BENLYSTA subst sèche 120 mg

Principi attivi

Belimumab.

Sostanze ausiliarie

Acido citrico monoidrato, sodio citrato diidrato, saccarosio, polisorbato 80.

Polvere per soluzione per infusione: ogni flaconcino contiene 120 mg o 400 mg di belimumab liofilizzato (80 mg/ml dopo la ricostituzione).

Benlysta è indicato:

• per la riduzione dell'attività di malattia in pazienti a partire dai 5 anni di età con lupus eritematoso sistemico (LES) attivo, autoanticorpi-positivo, trattati con una terapia di fondo
• per il trattamento della nefrite lupica in pazienti adulti trattati con terapia standard.

Benlysta non è stato studiato in pazienti con lupus attivo severo a carico del sistema nervoso centrale.

Avvertenze generali

Non sono disponibili dati, o i dati disponibili sono insufficienti, sugli effetti del belimumab in pazienti con lupus attivo severo a carico del sistema nervoso centrale. Pertanto Benlysta non è raccomandato per il trattamento di questa malattia.

La terapia con Benlysta deve essere sempre avviata sotto il controllo di un medico con esperienza nel trattamento dei pazienti con LES. Devono essere disponibili le misure di emergenza per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità, tra cui l'anafilassi.

Benlysta viene somministrato come infusione endovenosa e deve essere ricostituito e diluito prima dell'uso (cfr. «Indicazioni per la manipolazione»). Prima dell'infusione endovenosa di Benlysta, si può effettuare una premedicazione con un antistaminico orale, con o senza antipiretico. Benlysta va infuso in 1 ora (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Benlysta non va somministrato come infusione endovenosa rapida né in bolo.

I pazienti devono essere monitorati durante e dopo la somministrazione di Benlysta, per un adeguato periodo di tempo.

Se compare una reazione da infusione, si può ridurre la velocità dell'infusione o interrompere l'infusione. Interrompere immediatamente l'infusione se compare una reazione indesiderata potenzialmente pericolosa per la vita (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia abituale

Adulti

LES

La posologia raccomandata è di 10 mg/kg ai giorni 0, 14 e 28 e poi una dose di 10 mg/kg a intervalli di 4 settimane.

Se dopo sei mesi di trattamento con Benlysta non si nota alcun miglioramento nel controllo della malattia, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento.

Nefrite lupica

La posologia raccomandata è di 10 mg/kg ai giorni 0, 14 e 28 e poi una dose di 10 mg/kg a intervalli di 4 settimane.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella sottocutanea

LES

Se un paziente con LES passa dalla somministrazione endovenosa di Benlysta a quella sottocutanea, la prima iniezione sottocutanea da 200 mg deve essere somministrata all'incirca 2 settimane dopo l'ultima dose endovenosa (cfr. «Farmacocinetica»).

Nefrite lupica

Se un paziente con nefrite lupica passa dalla somministrazione endovenosa di Benlysta a quella sottocutanea, la prima dose sottocutanea da 200 mg deve essere somministrata 1-2 settimane dopo l'ultima dose endovenosa. Questo passaggio può avvenire in qualsiasi momento dopo la somministrazione delle prime due dosi endovenose (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

LES

La posologia raccomandata nei bambini dai 5 anni d'età e negli adolescenti è di 10 mg/kg ai giorni 0, 14 e 28 e poi una dose di 10 mg/kg a intervalli di 4 settimane.

Se dopo sei mesi di trattamento con Benlysta non si nota alcun miglioramento nel controllo della malattia, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento.

Non sono disponibili dati sull'efficacia e sulla sicurezza nei bambini di età inferiore ai 6 anni con LES.

Nefrite lupica

L'efficacia e la sicurezza del belimumab nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni d'età non sono state valutate. Per questo, l'uso di Benlysta non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti con nefrite lupica.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi formali con belimumab in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Tuttavia è probabile che nei pazienti con tale compromissione non sia necessario un aggiustamento della dose (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi formali con belimumab in pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Il belimumab è stato studiato in un numero limitato di pazienti affetti da LES con compromissione della funzionalità renale. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non è necessario alcun aggiustamento della dose (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti anziani

Benché siano disponibili solo dati limitati, non si raccomandano aggiustamenti della dose (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Ipersensibilità al belimumab o a una delle sostanze ausiliarie.

I dati disponibili non confermano la sicurezza e l'efficacia del rituximab quando somministrato in concomitanza con belimumab in pazienti con LES (cfr. «Proprietà/effetti - Efficacia clinica»).

Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di Benlysta con altre terapie mirate alle cellule B.

Reazioni da infusione e ipersensibilità

La somministrazione di Benlysta può causare reazioni da infusione e reazioni da ipersensibilità sistemiche che possono essere gravi o fatali e che possono anche essere a insorgenza tardiva, nei giorni successivi.

In caso di reazione grave, la somministrazione di Benlysta deve essere interrotta e deve essere avviata una terapia medica appropriata. Nei tre studi clinici sul LES, condotti mediante somministrazione endovenosa prima dell'omologazione, è stata segnalata la sospensione definitiva del trattamento nello 0,4% dei pazienti trattati. I pazienti con storia di allergie multiple a medicamenti o ipersensibilità significativa possono presentare un rischio aumentato.

Queste reazioni si sviluppano più spesso nel corso delle prime due somministrazioni e tendono a comparire più raramente nelle somministrazioni successive.

Si è osservata una comparsa ritardata delle reazioni da ipersensibilità, così come una ricomparsa di reazioni clinicamente significative dopo un'iniziale regressione dei sintomi dopo il trattamento.

I pazienti in trattamento con Benlysta devono essere avvisati che nel giorno di somministrazione o anche a diversi giorni di distanza possono manifestarsi reazioni da ipersensibilità e devono essere informati dei possibili segni e sintomi e della possibilità di una recidiva. I pazienti devono essere avvisati dei potenziali rischi di tali reazioni e dell'importanza di consultare immediatamente un medico. I sintomi includono ad es. reazione anafilattica, bradicardia, ipotensione, angioedema e dispnea. Possono manifestarsi reazioni da ipersensibilità tardive o ritardate con sintomi quali eruzione cutanea o orticaria, nausea, febbre, stanchezza, mialgia, cefalea e dolore agli arti nonché edema del volto. I pazienti devono essere invitati a segnalare immediatamente tutti i sintomi di tali reazioni.

Negli studi clinici sono state segnalate reazioni da infusione nel 17% dei pazienti trattati con belimumab e nel 15% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo (compresi casi gravi di anafilassi, ipotensione, angioedema, orticaria o eruzione cutanea, prurito e dispnea, bradicardia, mialgia, cefalea, febbre, ipertensione, capogiro e artralgia). Meno dell'1% dei pazienti ha avuto reazioni gravi da infusione e da ipersensibilità. Per questo, i pazienti devono essere monitorati durante e dopo la somministrazione di Benlysta, per un adeguato periodo di tempo.

Prima dell'infusione di Benlysta, si può effettuare una premedicazione con un antistaminico orale, con o senza antipiretico. Non è stato sufficientemente chiarito se la premedicazione riduca la frequenza e la gravità delle reazioni da infusione.

Infezioni

Come per altri immunomodulatori, anche il meccanismo d'azione del belimumab può aumentare il rischio di sviluppo di infezioni, comprese quelle opportunistiche.

In uno studio di sicurezza di fase IV controllato con placebo sul belimumab somministrato per via endovenosa, la frequenza delle infezioni fatali nel corso di un anno è stata superiore nei pazienti trattati con belimumab rispetto a placebo (0,45% con belimumab, 0,15% con placebo). Dallo studio sono stati esclusi i pazienti che nei 60 giorni precedenti l'inizio dello studio erano affetti da una infezione acuta o cronica attiva che richiedeva una terapia specifica. Le infezioni fatali con belimumab si sono verificate principalmente durante le prime 20 settimane di trattamento e hanno interessato in misura maggiore pazienti con elevata attività di malattia (SELENA-SLEDAI ≥10) e pazienti trattati in concomitanza con corticosteroidi (>7,5 mg/giorno di prednisone equivalente). Dopo un anno, la mortalità complessiva con belimumab è risultata comparabile a quella con placebo. Nel complesso, l'incidenza di infezioni gravi nei gruppi belimumab e placebo è risultata simile.

I pazienti che durante il trattamento con Benlysta sviluppano un'infezione devono essere strettamente monitorati e si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia immunosoppressiva. I medici devono consigliare ai pazienti di consultare il medico se compaiono i sintomi di un'infezione. È richiesta cautela quando si prende in considerazione l'uso di Benlysta in pazienti con storia di infezioni gravi o croniche. Il trattamento con Benlysta non deve essere iniziato in pazienti con infezioni attive clinicamente rilevanti.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP)

In pazienti con LES trattati con immunosoppressori, tra cui Benlysta, è stata segnalata l'insorgenza di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) con conseguenti deficit neurologici, talvolta con esito fatale. In linea di principio, nei pazienti che per la prima volta sviluppano segni e sintomi neurologici o che presentano un peggioramento di disturbi neurologici preesistenti si deve prendere in considerazione l'eventualità di una LMP. Se clinicamente indicato, i pazienti in questione devono essere indirizzati a un neurologo o a un altro specialista qualificato per una valutazione. Se si sospetta una LMP, la terapia immunosoppressiva, compreso Benlysta, deve essere sospesa fin quando la presenza di LMP non viene esclusa. Se la LMP viene confermata, la terapia a base di immunosoppressori, compreso Benlysta, deve essere interrotta.

Rischio di patologie maligne

Come per altri immunomodulatori, anche il meccanismo d'azione del belimumab può potenzialmente aumentare il rischio di malattie tumorali. Negli studi clinici non sono emerse differenze nella frequenza di patologie maligne tra i gruppi trattati con belimumab e quelli che hanno ricevuto il placebo.

Vaccinazioni

Nei 30 giorni precedenti o nel corso del trattamento con Benlysta non devono essere somministrati vaccini vivi, in quanto non ne è stata dimostrata la sicurezza clinica. Non sono disponibili dati relativi alla trasmissione secondaria di infezioni da persone che hanno ricevuto vaccini vivi a pazienti trattati con Benlysta. Dato il suo meccanismo d'azione, il belimumab potrebbe interferire con la risposta all'immunizzazione. Pertanto si deve considerare di lasciar trascorrere un adeguato intervallo di tempo tra la vaccinazione di richiamo e l'inizio del trattamento con Benlysta.

Tuttavia, in uno studio che ha valutato la risposta a un vaccino pneumococcico 23-valente, le risposte immunitarie ai differenti sierotipi rilevate dopo 4 settimane nei pazienti con LES trattati con belimumab e nei pazienti con LES che al momento della vaccinazione non ricevevano alcun trattamento sono risultate complessivamente simili. Questo studio non ha valutato il mantenimento della risposta immunitaria su un periodo prolungato. Dati limitati suggeriscono che il belimumab non influisca in modo rilevante sul mantenimento di una risposta immunitaria protettiva alle immunizzazioni effettuate prima della somministrazione del belimumab.

Non sono disponibili dati conclusivi sulla risposta vaccinale e sul mantenimento di una reazione immunitaria protettiva nei bambini e negli adolescenti in trattamento con belimumab.

Disturbi psichiatrici, depressione e suicidalità

Nel corso di studi clinici controllati con somministrazione endovenosa e sottocutanea, in pazienti trattati con belimumab sono stati segnalati con maggiore frequenza disturbi psichiatrici (depressione, ideazione suicidaria e comportamento suicida), inclusi anche un caso di suicidio in un paziente trattato con 10 mg/kg e un caso di suicidio in un paziente trattato con 1 mg/kg (cfr. «Effetti indesiderati»).

Prima dell'inizio del trattamento con belimumab, il medico deve valutare attentamente il rischio di depressione o suicidio del paziente sulla base della sua storia clinica e del suo attuale stato psichiatrico, continuando a monitorarlo nel corso del trattamento. Il medico deve invitare il paziente (ed eventualmente chi lo assiste) a contattarlo in caso di nuova comparsa o peggioramento di sintomi psichiatrici. Nei pazienti che presentano tali sintomi, si deve valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio di un'eventuale prosecuzione del trattamento con belimumab.

Lupus eritematoso sistemico nei bambini e negli adolescenti

I bambini presentano più spesso un decorso atipico della malattia, in particolare possono comparire delle severe riacutizzazioni della malattia. Al contrario del lupus eritematoso sistemico da fattori poligenetici degli adulti, il quadro clinico nella popolazione pediatrica, in particolare nei bambini al di sotto dei 12 anni, può essere dovuto a difetti monogenetici del sistema immunitario che richiedono una terapia specifica mirata. Nei bambini con lupus eritematoso sistemico, questi difetti genetici vanno accertati prima di prendere in considerazione una terapia con Benlysta.

Non sono stati effettuati studi d'interazione con belimumab e altri medicamenti.

In studi clinici su pazienti con LES, l'uso concomitante di micofenolato mofetile, ciclofosfamide, azatioprina e idrossiclorochina non ha influenzato significativamente la farmacocinetica del belimumab (somministrato per via endovenosa o sottocutanea). Anche un ampio spettro di altri medicamenti concomitanti (antinfiammatori non steroidei, aspirina e inibitori della HMG-CoA reduttasi) non ha influenzato in misura significativa la farmacocinetica del belimumab. Dall'analisi farmacocinetica di popolazione è emerso che la co-somministrazione di steroidi e ACE-inibitori con belimumab somministrato per via endovenosa, non però per via sottocutanea, ha determinato un aumento significativo della clearance sistemica del belimumab (rispettivamente 6,0% e 8,5%).

Donne in età fertile/contraccezione femminile

Nei casi in cui sulla base di una valutazione del rapporto rischio-beneficio (vedere sotto) è indicata una contraccezione, le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive adeguate durante il trattamento con Benlysta e per almeno quattro mesi dall'ultima somministrazione di Benlysta.

Gravidanza

I dati relativi all'uso di belimumab in donne in gravidanza sono limitati. I dati post-marketing provenienti da un registro prospettico delle gravidanze hanno fornito informazioni sulla gravidanza di donne che avevano ricevuto belimumab. A causa delle ridotte dimensioni del campione raggiunte, da questo registro non si possono trarre conclusioni definitive su un possibile rischio di malformazioni congenite dopo l'esposizione al belimumab.

Gli anticorpi della classe delle immunoglobuline G (IgG), compreso il belimumab, possono attraversare la placenta. Benlysta deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto.

Con l'uso di belimumab sono state osservate malformazioni congenite in donne in gravidanza. Tuttavia, i dati limitati disponibili non consentono conclusioni in merito a un nesso causale.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti in termini di tossicità materna o sul decorso della gravidanza o sullo sviluppo embrionale e fetale. I risultati correlati al trattamento erano limitati a riduzioni reversibili del numero di cellule B in giovani scimmie (cfr. «Dati preclinici»). La riduzione del numero di cellule B nei lattanti può compromettere la risposta ai vaccini (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Allattamento

La sicurezza di Benlysta quando usato durante l'allattamento non è documentata. Non sono disponibili dati sull'escrezione di belimumab nel latte materno o sull'assorbimento sistemico di belimumab dopo assunzione orale. Tuttavia, in macachi di Giava belimumab è stato escreto nel latte materno.

Per le madri che allattano si raccomanda, durante il trattamento con Benlysta, di prendere in considerazione la possibilità di interrompere l'allattamento al seno, tenendo conto sia dei benefici dell'allattamento per il bambino sia dei benefici della terapia per la donna, nonché degli eventuali possibili effetti indesiderati sul bambino allattato al seno correlati a Benlysta o alla patologia di base della madre. Per quanto riguarda la valutazione del rischio per il bambino allattato al seno occorre eventualmente consultare un pediatra.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di belimumab sulla fertilità umana. Non sono stati effettuati studi sugli animali per valutare gli effetti sulla fertilità maschile e femminile (cfr. «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi per valutare gli effetti di belimumab sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. La farmacologia di belimumab non lascia supporre una compromissione di queste attività.

Nel valutare la capacità del paziente di svolgere attività che richiedono capacità di giudizio e abilità motorie e cognitive, occorre tenere conto delle sue condizioni cliniche e del profilo di sicurezza di belimumab.

Adulti

La sicurezza del belimumab nei pazienti con LES è stata valutata in 3 studi pre-omologazione, controllati con placebo e con somministrazione endovenosa, in un successivo studio regionale controllato con placebo con somministrazione endovenosa e in uno studio controllato con placebo con somministrazione sottocutanea nonché in due studi controllati con placebo, successivi all'immissione in commercio, con somministrazione endovenosa. La sicurezza nei pazienti con nefrite lupica è stata valutata in uno studio controllato con placebo con somministrazione endovenosa.

I dati presentati di seguito si basano sul trattamento per via endovenosa di 674 pazienti con LES che hanno partecipato ai tre studi clinici pre-omologazione e di 470 pazienti inclusi nel successivo studio controllato con placebo (10 mg/kg somministrati nell'arco di 1 ora nei giorni 0, 14, 28 e successivamente ogni 28 giorni per 52 settimane), nonché sul trattamento per via sottocutanea di 556 pazienti con LES (200 mg una volta alla settimana per un massimo di 52 settimane). I dati di sicurezza riportati per il trattamento endovenoso comprendono anche dati che per alcuni pazienti con LES vanno oltre le 52 settimane. Sono presenti anche i dati di 224 pazienti con nefrite lupica che hanno ricevuto Benlysta per via endovenosa (10 mg/kg per un massimo di 104 settimane). Inoltre sono stati presi in considerazione i dati delle notifiche nella fase di post-marketing. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto anche uno o più dei seguenti medicamenti concomitanti per il trattamento del LES: corticosteroidi, immunomodulatori, antimalarici, antinfiammatori non steroidei.

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono indicati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e per frequenza. Sono state utilizzate le seguenti categorie di frequenza:

Molto comune: ≥1/10

Comune: ≥1/100, <1/10

Non comune: ≥1/1000, <1/100

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni (70%).

Comune: rinofaringite, bronchite, faringite, cistite, gastroenterite virale.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: leucopenia.

Patologie cardiache

Non comune: bradicardie.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazione da ipersensibilità.

Non comune: reazione anafilattica, angioedema, ipogammaglobulinemia.

Possono manifestarsi reazioni da ipersensibilità tardive o ritardate con sintomi quali eruzione cutanea o orticaria, nausea, febbre, stanchezza, mialgia, cefalea e dolore agli arti nonché edema facciale.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione.

Non comune: ideazione suicidaria, comportamento suicida.

Patologie del sistema nervoso

Comune: emicrania.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (15%), diarrea (12%).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolori agli arti.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: piressia, reazioni da infusione o iniezione, insonnia.

Bambini e adolescenti

Il profilo degli effetti collaterali nei pazienti pediatrici si basa sui dati di sicurezza provenienti da uno studio controllato con placebo di 52 settimane, in cui 53 pazienti con LES hanno ricevuto, oltre a una terapia concomitante, Benlysta 10 mg/kg per via endovenosa ai giorni 0, 14 e 28 e poi ogni 28 giorni. Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici corrispondeva a quello osservato negli studi clinici sugli adulti.

Descrizione di effetti collaterali selezionati

Immunogenicità

In entrambi gli studi di fase III nel LES con somministrazione endovenosa, 4 pazienti su 563 (0,7%) nel gruppo trattato con 10 mg/kg e 27 pazienti su 559 (4,8%) nel gruppo trattato con 1 mg/kg hanno sviluppato anticorpi anti-belimumab persistenti. La frequenza riportata per il gruppo trattato con 10 mg/kg è probabilmente inferiore a quella effettiva, poiché la sensibilità del test è ridotta in presenza di concentrazioni elevate del medicamento.

Anticorpi neutralizzanti sono stati osservati in 3 pazienti con LES che hanno ricevuto belimumab 1 mg/kg (per via endovenosa).

Nello studio di fase III con somministrazione sottocutanea non è stata osservata formazione di anticorpi anti-belimumab nei 556 pazienti con LES che hanno ricevuto belimumab (200 mg una volta alla settimana) durante il periodo controllato con placebo di 52 settimane.

Dato l'esiguo numero di pazienti con test positivo agli anticorpi anti-belimumab, non è possibile trarre conclusioni definitive sull'effetto dell'immunogenicità sulla farmacocinetica di belimumab.

Nello studio sulla nefrite lupica, in cui 224 pazienti hanno ricevuto Benlysta 10 mg/kg per via endovenosa, non sono stati rilevati anticorpi anti-belimumab.

In uno studio su 53 pazienti pediatrici con LES, non si è avuto in nessun caso lo sviluppo di anticorpi anti-belimumab.

Decessi

Negli studi clinici controllati con somministrazione endovenosa, si sono verificati 14** decessi tra i pazienti con LES trattati per un massimo di 52 settimane: 6/673 pazienti trattati con belimumab 1 mg/kg, 0/111 pazienti trattati con belimumab 4 mg/kg, 6/674 pazienti trattati con belimumab 10 mg/kg e 3/675 pazienti che ricevevano il placebo. Le più comuni cause di morte sono state quelle attese in una popolazione con LES, tra cui infezioni, riacutizzazione del lupus/della malattia, cause cardiovascolari e suicidio. Non si sono verificati altri decessi tra i pazienti trattati fino a 76 settimane.

[** Dopo la fine dello studio, nel gruppo trattato con 1 mg/kg si è registrato un ulteriore decesso]

Nello studio di fase III nel LES con somministrazione sottocutanea, nella fase in doppio cieco si sono verificati in totale 5 decessi, di cui 2 (0,7%) nel gruppo placebo e 3 (0,5%) nel gruppo belimumab 200 mg per via sottocutanea. I tre decessi nel gruppo belimumab sono stati tutti dovuti a infezioni, i 2 decessi nel gruppo placebo sono stati dovuti ad arresto cardiaco e a trombocitopenia.

Infezioni

Nei tre studi clinici con somministrazione endovenosa condotti prima dell'immissione in commercio, l'incidenza delle infezioni è stata complessivamente del 70% nel gruppo con belimumab e del 67% nel gruppo con placebo. Le infezioni comparse in almeno il 3% dei pazienti in trattamento con belimumab e con una frequenza di almeno l'1% superiore rispetto ai pazienti trattati con placebo, sono state rinofaringiti, bronchiti, faringiti, cistiti e gastroenteriti virali. Infezioni gravi sono comparse nel 5% dei pazienti sia con belimumab sia con placebo. Le infezioni gravi più frequenti sono state le polmoniti e le infezioni urinarie (frequenza 0,5%). Una parte delle infezioni ha avuto un decorso grave o fatale.

In studi clinici della durata di 18 mesi (dati aggregati per la somministrazione endovenosa e sottocutanea), le infezioni opportunistiche gravi sono state numericamente più frequenti con belimumab (10/2014 [0,5%] rispetto a 0/955 con placebo).

In uno studio di sicurezza post-marketing randomizzato (1:1), in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 52 settimane (BEL115467) su 4003 pazienti con LES, che ha valutato la mortalità ed eventi indesiderati specifici negli adulti, il 3,7% dei pazienti trattati con belimumab 10 mg/kg per via endovenosa e il 4,1% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo hanno sviluppato infezioni gravi. Infezioni fatali si sono verificate nello 0,45% (9/2002) dei pazienti trattati con belimumab e nello 0,15% (3/2001) dei pazienti che hanno ricevuto il placebo, mentre l'incidenza della mortalità complessiva è stata dello 0,50% (10/2002) nel gruppo belimumab e dello 0,40% (8/2001) nel gruppo placebo.

Nello studio sulla nefrite lupica, i pazienti hanno ricevuto una terapia di fondo standard (cfr. «Studi clinici»). Il 13,8% dei pazienti trattati con belimumab e il 17,0% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo hanno manifestato infezioni gravi. Infezioni fatali sono state osservate nello 0,9% (2/224) dei pazienti trattati con belimumab e nello 0,9% (2/224) dei pazienti che hanno ricevuto il placebo.

Disturbi psichiatrici

Nei tre studi clinici pre-omologazione nel LES con somministrazione endovenosa (n=2133) sono stati segnalati più frequentemente eventi psichiatrici durante il trattamento con Benlysta (16%) rispetto a placebo (12%) e si è trattato principalmente di eventi correlati a depressione (6,3% con Benlysta e 4,7% con placebo), insonnia (6,0% con Benlysta e 5,3% con placebo) e ansia (3,9% con Benlysta e 2,8% con placebo). Eventi psichiatrici gravi sono stati segnalati nello 0,8% dei pazienti trattati con Benlysta (0,6% con 1 mg/kg, 1,2% con 10 mg/kg) e nello 0,4% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. La depressione grave ha interessato lo 0,4% (6/1458) dei pazienti trattati con Benlysta e lo 0,1% (1/675) dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. Tra i pazienti trattati con Benlysta si sono registrati due suicidi (0,1%).

In uno studio post-omologazione sul LES, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con somministrazione endovenosa di belimumab 10 mg/kg, sono stati segnalati eventi psichiatrici gravi nell'1,0% (20/2002) dei pazienti trattati con belimumab e nello 0,3% (6/2001) dei pazienti che ricevevano il placebo^. La depressione grave ha interessato lo 0,3% (7/2002) dei pazienti trattati con belimumab e <0,1% (1/2001) dei pazienti che ricevevano il placebo. L'incidenza complessiva di ideazione suicidaria grave, comportamento suicida grave o autolesionismo grave senza intenti suicidi è stata dello 0,7% (15/2002) nel gruppo belimumab e dello 0,2% (5/2001) nel gruppo placebo.

Alla Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS), il 2,4% (48/1974) dei pazienti trattati con belimumab ha indicato idee suicide o comportamento suicida rispetto al 2,0% (39/1988) dei pazienti che ricevevano il placebo. Non sono stati segnalati casi di suicidio in nessun gruppo.

Nel suddetto studio sul LES con somministrazione endovenosa, i pazienti con disturbi psichiatrici in anamnesi non sono stati esclusi.

Per contro, i pazienti con anamnesi nota di disturbi psichiatrici sono stati esclusi dallo studio clinico sul LES con somministrazione sottocutanea; in questo studio sono stati segnalati eventi psichiatrici gravi nello 0,2% (1/556) dei pazienti trattati con belimumab e in nessuno dei pazienti che ricevevano il placebo. In nessun gruppo si sono verificati casi di suicidio o eventi gravi correlati a depressione^. Alla C-SSRS, l'1,3% (7/554) dei pazienti trattati con belimumab e lo 0,7% (2/277) dei pazienti che ricevevano il placebo hanno indicato idee suicide o comportamento suicida.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

L'esperienza con una posologia eccessiva di belimumab è limitata. Gli effetti indesiderati segnalati in associazione a casi di sovradosaggio rispecchiano il profilo di sicurezza noto di belimumab.

Codice ATC

L04AG04

Meccanismo d'azione

Lo stimolatore dei linfociti B (BLyS, noto anche come BAFF e TNFSF13) appartiene alla famiglia dei ligandi del fattore di necrosi tumorale (TNF) ed è la molecola bersaglio di belimumab. Il BLyS inibisce l'apoptosi delle cellule B e ne stimola la proliferazione e la differenziazione in plasmacellule produttrici di immunoglobuline.

Il BLyS è sovraespresso nei pazienti con LES. Esiste una forte associazione tra l'attività di malattia nel LES (misurata sulla base del «Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment‑Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index» [SELENA‑SLEDAI]) e i livelli plasmatici del BLyS.

Il belimumab è un anticorpo monoclonale umano IgG1λ di circa 147 kDa che si lega specificamente al BLyS umano solubile e ne inibisce l'attività biologica. Il belimumab non si lega direttamente alle cellule B ma, legandosi al BLyS e neutralizzandolo, porta all'inibizione della sopravvivenza delle cellule B, anche di quelle B autoreattive, e ne riduce la differenziazione in plasmacellule produttrici di immunoglobuline.

Farmacodinamica

In studi con somministrazione endovenosa o sottocutanea, le concentrazioni mediane di IgG sono diminuite dell'11-15% fino alla settimana 52 nei pazienti con LES trattati con belimumab e del 2,5-0,7% nei pazienti che ricevevano il placebo.

Tra i pazienti affetti da LES con anticorpi anti-dsDNA al basale, nella terapia con belimumab è stata osservata una riduzione già alla settimana 4. Entro la settimana 52, gli anticorpi anti-dsDNA non erano rilevabili nel 16-18% dei pazienti trattati con belimumab rispetto al 7-15% dei pazienti che ricevevano il placebo.

Nei pazienti affetti da LES con bassi livelli di complemento al basale, il trattamento con belimumab ha determinato un aumento dei livelli di complemento (C3 e C4), che è stato osservato già alla settimana 4 e si è mantenuto in seguito. Entro la settimana 52, i livelli di C3 e C4 si sono normalizzati rispettivamente nel 38-42% e nel 44-53% dei pazienti trattati con belimumab, ma solo nel 17-21% e nel 19-20% dei pazienti che ricevevano il placebo.

Alla settimana 52, nei pazienti trattati con belimumab è stata osservata una diminuzione delle cellule B circolanti, delle cellule B transizionali, naive e attivate, delle plasmacellule e del sottogruppo delle cellule B del LES. La riduzione delle cellule B naive, delle plasmacellule e delle plasmacellule a vita breve, così come del sottogruppo delle cellule B del LES era stata osservata già alla settimana 8. Il livello delle cellule della memoria è aumentato inizialmente per poi tornare lentamente ai valori basali entro la settimana 52.

In uno studio di estensione a lungo termine non controllato sul LES con somministrazione endovenosa sono state osservate le cellule B (comprese cellule B naive, cellule B attivate, plasmacellule e il sottogruppo delle cellule B del LES) e le concentrazioni di IgG su un periodo di trattamento superiore a 7 anni. Dopo oltre 7 anni di trattamento è stata osservata una diminuzione marcata, duratura e progressiva dei diversi sottogruppi di cellule B, con una conseguente riduzione mediana delle cellule B naive dell'87%, delle cellule B della memoria del 67%, delle cellule B attivate del 99% e delle plasmacellule del 92%. Dopo circa 7 anni, è stata osservata una diminuzione mediana delle concentrazioni di IgG del 28%, con l'1,6% dei pazienti che ha mostrato un calo delle concentrazioni di IgG al di sotto di 400 mg/dl. L'incidenza degli effetti indesiderati segnalati è rimasta complessivamente stabile o è leggermente diminuita nel corso dello studio.

Dopo il trattamento con Benlysta (10 mg/kg per via endovenosa) o placebo, nei pazienti con nefrite lupica è stato osservato un aumento dei livelli sierici di IgG associato a una diminuzione della proteinuria. Rispetto al placebo, nel gruppo Benlysta è stato osservato un minore aumento del livello sierico delle IgG, come atteso sulla base del noto meccanismo d'azione di belimumab. Alla settimana 104, la percentuale mediana di aumento delle IgG rispetto al basale è stata del 17% per Benlysta e del 37% per il placebo. Le riduzioni osservate degli autoanticorpi, gli aumenti del complemento e le riduzioni delle cellule B circolanti totali e dei sottogruppi di cellule B sono coerenti con quanto emerso negli studi sul LES.

La risposta farmacodinamica osservata in uno studio su pazienti pediatrici con LES era in linea con i dati ricavati negli adulti.

Efficacia clinica

Infusione endovenosa negli adulti con LES

In uno studio di fase II su 449 pazienti in trattamento con belimumab per via endovenosa 1, 4 vs. 10 mg/kg, si è osservato un effetto solo in pazienti ANA-positivi. In due studi di fase III randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (1 mg vs. 10 mg/kg), sono stati inclusi 1684 pazienti con LES attivo con punteggio SELENA‑SLEDAI ≥6 e titolo ANA ≥1:80 e/o positivi per anti-dsDNA [≥30 unità/ml]). Sono stati esclusi dalla partecipazione i pazienti con nefrite lupica attiva severa e lupus severo a carico del sistema nervoso centrale. Sono stati esclusi, inoltre, i pazienti positivi ai test degli anticorpi anti-HIV, degli antigeni di superficie dell'epatite B o degli anticorpi dell'epatite C, nonché i pazienti trapiantati e i pazienti con ipogammaglobulinemia o deficit di IgA.

I pazienti hanno ricevuto una terapia di fondo anti-LES con corticosteroidi, anti-malarici, FANS o altri immunosoppressori. I criteri di esclusione erano una precedente terapia diretta contro le cellule B, un altro medicamento biologico sperimentale nell'anno precedente, infezione da HIV ed epatite B o epatite C attiva. Sia lo studio 1 (76 settimane) che lo studio 2 (52 settimane) avevano endpoint primari alla settimana 52, costituiti da un endpoint composito (SLE Responder Index) e definiti come il soddisfacimento di tutti i seguenti criteri alla settimana 52 rispetto al basale:

• riduzione del punteggio SELENA‑SLEDAI di ≥4 punti e
• nessun nuovo interessamento d'organo al punteggio BILAG-A o più di 1 nuovo interessamento d'organo al punteggio BILAG-B (BILAG=British Isles Lupus Assessment Group)
• nessun peggioramento (aumento ≤0,30 punti) del punteggio PGA (Physician's Global Assessment)

Lo SLE Responder Index si basa sul punteggio SELENA‑SLEDAI come misura oggettiva della riduzione dell'attività globale di malattia, sull'indice BILAG per escludere un peggioramento importante in un dato sistema di organi e sul punteggio PGA, per accertarsi che i miglioramenti nell'attività di malattia non vengano conseguiti a spese delle condizioni generali del paziente.

Lo studio 1 (HGS1006-C1056) è stato condotto principalmente in Nord America e in Europa Occidentale. I partecipanti sono stati distribuiti, in base alle loro origini etniche, come segue: 70% bianchi/caucasici, 14% neri/afroamericani, 13% indigeni d'Alaska o America e 3% asiatici. Come trattamento di fondo, sono stati impiegati tra l'altro corticosteroidi (76%), immunosoppressori (56%) e antimalarici (63%).

Lo studio 2 (HGS1006-C1057) è stato condotto in Sud America, Europa orientale, Asia e Australia. I partecipanti erano distribuiti, in base alle loro origini etniche, come segue: 38% asiatici, 26% bianchi/caucasici, 32% indigeni d'Alaska o America e 4% neri/afroamericani. Come trattamento di fondo, sono stati impiegati tra l'altro corticosteroidi (96%), immunosoppressori (42%) e antimalarici (67%).

L'età mediana dei pazienti era di 37 anni in entrambi gli studi (intervallo: 18-73 anni); la maggior parte dei pazienti (94%) era di sesso femminile. Allo screening, i pazienti sono stati stratificati secondo la severità della malattia (in base al punteggio SELENA‑SLEDAI (≤9 vs. ≥10)), la proteinuria (<2 g nelle 24 ore vs. ≥2 g nelle 24 ore) e le origini etniche, quindi randomizzati al trattamento con belimumab 1 mg/kg, belimumab 10 mg/kg o placebo in aggiunta alla terapia di fondo. I pazienti hanno ricevuto il trattamento dello studio per via endovenosa in 1 ora ai giorni 0, 14 e 28 e poi ogni 28 giorni per 48 o 72 settimane.

In entrambi gli studi, il belimumab ha indotto alla settimana 52 significativi miglioramenti dello SLE Responder Index e dei suoi singoli componenti, vedere la Tabella 1. Nello studio 1 alla settimana 76 lo SLE Responder Index (SRI) differiva con belimumab in maniera non significativa da quello con il placebo (risp. 39% e 32%).

Tabella 1: Tasso di risposta alla settimana 52

* La dose da 1 mg/kg non è omologata.

In un'analisi aggregata dei due studi, la percentuale dei pazienti che al basale avevano ricevuto >7,5 mg/giorno di prednisone (o equivalente) e la cui dose media di corticosteroidi nelle settimane 40-52 era stata ridotta rispetto al basale di almeno il 25% a ≤7,5 mg/giorno di prednisone equivalente, era del 17,9% nel gruppo con belimumab e del 12,3% nel gruppo con placebo (p=0,0451).

Erano escluse le riacutizzazioni severe di LES con aumento del punteggio SELENA-SLEDAI a >12. Il rischio di riacutizzazioni severe <12 era ridotto del 36% nel gruppo belimumab rispetto al gruppo placebo durante il periodo di osservazione di 52 settimane (hazard ratio=0,64; p=0,0011).

L'efficacia e la sicurezza di Benlysta in combinazione con un singolo ciclo di rituximab sono state valutate in uno studio di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 104 settimane condotto su 292 pazienti (BLISS-BELIEVE). L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con stato di malattia controllato, definito come punteggio SLEDAI-2K ≤2, raggiunto alla settimana 52 senza immunosoppressori e con corticosteroidi a una dose equivalente a ≤5 mg di prednisone al giorno. Ciò è stato raggiunto nel 19,4% (n=28/144) dei pazienti trattati con Benlysta in combinazione con rituximab e nel 16,7% (n=12/72) dei pazienti trattati con Benlysta in combinazione con placebo (odds ratio 1,27; IC 95%: 0,60; 2,71; p = 0,5342). Nei pazienti trattati con Benlysta in combinazione con rituximab, gli effetti collaterali (91,7% vs. 87,5%), gli effetti collaterali gravi (22,2% vs. 13,9%) e le infezioni gravi (9,0% vs. 2,8%) sono stati osservati più frequentemente rispetto ai pazienti trattati con Benlysta in combinazione con placebo.

Infusione endovenosa nella nefrite lupica

L'efficacia e la sicurezza di belimumab 10 mg/kg somministrato per via endovenosa nell'arco di 1 ora nei giorni 0, 14, 28 e successivamente ogni 28 giorni sono state valutate in uno studio di fase III randomizzato (1:1), controllato con placebo, in doppio cieco, della durata di 104 settimane (BEL114054) su 448 pazienti con nefrite lupica attiva.

Al momento dello screening, i pazienti presentavano una diagnosi clinica di LES secondo i criteri di classificazione ACR, una nefrite lupica di classe III, IV e/o V confermata dalla biopsia e una malattia renale attiva che richiedeva una terapia standard (corticosteroidi con micofenolato mofetile per l'induzione e il mantenimento o ciclofosfamide per l'induzione seguita da azatioprina per il mantenimento). Lo studio è stato condotto in Asia, Nord America, Sud America ed Europa. I pazienti avevano un'età mediana di 31 anni (intervallo: 18-77 anni). La maggior parte dei partecipanti era di sesso femminile (88%).

L'endpoint primario di efficacia era la risposta renale primaria (primary efficacy renal response, PERR) alla settimana 104, definita come risposta alla settimana 100 confermata dalla misurazione ripetuta dei seguenti parametri alla settimana 104: rapporto tra proteine urinarie e creatinina (uPCR) ≤0,7 e velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m² o assenza di una riduzione dell'eGFR >20% rispetto al valore precedente alla riacutizzazione.

I principali endpoint secondari comprendevano:

• risposta renale completa (complete renal response, CRR), definita come risposta alla settimana 100 confermata dalla ripetizione della misurazione dei seguenti parametri alla settimana 104: uPCR <0,5 ed eGFR ≥90 ml/min/1,73 m² o assenza di una riduzione dell'eGFR >10% rispetto al valore precedente alla riacutizzazione
• PERR alla settimana 52
• tempo all'insorgenza di un evento renale o al decesso (per evento renale si intende il primo evento di una insufficienza renale allo stadio terminale, il raddoppio del valore della creatinina sierica, il deterioramento della funzionalità renale [definito come proteinuria crescente e/o compromissione della funzionalità renale] o il mantenimento di una terapia non ammessa per il trattamento di malattie renali)

Per quanto riguarda gli endpoint PERR e CRR, i pazienti che hanno abbandonato prematuramente lo studio o che hanno ricevuto medicamenti non ammessi sono stati considerati non responder. Per la classificazione come responder rispetto agli endpoint in questione, il trattamento con steroidi doveva essere ridotto a ≤10 mg/giorno a partire dalla settimana 24.

La percentuale di pazienti che hanno raggiunto la PERR alla settimana 104 è risultata significativamente più alta nel gruppo belimumab rispetto al gruppo placebo. Anche per quanto riguarda i principali endpoint secondari, belimumab ha ottenuto risultati significativamente migliori rispetto a placebo (Tabella 2).

Tabella 2: Risultati di efficacia in pazienti adulti con nefrite lupica

A partire dalla settimana 24, la PERR è stata raggiunta da una percentuale numericamente superiore di pazienti trattati con belimumab vs placebo. Questa differenza di trattamento si è mantenuta fino alla settimana 104. A partire dalla settimana 12, la CRR è stata raggiunta da una percentuale numericamente superiore di pazienti trattati con belimumab vs placebo. Questa differenza numerica si è mantenuta fino alla settimana 104 (Figura 1).

Figura 1: Tassi di risposta in adulti con nefrite lupica per visita

Risposta renale primaria (primary efficacy renal response, PERR)

Risposta renale completa (complete renal response, CRR)

Nelle analisi descrittive per sottogruppi, sono stati esaminati i tassi di PERR e CRR in base alla terapia di induzione (micofenolato o ciclofosfamide), alla classe di biopsia (classe III o IV, classe III + V o classe IV + V o classe V) e ai valori basali di uPCR (<3 g/g o ≥3 g/g; analisi post-hoc) (Figura 2).

Figura 2: Odds ratio per PERR e CRR alla settimana 104 nei diversi sottogruppi

¹ Classe III=nefrite lupica proliferativa focale; classe IV=nefrite lupica proliferativa diffusa; classe V=nefrite lupica membranosa; classe III + V=nefrite lupica mista membranosa-proliferativa focale; classe IV + V=nefrite lupica mista membranosa-proliferativa diffusa.

² Il rapporto proteine urinarie/creatinina (uPCR) al basale è stato oggetto di un'analisi post-hoc.

Altri gruppi particolari di pazienti

Agli studi clinici controllati ha partecipato un numero troppo esiguo di uomini o pazienti di oltre 65 anni d'età per poter trarre conclusioni definitive sugli effetti del sesso o dell'età sugli esiti clinici.

Infusione endovenosa nei bambini e negli adolescenti con LES (Benlysta non è stato studiato nei bambini e negli adolescenti con lupus severo attivo a carico del sistema nervoso centrale o con nefrite lupica severa attiva).

La sicurezza e l'efficacia di Benlysta sono state esaminate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 52 settimane (BEL114055) su 93 pazienti pediatrici con diagnosi clinica di LES secondo i criteri di classificazione dell'American College of Rheumatology. I pazienti presentavano un LES attivo, definito come punteggio SELENA-SLEDAI di almeno 6 e positività anticorpale allo screening, secondo la definizione negli studi sugli adulti. I pazienti si trovavano in un regime di trattamento stabile anti-LES (trattamento standard). I criteri di inclusione e di esclusione corrispondevano a quelli degli studi sugli adulti. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con nefrite lupica severa attiva, lupus severo attivo del SNC, difetto immunitario primario, deficit di IgA o infezioni acute o croniche richiedenti il trattamento. Lo studio non è stato utilizzato per comparazioni statistiche e tutti i dati sono descrittivi.

Questo studio è stato condotto negli USA, in Sud America, in Europa e in Asia. I pazienti avevano un'età mediana di 15,0 anni (intervallo: 6-17 anni). Nel gruppo dei partecipanti dai 5 agli 11 anni d'età, 10 pazienti hanno ricevuto belimumab e 3 pazienti hanno ricevuto il placebo; il punteggio SELENA-SLEDAI andava da 4 a 13. Nel gruppo dei pazienti di 5-11 anni d'età, i tre pazienti più giovani avevano 6 e 7 anni allo screening. Tutti e tre non erano responder SRI alla settimana 52, due di essi erano in terapia con belimumab. Gli altri bambini di questo gruppo avevano 9 anni o più.

Nel gruppo dei partecipanti dai 12 ai 17 anni d'età(n=79) il valore SELENA-SLEDAI andava da 4 a 20. La maggior parte dei partecipanti era di sesso femminile (94,6%).

L'endpoint primario di efficacia era lo SLE Responder Index (SRI) dopo 52 settimane, come descritto negli studi con somministrazione endovenosa negli adulti. Con Benlysta, una percentuale maggiore di pazienti pediatrici ha ottenuto una risposta SRI rispetto al placebo. La risposta ai singoli componenti dell'endpoint corrispondeva alla risposta SRI complessiva.

Tabella 3: Tasso di risposta pediatrica dopo la settimana 52

¹ Nelle analisi sono stati esclusi tutti i partecipanti con una misurazione basale mancante per uno dei componenti (1 per il placebo).

I pazienti pediatrici in trattamento con Benlysta 10 mg/kg presentavano un rischio di riacutizzazioni severe inferiore del 64% rispetto al gruppo placebo (hazard ratio 0,36; IC 95%: 0,15-0,86). Tra i pazienti con riacutizzazione severa, il giorno mediano dello studio della prima riacutizzazione severa era il giorno 113 nel gruppo placebo e il giorno 150 nel gruppo Benlysta. Ciò è risultato in linea con i risultati degli studi clinici con somministrazione endovenosa negli adulti.

In base ai criteri di risposta per il LES giovanile secondo la Paediatric Rheumatology International Trials Organisation/American College of Rheumatology (PRINTO/ACR), una percentuale maggiore di pazienti pediatrici ha presentato con Benlysta un miglioramento, rispetto al placebo.

Studi sul LES

I parametri farmacocinetici per la somministrazione endovenosa descritti di seguito si basano su stime dei parametri di popolazione nei 563 pazienti con LES che avevano ricevuto belimumab 10 mg/kg per via endovenosa nei due studi di fase III (ai giorni 0, 14, 28 e successivamente ogni 28 giorni per un massimo di 52 settimane).

I parametri farmacocinetici per la somministrazione sottocutanea discussi di seguito si basano su stime di farmacocinetica di popolazione che hanno considerato i dati di 661 partecipanti, tra cui 554 pazienti con LES e 107 soggetti sani, che hanno ricevuto belimumab per via sottocutanea.

Assorbimento

Dopo somministrazione endovenosa, le concentrazioni sieriche massime (C_max) di belimumab si osservano di regola al termine dell'infusione o poco dopo. La C_max corrispondeva a 313 µg/ml all'equilibrio. Questo valore si basa sulla simulazione del profilo concentrazione/tempo con i valori dei parametri tipici del modello farmacocinetico di popolazione.

Distribuzione

Il belimumab si è distribuito nei tessuti con un volume di distribuzione complessivo di ca. 5 l.

Metabolismo

Il belimumab è una proteina e viene metabolizzato per degradazione in piccoli peptidi e singoli aminoacidi.

Eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa, le concentrazioni di belimumab nel siero sono diminuite in maniera biesponenziale, con un'emivita di distribuzione di 1,75 giorni e un'emivita terminale di 19,4 giorni. La clearance sistemica era di 215 ml/giorno.

Studio sulla nefrite lupica

È stata effettuata un'analisi farmacocinetica di popolazione in 224 pazienti adulti con nefrite lupica che hanno ricevuto Benlysta 10 mg/kg per via endovenosa (nei giorni 0, 14 e 28 e successivamente ogni 28 giorni per un massimo di 104 settimane). Nei pazienti con nefrite lupica, la clearance di belimumab è stata inizialmente superiore a quella osservata negli studi sul LES, a causa dell'attività della malattia renale. Tuttavia, dopo 24 settimane di trattamento e per tutta la restante durata dello studio, la clearance e l'esposizione di belimumab sono state simili a quelle osservate nei pazienti adulti con LES che hanno ricevuto belimumab 10 mg/kg per via endovenosa.

Sulla base di modellazioni e simulazioni di farmacocinetica di popolazione, si prevede che le concentrazioni medie allo stato stazionario in caso di somministrazione sottocutanea una volta alla settimana di 200 mg di belimumab in pazienti adulti con nefrite lupica siano simili a quelle osservate in pazienti adulti con nefrite lupica trattati con belimumab 10 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi formali per valutare gli effetti di una compromissione della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di belimumab. Le immunoglobuline come belimumab vengono degradate dal sistema reticoloendoteliale. Pertanto è improbabile che alterazioni della funzionalità epatica influenzino l'eliminazione di belimumab.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi formali per valutare gli effetti di una compromissione della funzionalità renale sulla farmacocinetica di belimumab. Durante lo sviluppo clinico, belimumab (per via endovenosa e sottocutanea) è stato valutato in un numero limitato di pazienti affetti da LES che presentavano compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <60 ml/min, compresi alcuni pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min). La proteinuria (≥2 g/die) e la riduzione della clearance della creatinina non hanno comportato variazioni clinicamente rilevanti della clearance di belimumab. Pertanto non si consigliano aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Il belimumab è stato valutato in un numero limitato di pazienti anziani. Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione, l'età non ha avuto alcun effetto sull'esposizione a belimumab. Tuttavia, dato l'esiguo numero di persone valutate di età ≥65 anni non si può escludere definitivamente un effetto dell'età.

Bambini e adolescenti

I parametri farmacocinetici si basano sulle stime dei parametri individuali ricavate da un'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di 53 partecipanti a uno studio su pazienti pediatrici con LES. Le esposizioni al belimumab nei pazienti pediatrici e adulti con LES sono risultate simili.

Altre caratteristiche dei pazienti

Il genere o l'appartenenza etnica non hanno avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di belimumab. Si tiene conto dell'influenza della massa corporea sull'esposizione al belimumab dopo somministrazione endovenosa mediante un dosaggio adattato al peso.

Passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella sottocutanea

LES

I pazienti con LES passati da una dose di 10 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane a una dose di 200 mg per via sottocutanea una volta alla settimana con uso di un intervallo di transizione di 1-4 settimane hanno mostrato concentrazioni sieriche di belimumab prima della prima dose sottocutanea prossime alla possibile concentrazione di valle allo stato stazionario dopo somministrazione sottocutanea (cfr. «Posologia/impiego»). Sulla base di simulazioni con parametri farmacocinetici di popolazione, le concentrazioni medie allo stato stazionario di belimumab 200 mg somministrato per via sottocutanea una volta alla settimana sono risultate simili a quelle di belimumab somministrato alla dose di 10 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane.

Nefrite lupica

Sulla base di simulazioni farmacocinetiche di popolazione, per i pazienti con nefrite lupica che a 1-2 settimane dalle prime due somministrazioni per via endovenosa passano da 10 mg/kg per via endovenosa a 200 mg per via sottocutanea alla settimana si prevedono concentrazioni sieriche medie di belimumab simili a quelle dei pazienti trattati con 10 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane (cfr. «Posologia/impiego»).

I dati preclinici degli studi di tossicità per somministrazione ripetuta e di tossicità per la riproduzione non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tossicità per somministrazione ripetuta

La somministrazione endovenosa e sottocutanea ha portato nelle scimmie alla riduzione attesa delle cellule B periferiche e delle cellule B del tessuto linfatico in assenza di reperti tossicologici associati.

Genotossicità

Dal momento che belimumab è un anticorpo monoclonale, non sono stati effettuati studi di genotossicità.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati effettuati studi per valutare gli effetti sulla fertilità (maschile o femminile).

In studi di riproduzione, femmine gravide di macachi di Giava hanno ricevuto belimumab 150 mg/kg mediante infusione endovenosa ogni 2 settimane per un periodo fino a 21 settimane (circa 9 volte l'esposizione massima attesa nell'uomo). Il trattamento con belimumab non è stato associato a effetti avversi diretti o indiretti in termini di tossicità materna, tossicità per lo sviluppo o teratogenicità. I reperti correlati al trattamento si sono limitati alla attesa riduzione reversibile del numero delle cellule B sia nelle madri che nella prole e alla riduzione reversibile delle IgM nella prole. Dopo l'interruzione di belimumab, il numero di cellule B si è normalizzato nelle scimmie adulte entro circa 1 anno post-partum e nella prole entro la fine del 3° mese di vita. I livelli di IgM nella prole esposta in utero si sono normalizzati entro la fine del 6° mese di vita.

Incompatibilità

Il belimumab non è compatibile con il glucosio al 5%.

Benlysta può essere preparato e usato solo secondo le istruzioni (vedere «Indicazioni per la manipolazione»).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Soluzione ricostituita e diluita: fino a 8 ore dalla ricostituzione, conservare a 2-8 °C. Tenere al riparo dalla luce solare diretta.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Flaconcini chiusi

Conservare a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Non congelare.

Proteggere dalla luce. Conservare nella confezione originale fino all'uso. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Ricostituzione e diluizione

Benlysta non contiene conservanti, per cui la ricostituzione e la diluizione devono avvenire in condizioni di asepsi.

Lasciare che il flaconcino raggiunga la temperatura ambiente per 10-15 minuti.

Nella ricostituzione e nella diluizione, si raccomanda di utilizzare un ago di misura 21-25 G per forare il tappo del flaconcino.

Ricostituire il contenuto del flaconcino monouso da 120 mg con 1,5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili a una concentrazione finale di 80 mg/ml di belimumab. Ricostituire il contenuto del flaconcino monouso da 400 mg con 4,8 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili a una concentrazione finale di 80 mg/ml di belimumab.

Il getto dell'acqua sterile va diretto verso la parete laterale del flaconcino, per evitare per quanto possibile la formazione di schiuma. Ruotare delicatamente il flaconcino per 60 secondi. Durante la ricostituzione, lasciare il flaconcino a temperatura ambiente e ruotarlo delicatamente ogni 5 minuti per 60 secondi, fino a far sciogliere la polvere. Non agitare.

Se per la ricostituzione di Benlysta viene utilizzato un dispositivo meccanico, non si devono superare i 500 giri/min; il flaconcino non va ruotato oltre i 30 minuti.

Di regola, la ricostituzione si conclude entro 10-15 minuti dall'aggiunta dell'acqua sterile, ma in alcuni casi può durare fino a 30 minuti. Proteggere la soluzione ricostituita dalla luce solare diretta.

Dopo la completa ricostituzione, la soluzione deve apparire opalescente e incolore o giallo pallido e non deve contenere particelle in sospensione. Possono essere, però, presenti delle bollicine d'aria, che sono accettabili.

Il prodotto ricostituito viene diluito a 250 ml con sodio cloruro 0,9%, sodio cloruro 0,45% o Ringer lattato.

Nei pazienti con peso corporeo di 40 kg o inferiore, si può prendere in considerazione l'impiego di sacche o flaconi per infusione contenenti 100 ml di questi solventi; la concentrazione finale di belimumab nella sacca o nel flacone per infusione non deve superare i 4 mg/ml.

Il glucosio 5% non è compatibile con il belimumab e, quindi, non va usato.

Da una sacca o da un flacone per infusione contenente 250 ml (o 100 ml) di sodio cloruro 0,9%, di sodio cloruro 0,45% o di Ringer lattato, prelevare e scartare il volume corrispondente al volume della soluzione di belimumab ricostituita per la dose richiesta. Trasferire, quindi, il volume necessario della soluzione di belimumab ricostituita nella sacca o nel flacone per infusione. Per miscelare la soluzione, capovolgere con cautela la sacca o il flacone. Eliminare eventuali residui della soluzione presenti nel flaconcino.

Prima della somministrazione, accertarsi che la soluzione di belimumab non contenga particelle in sospensione e non presenti alterazioni del colore. Se sono visibili particelle in sospensione o alterazioni del colore, la soluzione va eliminata.

Se non viene utilizzata subito, la soluzione ricostituita deve essere protetta dalla luce solare diretta e conservata in frigorifero a 2-8 °C. Le soluzioni diluite con sodio cloruro 0,9%, sodio cloruro 0,45% o Ringer lattato possono essere conservate a 2-8 °C.

Tra la ricostituzione e la fine dell'infusione non devono trascorrere complessivamente più di 8 ore.

Somministrazione

Benlysta va infuso in 1 ora.

Benlysta non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri medicamenti attraverso la stessa linea di infusione endovenosa. Non sono stati condotti studi sulla compatibilità fisica o biochimica nell'uso di Benlysta assieme ad altri medicamenti.

Non sono state messe in evidenza incompatibilità tra il belimumab e le sacche in cloruro di polivinile o in poliolefina.

61532 (Swissmedic).

GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar.

Luglio 2025