EPOTHETA Teva 3000 UI/0.5ml capuchon

Principi attivi

Epoetina teta (eritropoietina teta umana ricombinante).

Prodotta con tecniche di ingegneria genetica da cellule CHO.

Sostanze ausiliarie

Sodio diidrogeno fosfato diidrato, sodio cloruro, polisorbato 20, trometamolo, acido cloridrico (per la regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili

Contenuto totale di sodio per ogni siringa preriempita:

EpoTheta-Teva 1000–5000: 1,00 mg di sodio per ogni siringa preriempita

EpoTheta-Teva 10'000–30'000: 2,00 mg di sodio per ogni siringa preriempita

EpoTheta-Teva 1000

1 siringa preriempita contiene 1000 UI di epoetina teta (8,3 µg) in 0,5 ml di soluzione iniettabile pronta all'uso (2000 UI/ml; 16,7 µg/ml).

EpoTheta-Teva 2000

1 siringa preriempita contiene 2000 UI di epoetina teta (16,7 µg) in 0,5 ml di soluzione iniettabile pronta all'uso (4000 UI/ml; 33,3 µg/ml).

EpoTheta-Teva 3000

1 siringa preriempita contiene 3000 UI di epoetina teta (25,0 µg) in 0,5 ml di soluzione iniettabile pronta all'uso (6000 UI/ml; 50 µg/ml).

EpoTheta-Teva 4000

1 siringa preriempita contiene 4000 UI di epoetina teta (33,3 µg) in 0,5 ml di soluzione iniettabile pronta all'uso (8000 UI/ml; 66,7 µg/ml).

EpoTheta-Teva 5000

1 siringa preriempita contiene 5000 UI di epoetina teta (41,7 µg) in 0,5 ml di soluzione iniettabile pronta all'uso (10'000 UI/ml; 83,3 µg/ml).

EpoTheta-Teva 10'000

1 siringa preriempita contiene 10'000 UI di epoetina teta (83,3 µg) in 1,0 ml di soluzione iniettabile pronta all'uso (10'000 UI/ml; 83,3 µg/ml).

EpoTheta-Teva 20'000

1 siringa preriempita contiene 20'000 UI di epoetina teta (166,7 µg) in 1,0 ml di soluzione iniettabile pronta all'uso (20'000 UI/ml; 166,7 µg/ml).

EpoTheta-Teva 30'000

1 siringa preriempita contiene 30'000 UI di epoetina teta (250 µg) in 1,0 ml di soluzione iniettabile pronta all'uso (30'000 UI/ml; 250 µg/ml).

Trattamento dell'anemia sintomatica associata ad insufficienza renale cronica in pazienti adulti.

Trattamento dell'anemia sintomatica in pazienti adulti oncologici in chemioterapia per neoplasie maligne non mieloidi.

Il trattamento con EpoTheta-Teva deve essere iniziato soltanto da medici esperti nelle indicazioni sopracitate.

La soluzione iniettabile può essere somministrata per via sottocutanea o endovenosa. L'uso sottocutaneo è indicato nei pazienti per i quali la puntura delle vene periferiche risulta di difficile esecuzione.

Le iniezioni sottocutanee di EpoTheta-Teva devono essere eseguite nella parte superiore del braccio, nell'addome o nella coscia. Tutti e tre i siti di iniezione s.c. sono ugualmente idonei.

Nei pazienti oncologici in chemioterapia per neoplasie maligne non mieloidi, l'epoetina teta deve essere somministrata per via sottocutanea.

Al fine di assicurare un'eritropoiesi efficace, lo stato del ferro deve essere controllato in tutti i pazienti prima e durante il trattamento. Livelli di ferro troppo bassi devono essere corretti prima della terapia, in quanto durante il trattamento si riducono ulteriormente e compromettono l'efficacia della terapia con epoetina.

Si raccomanda una terapia integrativa di ferro per tutti i pazienti con valori di ferritina sierica inferiori a 100 μg/l o con saturazione di transferrina inferiore al 20%.

Si raccomanda di controllare il livello di emoglobina fino alla sua stabilizzazione ogni 2 settimane e successivamente a intervalli regolari.

La variabilità dell'emoglobina deve essere trattata attraverso la gestione del dosaggio, considerando un intervallo target compreso tra 10 g/dl (6,21 mmol/l) e 12 g/dl (7,45 mmol/l). Deve essere evitata una prolungata concentrazione di emoglobina costantemente superiore a 12 g/dl.

Deve essere evitato un aumento di emoglobina superiore a 2 g/dl (1,24 mmol/l) nell'arco di 4 settimane. Se l'aumento di emoglobina è superiore a 2 g/dl (1,24 mmol/l) in 4 settimane o se il livello di emoglobina supera 12 g/dl (7,45 mmol/l), la dose deve essere ridotta del 25–50%. Se il livello di emoglobina continua ad aumentare, la terapia deve essere interrotta fino a quando il livello di emoglobina inizia a decrescere, momento in cui la terapia va ripresa ad un dosaggio di circa il 25% inferiore alla dose precedentemente somministrata.

Se l'epoetina teta sostituisce un'altra epoetina, il livello di emoglobina deve essere attentamente monitorato.

È richiesto un accurato monitoraggio dei pazienti per assicurarsi che venga utilizzata la dose minima efficace approvata di epoetina teta per ottenere un controllo adeguato dei sintomi dell'anemia.

In presenza di ipertensione, o malattie cardiovascolari, cerebrovascolari o vascolari periferiche preesistenti, l'aumento ed il valore target di emoglobina devono essere determinati su base individuale, tenendo conto del quadro clinico di ogni singolo paziente.

Anemia sintomatica associata ad insufficienza renale cronica

La terapia con EpoTheta-Teva è divisa in due fasi:

1. Fase di correzione

Somministrazione sottocutanea: la posologia iniziale è di 20 UI/kg di peso corporeo 3 volte alla settimana. Qualora l'aumento di emoglobina non fosse adeguato (<1 g/dl [0,62 mmol/l] in 4 settimane), la dose può essere aumentata dopo 4 settimane a 40 UI/kg di peso corporeo, 3 volte alla settimana.

Ulteriori aumenti pari al 25% circa della dose somministrata per ultima possono essere eseguiti ad intervalli mensili, fino al raggiungimento del livello target individuale di emoglobina.

Somministrazione endovenosa: la posologia iniziale è di 40 UI/kg di peso corporeo 3 volte alla settimana. Se necessario, la dose può essere aumentata dopo 4 settimane a 80 UI/kg di peso corporeo 3 volte alla settimana, con aumenti successivi pari al 25% della dose precedente ad intervalli mensili.

La dose massima non deve superare 700 UI/kg (5,8 µg/kg) per kg di peso corporeo alla settimana.

2. Fase di mantenimento

La dose deve essere adattata su base individuale per mantenere il livello target di emoglobina tra 10 g/dl (6,21 mmol/l) e 12 g/dl (7,45 mmol/l), che non deve superare i 12 g/dl (7,45 mmol/l). Qualora fosse richiesto un aggiustamento del dosaggio per mantenere il livello desiderato di emoglobina, si raccomanda che la dose venga aggiustata di circa il 25%.

Somministrazione endovenosa: i pazienti che risultano stabili con 3 somministrazioni settimanali possono passare ad una somministrazione bisettimanale.

Somministrazione sottocutanea: la dose settimanale può essere somministrata in un'unica iniezione settimanale o suddivisa in 3 somministrazioni alla settimana.

Se viene cambiata la frequenza di somministrazione, il livello di emoglobina deve essere monitorato più strettamente e possono rendersi necessari aggiustamenti posologici.

È richiesto un accurato monitoraggio dei pazienti per assicurarsi che venga utilizzata la dose minima efficace approvata di EpoTheta-Teva per ottenere un controllo adeguato dei sintomi dell'anemia, mantenendo una concentrazione di emoglobina inferiore o uguale a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Si deve usare cautela nell'incremento delle dosi di EpoTheta nei pazienti con insufficienza renale cronica. Nei pazienti con una scarsa risposta emoglobinica a EpoTheta devono essere prese in considerazione diverse cause per tale scarsa risposta (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Anemia sintomatica (Hb <10 g/dl) in pazienti in chemioterapia per neoplasie maligne non mieloidi

La dose iniziale raccomandata è di 20'000 UI, indipendentemente dal peso corporeo, somministrata 1 volta alla settimana. Se, dopo 4 settimane di terapia, il livello di emoglobina è aumentato di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l), la dose attuale deve essere proseguita. Se invece il livello di emoglobina non ha registrato un incremento minimo di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l), deve essere considerato un raddoppio della dose settimanale pari a 40'000 UI. Se, dopo altre 4 settimane di terapia, l'aumento di emoglobina è ancora insufficiente, si deve prendere in considerazione un aumento della dose settimanale a 60'000 UI.

La dose massima non deve superare le 60'000 UI alla settimana.

Se, dopo 12 settimane di terapia, il valore dell'emoglobina non è aumentato di almeno 1 g/dl (0,62 mmol/l), è improbabile che vi possa essere una risposta positiva al trattamento, che deve quindi essere interrotto.

Se l'aumento di emoglobina è superiore a 2 g/dl (1,24 mmol/l) in 4 settimane o se il livello di emoglobina supera 12 g/dl (7,45 mmol/l), la dose deve essere ridotta del 25–50%. Il trattamento con epoetina teta deve essere temporaneamente sospeso se i livelli di emoglobina superano 13 g/dl (8,07 mmol/l). Una volta che i livelli di emoglobina sono scesi ad un valore di 12 g/dl (7,45 mmol/l) o inferiore, la terapia deve essere ripresa ad un dosaggio inferiore del 25% rispetto alla dose precedente.

La terapia deve essere proseguita fino a 4 settimane dopo la fine della chemioterapia.

È richiesto un accurato monitoraggio dei pazienti per assicurarsi che venga utilizzata la dose minima approvata di epoetina teta per ottenere un controllo adeguato dei sintomi dell'anemia.

Posologia di gruppi di pazienti speciali

Pazienti pediatrici

Non sono disponibili esperienze per la terapia di bambini e adolescenti.

Insufficienza epatica

L'efficacia e la sicurezza nei pazienti con insufficienza epatica non sono state studiate.

Ipersensibilità al principio attivo, ad altre epoetine e loro derivati o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

EpoTheta-Teva non deve essere utilizzato in presenza di ipertensione non controllata.

Aspetti generali

Prima di avviare un trattamento con EpoTheta-Teva si devono escludere altre cause dell'anemia, quali p.es. carenza di ferro, acido folico o vitamina B12, perdite ematiche occulte, malattie ematologiche (p.es. talassemia, mielodisplasie), osteite fibrosa cistica o intossicazione da alluminio. In caso contrario non è garantita una risposta all'epoetina.

La presenza di infezioni intercorrenti, episodi infiammatori o traumatici, perdite ematiche occulte, emolisi, intossicazione da alluminio, malattie ematologiche sottostanti o osteite fibrosa cistica può compromettere l'efficacia di EpoTheta-Teva.

Una mancata risposta alla terapia con epoetina teta deve indurre ad una ricerca dei fattori causali. Carenze di ferro, acido folico e vitamina B12 riducono l'efficacia delle epoetine e devono pertanto essere corrette (vedere la rubrica «Posologia/impiego»)

La valutazione clinica deve includere anche la conta dei reticolociti.

Eritroblastopenia (PRCA)

Per migliorare la tracciabilità delle epoetine, il nome dell'epoetina somministrata deve essere indicato nella cartella del paziente.

In associazione con la terapia a base di eritropoietina, epoetina teta inclusa, sono stati descritti casi di anemia causata da anticorpi neutralizzanti anti-eritropoietina (Pure Red Cell Aplasia, PRCA). È stato dimostrato che tali anticorpi presentano reattività crociata con tutte le proteine eritropoietiche. I pazienti con sospetta o confermata presenza di anticorpi neutralizzanti anti-eritropoietina non devono essere trasferiti alla terapia con EpoTheta-Teva.

Se il paziente manifesta un calo improvviso dell'emoglobina associato a reticolocitopenia, si deve valutare l'opportunità di effettuare test per gli anticorpi anti-eritropoietina ed un esame del midollo osseo per la diagnosi di eritroblastopenia. Il trattamento con epoetina teta deve essere interrotto.

In caso di riduzione paradossa dell'emoglobina e insorgenza di anemia grave associata a basse conte reticolocitarie, il trattamento con epoetina deve essere interrotto e devono essere determinati gli anticorpi anti-eritropoietina. Sono stati segnalati alcuni casi in pazienti affetti da epatite C trattati con interferone e ribavirina e terapia concomitante con epoetine. Le epoetine non sono omologate per il trattamento dell'anemia associata a epatite C.

Ipertensione

I pazienti in terapia con epoetina teta possono manifestare un aumento della pressione arteriosa o un peggioramento dell'ipertensione preesistente, specialmente nella fase iniziale del trattamento. Pertanto, i pazienti trattati con epoetina teta devono essere sottoposti ad un accurato monitoraggio con misurazione della pressione arteriosa.

La pressione arteriosa deve essere adeguatamente controllata prima di iniziare la terapia e durante il suo svolgimento per evitare complicazioni acute, come crisi ipertensive con sintomi simili all'encefalopatia (p.es. cefalea, stato confusionale, disturbi del linguaggio, alterazione della deambulazione) e complicanze correlate (convulsioni, ictus), che possono verificarsi anche in singoli pazienti con pressione arteriosa solitamente normale o bassa.

Se si verificano queste reazioni, è necessario assicurare un intervento medico immediato e un monitoraggio intensivo appropriato. Una particolare attenzione deve essere posta all'insorgenza improvvisa di forte cefalea simile all'emicrania, come possibile segnale di avvertimento.

Gli aumenti della pressione arteriosa possono richiedere un trattamento con medicamenti antiipertensivi o un aumento della dose degli antiipertensivi già assunti. Si deve inoltre considerare una riduzione della dose utilizzata di EpoTheta-Teva. Se i valori pressori rimangono elevati, potrebbe essere necessario sospendere temporaneamente la terapia con EpoTheta-Teva.

Una volta che l'ipertensione risulti controllata da una terapia più intensiva, il trattamento con EpoTheta-Teva deve essere ripreso ad un dosaggio ridotto.

Uso improprio

L'uso improprio di EpoTheta-Teva da parte di individui sani può indurre un eccessivo aumento dell'emoglobina e dell'ematocrito. Tale condizione può essere associata a complicanze a carico del sistema cardiovascolare con esito potenzialmente fatale.

Severe reazioni cutanee indotte dal medicamento

In associazione a trattamenti con epoetina sono state segnalate severe reazioni cutanee (SCAR, severe cutaneous adverse reactions) indotte dal medicamento, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la necrolisi epidermica tossica (NET), che possono avere esito fatale o potenzialmente fatale. Sono stati osservati casi più severi con epoetine a lunga durata d'azione.

Al momento della prescrizione i pazienti devono essere informati sui segni e sui sintomi e accuratamente monitorati per segni di reazioni cutanee. Segni tipici sono febbre, eruzione cutanea dolorosa che si presenta diffusa, spesso preceduta da febbre e sintomi influenzali, formazione di bolle e infiammazione degli occhi e delle mucose. Se si manifestano segni e sintomi indicativi di queste reazioni di ipersensibilità, il trattamento con EpoTheta-Teva deve essere sospeso immediatamente.

Se il paziente ha sviluppato una reazione cutanea severa come una SSJ o NET in seguito all'utilizzo di EpoTheta-Teva, non dovrà più essere sottoposto a trattamento con tale medicamento anche in futuro.

Gruppi speciali di pazienti

A causa dell'esperienza limitata, l'efficacia e la sicurezza di EpoTheta-Teva non sono state stabilite nei pazienti con compromissione della funzione epatica o anemia falciforme omozigote, né nei pazienti pediatrici. Negli studi clinici, i pazienti di età superiore ai 75 anni hanno riportato un'incidenza superiore di eventi avversi seri e gravi rispetto a pazienti più giovani, a prescindere dalla relazione di causalità con il trattamento a base di epoetina teta. Inoltre, i decessi sono stati più frequenti nei pazienti di questa fascia di età rispetto ai pazienti più giovani.

Controlli dei parametri di laboratorio

Si raccomanda di misurare regolarmente l'emoglobina, di eseguire un emocromo completo e di eseguire il conteggio dei trombociti.

Anemia sintomatica associata ad insufficienza renale cronica

L'uso di EpoTheta-Teva in pazienti nefrosclerotici non ancora sottoposti a dialisi deve essere stabilito individualmente, poiché non si può escludere con certezza una possibile accelerazione nella progressione dell'insufficienza renale.

Durante l'emodialisi, i pazienti trattati con EpoTheta-Teva possono necessitare di una terapia anticoagulante più intensiva per prevenire coaguli dello shunt arterovenoso.

Nei pazienti con insufficienza renale cronica, durante la fase di mantenimento la concentrazione di emoglobina non deve superare il limite massimo della concentrazione target raccomandata nella rubrica Posologia/impiego.

Negli studi clinici si è osservato un aumento del rischio di mortalità e di eventi cardiovascolari gravi durante una terapia con epoetina tesa al raggiungimento di livelli di emoglobina target superiori a 12 g/dl (7,45 mmol/l). Gli studi clinici controllati non hanno mostrato benefici significativi attribuibili alla somministrazione di epoetine, se usate per aumentare la concentrazione di emoglobina oltre il livello necessario al controllo dei sintomi associati all'anemia e per evitare il ricorso alle trasfusioni di sangue.

Si deve usare cautela nell'incremento delle dosi di epoetina teta nei pazienti con insufficienza renale cronica, poiché dosi cumulative elevate di epoetina possono essere associate ad un aumento del rischio di mortalità e di gravi eventi cardiovascolari e cerebrovascolari. Nei pazienti con scarsa risposta emoglobinica alle epoetine devono essere prese in considerazione altre cause per tale scarsa risposta (vedere le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Anemia sintomatica in pazienti oncologici in chemioterapia per neoplasie maligne non mieloidi.

Effetto sulla crescita del tumore

Le epoetine sono fattori di crescita che stimolano principalmente la produzione di eritrociti. I recettori delle eritropoietine possono essere espressi sulla superficie di svariate cellule tumorali. Come per tutti i fattori di crescita, sono state espresse preoccupazioni circa la capacità delle epoetine di stimolare la crescita di tumori (vedere la rubrica «Proprietà/effetti»).

In diversi studi controllati, non si è osservato alcun miglioramento della sopravvivenza globale o riduzione del rischio di progressione tumorale da parte delle epoetine in pazienti con anemia associata a neoplasie maligne. Negli studi clinici controllati l'uso di epoetine ha mostrato:

• Una riduzione del tempo alla progressione del tumore in pazienti con tumore avanzato del distretto testa-collo in radioterapia, se somministrate per raggiungere un livello target di emoglobina superiore a 14 g/dl (8,69 mmol/l).
• Una riduzione della sopravvivenza globale ed un aumento dei decessi attribuiti alla progressione della malattia a 4 mesi nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico in chemioterapia, se somministrate per raggiungere un livello target di emoglobina di 12–14 g/dl (7,45–8,69 mmol/l).
• Aumento del rischio di decesso se somministrate per raggiungere un livello target di emoglobina pari a 12 g/dl (7,45 mmol/l) in pazienti con neoplasie maligne attive non sottoposte a chemioterapia o radioterapia.

L'uso delle epoetine non è indicato per queste popolazioni di pazienti.

Sulla base di quanto riportato sopra, in alcune condizioni cliniche la trasfusione di sangue deve essere il trattamento d'elezione per la gestione dell'anemia sintomatica nei pazienti oncologici.

La decisione di somministrare preparati di epoetina in pazienti oncologici anemici sintomatici in chemioterapia mielosoppressiva deve essere preceduta da accurata valutazione individuale del rapporto beneficio-rischio, tenendo in particolare considerazione lo specifico contesto clinico. I fattori che devono essere considerati in questa valutazione devono includere il tipo di tumore e il relativo stadio, il grado di anemia, l'aspettativa di vita, l'ambiente nel quale il paziente è trattato e le preferenze del paziente stesso. I preparati di epoetina non devono essere utilizzati in caso di terapia curativa.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa preriempita, cioè essenzialmente «senza sodio».

Non sono stati effettuati studi d'interazione con epoetina teta.

Per epoetina teta non sono disponibili dati clinici su gravidanze esposte. Per ulteriori informazioni sulla tossicità per la riproduzione, vedere la rubrica «Dati preclinici». Il preparato non deve essere utilizzato durante la gravidanza, se non nei casi di assoluta necessità.

Non è noto se EpoTheta-Teva venga escreto nel latte materno. Pertanto, in caso di trattamento della paziente durante l'allattamento, occorre effettuare il passaggio all'alimentazione artificiale.

Si deve considerare lo stato del paziente, nonché gli eventuali effetti indesiderati (p.es. ipertensione).

EpoTheta-Teva non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

La sicurezza di EpoTheta-Teva è stata valutata sulla base dei risultati di studi clinici comprendenti 972 pazienti.

Descrizione generale

Si stima che approssimativamente il 9% dei pazienti possa sperimentare un effetto indesiderato. Gli effetti indesiderati più comuni sono ipertensione, sintomi simil-influenzali e cefalea.

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione sistemica organica e in base alle categorie di frequenza, tenendo conto delle seguenti definizioni:

Molto comune: ≥1/10.

Comune: ≥1/100, <1/10.

Non comune: ≥1/1000, <1/100.

Raro: ≥1/10'000, <1/1000.

Molto raro: <1/10'000.

Non nota: frequenza non determinabile sulla base delle informazioni disponibili.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: Trombosi di shunt.

Non nota: Eventi tromboembolici, eritroblastopenia (PRCA).

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: Reazioni anafilattoidi.

Non nota: Reazioni di ipersensibilità

Patologie del sistema nervoso

Comune: Cefalea.

Patologie vascolari

Comune: Ipertensione, crisi ipertensive.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Reazioni cutanee

Raro: Esfoliazione cutanea, eritema multiforme, SSJ/NET e necrolisi epidermica tossica (NET).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: Artralgia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Malattia simil-influenzale.

Possono verificarsi trombosi di shunt, particolarmente in pazienti con tendenza all'ipotensione o con complicanze a carico delle fistole arterovenose (p.es. stenosi, aneurismi), vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Uno degli effetti collaterali più comuni durante il trattamento con EpoTheta-Teva è l'aumento della pressione arteriosa o il peggioramento di un'ipertensione preesistente, specialmente nella fase iniziale del trattamento. L'ipertensione si manifesta nei pazienti con insufficienza renale cronica con maggiore frequenza durante la fase di correzione rispetto alla fase di mantenimento. L'ipertensione può essere trattata con medicamenti appropriati (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Crisi ipertensive con sintomi simili all'encefalopatia (p.es. cefalea, stato confusionale, disturbi del linguaggio, alterazione della deambulazione) e complicanze correlate (convulsioni, ictus) possono verificarsi in singoli pazienti con pressione arteriosa altrimenti normale o bassa (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Possono manifestarsi reazioni cutanee, come eruzione cutanea, prurito o reazioni nella sede dell'iniezione.

In associazione a trattamenti con epoetina sono state segnalate severe reazioni cutanee (SCAR) indotte dal medicamento, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la necrolisi epidermica tossica (NET), che possono avere esito fatale o potenzialmente fatale (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono stati riportati sintomi di malattie simil-influenzali quali febbre, brividi e condizioni di astenia.

Dopo l'introduzione sul mercato, in pazienti con insufficienza renale cronica è stata segnalata eritroblastopenia (PRCA, Pure Red Cell Aplasia) da anticorpi neutralizzanti anti-eritropoietina associata alla terapia con epoetina teta. In caso di diagnosi di PRCA, la terapia con EpoTheta-Teva deve essere interrotta e i pazienti non devono passare ad un'altra epoetina ricombinante (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Il margine terapeutico dell'epoetina teta è molto ampio. In caso di sovradosaggio, può manifestarsi policitemia. In tale circostanza, l'uso di EpoTheta-Teva deve essere temporaneamente sospeso.

Se si verifica policitemia grave, possono essere indicati i metodi convenzionali (flebotomia) per ridurre il livello di emoglobina.

Codice ATC

B03XA01

Meccanismo d'azione

L'eritropoietina umana è un ormone glicoproteico endogeno, che rappresenta il principale regolatore dell'eritropoiesi attraverso specifiche interazioni con i recettori dell'eritropoietina sulle cellule progenitrici del midollo osseo.

Essa agisce come fattore stimolante la mitosi e ormone inducente la differenziazione. La produzione di eritropoietina avviene prevalentemente a livello renale, dove viene anche regolata in risposta a variazioni dell'ossigenazione tissutale.

La produzione di eritropoietina endogena è ridotta nei pazienti con insufficienza renale cronica e la carenza di eritropoietina è la causa primaria dell'anemia in questi pazienti. Nei pazienti oncologici in chemioterapia l'eziologia dell'anemia è multifattoriale. In questi pazienti, la carenza di eritropoietina ed una risposta ridotta delle cellule progenitrici degli eritrociti all'eritropoietina endogena contribuiscono significativamente all'instaurarsi dell'anemia.

L'epoetina teta è una glicoproteina prodotta con tecniche di ingegneria genetica. È ricavata da cellule di mammifero (cellule ovariche di criceto cinese, CHO), nelle quali viene impiantato il gene per l'eritropoietina.

L'epoetina teta è identica nella sua sequenza di aminoacidi all'eritropoietina endogena umana ed è paragonabile ad essa nella composizione di carboidrati (glicosilazione).

Efficacia preclinica

L'efficacia biologica dell'epoetina teta è stata dimostrata dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea in vari modelli animali in vivo (topo, ratto, cane). Dopo somministrazione di epoetina teta, il numero di eritrociti, il valore dell'ematocrito e la conta dei reticolociti aumentano.

Farmacodinamica

Vedere Meccanismo d'azione.

Efficacia clinica e sicurezza

Anemia sintomatica associata ad insufficienza renale cronica

I dati relativi a studi sulla fase di correzione condotti in 284 pazienti con insufficienza renale cronica hanno mostrato che i tassi di risposta dell'emoglobina (definiti come livelli di emoglobina superiori a 11 g/dl in due misurazioni consecutive) nel gruppo trattato con epoetina teta erano elevati (rispettivamente 88,4% e 89,4% in studi in pazienti dializzati e non ancora dializzati) e comparabili a quelli di epoetina beta (rispettivamente 86,2% e 81,0%). Il tempo mediano alla risposta è stato simile nel gruppo in dialisi, con 56 giorni, e nel gruppo non ancora sottoposto a dialisi, con 49 giorni. Due studi randomizzati e controllati sono stati condotti in 270 pazienti dializzati ed in 288 pazienti non ancora sottoposti a dialisi, stabilizzati con il trattamento a base di epoetina beta. I pazienti sono stati randomizzati per proseguire il loro trattamento attuale o per passare alla terapia con epoetina teta (alla stessa dose di epoetina beta), per mantenere i loro livelli di emoglobina.

Durante il periodo di valutazione (settimane da 15 a 26), il livello medio e mediano di emoglobina nei pazienti trattati con epoetina teta era praticamente identico al loro livello basale di emoglobina. In questi due studi, 180 pazienti emodializzati e 193 pazienti non ancora sottoposti a dialisi sono stati trasferiti dalla fase di mantenimento con epoetina beta al trattamento con epoetina teta per un periodo di 6 mesi, riportando valori stabili di emoglobina ed un profilo di sicurezza simile a quello di epoetina beta. Negli studi clinici, i pazienti non ancora emodializzati (somministrazione sottocutanea) hanno interrotto precocemente lo studio più frequentemente rispetto ai pazienti in emodialisi (somministrazione endovenosa), poiché dovevano terminare lo studio quando iniziavano la dialisi.

In due studi a lungo termine, l'efficacia di epoetina teta è stata valutata in 124 pazienti dializzati ed in 289 pazienti non ancora sottoposti a dialisi. I livelli di emoglobina sono rimasti all'interno dell'intervallo target desiderato e l'epoetina teta è stata ben tollerata per un periodo fino a 15 mesi.

Negli studi clinici, i pazienti pre-dialisi sono stati trattati una volta alla settimana con epoetina teta, in particolare 174 pazienti appartenenti allo studio sulla fase di mantenimento e 111 pazienti dello studio a lungo termine.

Sono state condotte analisi post-hoc di dati aggregati derivanti da studi clinici condotti su principi attivi stimolanti l'eritropoiesi (ESA) in pazienti con insufficienza renale cronica (in dialisi, non in dialisi, con o senza diabete). È stata osservata una tendenza all'aumento delle stime di rischio di mortalità per tutte le cause e di eventi cardiovascolari e cerebrovascolari associata a dosi cumulative di ESA più elevate, indipendentemente dallo stato del diabete o della dialisi (vedere le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Anemia sintomatica in pazienti oncologici in chemioterapia per neoplasie maligne non mieloidi

409 pazienti oncologici in chemioterapia sono stati inclusi in due studi prospettici, randomizzati, in doppio cieco e controllati verso placebo. Il primo studio è stato condotto in 186 pazienti anemici con neoplasie maligne non mieloidi (55% con tumori ematologici e 45% con tumori solidi) in trattamento chemioterapico non a base di platino. Il secondo studio è stato condotto in 223 pazienti affetti da vari tumori solidi in chemioterapia a base di platino. In entrambi gli studi, il trattamento con epoetina teta ha prodotto una risposta significativa dell'emoglobina (p <0,001), definita come un aumento dell'emoglobina ≥2 g/dl senza trasfusione, ed una riduzione significativa della necessità di trasfusione (p <0,05) rispetto al placebo.

Effetto sulla crescita del tumore

L'eritropoietina è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di globuli rossi. I recettori dell'eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di diversi tipi di cellule tumorali.

La sopravvivenza e la progressione del tumore sono state esaminate in cinque ampi studi controllati, che hanno coinvolto un totale di 2'833 pazienti, di cui quattro erano in doppio cieco controllati con placebo ed uno in aperto. Due studi hanno reclutato pazienti in trattamento chemioterapico. La concentrazione target di emoglobina in due studi era ≥13 g/dl; nei rimanenti tre studi era invece di 12–14 g/dl. Nello studio in aperto non sono state osservate differenze in termini di sopravvivenza globale tra i pazienti trattati con eritropoietina umana ricombinante ed il gruppo di controllo. Nei quattro studi controllati con placebo, i rapporti di rischio (hazard ratio) per la sopravvivenza globale variavano tra 1,25 e 2,47 a favore del gruppo di controllo.

Questi studi hanno evidenziato, rispetto al gruppo di controllo, un costante e inspiegabile aumento di mortalità statisticamente significativo in pazienti affetti da anemia associata a vari tumori comuni che avevano assunto eritropoietina umana ricombinante. L'esito di sopravvivenza globale negli studi non ha potuto essere spiegato in maniera soddisfacente soltanto sulla base delle differenze di incidenza di trombosi e complicanze correlate tra i pazienti trattati con eritropoietina umana ricombinante ed i pazienti del gruppo di controllo.

I dati provenienti da tre studi clinici controllati con placebo, condotti in 586 pazienti oncologici anemici con epoetina teta, non hanno mostrato effetti negativi dell'epoetina teta sulla sopravvivenza. Durante lo svolgimento di questi studi, la mortalità è stata inferiore nel gruppo trattato con epoetina teta (6,9%) rispetto al gruppo del placebo (10,3%).

È stata condotta anche una revisione sistematica di 57 studi clinici comprendenti più di 9'000 pazienti oncologici. La meta-analisi relativa ai dati di sopravvivenza globale ha evidenziato una stima puntuale dell'hazard ratio di 1,08 a favore del gruppo di controllo (IC al 95%: 0,99; 1,18; 42 studi e 8'167 pazienti). Un aumento del rischio relativo di eventi tromboembolici (RR 1,67; IC al 95%: 1,35; 2,06; 35 studi e 6'769 pazienti) è stato osservato nei pazienti trattati con eritropoietina umana ricombinante. Esiste quindi una chiara evidenza che suggerisce un possibile danno significativo per i pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinante. Non è chiaro fino a che punto questi esiti siano applicabili alla somministrazione di eritropoietina umana ricombinante in pazienti oncologici in chemioterapia per raggiungere concentrazioni di emoglobina inferiori a 13 g/dl, poiché nella valutazione sono stati inclusi dati di un numero ridotto di pazienti con queste caratteristiche.

È stata condotta anche un'analisi dei dati individuali di oltre 13'900 pazienti oncologici (in trattamento con chemioterapia, radioterapia, chemio-radioterapia o non sottoposti ad alcun trattamento) che hanno partecipato a 53 studi clinici controllati riguardanti diverse epoetine. La meta-analisi dei dati della sopravvivenza globale ha generato una stima puntuale dell'hazard ratio di 1,06 a favore del gruppo di controllo (IC al 95%: 1,00; 1,12; 53 studi e 13'933 pazienti) e un hazard ratio di 1,04 per i pazienti oncologici in chemioterapia (IC al 95%: 0,97; 1,11; 38 studi e 10'441 pazienti). Le meta-analisi hanno altresì evidenziato in modo coerente un aumento significativo del rischio relativo di eventi tromboembolici nei pazienti oncologici trattati con eritropoietina umana ricombinante.

Aspetti generali

La farmacocinetica di epoetina teta è stata esaminata in volontari sani, in pazienti con insufficienza renale cronica ed in pazienti oncologici in trattamento chemioterapico.

La farmacocinetica di epoetina teta è indipendente dall'età o dal sesso.

Somministrazione sottocutanea

Assorbimento

In seguito a somministrazione sottocutanea di 40 UI/kg di peso corporeo di epoetina teta in tre diverse sedi di iniezione (parte superiore del braccio, addome, coscia) in volontari sani, sono stati osservati livelli plasmatici simili. L'entità dell'assorbimento (AUC) era leggermente superiore dopo iniezione nell'addome rispetto alle altre sedi. La concentrazione massima è stata raggiunta dopo un periodo medio di 10–14 ore.

La biodisponibilità media di epoetina teta dopo somministrazione sottocutanea è stata approssimativamente del 31% rispetto alla somministrazione endovenosa.

Distribuzione

Vedere Assorbimento.

Metabolismo

Non applicabile.

Eliminazione

L'emivita terminale media variava da circa 22 a 41 ore.

Pazienti pre-dialisi

Assorbimento

In seguito a somministrazione sottocutanea di epoetina teta in pazienti pre-dialisi, l'assorbimento ritardato determina un plateau della concentrazione sierica, per cui la massima concentrazione viene raggiunta in media dopo circa 14 ore.

Eliminazione

L'emivita terminale è superiore rispetto a quella della somministrazione endovenosa, con una media di 25 ore dopo dose singola e 34 ore allo stato stazionario dopo somministrazione ripetuta tre volte alla settimana, senza fenomeni di accumulo di epoetina teta.

Pazienti oncologici

Eliminazione

Nei pazienti oncologici in trattamento chemioterapico, dopo somministrazione sottocutanea ripetuta di 20'000 UI di epoetina teta una volta alla settimana, l'emivita terminale era di 29 ore dopo la prima dose e 28 ore allo stato stazionario. Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta una volta alla settimana, non sono stati osservati fenomeni di accumulo di epoetina teta.

Somministrazione endovenosa

Pazienti in emodialisi

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione si avvicina al volume plasmatico totale.

Eliminazione

Nei pazienti con insufficienza renale cronica sottoposti ad emodialisi, l'emivita di eliminazione di epoetina teta è di 6 ore dopo dose singola e 4 ore allo stato stazionario dopo somministrazione endovenosa ripetuta di 40 UI/kg di peso corporeo di epoetina teta tre volte alla settimana. Non è stato osservato accumulo di epoetina teta.

Studi locali di tolleranza condotti sul coniglio (s.c. ed e.v.) con dosi testate fino a 15'000 UI, non hanno evidenziato nessuna alterazione locale macroscopica e microscopica.

Con trattamenti ripetuti (e.v. e s.c.) per 6 e 13 settimane nel ratto sono stati evidenziati gli effetti farmacologici attesi su osso (iperostosi), midollo osseo, milza, cuore e reni. Nello studio di 13 settimane, il NOAEL è stato stabilito a 100 UI/kg. Negli studi di 6 e 13 settimane condotti su cani sono state osservate reazioni simil-istaminiche, eventualmente riconducibili anche alla sostanza ausiliaria utilizzata, il polisorbato 20. Le alterazioni istopatologiche e gli organi coinvolti sono stati simili a quelli osservati nel ratto e per entrambe le durate di trattamento è stato possibile stabilire il NOAEL a 100 UI/kg.

Non sono stati condotti studi di mutagenicità o cancerogenicità. I risultati di studi condotti con altre epoetine non hanno evidenziato indicazioni di alcun effetto genotossico o cancerogeno di questa classe di sostanze.

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione con il principio attivo qui citato. I risultati di studi condotti con altre epoetine non hanno evidenziato indicazioni di alcun effetto teratogeno e gli effetti osservati sulla fase riproduttiva (peri-postnatale) possono essere interpretati quale conseguenza di una riduzione del peso corporeo della madre.

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e in frigorifero (2–8°C).

Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Per l'uso ambulatoriale, il paziente può togliere EpoTheta-Teva dal frigorifero e conservare il medicamento una volta fino a 7 giorni a temperatura ambiente (15–25°C). Una volta tolto dal frigorifero, il medicamento deve essere utilizzato entro questo arco di tempo o eliminato.

Indicazioni per la manipolazione

La soluzione contenuta nella siringa deve essere ispezionata visivamente prima dell'uso. Devono essere utilizzate solo soluzioni limpide, incolori e prive di particelle. Non agitare.

Prima dell'iniezione la siringa preriempita deve raggiungere la temperatura ambiente. Cambiare la sede dell'iniezione ed eseguire l'iniezione lentamente per evitare disagi nella sede dell'iniezione.

EpoTheta-Teva non contiene conservanti. In considerazione del possibile rischio di contaminazione microbiologica, le siringe preriempite di EpoTheta-Teva sono esclusivamente monouso. I residui rimasti nella siringa preriempita devono essere smaltiti.

I medicamenti non utilizzati o i rifiuti derivati da tali medicamenti devono essere smaltiti in conformità con le normative regionali vigenti.

Le siringhe preriempite sono, a seconda del caso, provviste di un sistema di sicurezza che protegge da eventuali lesioni dovute alla puntura dell'ago dopo l'uso della siringa stessa. La manipolazione dettaglia della siringa preriempita è descritta nel foglietto illustrativo.

59636 (Swissmedic).

Teva Pharma AG, Basel.

Marzo 2021.

Numero della versione interna: 5.1