ADCIRCA cpr pell 20 mg

Principi attivi

Tadalafil

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato, idrossipropilcellulosa (E 463), croscarmellosa sodica (E 468), sodio laurilsolfato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, rivestimento: lattosio monoidrato, ipromellosa, triacetina, talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172)

Contenuto totale di sodio: massimo 2.09 mg/ compressa rivestitta con film 20 mg Adcirca

Contenuto totale di lattosio: 238.26 mg/ compressa rivestitta con film 20 mg Adcirca

Compresse rivestite con film da 20 mg di tadalafil

Adcirca è indicato negli adulti per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) di classe funzionale II e III dell'OMS, al fine di migliorare la capacità di fare esercizio fisico.

È stata dimostrata l'efficacia nell'ipertensione arteriosa polmonare idiopatica (IPAH) e nell'ipertensione arteriosa polmonare associata a collagenosi.

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato esclusivamente da uno specialista con esperienza nel trattamento della PAH.

La dose raccomandata è 40 mg (2 compresse da 20 mg) assunta una volta al giorno, indipendentemente dai pasti.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la tollerabilità di Adcirca nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono ancora state stabilite.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non sono richiesti aggiustamenti della dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale, Compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 31-80 ml/min):

Si raccomanda una dose iniziale da 20 mg una volta al giorno. La dose può essere aumentata a 40 mg una volta al giorno in base all'efficacia e alla tollerabilità individuale (vedere "Farmacocinetica" e "Avvertenze e misure precauzionali").

Compromissione renale grave:

L'uso di Adcirca nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina ≤30 ml/min) non è raccomandato (vedere "Avvertenze e misure precauzionali").

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (Child Pugh A o B) si raccomanda una dose iniziale di 20 mg una volta al giorno. In questi pazienti il medico prescrittore deve eseguire un'attenta valutazione caso per caso del rapporto beneficio-rischio.

In presenza di insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione Child-Pugh) la somministrazione di Adcirca non è raccomandata (vedere "Avvertenze e misure precauzionali").

Pazienti diabetici

Nei diabetici non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Adcirca non deve essere usato nei pazienti con ipersensibilità nota al tadalafil o a una delle sostanze ausiliarie.

Dato il rischio di un'ipotensione grave, la somministrazione di Adcirca è controindicata nei pazienti che assumono, regolarmente o occasionalmente, una qualsiasi forma di nitrato organico (ad es. per via orale, sublinguale, transcutanea o inalatoria). È parimenti controindicata una co-medicazione con molsidomina.

I pazienti devono essere informati in modo chiaro e trasparente anche sul fatto che in nessun caso devono impiegare nitrati acquistati illegalmente, i cosiddetti "popper" (nitrito di amile), o altri nitrati durante il trattamento con Adcirca.

Adcirca non deve essere co-somministrato con stimolanti della guanilato-ciclasi, come riociguat, perché potrebbe indurre un effetto ipotensivo additivo.

Tadalafil è controindicato nei pazienti con perdita della vista in un occhio dovuta a neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION), indipendentemente dal fatto che tale evento sia associato o meno a una precedente esposizione a un inibitore della PDE5 (vedere: "Avvertenze e misure precauzionali").

I vasodilatatori polmonari possono peggiorare in maniera significativa la condizione cardiovascolare di pazienti con malattia polmonare veno-occlusiva (Pulmonary Veno-Occlusive Disease, PVOD). Poiché non ci sono dati clinici sulla somministrazione di tadalafil a pazienti affetti da PVOD, la somministrazione di tadalafil a questi pazienti non è raccomandata. Se si dovessero manifestare segni di edema polmonare durante il trattamento con tadalafil, dev'essere presa in considerazione la possibilità di una PVOD associata.

Effetti cardiovascolari

Tadalafil presenta proprietà vasodilatatrici che provocano una lieve e passeggera diminuzione della pressione sanguigna (vedere "Proprietà/effetti") potenziando di conseguenza l'effetto ipotensivo dei nitrati (vedere "Controindicazioni").

Gli stimolanti della guanilato-ciclasi (come il riociguat) inducono, come gli inibitori della PDE5, variazioni del GMP ciclico intracellulare. Pur agendo con diversi meccanismi d'azione, entrambe le classi di sostanze esercitano un effetto vasodilatatore. Quando, per effetto dell'associazione di questi due principi attivi, sale il tasso di GMP ciclico è prevedibile un effetto additivo sulla pressione sanguigna sistemica con aumento del rischio di un'ipotensione sintomatica (vedere anche "Interazioni"). Pertanto, Adcirca non deve essere impiegato unitamente a stimolanti della guanilato-ciclasi.

Nei pazienti che stanno assumendo alfa-bloccanti, la somministrazione contemporanea di tadalafil può indurre ipotensione sintomatica (vedere "Interazioni"). La combinazione di tadalafil e doxazosin non è raccomandata.

Rischi oculari

Un ampio studio epidemiologico ha evidenziato un rischio aumentato di distacco della retina in caso di somministrazione regolare di inibitori della PDE5.

In due studi epidemiologici di ampio respiro (con disegno case-crossover) è stato esaminato il rischio di sviluppare una NAION in un periodo di 5 emivite successive all''assunzione in pazienti che utilizzavano, al bisogno, inibitori della PDE5 (sildenafil, tadalafil o vardenafil) per il trattamento di una disfunzione erettile. In entrambi gli studi il rischio è raddoppiato in questo intervallo di tempo (corrispondente a 4 giorni scarsi per tadalafil).

Una NAION è un evento raro. Nella popolazione generale la sua frequenza nelle persone ≥50 anni viene stimata in 2,3-10,2 casi su 100.000 persone all'anno. In base alle risultanze dello studio suddetto, si stima che negli uomini che utilizzano un inibitore della PDE5 settimanalmente per il trattamento di una disfunzione erettile siano prevedibili 3 eventi aggiuntivi per 100.000 uomini all'anno. Non sono disponibili dati epidemiologici inerenti l'utilizzo di inibitori della PDE5 nell'indicazione della PAH, ovvero nel caso di un utilizzo quotidiano continuo.

Anche nella sorveglianza post-marketing di tadalafil sono stati segnalati casi di NAION. Una NAION si associa a un calo della vista, che in alcuni casi può evolvere in una perdita permanente della capacità visiva. Se in un paziente trattato con Adcirca si riscontrano simili disturbi della vista, nella diagnosi differenziale occorrerà considerare l'eventualità di una NAION, in particolare nei pazienti che presentano ulteriori fattori di rischio per una NAION. Questi ultimi includono l'età superiore ai 50 anni, l'ipertensione arteriosa, il diabete, la iperlipidemia, il fumo e le angiopatie coronariche nonché un esiguo cup/disc ratio ("crowded disc"). Nei pazienti presso cui è già insorta una NAION in un occhio, il rischio di una NAION nell'altro occhio è elevato.

I pazienti devono essere informati di questo rischio e invitati a consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di un disturbo improvviso alla vista in uno o entrambi gli occhi.

Non è stata valutata la sicurezza di tadalafil nei pazienti con patologie ereditarie degenerative della retina note, come la retinite pigmentosa (una minoranza di questi pazienti presenta disturbi genetici associati alla fosfodiesterasi retinica). Pertanto,la somministrazione di tadalafil a questi pazienti non è raccomandata.

Diminuzione dell'udito

Sono stati riportati casi di improvvisa ipoacusia o sordità, eventualmente accompagnata da tinnito, in associazione all'impiego di inibitori della PDE5. Il paziente deve essere invitato a consultare immediatamente un medico in caso di improvvisa ipoacusia o sordità.

Altre misure precauzionali

Nel caso di utilizzo di inibitori della PDE5 sono stati segnalati casi di priapismo. Ai pazienti che hanno erezioni con durata superiore a 4 ore si consiglia di cercare assistenza medica. Se il priapismo non viene trattato immediatamente, possono verificarsi danni al tessuto del pene e una perdita permanente di potenza.

Adcirca deve essere impiegato con cautela nei pazienti con patologie che possono predisporre al priapismo (es. anemia falciforme, mieloma multiplo o leucemia) o nei pazienti con deformazioni anatomiche del pene (es. curvatura, fibrosi dei corpi cavernosi o malattia di Peyronie).

L'assunzione di tadalafil non è raccomandata ai pazienti che assumono contemporaneamente potenti inibitori del CYP3A4 quali ketoconazolo o ritonavir (vedere "Interazioni").

L'assunzione di tadalafil non è raccomandata ai pazienti che assumono per un periodo prolungato potenti induttori del CYP3A4 quali la rifampicina (vedere "Interazioni").

La sicurezza e l'efficacia della combinazione di Adcirca con altri inibitori della PDE5 non sono state studiate. Pertanto, non è raccomandato il ricorso a tali associazioni.

La sicurezza e l'efficacia in caso di somministrazione concomitante di tadalafil con una prostaciclina o i suoi analoghi non sono state studiate negli studi clinici controllati. Pertanto si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante.

I pazienti con le seguenti patologie cardiovascolari sono stati esclusi dagli studi clinici per l'ipertensione arteriosa polmonare:

• malattia della valvola aortica e mitralica clinicamente significativa
• costrizione pericardica
• cardiomiopatia restrittiva o congestizia
• importante disfunzione ventricolare sinistra
• aritmie pericolose per la vita
• malattia arterio-coronarica sintomatica
• ipotensione (<90/50 mmHg) o ipertensione non controllata.

Sono disponibili solo dati clinici limitati sulla sicurezza di Adcirca somministrato a pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo la classificazione Child-Pugh).

Sono disponibili solo dati clinici limitati sulla sicurezza di Adcirca nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina ≤30 ml/min.).

Adcirca contiene lattosio monoidrato. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente "senza sodio".

Interazioni farmacocinetiche

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica del tadalafil

Inibitori del citocromo P450

Il tadalafil è metabolizzato principalmente dal CYP3A4.

Studi clinici hanno dimostrato che l'esposizione di tadalafil viene incrementata dagli inibitori del CYP3A4. Pertanto, Adcirca non è raccomandato nei pazienti che assumono potenti inibitori del CYP3A4 quali ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina o ritonavir (nonché succo di pompelmo).

Antifungini azolici

Il ketoconazolo, un selettivo e potente inibitore del CYP3A4, ha aumentato del 312% l'esposizione (AUC) a una singola dose di tadalafil (20 mg) e del 22 % la C_max rispetto ai valori osservati con tadalafil (20 mg) da solo.

Il ketoconazolo (200 mg al giorno) ha aumentato del 107% l'esposizione (AUC) a una singola dose di tadalafil (10 mg) e del 15% la C_max rispetto ai valori osservati con tadalafil (10 mg) da solo.

Inibitori della proteasi

Il ritonavir (500 mg o 600 mg due volte al giorno allo steady-state), che è un inibitore del CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6, ha aumentato del 32% l'esposizione (AUC) a una singola dose di tadalafil (20 mg) e ridotto del 30% la Cmax rispetto ai valori osservati con tadalafil (20 mg) da solo.

Il ritonavir (200 mg due volte al giorno) ha aumentato del 124% l'esposizione (AUC) a una singola dose di tadalafil (20 mg) senza variazione della Cmax rispetto ai valori osservati con una singola dose di tadalafil (20 mg).

Anche se non sono state esaminate ulteriori interazioni, è probabile che altri inibitori del CYP3A4 aumentino in modo analogo l'esposizione a tadalafil.

Induttori del citocromo P450

Adcirca non è raccomandato ai pazienti che assumono regolarmente potenti induttori del CYP3A4 (come ad es. la rifampicina).

Rifampicina: La somministrazione concomitante con un induttore del CYP3A4, la rifampicina, ha ridotto dell'88% l'esposizione (AUC) a tadalafil (10 mg).

Bosentan: Bosentan (125 mg due volte al giorno), un substrato del CYP2C9 e CYP3A4 e un induttore moderato del CYP3A4, CYP2C9 e probabilmente del CYP2C19, ha ridotto l'esposizione sistemica a tadalafil (40 mg una volta al giorno) del 42% e la C_max del 27% dopo una somministrazione multipla concomitante.

Anche se non sono state esaminate ulteriori interazioni, è prevedibile un abbassamento dell'esposizione a tadalafil con altri induttori del CYP3A4 quali ad es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e preparati con erba di San Giovanni.

Medicinali che influiscono sul pH gastrico

La somministrazione concomitante di un antiacido (idrossido di magnesio/idrossido di alluminio) con tadalafil non ha influito sulla biodisponibilità (AUC) del tadalafil (10 mg).

L'aumento del pH gastrico indotto dalla somministrazione di nizatidina, un antagonista H₂, non ha inciso in misura significativa sulla farmacocinetica di tadalafil (10 mg).

Influsso del tadalafil sulla farmacocinetica di altre sostanze

Non si prevede che tadalafil provochi un'inibizione o un'induzione clinicamente significativa della clearance di medicinali che vengono metabolizzati tramite isoforme del citocromo P450 (CYP).

CYP1A2 (ad es. teofillina). Tadalafil (10 mg) non ha evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica della teofillina, un substrato del CYP1A2.

CYP2C9 (ad es. warfarin). Tadalafil (10 mg) non ha avuto effetti clinicamente significativi sull'esposizione (AUC) a S-warfarin o R-warfarin (substrato del CYP2C9), né alcun effetto sulle variazioni del tempo di protrombina indotte da warfarin.

CYP3A4 (ad es. midazolam, lovastatina o bosentan) — Tadalafil (10 mg e 20 mg una volta al giorno) non ha avuto alcun effetto significativo sull'esposizione (AUC) a midazolam o lovastatina. Tadalafil (40 mg una volta al giorno) non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sull'esposizione (AUC e C_max) a bosentan, un substrato del CYP2C9 e CYP3A4, o ai suoi metaboliti.

Substrati della P-glicoproteina (ad es. digossina) — La somministrazione concomitante di tadalafil (40 mg una volta al giorno) per 10 giorni in soggetti sani non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica della digossina allo steady-state (0,25 mg/giorno).

Pillola contraccettiva orale — Tadalafil (40 mg una volta al giorno) allo steady-state ha aumentato l'esposizione a etinilestradiolo (AUC) del 26% e la C_max del 70% rispetto al contraccettivo orale somministrato con placebo. Non è stato osservato alcun effetto statisticamente significativo di tadalafil sulla farmacocinetica di levonorgestrel.

Interazioni farmacodinamiche

Nitrati: negli studi clinici è stato osservato che tadalafil (5 mg, 10 mg e 20 mg) aumenta gli effetti ipotensivi dei nitrati e di altri donatori di ossido nitrico (NO). La somministrazione di Adcirca è pertanto controindicata nei pazienti che assumono nitrati organici in qualsiasi forma o altri donatori di NO (vedere "Controindicazioni").

In uno studio clinico, 150 soggetti hanno ricevuto una dose giornaliera di 20 mg di tadalafil per 7 giorni e nitroglicerina per via sublinguale in tempi diversi dopo l'ultima dose di tadalafil. Ad assunzione sublinguale della nitroglicerina avvenuta entro 24 ore dall'assunzione di tadalafil si è riscontrato un potenziamento dell'effetto ipotensivo. Questa interazione non è stata più rilevata quando erano trascorse 48 ore dall'ultima dose di tadalafil. Perciò, in un paziente cui è stato prescritto Adcirca e nel quale la somministrazione di un nitrato è considerata necessaria da un punto di vista medico per una situazione di pericolo di vita, devono trascorrere almeno 48 ore dall'ultima dose di Adcirca prima di prendere in considerazione la somministrazione di nitrato. In tali circostanze, i nitrati devono essere utilizzati solo sotto stretto controllo medico con un appropriato monitoraggio della situazione emodinamica.

Stimolatori della guanilato-ciclasi

In modelli animali è stato osservato un effetto additivo sulla pressione arteriosa quando il riociguat, uno stimolatore della guanilato-ciclasi, è stato associato a inibitori della PDE5 (sildenafil e vardenafil). In alcuni casi, a dosi superiori sono emersi effetti sovradditivi sulla pressione arteriosa sistemica. È prevedibile un'interazione comparabile anche con tadalafil. Pertanto, Adcirca non deve essere impiegato unitamente a stimolanti della guanilato-ciclasi (vedere "Controindicazioni").

Antipertensivi — Gli inibitori della PDE5 come tadalafil sono lievi vasodilatatori sistemici. La possibilità che tadalafil possa aumentare gli effetti ipotensivi di taluni agenti antipertensivi selezionati è stata studiata nell'ambito di studi di farmacologia clinica (amlodipina, antagonisti dei recettori dell'angiotensina-II, bendrofluazide, enalapril e metoprololo). Rispetto al placebo, a seguito della somministrazione concomitante di tadalafil con questi principi attivi sono state osservate lievi riduzioni della pressione sanguigna.

Alfa-bloccanti— La cautela è d'obbligo in caso di utilizzo concomitante di un inibitore della PDE5 e di alfa-bloccanti. Gli inibitori della PDE5 quali tadalafil e gli alfa-bloccanti sono vasodilatatori con proprietà ipotensive. In caso di somministrazione concomitante di vasodilatatori è prevedibile un effetto additivo sulla pressione sanguigna. L'utilizzo concomitante di tadalafil con doxazosina, alfuzosina e tamsulosina è stato studiato nell'ambito di studi di farmacologia clinica (vedere "Controindicazioni").

• I pazienti in trattamento con un alfa-bloccante devono essere stabilizzati prima di iniziare un trattamento con Adcirca. Nei pazienti instabili sotto il profilo emodinamico che assumono un alfa-bloccante in monoterapia sussiste un elevato rischio di una ipotensione sintomatica in caso di somministrazione concomitante di inibitori della PDE5.
• Nei pazienti che già ricevono un inibitore della PDE5 a un dosaggio ottimale, è opportuno iniziare la terapia con un alfa-bloccante alla dose più bassa possibile. Un graduale innalzamento della dose dell'alfa-bloccante può essere associato a una riduzione aggiuntiva della pressione sanguigna in caso di assunzione di un inibitore della PDE5.

Acido acetilsalicilico: tadalafil non influisce sul prolungamento del tempo di sanguinamento indotto dall'acido acetilsalicilico.

Alcool: non sono state osservate variazioni delle concentrazioni di tadalafil tre ore dopo l'assunzione concomitante di alcool. Inoltre, le concentrazioni di alcool (massima concentrazione ematica media 0,08 %) non sono state alterate dalla somministrazione di tadalafil (10 o 20 mg).

Gravidanza

I dati sull'uso di tadalafil in donne in gravidanza è limitata.

Nei ratti o nei topi non sono stati riscontrati segni di teratogenicità né di tossicità per l'embrione o il feto (vedere "Dati preclinici").

Adcirca non deve essere usato durante la gravidanza salvo nel caso in cui sia chiaramente necessario.

Allattamento

La possibilità di un passaggio di tadalafil nel latte materno negli esseri umani non è stata oggetto di indagine. Non è possibile escludere un rischio per i lattanti. Pertanto, Adcirca non deve essere assunto durante il periodo di allattamento.

Nonostante negli studi clinici siano stati riportati capogiri con frequenza analoga sia durante la somministrazione di placebo che di tadalafil, i pazienti dovrebbero sapere come reagiscono a Adcirca prima di mettersi alla guida di un veicolo o di utilizzare un macchinario.

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati riportati più comunemente che si sono verificati con 40 mg di tadalafil in ≥10% dei pazienti sono stati cefalea, nausea, dolore alla schiena, dispepsia, arrossamento cutaneo, mialgia, nasofaringite e dolore alle estremità. Le reazioni avverse riportate sono state transitorie e generalmente lievi o moderate. I dati di sicurezza relativi ai pazienti di età superiore ai 75 anni sono limitati.

Nello studio pivotale controllato con placebo su Adcirca per il trattamento della PAH, sono stati trattati un totale di 323 pazienti con Adcirca a dosi variabili fra 2,5 mg e 40 mg una volta al giorno e 82 pazienti con placebo. La durata del trattamento è stata di 16 settimane. La frequenza complessiva di interruzione dovuta ad eventi avversi è stata bassa (Adcirca 11%, placebo 16%).

Trecentocinquantasette (357) soggetti che hanno completato lo studio registrativo sono entrati successivamente in uno studio a lungo termine. Le dosi utilizzate sono state di 20 mg e 40 mg una volta al giorno.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati che sono stati segnalati per il trattamento con Adcirca nello studio clinico controllato con placebo o successivamente all'introduzione del farmaco sul mercato. Sono stati considerati anche gli effetti indesiderati segnalati nel caso di utilizzo di tadalafil nel trattamento della disfunzione erettile o dell'iperplasia prostatica benigna.

La seguente convenzione è stata usata per la classificazione della frequenza: Molto comune (≥1/10), comune (da ≥1 /100 a < 1/10), non comune (≥1/1.000 - < 1/100), raro (da ≥1/10.000 a < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (principalmente sulla base di segnalazioni da studi della disfunzione erettile o della iperplasia prostatica benigna oppure di segnalazioni spontanee ricevute durante la vigilanza del mercato; pertanto, la frequenza attesa nei pazienti con PAH non può essere stimata).

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni da ipersensibilità

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (41,8%)

Comune: capogiri

Non nota: emicrania, convulsioni, amnesia transitoria

Patologie dell'occhio

Comune: visione offuscata

Non nota: alterazione del campo visivo, neuropatia ottica ischemica anteriore non-arteritica (NAION), occlusione vascolare retinica

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non nota: improvvisa perdita dell'udito o sordità

Patologie cardiache

Non nota: palpitazioni², tachicardia², aritmia ventricolare, angina pectoris instabile, infarto del miocardio², morte cardiaca improvvisa²

Patologie vascolari

Molto comune: vampate di calore (12,7%)

Comune: ipotensione, sincope⁵

Non nota: ipertensione, ictus² (inclusi eventi emorragici)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: nasofaringite (inclusa congestione nasale, congestione sinusale e rinite) (19,0%)

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (11,4 %), dispepsia (incluso dolore/malessere addominale³) (20,3 %)

Comune: vomito

Non nota: reflusso gastroesofageo

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota: rash, iperidrosi, orticaria, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: mialgie (13,9%), mal di schiena (10,1%), dolori alle estremità (compresi altri disturbi alle estremità) (12,7%)

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: aumentato sanguinamento uterino⁴

Non nota: priapismo o erezioni prolungate

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non nota: dolore toracico², edema facciale

⁽²⁾ La maggior parte dei pazienti in cui sono stati riportati questi eventi presentava fattori di rischio cardiovascolare preesistenti.

⁽³⁾ I termini MedDRA attuali includono malessere addominale, dolore addominale, dolore della parte inferiore e superiore dell'addome e malessere a livello dello stomaco
⁽⁴⁾ I termini MedDRA considerati includono menorragia, metrorragia, menometrorragia ed emorragia vaginale.

⁽⁵⁾ Fra i pazienti che hanno ricevuto una dose di 40 mg non sono state segnalate sincopi. La frequenza si basa sul riscontro in tutti i bracci tadalafil dello studio controllato con placebo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Dosi singole fino a 500 mg sono state somministrate a soggetti sani e dosi multiple giornaliere fino a 100 mg sono state somministrate a pazienti con disfunzione erettile per 21 giorni. Gli effetti indesiderati (ad es. cefalea, dispepsia) sono stati simili a quelli osservati a dosaggi più bassi. Dosaggi superiori a 40 mg non sono stati valutati nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, devono essere adottate le necessarie misure standard di supporto. L'emodialisi contribuisce in modo trascurabile all'eliminazione di tadalafil per via del marcato legame di tadalafil con le plasmaproteine.

Codice ATC

G04B E08

Meccanismo d'azione

Tadalafil è un inibitore potente e selettivo della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5), l'enzima responsabile della degradazione del guanosina monofosfato ciclico (cGMP).

La PDE5 è un enzima presente nella muscolatura liscia del corpo cavernoso, nella muscolatura liscia viscerale e vascolare, nella muscolatura scheletrica, nelle piastrine, nei reni, nei polmoni e nel cervelletto.

L'ipertensione arteriosa polmonare è associata ad un insufficiente rilascio di ossido nitrico dall'endotelio vascolare e conseguente riduzione delle concentrazioni di cGMP all'interno della muscolatura liscia vascolare polmonare. La PDE5 è la fosfodiesterasi predominante nei vasi polmonari. L'inibizione della PDE5 da parte di tadalafil aumenta le concentrazioni della cGMP determinando un rilassamento delle cellule muscolari lisce dei vasi polmonari e una vasodilatazione del letto vascolare polmonare.

L'effetto di tadalafil è più potente sulla PDE5 che sulle altre fosfodiesterasi, in particolare rispetto alle PDE agenti nel sistema cardiocircolatorio:

• è >10 000 volte più potente che per la PDE3, un enzima presente nel cuore e nei vasi sanguigni. Questa più elevata selettività per la PDE5 rispetto alla PDE3 è importante perché la PDE3 è un enzima coinvolto nella contrattilità cardiaca;
• è >10 000 volte più potente che per la PDE1, PDE2, PDE4, PDE7 (enzimi presenti nel cuore, nel cervello, nei vasi sanguigni, nei leucociti del fegato, nel muscolo scheletrico e in altri organi);
• è >9000 volte più potente che per la PDE8, PDE9, PDE10;
• è circa 700 volte più potente che per la PDE6, un enzima presente nella retina e responsabile della fototrasduzione;
• è 14 volte più potente che per la PDE11.

Farmacodinamica

I parametri emodinamici cardiopolmonari sono stati misurati in 93 pazienti. Tadalafil 40 mg ha aumentato la gittata cardiaca (0,6 l/min) e ridotto la pressione arteriosa polmonare (‑4,3 mmHg) e la resistenza dei vasi polmonari (-209 dyn*s/cm⁵) rispetto al basale (p < 0,05). Tuttavia, analisi post hoc hanno dimostrato che le variazioni rispetto al basale dei parametri emodinamici cardiopolmonari nel gruppo trattato con tadalafil 40 mg non sono state significativamente diverse rispetto al placebo.

Rispetto al placebo, Tadalafil 20 mg somministrato a soggetti sani non ha causato differenze significative della pressione sanguigna sistolica e diastolica in posizione supina (massima riduzione media rispettivamente di 1,6/0,8 mmHg), della pressione sanguigna sistolica e diastolica in posizione eretta (massima riduzione media rispettivamente di 0,2/4,6 mmHg) e nessuna variazione significativa della frequenza cardiaca.

In uno studio per valutare gli effetti di tadalafil sulla funzione visiva con l'ausilio del test di Farnsworth Munsell 100-hue, non sono state rilevate alterazioni della percezione cromatica (blu/verde). Questo dato è in linea con la bassa affinità di tadalafil per la PDE6 rispetto alla PDE5. Nel corso di tutti gli studi clinici, le segnalazioni di alterazioni della percezione cromatica sono state rare (< 0,1%).

Sono stati eseguiti tre studi clinici su uomini per valutare il potenziale effetto sulla spermatogenesi di tadalafil somministrato a dosi di 10 mg al giorno (uno studio a 6 mesi) o 20 mg (uno studio a 6 mesi e uno studio a 9 mesi). In due di questi studi sono state osservate, in relazione al trattamento con tadalafil, riduzioni della conta e della concentrazione spermatica di improbabile rilevanza clinica. Questi effetti non sono stati associati a variazioni di altri parametri come la motilità, la morfologia e l'FSH (ormone follicolo-stimolante).

Efficacia clinica

È stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, su 405 pazienti con ipertensione arteriosa polmonare. La terapia di base permessa durante lo studio includeva bosentan (dose stabile di mantenimento fino a 125 mg due volte al giorno) e l'uso cronico di anticoagulanti, digossina, diuretici e ossigeno. Più della metà (53,3%) dei pazienti nello studio stava assumendo una terapia concomitante con bosentan.

I pazienti sono stati randomizzati a uno dei cinque gruppi di trattamento (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg o placebo). I partecipanti allo studio avevano almeno 12 anni con diagnosi di PAH idiopatica o PAH associata a malattia del collagene, all'uso di anoressizzanti, a un'infezione da virus di immunodeficienza umana (HIV), a un difetto interatriale o a riparazione chirurgica da almeno 1 anno di uno shunt congenito sistemico polmonare (per esempio difetto setto-ventricolare, dotto arterioso pervio). L'età media di tutti i pazienti era di 54 anni (range: 14 - 90 anni), in maggioranza di origine caucasica (80,5%) e di sesso femminile (78,3%). L'eziologia dell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) era principalmente idiopatica (61,0 %) e associata a malattie vascolari del collagene (23,5%). La maggior parte dei pazienti rientrava nella classe funzionale III (65,2%) o II (32,1%) dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Il valore basale della distanza percorsa nel test del cammino in 6 minuti (6-minute-walk-distance, 6MWD) era di 343,6 metri.

L'endpoint primario di efficacia è stato il cambiamento, rispetto ai valori basali, della distanza nel test del cammino in 6 minuti (6-minute-walk-distance, 6MWD) fino alla settimana 16. Solo tadalafil 40 mg ha raggiunto il livello di significatività definito nel protocollo, con un incremento mediano corretto per il placebo della 6MWD pari a 26 metri (p = 0,0004, 95% CI: 9,5; 44,0) (media 33 metri, 95% CI: 15,2, 50,3). Il miglioramento della distanza percorsa a piedi è stato evidente dopo 8 settimane di trattamento. Il miglioramento significativo (p < 0,01) della 6MWD è stato dimostrato alla settimana 12 quando ai pazienti è stato chiesto di ritardare l'assunzione del farmaco oggetto dello studio in modo da poter valutare gli effetti delle concentrazioni minime del principio attivo. I risultati sono stati generalmente in linea nei sottogruppi in base all'età, sesso, eziologia della PAH, classe funzionale OMS e 6MWD basali. L'incremento mediano della 6MWD, corretto per il placebo, è stato di 17 metri (p = 0,09; 95% CI: -7,1; 43,0) (media di 23 metri, 95% CI: -2,4, 47,8) nei pazienti che hanno ricevuto tadalafil 40 mg in aggiunta alla somministrazione concomitante di bosentan (n = 39) e di 39 metri (p < 0,01, 95% CI:13,0; 66,0) (media di 44 metri, 95% CI: 19,7, 69,0) nei pazienti che hanno ricevuto tadalafil 40 mg da solo (n = 37).

La proporzione di pazienti con un miglioramento di classe funzionale OMS entro la sedicesima settimana è stata simile nel gruppo trattato con tadalafil 40 mg e nel gruppo trattato con placebo (23% verso 21%). L'incidenza del peggioramento clinico entro la sedicesima settimana nei pazienti trattati con tadalafil 40 mg (5%) è stata inferiore rispetto al placebo (16%). Le variazioni nella valutazione della dispnea con la scala di Borg sono state piccole e statisticamente non significative sia con placebo che con tadalafil 40 mg.

Inoltre con tadalafil 40 mg sono stati osservati dei miglioramenti rispetto al placebo per i domini SF-36 relativi ad attività fisica, limitazioni nelle attività legate al proprio ruolo dovute a problemi di salute fisica, dolore fisico, percezione dello stato di salute generale, vitalità e attività sociali. Non sono stati osservati miglioramenti per i domini SF-36 relativi a limitazioni nelle attività legate al proprio ruolo dovute a problemi emotivi e salute mentale.

Con tadalafil 40 mg sono stati osservati dei miglioramenti rispetto al placebo nelle scale di valutazione dell'EuroQol (ED-5D) secondo gli indici statunitensi e britannici che comprendono anche mobilità, cura di sé, attività usuali, dolore/disagio, ansia/depressione e la scala visuoanalogica (Visual Analogue Scale, VAS).

Dati a lungo termine

357 pazienti dello studio controllato con placebo sono stati inseriti nello studio di estensione a lungo termine. Di questi, 311 pazienti sono stati trattati con tadalafil per almeno 6 mesi e 293 per un anno (esposizione mediana di 365 giorni; range: 2-415 giorni). Per i pazienti per i quali sono disponibili dati, il tasso di sopravvivenza a un anno è stato del 96,4%. Inoltre, la distanza percorsa nel test del cammino in 6 minuti e la classe funzionale OMS sono apparsi stabili nei pazienti trattati con tadalafil per 1 anno.

Assorbimento

Tadalafil è prontamente assorbito dopo somministrazione orale e la massima concentrazione plasmatica media osservata (C_max) è ottenuta ad un tempo medio di 4 ore dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta di tadalafil, dopo somministrazione orale, non è stata determinata.

Con un dosaggio giornaliero di tadalafil 20 mg o 40 mg le concentrazioni plasmatiche allo steady state sono state raggiunte entro 5 giorni e l'esposizione è stata circa 1,5 volte l'esposizione dopo una singola dose.

Nei soggetti sani l'esposizione a tadalafil (AUC) aumenta proporzionalmente alla dose in un intervallo di dosaggio compreso fra 2,5 e 20 mg. Fra 20 mg e 40 mg è stato osservato un aumento dell'esposizione minore rispetto a un aumento proporzionale.

La velocità e la durata dell'assorbimento di tadalafil non sono influenzate dal cibo, pertanto Adcirca può essere assunto indipendentemente dai pasti. Il momento della somministrazione (la mattina o alla sera dopo una singola dose di 10 mg) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla velocità e sulla durata dell'assorbimento.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione è approssimativamente di 77 l allo steady state; ciò indica che tadalafil si distribuisce nei tessuti. Il 94% di tadalafil si lega alle proteine plasmatiche. Il legame con le proteine non è modificato da una compromessa funzionalità renale.

Meno dello 0,0005 % della dose somministrata è apparso nello sperma dei soggetti sani.

Metabolismo

Tadalafil è metabolizzato principalmente nel fegato dal CYP3A4. Il principale metabolita circolante è il metilcatecolglucuronide. Questo metabolita è almeno 13.000 volte meno potente di tadalafil per la PDE5. Di conseguenza, non è atteso che sia clinicamente attivo alle concentrazioni osservate del metabolita.

Eliminazione

Nei soggetti sani, la clearance media di tadalafil dopo somministrazione orale è 3,4 l/ora allo steady state e l'emivita terminale media è 16 ore. Tadalafil è eliminato prevalentemente come metabolita inattivo, principalmente nelle feci (circa il 61% della dose) e in misura minore nelle urine (circa il 36% della dose).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Farmacocinetica nei pazienti con PAH

In pazienti con ipertensione arteriosa polmonare che non avevano ricevuto contemporaneamente bosentan, l'esposizione a tadalafil allo steady state dopo 40 mg è stata in media del 26% più alta rispetto a quando è stata confrontata con quella dei volontari sani. Non ci sono state differenze clinicamente rilevanti della C_max rispetto ai volontari sani. I risultati suggeriscono una clearance più bassa di tadalafil nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare rispetto ai volontari sani.

Pazienti anziani

Dopo somministrazione orale i soggetti sani anziani (65 anni o più), hanno avuto una clearance di tadalafil inferiore, determinando un'esposizione (AUC) più alta del 25% rispetto a quella osservata nei soggetti sani di età compresa tra i 19 e 45 anni.

Questo effetto dell'età non è clinicamente rilevante.

Disfunzioni renali

In studi di farmacologia clinica con singole dosi di tadalafil (5-20 mg), l'esposizione (AUC) a tadalafil è approssimativamente raddoppiata nei soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da 51 a 80 ml/min.) o moderata (clearance della creatinina da 31 a 50 ml/min.) e nei soggetti con malattia renale in fase terminale sottoposti a dialisi. La C_max è stata del 41% più alta di quella osservata nei pazienti sani. L'emodialisi contribuisce in modo trascurabile all'eliminazione di tadalafil.

A causa dell'aumentata esposizione (AUC) a tadalafil, della limitata esperienza clinica e dell'impossibilità di influire sulla clearance mediante dialisi, tadalafil non è consigliato nei pazienti con insufficienza renale grave.

Disturbi della funzionalità epatica

L'AUC di tadalafil non è risultata diversa in misura clinicamente significativa fra i pazienti che presentavano un'insufficienza epatica da lieve a moderata (classi A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) e i soggetti sani. Non esistono dati sull'impiego di dosi > 10 mg di tadalafil nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica (vedere anche "Controindicazioni").

Pazienti con cirrosi epatica grave (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) non sono stati esaminati.

Pazienti diabetici

L'esposizione (AUC) a tadalafil nei pazienti diabetici è stata inferiore di circa il 19% rispetto ai soggetti sani dopo una dose di 10 mg.

Etnia

Gli studi non hanno evidenziato alcuna differenza nell'esposizione a tadalafil in funzione della provenienza etnica.

Sesso

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione in soggetti sani maschili e femminili dopo dosi singole e multiple di tadalafil.

Genotossicità / Cancerogenicità / Tossicità per la riproduzione

I dati preclinici non mostrano nessun rischio particolare per l'uomo sulla base degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, genotossicità, tossicità per la riproduzione e potenziale cancerogeno.

Non c'è stata evidenza di teratogenicità, embriotossicità o fetotossicità nei ratti o nei topi che avevano ricevuto fino a 1000 mg/kg/die di tadalafil. In uno studio sullo sviluppo prenatale e postnatale nei ratti non è stato osservato alcun effetto tossicologico con un dosaggio di 30 mg/kg/die. Nei ratti femmina in stato di gravidanza, l'AUC per la sostanza libera calcolata a questo dosaggio è stato di circa 18 volte superiore all'AUC nell'uomo ad un dosaggio di 20 mg.

I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili mostrano un'escrezione di tadalafil nel latte degli animali.

Non c'è stata alterazione della fertilità nei ratti maschi e femmina. Nei cani cui era stato somministrato quotidianamente tadalafil in dosi da 25 mg/kg/giorno e più sono state osservate alterazioni nell'epitelio del tubulo seminifero che in alcuni cani ha determinato una riduzione della spermatogenesi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con "EXP" sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale a 15-25°C e fuori dalla portata dei bambini.

62169 (Swissmedic)

Eli Lilly (Suisse) S.A., Vernier/Genève

Agosto 2023