori del tratto superiore dell'addome compresa gastrite, stipsi, secchezza orale.

Raro: glossite.

Frequenza non nota: stomatite aftosa (reazione infiammatoria della cavità orale).

Patologie epatobiliari

Non comune: incremento degli enzimi epatici e/o della concentrazione di bilirubina.

Raro: ittero colestatico, lesioni epatocellulari.

Frequenza non nota: insufficienza epatica acuta, epatite colestatica o citolitica (eccezionalmente con esito fatale).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea maculo-papulosa.

Non comune: edema di Quincke: in casi estremamente rari l'ostruzione delle vie respiratorie risultante da edema di Quincke può avere esito fatale; prurito, iperidrosi (sudorazione eccessiva).

Raro: dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi.

Molto raro: reazione da fotosensibilità.

Frequenza non nota: necrosi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson, eritemi polimorfi, pemfigo, peggioramento della psoriasi, dermatite psoriasiforme, esantemi ed enantemi psoriasiformi o pemfigoidi, alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari, mialgia.

Non comune: artralgia.

Patologie renali e urinarie

Non comune: compromissione renale, compresa insufficienza renale acuta, secrezione urinaria aumentata, peggioramento del preesistente quadro di proteinuria, aumento dei livelli sierici di urea e di creatinina.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: impotenza erettile transitoria, diminuzione della libido.

Frequenza non nota: ginecomastia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: dolore toracico, stanchezza.

Non comune: febbre.

Raro: astenia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Normalmente un sovradosaggio si manifesta con eccessiva vasodilatazione periferica (con ipotensione grave e shock), bradicardia, disturbi elettrolitici e insufficienza renale.

Trattamento

Il trattamento è coerente con il modo e i tempi di assunzione e con il modo e il grado dei sintomi. Le misure di emergenza per eliminare il ramipril non assorbito includono il lavaggio gastrico, la somministrazione di adsorbenti e di solfato di sodio, se possibile, durante la prima mezz'ora: inoltre, le funzioni vitali e organiche dovranno essere attentamente monitorate in caso di cure intensive. In caso di ipotensione, la sostituzione volemica mediante soluzione fisiologica può essere integrata con la somministrazione di agonisti α-adrenergici o, se disponibile, angiotensina II.

Non sono disponibili dati sull'utilità di una diuresi forzata, modifica del pH urinario, dialisi o emofiltrazione per l'eliminazione accelerata del ramipril o del ramiprilato. Se si intende comunque proseguire con una dialisi o emofiltrazione, fare riferimento alla rubrica «Controindicazioni».

Codice ATC

C09AA05

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Il ramipril è un inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE). Si tratta di un promedicamento idrolizzato dalle esterasi epatiche nel suo metabolita attivo, il ramiprilato. Il ramiprilato comporta una riduzione dell'angiotensina II e dell'aldosterone nonché un aumento dell'attività della renina plasmatica.

L'effetto ipotensivo del ramipril si basa principalmente sull'inibizione dell'ACE. Inibendo la conversione dell'angiotensina I in angiotensina II, il ramiprilato dilata i vasi periferici e riduce le resistenze vascolari. I risultati di alcuni studi sperimentali suggeriscono che gli effetti emodinamici e antipertensivi del ramiprilato potrebbero essere in gran parte spiegati dall'inibizione dell'enzima di conversione presente in alcuni tessuti.

Poiché l'enzima di conversione (identico alla chininasi II) interviene anche nella degradazione della bradichinina, sostanza vasodilatatrice, l'effetto sul sistema chinina-callicreaina prostaglandine contribuisce probabilmente anche all'effetto antipertensivo.

Efficacia clinica

Ipertensione

La pressione arteriosa nei pazienti ipertesi scende da 1 a 2 ore dopo l'assunzione di ramipril, sia in posizione sdraiata che seduta. L'effetto massimo si raggiunge da 3 a 6 ore dopo l'assunzione del medicamento e dura di regola almeno 24 ore alle dosi consigliate.

Insufficienza cardiaca

Riducendo il pre e postcarico, Ramipril Zentiva porta a una riduzione del carico di lavoro del cuore. La funzione cardiaca risulta migliorata e la gittata cardiaca aumentata. La frequenza cardiaca rimane generalmente invariata o sarà ridotta in caso di tachicardia.

Ramipril Zentiva riduce la mortalità nei pazienti che hanno avuto un infarto miocardico.

Riduzione del rischio in pazienti ad alto rischio cardiovascolare

Il ramipril è stato usato in aggiunta alla terapia standard in uno studio controllato verso placebo in più di 9200 pazienti di età pari o superiore a 55 anni, con frazione di eiezione normale (≥40%) e rischio cardiovascolare elevato dovuto a patologia vascolare (cardiopatia coronarica manifesta, storia di ictus o arteriopatia obliterante degli arti inferiori) e/o diabete di tipo 2 con almeno un fattore di rischio aggiuntivo (microalbuminuria, ipertensione arteriosa con pressione arteriosa sistolica >160 mm Hg o pressione arteriosa diastolica > 90 mm Hg, colesterolemia > 5,2 mmol/l, colesterolo HDL < 0,9 mmol/l, tabagismo). Questo studio ha dimostrato che il ramipril riduce significativamente l'incidenza di infarto miocardico, ictus e decesso per cause cardiovascolari. Inoltre, il ramipril riduce la mortalità complessiva e ritarda l'insorgenza e la progressione di insufficienza cardiaca.

Nefropatia glomerulare

Il ramipril rallenta la progressione del disturbo della funzione renale e lo sviluppo di un'insufficienza della funzione renale permanente. L'azione di Ramipril Zentiva è dimostrata soprattutto nelle proteinurie elevate e nelle gravi lesioni renali.

Assorbimento

Ramipril è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale. il picco della concentrazione plasmatica viene raggiunto entro un'ora. L'ingestione concomitante di cibi influenza minimamente l'assorbimento di ramipril.

Il ramipril è idrolizzato mediante esterasi epatiche nel suo metabolita attivo, il ramiprilato (acido bicarbonico), la cui concentrazione plasmatica massima è raggiunta da 2 a 4 ore dopo l'assunzione. La biodisponibilità assoluta del ramipril dopo somministrazione orale è del 28%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di ramipril è di circa 90 litri. Il volume di distribuzione relativo del ramiprilato è di circa 500 litri. Se il medicamento viene preso tutti i giorni alla dose consigliata, la concentrazione plasmatica di ramiprilato raggiunge lo stato stazionario al quarto giorno.

Il legame di ramipril con le proteine sieriche è di circa il 73% e quello del ramiprilato è di circa il 56%.

Metabolismo

Il promedicamento ramipril subisce un effetto di primo passaggio epatico (idrolisi), essenziale alla formazione dell'unico metabolita attivo, il ramiprilato. Il ramiprilato è ulteriormente degradato in metaboliti inattivi come gli acidi glucuronici coniugati e gli esteri della dichetopiperazina. Il ramiprilato va incontro a glucuronazione e trasformato in ramiprilato di dichetopiperazina.

Eliminazione

Dopo l'assorbimento orale di 10 mg di ramipril marcato radioattivamente, circa il 40% della radioattività viene eliminato nelle feci e il 60% nelle urine. Dopo iniezione endovenosa di ramipril, circa il 50-60% viene eliminato nelle urine. Dopo iniezione endovenosa di ramiprilato, il 70% viene eliminato nelle urine e il 30-50% viene eliminato per via non urinaria. Dopo somministrazione orale di 5 mg di ramipril a pazienti portatori di drenaggio biliare, quantità pressappoco uguali di ramipril e dei suoi metaboliti sono eliminate nelle urine e nella bile durante le prime 24 ore. L'80-90% circa dei metaboliti individuati nelle urine e nella bile è costituito da ramiprilato o suoi metaboliti.

L'emivita effettiva, importante ai fini della posologia, è di 13-17 ore dopo la somministrazione di dosi ripetute. L'emivita iniziale di distribuzione e di eliminazione è di 3 ore. La fase terminale di eliminazione, contrassegnata da livelli plasmatici molto bassi di ramiprilato, è di circa 4-5 giorni. Questa fase di eliminazione terminale non dipende dalla dose e corrisponde a una saturazione della capacità di legame enzimatico per il ramiprilato. Malgrado questa lunga fase terminale, la concentrazione plasmatica del ramiprilato raggiunge lo stato stazionario il giorno 4 dopo una singola somministrazione giornaliera pari o superiore a 2,5 mg di ramipril.

Gli esami di laboratorio hanno mostrato per il ramiprilato un'inibizione totale e costante di 7 pmol/l e un'emivita di eliminazione del ramiprilato a carico dell'enzima di conversione di 10,7 ore. Anche dopo due settimane di terapia in pazienti sani e in pazienti ipertesi con 1X5 mg di ramipril, non si è osservato alcun accumulo significativo di ramipril e ramiprilato.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

L'insufficienza epatica rallenta la biotrasformazione del ramipril nel suo metabolita attivo, il ramiprilato. A dosi elevate (10 mg di ramipril), l'eliminazione del ramiprilato è più lenta. Pertanto, la terapia dovrebbe essere iniziata con basse dosi in tali pazienti (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»/«Istruzioni posologiche speciali»).

Disfunzioni renali

L'insufficienza renale rallenta l'escrezione renale di ramipril e di ramiprilato e richiede un aggiustamento della dose in base alla clearance della creatinina (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»/«Istruzioni posologiche speciali»).

Gli studi di tossicità cronica hanno mostrato alterazioni nell'emocromo e uno squilibrio elettrolitico in tutte le specie, comprese le scimmie.

Mutagenicità/cancerogenicità

Gli studi a lungo termine del ramipril su topi e ratti non hanno dimostrato alcuna proprietà neoplastica. Gli studi di mutagenicità condotti utilizzando vari sistemi di prova non ha fornito prove che il ramipril possieda proprietà mutagene o genotossiche.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi di tossicità riproduttiva del ramipril condotti su ratti, conigli e scimmie non hanno indicato alcuna proprietà teratogena della sostanza.

La somministrazione di ramipril ai ratti durante il periodo fetale e durante l'allattamento ha provocato danni irreversibili ai reni (allargamento della pelvi renale) nella prole a dosi pari o superiori a 10 mg/kg di peso corporeo/giorno.

Non è stata osservata alcuna compromissione della fertilità nei ratti maschi e femmine.

Nell'animale da laboratorio, il ramipril viene escreto nel latte materno.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare le compresse di Ramipril Zentiva a temperatura ambiente (15-25 °C).

Tenere i medicamenti al di fuori della vista e della portata dei bambini.

58159 (Swissmedic).

Helvepharm AG, Frauenfeld

Dicembre 2021