LEFLUNOMID Gebro cpr pell 20 mg

Principi attivi

Leflunomidum.

Sostanze ausiliarie

Leflunomide 10 mg

Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato: 19,20 mg/compressa, amido pregelatinizzato, povidone K30 (E1201), crospovidone (E1202), silice colloidale anidra, magnesio stearato (E470b).

Rivestimento: titanio diossido (E171), lattosio monoidrato: 0,6 mg/compressa, ipromellosa, macrogol 4000

Leflunomide 20 mg

Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato: 38,40 mg/compressa, amido pregelatinizzato, povidone K30 (E1201), crospovidone (E1202), silice colloidale anidra, magnesio stearato (E470b).

Rivestimento: titanio diossido (E171), ipromellosa, macrogol 6000, talco, ossido di ferro giallo.

Leflunomide 100 mg

Cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato: 192,0 mg/compressa, amido pregelatinizzato, povidone K30 (E1201), crospovidone (E1202), silice colloidale anidra, magnesio stearato (E470b).

Rivestimento: titanio diossido (E171), lattosio monoidrato: 3,00 mg/compressa, ipromellosa, macrogol 4000.

1 compressa rivestita con film contiene: leflunomidum 10 mg, 20 mg o 100 mg.

Trattamento dell'artrite reumatoide attiva.

Trattamento dell'artrite psoriasica attiva.

Adulti

Posologia abituale

Artrite reumatoide attiva

La terapia con leflunomide inizia solitamente con una dose iniziale di 100 mg una volta al giorno per 3 giorni. Saltare la dose iniziale può ridurre il rischio di effetti collaterali (per maggiori informazioni sulla dose iniziale, consultare la rubrica «Proprietà/effetti»). La dose di mantenimento raccomandata è di 20 mg di leflunomide una volta al giorno. Se 20 mg sono mal tollerati, la dose può essere ridotta a 10 mg una volta al giorno (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Artrite psoriasica attiva

La terapia con leflunomide inizia con una dose iniziale di 100 mg una volta al giorno per 3 giorni. La dose di mantenimento raccomandata è di 20 mg di leflunomide una volta al giorno.

Prima di iniziare il trattamento e almeno mensilmente per i primi 6 mesi e successivamente ogni 8 settimane, devono essere determinati i livelli di ALAT (SGPT).

Prima dell'inizio del trattamento e ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di trattamento e successivamente ogni 8 settimane, è necessario eseguire un emocromo completo con formula leucocitaria e conta piastrinica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Indicazioni per la manipolazione

Le compresse da 20 mg e 100 mg presentano una scanalatura decorativa. Non è consentito dividere le compresse lungo la scanalatura decorativa.

Gruppi di pazienti speciali

L'esperienza clinica finora disponibile non consente di fornire raccomandazioni sul dosaggio per i seguenti gruppi di pazienti:

• Pazienti con funzionalità renale compromessa (livello di creatinina > 133 µmol/l (1,5 mg/dl));
• Pazienti con grave ipoproteinemia, ad es. in caso di grave insufficienza epatica o sindrome nefrosica.

Nei pazienti anziani non sono necessari aggiustamenti della dose.

Combinazione con altri antireumatici

Se il paziente sta già ricevendo FANS e/o basse dosi di corticosteroidi, può continuare ad assumerli anche dopo aver iniziato la terapia con leflunomide. La somministrazione concomitante di leflunomide (10–20 mg al giorno) e metotrexato (10–25 mg alla settimana) a pazienti affetti da artrite reumatoide non ha determinato un'interazione farmacocinetica tra i due medicamenti (cfr. «Interazioni»). Non è stato studiato l'uso concomitante di leflunomide con antimalarici utilizzati nelle malattie reumatiche (ad es. clorochina e idrossiclorochina), sali d'oro per via orale o intramuscolare, D-penicillamina, azatioprina o altri immunosoppressori (tranne il metotrexato). Il rischio associato a una combinazione di medicamenti di base non è noto, soprattutto per le terapie a lungo termine. Poiché tale terapia può portare a una tossicità additiva o addirittura sinergica (ad es. epatotossicità o ematotossicità), la somministrazione contemporanea di leflunomide con un altro medicamento di base (ad es. metotrexato) non è raccomandata. Inoltre, il passaggio da leflunomide a un altro medicamento di base senza un periodo di washout può aumentare la possibilità di un rischio supplementare di effetti indesiderati, anche molto tempo dopo l'interruzione di Leflunomid Gebro compresse rivestite con film.

Misure precauzionali per l'uso

Le compresse di Leflunomid Gebro compresse rivestite con film devono essere deglutite senza masticarle, con una quantità sufficiente di liquido.

L'assorbimento di leflunomide non è influenzato dalla contemporanea ingestione di cibo.

Bambini e adolescenti

Leflunomid Gebro compresse rivestite con film non è raccomandato per l'uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni a causa della mancanza di esperienza clinica.

L'uso di Leflunomid Gebro compresse rivestite con film è controindicato nelle seguenti situazioni:

• Ipersensibilità alla leflunomide, alla teriflunomide (in particolare storia di sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell o eritema polimorfo) o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie;
• Immunodeficienza grave, ad es. AIDS;
• Grave disfunzione del midollo osseo o marcata anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia causata da una condizione diversa dall'artrite reumatoide o dall'artrite psoriasica;
• Infezioni gravi;
• Insufficienza epatica;
• Insufficienza renale da moderata a grave, a causa dell'insufficiente esperienza clinica in questo gruppo di pazienti;
• Pazienti con grave ipoproteinemia, ad es. in caso di sindrome nefrosica;
• Uomini fertili che non utilizzano contraccettivi di barriera durante il trattamento con leflunomide;
• Donne in gravidanza o in età fertile che non utilizzano una contraccezione affidabile durante il trattamento con leflunomide e per un determinato periodo dopo la sua interruzione (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Non allattare durante la terapia con leflunomide.

La leflunomide non è raccomandata per l'uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni a causa della mancanza di esperienza clinica in questi soggetti.

Leflunomid Gebro compresse rivestite con film deve essere usato solo sotto controllo medico.

Il metabolita attivo della leflunomide, A771726 (teriflunomide), ha un'emivita lunga, solitamente di 1–4 settimane. Pertanto, effetti indesiderati gravi (ad es. epatotossicità, ematotossicità o reazioni allergiche, vedere sotto) possono verificarsi anche dopo la fine del trattamento con Leflunomid Gebro compresse rivestite con film. Se si verificano tali reazioni tossiche, se la leflunomide viene sostituita con un altro medicamento di base (ad es. metotrexato) o se si pianifica o si è già verificata involontariamente una gravidanza, è necessario quindi eseguire misure di washout e di monitoraggio (cfr. «Posologia eccessiva»).

Allo stesso modo, trattamenti recenti con medicamenti epatotossici o ematotossici (ad es., il metotrexato) possono portare a un aumento degli effetti collaterali. Pertanto, l'inizio del trattamento con leflunomide deve essere valutato attentamente, soppesando il rapporto rischio/beneficio, e dopo il passaggio a leflunomide è necessario inizialmente un monitoraggio molto attento. Se si sospettano reazioni immunologiche/allergiche gravi, può essere necessaria la somministrazione prolungata di colestiramina o di carbone attivo per ottenere un'escrezione rapida e adeguata.

La co-somministrazione di teriflunomide e leflunomide non è raccomandata in quanto la leflunomide è la sostanza madre della teriflunomide.

Reazioni epatiche

Raramente sono stati segnalati gravi danni al fegato, talvolta fatali. La maggior parte dei casi si sono manifestati entro i primi sei mesi di trattamento. Sebbene nella maggior parte dei casi fossero presenti altri fattori di rischio, non si può escludere una relazione causale con la leflunomide. È quindi importante rispettare rigorosamente le raccomandazioni di monitoraggio riportate di seguito.

Il trattamento concomitante con metotrexato e/o altre sostanze epatotossiche può aumentare il rischio di reazioni epatiche gravi ed è quindi sconsigliato.

Prima di iniziare il trattamento e almeno mensilmente per i primi 6 mesi e successivamente ogni 6–8 settimane, devono essere determinati i livelli di ALAT (SGPT). Se i livelli di ALAT (SGPT) aumentano fino a due o tre volte rispetto ai livelli normali, la terapia può essere proseguita con una riduzione della dose giornaliera da 20 mg a 10 mg e monitorando ogni settimana i livelli di transaminasi. Se i livelli di ALAT (SGPT) aumentano persistentemente a più del doppio del normale o aumentano a più di tre volte rispetto ai livelli normali nonostante la riduzione della dose, il trattamento deve essere interrotto e deve essere avviata una procedura di washout (cfr. «Posologia eccessiva»). Si raccomanda di continuare a monitorare i livelli degli enzimi epatici dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide fino alla loro normalizzazione.

Poiché A771726, il metabolita attivo della leflunomide, è altamente legato alle proteine plasmatiche e viene escreto mediante metabolismo epatico ed escrezione biliare, i livelli plasmatici di A771726 possono essere elevati nei pazienti con ipoproteinemia. Leflunomid Gebro compresse rivestite con film è controindicato nei pazienti con grave ipoproteinemia o insufficienza epatica.

Reazioni ematologiche

Prima dell'inizio del trattamento e ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di trattamento e successivamente ogni 8 settimane, è necessario eseguire un emocromo completo con formula leucocitaria e conta piastrinica.

Nei pazienti con anemia, leucopenia e/o trombocitopenia preesistenti e nei pazienti con anomalie della funzione del midollo osseo o a rischio di insufficienza midollare, aumenta il rischio di disturbi ematologici (cfr. «Interazioni»).

Nei seguenti casi sono necessari frequenti controlli dell'emocromo (emocromo completo con formula leucocitaria e conta piastrinica):

• In caso di trattamento concomitante o recente con sostanze immunosoppressive o ematotossiche o in assenza di un periodo di washout intermedio dopo il trattamento con tali sostanze prima dell'inizio della terapia con leflunomide;
• in pazienti con anomalie ematologiche rilevanti note all'anamnesi o preesistenti con cause diverse dall'artrite reumatoide.

Se si verificano reazioni ematologiche clinicamente rilevanti (inclusa pancitopenia), interrompere Leflunomid Gebro compresse rivestite con film e gli immunosoppressori concomitanti e avviare misure di washout.

Reazioni cutanee

In caso di stomatite ulcerosa, la leflunomide deve essere interrotta.

Sono stati segnalati casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson o di sindrome di Lyell, nonché di necrolisi epidermica tossica e di DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) in pazienti trattati con leflunomide (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Non appena si verifica una reazione cutanea o mucosa di questo tipo che faccia sospettare tali reazioni gravi, Leflunomid Gebro compresse rivestite con film e qualsiasi altro medicamento concomitante potenzialmente sospetto devono essere interrotti e devono essere avviate immediatamente misure di washout. In tal caso è essenziale eliminare completamente la leflunomide (cfr. la rubrica «Posologia eccessiva»).

In queste situazioni, la riesposizione alla leflunomide è controindicata.

Durante il trattamento con leflunomide possono verificarsi ulcere cutanee nei pazienti. Se si sospetta un'ulcera cutanea associata a leflunomide o se le ulcere cutanee persistono nonostante un trattamento appropriato, si deve prendere in considerazione l'interruzione della leflunomide e una procedura di washout completo. La decisione se riprendere il trattamento con leflunomide dopo la comparsa di ulcere cutanee deve essere emessa dopo valutazione clinica dell'adeguatezza della guarigione della ferita.

Nei pazienti trattati con leflunomide può verificarsi compromissione della cicatrizzazione delle ferite dopo intervento chirurgico. Dopo una valutazione individuale, si può prendere in considerazione un'interruzione del trattamento con leflunomide nel periodo perichirurgico, seguita dall'esecuzione di una procedura di washout, come descritto di seguito in questa rubrica. In caso di interruzione del trattamento, la decisione di riavviare il trattamento con leflunomide deve basarsi su una valutazione clinica che confermi un'adeguata cicatrizzazione delle ferite.

Infezioni

I medicamenti con proprietà immunosoppressive possono aumentare la sensibilità alle infezioni (comprese le infezioni opportunistiche) e la gravità delle infezioni. Di conseguenza, qualsiasi infezione richiede un trattamento tempestivo ed efficace.

Raramente sono state segnalate infezioni gravi, tra cui sepsi, talvolta fatali. Nella maggior parte dei casi, erano presenti anche altri fattori predisponenti (co-trattamento con altri medicamenti immunosoppressori, malattie concomitanti) che aumentano la suscettibilità alle infezioni.

In caso di infezioni gravi e incontrollate, può essere necessario interrompere il trattamento con Leflunomid Gebro compresse rivestite con film e accelerarne l'escrezione con misure di washout.

Casi isolati di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) sono stati segnalati in pazienti trattati con leflunomide e altri medicamenti immunosoppressori.

Prima di iniziare il trattamento, tutti i pazienti devono essere esaminati per identificare un'eventuale tubercolosi attiva o inattiva (latente) secondo le raccomandazioni locali. I pazienti che hanno già avuto la tubercolosi devono essere monitorati attentamente a causa della possibile riattivazione dell'infezione.

Vaccinazioni: cfr. «Interazioni».

Reazioni respiratorie

Con leflunomide sono state segnalate polmonite interstiziale e, in casi molto rari, ipertensione polmonare (cfr. «Effetti indesiderati») che possono essere pericolose per la vita. I pazienti con un'anamnesi di polmonite interstiziale sono a maggior rischio di insorgenza. Può manifestarsi acutamente durante la terapia. I sintomi polmonari, come tosse e dispnea, possono richiedere l'interruzione della terapia e delle indagini.

Neuropatia periferica

Sono stati segnalati casi di neuropatia periferica in pazienti trattati con leflunomide. La maggior parte di questi pazienti è guarita dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide; in alcuni casi, tuttavia, i sintomi sono stati persistenti. L'età superiore ai 60 anni, il trattamento concomitante con medicamenti neurotossici e il diabete possono aumentare il rischio di neuropatie periferiche. Se si verifica una neuropatia periferica in un paziente trattato con leflunomide, si deve considerare l'interruzione del trattamento con leflunomide e l'esecuzione della procedura di washout.

Pressione arteriosa

La pressione arteriosa deve essere misurata prima di iniziare la terapia e successivamente a intervalli regolari.

Insufficienza renale

Attualmente l'esperienza clinica non è sufficiente per formulare raccomandazioni sul dosaggio per i pazienti con insufficienza renale. È necessario tenere conto dell'elevato legame proteico del metabolita attivo A771726.

Disturbi gastrointestinali

Nei pazienti trattati con leflunomide è stata segnalata colite, inclusa colite microscopica. Nei pazienti trattati con leflunomide che presentano una diarrea cronica inspiegabile è necessario formulare una diagnosi e adottare misure appropriate.

Interferenza con la determinazione del livello di calcio ionizzato

Quando si misurano i livelli di calcio ionizzato, il trattamento con leflunomide e/o teriflunomide (il metabolita attivo della leflunomide) può dare luogo a valori falsamente bassi a seconda dell'analizzatore di calcio ionizzato utilizzato (cioè del tipo di emogasanalizzatore).

Pertanto, occorre valutare la plausibilità di un basso livello di calcio ionizzato osservato nei pazienti che assumono leflunomide o teriflunomide. In caso di dubbi sulle misurazioni, si raccomanda di determinare il livello di calcio sierico totale corretto per l'albumina.

Misure di washout

Dopo l'interruzione della leflunomide:

• Somministrazione di 8 g di colestiramina 3 volte al giorno per 11 giorni, oppure;
• Somministrazione di 50 g di carbone attivo in polvere 4 volte al giorno per 11 giorni.

In entrambi i casi, il livello plasmatico deve essere controllato due volte a distanza di almeno 14 giorni e deve essere osservato un periodo di attesa di un mese e mezzo tra il primo valore inferiore a 0,02 mg/l e la gravidanza.

Poiché la colestiramina e il carbone attivo in polvere possono influenzare l'assorbimento di estrogeni e progestinici, non è possibile garantire che questa forma di contraccezione rimanga efficace durante il periodo di washout con colestiramina o carbone attivo in polvere. È consigliabile utilizzare un altro metodo contraccettivo.

Donne che desiderano una gravidanza

Cfr. «Gravidanza, allattamento».

Uomini che desiderano procreare

I pazienti maschi devono essere informati della possibilità di tossicità fetale trasmessa dal padre. Si raccomanda pertanto di adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con leflunomide.

Non ci sono dati specifici sul fatto che il trattamento con leflunomide nei maschi comporti un aumento del rischio di tossicità per il feto. Tuttavia, non sono stati condotti studi sugli animali per chiarire questo rischio specifico. Per ridurre i possibili rischi, gli uomini che desiderano procreare devono prendere in considerazione l'interruzione di Leflunomid Gebro compresse rivestite con film e iniziare una procedura di washout.

Indipendentemente dal metodo di lavaggio utilizzato (colestiramina o carbone attivo) occorre misurare la concentrazione plasmatica di A771726 una prima volta al termine della procedura e poi misurarla nuovamente dopo un intervallo di almeno 14 giorni. Se entrambi i livelli plasmatici sono inferiori a 0,02 mg/l e si osserva un periodo di attesa di almeno 3 mesi, il rischio di tossicità per il feto è molto basso.

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Sono stati condotti studi di interazione negli adulti.

In caso di somministrazione concomitante o recente di leflunomide e medicamenti epatotossici, ematotossici o immunosoppressivi, e in caso di inizio della terapia con leflunomide dopo l'assunzione di tali medicamenti senza un periodo di washout, gli effetti indesiderati possono aumentare.

Metotrexato: in un piccolo studio (n = 30) con somministrazione concomitante di leflunomide (10–20 mg/die) e metotrexato (10–25 mg/settimana), in 5 dei 30 pazienti è stato osservato un aumento da due a tre volte dei livelli degli enzimi epatici. Tutti gli aumenti enzimatici sono stati reversibili: in 2 casi si sono normalizzati durante la somministrazione dei due medicamenti e in 3 casi dopo la sospensione di Leflunomid Gebro compresse rivestite con film. In altri 5 pazienti è stato osservato un aumento di oltre tre volte dei livelli degli enzimi epatici. Anche questi aumenti sono stati reversibil per 2 casi durante la somministrazione dei due medicamenti e anche per gli altri 3 casi dopo l'interruzione della leflunomide.

Vaccinazioni: non esistono dati clinici sull'efficacia e la sicurezza della vaccinazione durante la terapia con leflunomide. Tuttavia, la vaccinazione con vaccini vivi non è raccomandata. I vaccini vivi possono essere utilizzati dopo almeno 6 mesi dall'interruzione della leflunomide.

Warfarin (e derivati della cumarina): sono stati segnalati casi di prolungamento del tempo di protrombina con la somministrazione concomitante di warfarin e leflunomide. In uno studio di farmacologia clinica è stata osservata un'interazione farmacodinamica. Per questo motivo, si raccomanda un attento controllo e il monitoraggio del valore dell'INR in caso di somministrazione concomitante di warfarin.

Alimentazione: l'assorbimento non è influenzato dall'assunzione di cibo.

A causa del potenziamento degli effetti epatotossici, si raccomanda di evitare il consumo di alcol durante il trattamento con leflunomide.

L'elevato legame proteico di A771726 potrebbe portare allo spiazzamento di altri medicamenti fortemente legati alle proteine.

Effetto di altri medicamenti su leflunomide

Studi di inibizione in vitro su microsomi epatici umani dimostrano che gli enzimi del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C19 e 3A4 sono coinvolti nella metabolizzazione della leflunomide. Uno studio di interazione in vivo con leflunomide e cimetidina (debole inibitore non specifico del citocromo P450 (CYP)) ha dimostrato l'assenza di un effetto significativo sull'esposizione ad A771726.

La somministrazione contemporanea di una singola dose di leflunomide e di dosi multiple di rifampicina (induttore non specifico del citocromo P-450) non ha comportato alcun cambiamento nella farmacocinetica della leflunomide e del suo metabolita minore TFMA nei soggetti. Al contrario, il livello plasmatico di A771726 è aumentato di circa il 40% senza variazioni significative dell'AUC. Il meccanismo responsabile non è ancora chiaro. Tuttavia, nei pazienti che ricevono leflunomide in combinazione con rifampicina, deve essere considerata la possibilità che i livelli plasmatici di leflunomide continuino ad aumentare dopo la somministrazione di dosi multiple.

La somministrazione di colestiramina o di carbone attivo provoca una rapida e significativa diminuzione del livello plasmatico di A771726. Non somministrare colestiramina o carbone attivo durante la terapia con leflunomide. È probabile che il meccanismo si basi sull'interruzione della circolazione enteroepatica e/o su una dialisi gastrointestinale di A771726.

Se il paziente è già in trattamento con antinfiammatori non steroidei (FANS) e/o corticosteroidi, questi possono essere continuati dopo l'inizio della terapia con leflunomide.

Effetto di leflunomide su altri medicamenti

Substrati di BCRP (Breast Cancer Resistance Potein): sebbene con A771726 sia stata osservata un'interazione farmacocinetica con un substrato della BCRP (rosuvastatina), in 12 pazienti non è stata riscontrata alcuna interazione farmacocinetica tra leflunomide (da 10 a 20 mg al giorno) e metotrexato (un substrato della BCRP; da 10 a 25 mg alla settimana).

Studi di interazione in vivo hanno dimostrato che non esiste un'interazione significativa tra leflunomide e i contraccettivi orali trifasici. Tuttavia, è stata osservata un'interazione farmacocinetica tra contraccettivi orali (0,03 mg di etinilestradiolo e 0,15 mg di levonorgestrel) e A771726. Sebbene non si preveda che questa interazione influisca sull'efficacia dei contraccettivi, si deve prestare attenzione al tipo di contraccettivo orale prescritto.

Con A771726 sono stati condotti studi di interazione farmacocinetica e farmacodinamica, descritti di seguito.

Gli studi hanno dimostrato l'inibizione in vivo del CYP2C8 da parte di A771726. Per questo motivo, si raccomanda di monitorare i pazienti in trattamento concomitante con medicamenti metabolizzati dal CYP2C8, ad es. repaglinide, paclitaxel, pioglitazone o rosiglitazone, in quanto esiste il rischio di un aumento dell'esposizione a questi medicamenti.

I risultati di questi studi suggeriscono che A771726 ha un debole effetto induttore sul CYP1A2 in vivo. I medicamenti che vengono metabolizzati dal CYP1A2 (ad es. duloxetina, alosetron, teofillina e tizanidina) devono essere usati con cautela in concomitanza con leflunomide, in quanto l'efficacia di questi medicamenti può essere ridotta.

Effetto sui substrati di BCRP e/o OATP (Organic Anion Transporting Peptide) B1 e B3: in caso di uso concomitante con rosuvastatina, non si deve superare la dose di 10 mg/die. Il trattamento concomitante con altri substrati di BRCP (metotrexato, topotecan, sulfasalazina, daunorubicina, doxorubicina) e della famiglia OATP, in particolare con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad es. simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotrexato, nateglinide, repaglinide, rifampicina), richiede cautela. I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di sovraesposizione ai medicamenti e deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di questi medicamenti.

Gravidanza

Negli studi sugli animali si sono verificati danni al feto. A771726 è teratogeno nei ratti e nei conigli e potrebbe causare malformazioni fatali anche nei feti umani.

L'Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) ha condotto uno studio prospettico sugli esiti della gravidanza per valutare il rischio di malformazioni congenite e altri effetti avversi derivanti dall'esposizione involontaria alla leflunomide durante i primi tre mesi di gravidanza. A questo scopo, le gestanti partecipanti allo studio sono state divise in tre gruppi: donne con diagnosi di artrite reumatoide che avevano ricevuto almeno 1 dose di leflunomide (n = 64) e, come confronto, soggetti con la stessa malattia che non erano stati esposti a leflunomide durante la gravidanza (n = 108) e donne incinte sane (n = 78). L'esposizione accidentale alla leflunomide nei primi tre mesi di gravidanza, seguita dall'interruzione del trattamento e da una procedura di washout con colestiramina, è stata associata a danni strutturali maggiori nel 5,4% dei nati vivi (contro il 4,2% nel gruppo con malattia corrispondente e il 4,2% nel gruppo di donne incinte sane).

I risultati dello studio, che è stato interrotto prematuramente a causa della diminuzione del numero di soggetti, non modificano la controindicazione originale per la leflunomide in gravidanza. In particolare, lo studio non ha chiarito i potenziali rischi della leflunomide durante lo sviluppo embrionale, poiché tutti i soggetti nel gruppo con esposizione alla leflunomide hanno interrotto il trattamento quando hanno saputo della loro gravidanza. Quasi tutti i soggetti sono stati sottoposti ad almeno una procedura die washout e nella maggior parte dei casi non c'è stata alcuna esposizione alla leflunomide dopo il 3° mese post-concepimento.

La leflunomide non deve essere somministrata a donne in gravidanza e a donne in età fertile che non utilizzano contraccettivi affidabili durante il trattamento con leflunomide, e fino a quando i livelli non scendono al di sotto di 0,02 mg/l (periodo di attesa o misure di washout, vedere sotto). Prima di iniziare il trattamento con leflunomide si deve escludere un'eventuale gravidanza.

Nelle donne in età fertile, si raccomanda di utilizzare Leflunomid Gebro compresse rivestite con film solo dopo aver garantito una contraccezione affidabile. In uno studio sull'uso concomitante di leflunomide e di un contraccettivo orale trifasico contenente 30 µg di etinilestradiolo in volontarie sane, non è stata osservata alcuna compromissione dell'efficacia contraccettiva e la farmacocinetica di A771726 è rimasta nell'intervallo previsto.

Le pazienti devono essere informate che, in caso di ritardo mestruale o di qualsiasi altro sospetto di gravidanza, devono contattare immediatamente il proprio medico per effettuare un test di gravidanza. In caso di esito positivo, il medico e la paziente devono discutere insieme i rischi per la gravidanza.

Se la procedura di washout (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») viene avviata immediatamente dopo che è stato notato il ritardo mestruale, la rapida riduzione dei livelli ematici del metabolita attivo può ridurre il rischio che la leflunomide rappresenta per il feto.

Se una donna in terapia con leflunomide desidera una gravidanza, si raccomanda di rispettare un periodo di attesa (vedere sotto) o l'avvio di una procedura di washout, per garantire che il feto non sia esposto a concentrazioni tossiche di A771726 (concentrazione soglia inferiore a 0,02 mg/l).

Periodo di attesa

Il livello plasmatico di A771726 può essere superiore a 0,02 mg/l per un periodo prolungato. Il valore dovrebbe scendere al di sotto di 0,02 mg/l circa 2 anni dopo la fine della terapia con leflunomide.

Dopo un periodo di attesa di 2 anni, viene determinato per la prima volta il livello plasmatico di A771726. Successivamente, il livello plasmatico di A771726 viene controllato nuovamente dopo almeno 14 giorni. Se entrambi i valori sono inferiori a 0,02 mg/l, il rischio teratogeno è insignificante.

Tra il primo valore inferiore a 0,02 mg/l e la fecondazione deve essere osservato un periodo di attesa di un mese e mezzo.

Ulteriori informazioni sugli esami di controllo possono essere richieste al titolare dell'omologazione o al suo rappresentante locale (cfr. «Titolare dell'omologazione»).

Le donne in età fertile devono essere informate che è necessario un periodo di attesa di 2 anni dopo la fine del trattamento prima di poter prendere in considerazione una gravidanza. Se un periodo di attesa di 2 anni con impiego di un contraccettivo affidabile non è possibile, si può consigliare la profilassi con misure di washout.

Allattamento

Negli studi sugli animali, è stato dimostrato che la leflunomide o i suoi metaboliti passano nel latte materno. Pertanto, non allattare durante la terapia con leflunomide.

La comparsa di vertigini può compromettere la capacità di concentrazione e di reazione del paziente. In questo caso, i pazienti non devono guidare veicoli o utilizzare macchine.

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione MedDRA. La loro frequenza è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000), molto raro (< 1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Raro: infezioni gravi, tra cui sepsi, talvolta fatali.

Gli immunosoppressori possono aumentare la suscettibilità alle infezioni, comprese quelle opportunistiche. Pertanto, l'incidenza complessiva di infezioni come rinite, bronchite o polmonite può aumentare.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)

È noto che il rischio di malattie maligne e soprattutto di sindromi linfoproliferative aumenta con l'uso di alcuni immunosoppressori.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: leucopenia con leucociti > 2 G/l.

Occasionalmente: anemia, trombocitopenia moderata (piastrine < 100 G/l).

Raramente: leucopenia grave con leucociti < 2 G/l, eosinofilia e pancitopenia (probabilmente attraverso un meccanismo antiproliferativo).

Molto raramente: agranulocitosi.

L'uso recente, concomitante o successivo di sostanze potenzialmente mielotossiche può essere associato a un aumento del rischio di effetti ematologici.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni allergiche.

Molto raramente: gravi reazioni anafilattiche/anafilattoidi e vasculiti (compresa vasculite cutanea necrotizzante).

Non nota: lupus eritematoso disseminato o reazioni simil-lupoide.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento dei livelli di CPK (creatinfosfochinasi).

Non comune: ipokaliemia, iperlipidemia o ipofosfatemia. In generale, il livello di acido urico diminuisce.

Raro: aumento dei livelli di LDH (lattato deidrogenasi).

Disturbi psichiatrici

Non comune: stati di ansia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, vertigini, parestesie e occasionalmente disturbi del gusto.

Molto raro: neuropatia periferica.

Patologie cardiache

Comune: aumento della pressione arteriosa. Raramente grave ipertensione arteriosa.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: polmonite interstiziale con possibile esito letale.

Casi isolati: ipertensione polmonare.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea 17,5%.

Comune: nausea, dolore addominale, vomito e malattie della mucosa orale (ad es. stomatite aftosa o afte orali), colite, compresa colite microscopica (ad es. colite linfocitica) e colite collagenosica.

Molto raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei valori epatici [transaminasi (soprattutto ALAT), più raramente gamma-GT, fosfatasi alcalina o bilirubina].

Raro: epatite, ittero/colestasi e molto raramente danni epatici gravi, in particolare insufficienza epatica acuta e necrosi epatica acuta con possibile esito letale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: aumento della perdita di capelli, esantema (soprattutto esantema maculopapulare), prurito, eczema e pelle secca.

Non comune: orticaria.

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell, eritema polimorfo.

Non nota: lupus eritematoso cutaneo, psoriasi pustolosa o peggioramento della psoriasi; ulcera cutanea, DRESS (esantema da medicamenti con eosinofilia e sintomi sistemici).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: è stata osservata tenosinovite, occasionalmente rottura del tendine, ma non è stato possibile dimostrare una relazione causale.

Patologie renali e urinarie

Non nota: insufficienza renale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non nota: diminuzione lieve e reversibile della concentrazione, del numero e della motilità degli spermatozoi.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: perdita di appetito, peso diminuito (generalmente non significativo), astenia.

Altre indicazioni

Il metabolita attivo A771726 ha un'emivita lunga, da 1 a 4 settimane. Pertanto, gli effetti indesiderati possono insorgere o persistere anche dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide. Se si verifica un effetto indesiderato grave o se A771726 deve essere eliminato rapidamente dall'organismo per qualsiasi altra ragione, è necessario avviare, continuare o eventualmente ripetere le misure di eliminazione come descritto in «Posologia eccessiva», a seconda delle condizioni cliniche del paziente.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio cronico con una dose giornaliera di Leflunomid Gebro compresse rivestite con film cinque volte superiore a quella raccomandata e di sovradosaggio acuto in bambini e adulti. Nella maggior parte dei casi non si sono manifestati effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati verificatisi erano in linea con il profilo di tollerabilità abituale della leflunomide: dolore addominale, nausea, diarrea, aumento degli enzimi epatici, anemia, leucopenia, prurito ed eruzione cutanea.

Trattamento

In caso di significativo sovradosaggio o avvelenamento, è necessario somministrare colestiramina o carbone attivo. La somministrazione orale di 8 g di colestiramina tre volte al giorno per 24 ore a tre soggetti ha ridotto i livelli plasmatici di A771726 di circa il 40% entro 24 ore e del 49–65% entro 48 ore.

La somministrazione di carbone attivo (polvere preparata come sospensione) per via orale o mediante sondino nasogastrico (50 g ogni 6 ore per 24 ore) ha ridotto i livelli plasmatici di A771726 del 37% entro 24 ore e del 48% entro 48 ore.

Queste misure di eliminazione possono essere ripetute a seconda delle condizioni cliniche del paziente. Con colestiramina o carbone attivo, l'eliminazione è completa dopo circa 11 giorni. Il tempo di washout può variare a seconda degli elementi clinici o dei parametri di laboratorio.

Studi su pazienti in emodialisi o in dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD) hanno dimostrato che il principale metabolita della leflunomide, A771726, non è dializzabile.

Codice ATC

L04AK01

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

La leflunomide è un profarmaco. Il metabolita attivo A771726 inibisce la sintesi delle pirimidine e le tirosin chinasi recettoriali. L'esatto meccanismo d'azione dell'immunosoppressione non è ancora chiaro.

Dopo la stimolazione con mitogeni, A771726 inibisce in vitro la proliferazione dei linfociti T, la sintesi del DNA e l'espressione di determinati antigeni di superficie e nucleari direttamente correlati all'attivazione e alla proliferazione dei linfociti T. A771726 inibisce in modo dose-dipendente la proliferazione stimolata da mitogeni dei monociti umani periferici (PBMC) e la proliferazione di linee cellulari umane e murine modificate. Questo effetto antiproliferativo è abolito dall'aggiunta di uridina nella coltura cellulare, il che suggerisce un effetto di A771726 sul processo di biosintesi delle pirimidine. Studi di legame con ligando radiomarcato hanno dimostrato che il metabolita attivo si lega all'enzima umano diidroorotato deidrogenasi (DHODH) e lo inibisce.

Efficacia clinica

Nei pazienti con artrite reumatoide è stata osservata una riduzione della velocità di eritrosedimentazione (VES) e dei livelli di proteina C-reattiva (CRP) e fattore reumatoide (RF). Negli studi clinici è stato riscontrato un miglioramento nella scala della sensibilità e del gonfiore delle articolazioni interessate, un miglioramento generale dei sintomi (valutazione dello sperimentatore o autovalutazione del paziente), un miglioramento della capacità funzionale e della qualità della vita. Attualmente, il miglioramento dei parametri radiografici è documentato per 2 anni.

L'efficacia della leflunomide nei pazienti con artrite psoriasica è stata valutata in uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, sulla base dei criteri di risposta PsARC. Questi includono l'effetto di un medicamento sull'infiammazione e sul dolore articolare e la valutazione globale di pazienti e medici. La leflunomide ha portato a un miglioramento significativo dei sintomi rispetto al placebo. Dopo 6 mesi di trattamento, il 59% dei pazienti trattati con leflunomide e il 29,7% dei pazienti trattati con placebo soddisfacevano i criteri di risposta PsARC.

Un miglioramento della malattia reumatica può verificarsi già 4 settimane dopo l'inizio della terapia. Un ulteriore miglioramento delle condizioni cliniche può verificarsi dopo 4–6 mesi di trattamento. La leflunomide è generalmente utilizzata per la terapia a lungo termine.

La leflunomide è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato in 94 pazienti (47 per braccio) affetti da artrite reumatoide idiopatica giovanile (JRA) secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR). I pazienti avevano un'età compresa tra 3 e 17 anni e soffrivano di artrite reumatoide giovanile idiopatica, indipendentemente dai sintomi iniziali della malattia e senza una precedente terapia con metotrexato o leflunomide. Dopo 16 settimane di terapia (fine dello studio), il tasso di risposta secondo la DOI (Definition Of Improvement ≥30%) era del 68% nei pazienti pediatrici trattati con leflunomide e dell'89% nei pazienti trattati con metotrexato.

Studio post-marketing

Uno studio multicentrico, controllato e randomizzato (studio LEADER) ha analizzato l'efficacia clinica del trattamento con leflunomide in termini di tasso di risposta in pazienti affetti da RA (artrite reumatoide) non trattati in precedenza con DMARD (disease-modifying antirheumatic drug) (n = 121). Il criterio di base era la risposta ACR20, che è stata valutata dopo 3 mesi come criterio principale in 2 gruppi di terapia con dosi iniziali diverse (con o senza dose di saturazione). Durante la fase iniziale in doppio cieco di 3 giorni, 2 gruppi paralleli hanno ricevuto rispettivamente 20 mg e 100 mg di leflunomide con il corrispondente placebo. La fase iniziale è stata seguita da una fase di mantenimento in aperto di 3 mesi, durante la quale i 2 gruppi hanno ricevuto 20 mg di leflunomide al giorno. L'efficacia della leflunomide è stata confermata in questo studio. Tuttavia, nella popolazione studiata non è stato riscontrato un beneficio globale aggiuntivo del trattamento con la dose di saturazione. Al termine dello studio, il tasso di risposta ACR20 è stato del 58,5% nel gruppo con dose di saturazione rispetto al 77,8% nel gruppo senza dose di saturazione (p = 0,025). Quando sono stati esaminati i criteri secondari (ACR50, ACR70, DAS28), non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra i due gruppi con una soglia di probabilità di 0,05. In più della metà dei soggetti è stata osservata una risposta clinica nel primo mese di trattamento. Dopo 30 giorni, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra i due gruppi di trattamento in nessuno dei criteri di efficacia.

I dati di sicurezza ottenuti nei 2 gruppi di trattamento erano coerenti con il profilo di sicurezza noto della leflunomide. Tuttavia, i pazienti che avevano ricevuto la dose di saturazione di 100 mg di leflunomide tendevano a presentare con una maggiore frequenza disturbi gastrointestinali e un aumento degli enzimi epatici.

La leflunomide non è rilevabile in concentrazioni misurabili nel plasma. Tutti i dati si riferiscono alla concentrazione del metabolita attivo.

Sulla base di studi con somministrazione ripetuta in pazienti con artrite reumatoide, sembra che i parametri farmacocinetici siano rimasti lineari durante l''intera fase iniziale degli studi clinici (100 mg al giorno per 3 giorni) e con dosi giornaliere di mantenimento di 5–25 mg. In questi studi, l'effetto clinico è risultato strettamente correlato al livello plasmatico di A771726 e alla dose giornaliera di leflunomide. Fattori come l'età, il sesso e l'altezza non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla clearance di A771726.

Assorbimento

La leflunomide viene assorbita rapidamente (emivita di assorbimento di 0,45 ore in volontari sani) e quasi completamente. Non sono stati condotti studi sulla biodisponibilità assoluta della leflunomide negli esseri umani. La biodisponibilità relativa rispetto alla sospensione è di circa l'80–90%. Negli studi con preparato radiomarcato, i livelli plasmatici massimi del metabolita attivo A771726 sono stati osservati dopo 5–24 ore. La concentrazione plasmatica media di A771726 allo stato stazionario è di circa 30 µg/ml.

Leflunomid Gebro compresse rivestite con film può essere assunto con il cibo, poiché i valori di AUC e C_max a digiuno e postprandiali sono bioequivalenti.

Distribuzione

Il metabolita attivo A771726 ha mostrato un elevato legame con l'albumina nel plasma umano sano. La frazione non legata di A771726 era dello 0,62%. Il legame ha mostrato un andamento lineare fino a 573 µg/ml.

Nel plasma di pazienti con artrite reumatoide o insufficienza renale cronica, il legame di A771726 era leggermente inferiore e presentava maggiori fluttuazioni. La frazione non legata era rispettivamente dello 0,8% e dell'1,44%.

In accordo con l'elevato legame alle proteine, A771726 aveva un basso volume apparente di distribuzione (circa 11 l).

Metabolismo

La leflunomide viene rapidamente convertita nel metabolita attivo A771726 mediante un effetto di primo passaggio (apertura dell'anello) nella regione della parete intestinale e del fegato. Il 13% della sostanza madre viene idrossilato ed escreto come glucuronide nelle urine (prevalentemente nelle frazioni da 0 a 24 ore). In uno studio con leflunomide marcata radioattivamente con ¹⁴C in tre volontari sani, non è stato possibile rilevare la sostanza immutata nel plasma, nelle urine o nelle feci. L'unico metabolita radioattivo rilevato nel plasma è stato A771726; non è stata riscontrata una captazione preferenziale negli eritrociti. Metà del metabolita attivo viene degradato a glucuronide (escrezione biliare), l'altra metà viene convertita in acido TFMA-ossanilico o TFMA-glucuronide (4-trifluorometilanilina; escrezione nelle urine). La concentrazione di TFMA (un potenziale cancerogeno) era generalmente correlata alla concentrazione della sostanza madre (circa 1/1000 rispetto alla leflunomide). Il prodotto principale nelle feci era A771726. La biotrasformazione metabolica di A771726 non è controllata da un singolo enzima (Cyp 450) ed è stata rilevata nelle frazioni cellulari microsomiale e citosolica. La TFMA (4-trifluorometilanilina), un metabolita minore, è stata rilevata nel plasma umano, ma a una concentrazione molto bassa rispetto ad A771726, talvolta inferiore al limite di quantificazione (< 10 ng/ml).

Eliminazione

L'escrezione della leflunomide radiomarcata è stata lenta; l'89–94% della radioattività totale applicata è stato escreto entro 28 giorni. Studi di metabolizzazione in vivo e in vitro con leflunomide hanno dimostrato che A771726 viene eliminato per lenta escrezione fecale, presumibilmente mediante secrezione biliare, e nelle urine dopo biotrasformazione metabolica nel metabolita acido ossanilico. La clearance apparente nei volontari sani è stata di circa 0,7 ml/min. Il metabolita A771726 ha un'emivita compresa tra 1 e 4 settimane.

La somministrazione di una sospensione orale di carbone attivo in polvere o di colestiramina determina un rapido aumento della clearance plasmatica di A771726 (cfr. «Posologia eccessiva») con un accorciamento dell'emivita di eliminazione a 24 ore. Si ritiene che ciò avvenga attraverso meccanismi di dialisi gastrointestinale e/o interruzione della circolazione enteroepatica.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è stata osservata alcuna variazione della farmacocinetica.

Bambini

La farmacocinetica di A771726 in seguito alla somministrazione orale di leflunomide è stata studiata in 73 pazienti di età compresa tra 3 e 17 anni con artrite reumatoide idiopatica giovanile. I risultati di un'analisi cinetica della popolazione hanno mostrato che i pazienti con un peso corporeo ≤40 kg hanno una concentrazione plasmatica ridotta di A771726 rispetto ai pazienti adulti con poliartrite reumatoide (concentrazione allo stato stazionario).

Disturbi della funzionalità renale

La leflunomide è stata somministrata in una singola dose orale di 100 mg a tre pazienti in emodialisi e a tre pazienti in dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD). Con l'emodialisi, A771726 è stato eliminato più rapidamente e con un'emivita più breve. I parametri farmacocinetici dei tre pazienti in CAPD erano coerenti con quelli dei volontari sani. L'esperienza nei pazienti con insufficienza renale è limitata. Potenzialmente, nei pazienti con insufficienza renale si potrebbe verificare un aumento della TFMA; tuttavia, le concentrazioni misurate sono sempre state inferiori a 20 µg/ml, cioè in un intervallo che probabilmente non è clinicamente rilevante.

Disturbi della funzionalità epatica

Non ci sono dati sul trattamento di pazienti con insufficienza epatica. Il metabolita attivo A771726 è altamente legato alle proteine e viene eliminato attraverso il metabolismo epatico e la secrezione biliare. Questi processi potrebbero essere compromessi in presenza di una disfunzione epatica (cfr. «Controindicazioni»).

Tossicità cronica

La somministrazione orale ripetuta di leflunomide a topi, ratti, cani e scimmie ha rivelato che i principali organi bersaglio della tossicità sono midollo osseo, sangue, tratto gastrointestinale, pelle, milza, timo e linfonodi. Sono state osservate soprattutto anemia, leucopenia, riduzione della conta piastrinica e insufficienza globale del midollo osseo, che riflettono la modalità d'azione di base della sostanza (inibizione della sintesi del DNA). Negli animali è stata osservata tossicità a dosi equivalenti a quelle terapeutiche nell'uomo.

Cancerogenicità/mutagenicità

La leflunomide non è risultata mutagena. Il metabolita trifluorometilanilina (TFMA) si è dimostrato mutageno in vitro.

In uno studio di cancerogenicità sui ratti, la leflunomide non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno. In uno studio di cancerogenicità sui topi, è stata osservata un'aumentata frequenza di linfomi maligni negli animali maschi del gruppo con dosaggio più elevato, che è stata attribuita all'effetto immunosoppressivo della leflunomide. Nei topi femmina è stato osservato un aumento dose-dipendente dell'incidenza di adenomi bronchiolo-alveolari e carcinomi polmonari. Il significato dei risultati nei topi per l'uso clinico della leflunomide è incerto.

Tossicità per la riproduzione

La leflunomide è risultata embriotossica e teratogena nei ratti e nei conigli a dosi terapeutiche umane. Studi di tossicità con somministrazione ripetuta hanno mostrato effetti tossici sugli organi riproduttivi maschili. La fertilità non è stata compromessa.

Influenza su metodi diagnostici

La rilevazione sierologica di agenti patogeni (virus, batteri, funghi) e l'efficacia dei test cutanei (ad es. test della tubercolina) possono essere compromesse.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

61443 (Swissmedic).

Gebro Pharma AG, 4410 Liestal

Febbraio 2025