REMODULIN sol perf 10 mg/ml

Principi attivi

Treprostinil (sotto forma di treprostinil sodico).

Sostanze ausiliarie

Sodio citrato diidrato, acido cloridrico, metacresolo, idrossido di sodio, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

Contenuto totale di sodio per mL:

Soluzione per infusione per uso sottocutaneo o endovenoso:

Flaconcini da 1 mg di treprostinil/ml, da 2,5 mg di treprostinil/ml, da 5 mg di treprostinil/ml e da 10 mg di treprostinil/ml

Trattamento a lungo termine dell'ipertensione polmonare primaria e dell'ipertensione arteriosa polmonare con malattia del tessuto connettivo nei pazienti classificati come classe funzionale NYHA III e IV (secondo la classificazione della New York Heart Association).

Il trattamento con Remodulin è iniziato in ospedale sotto controllo medico. Remodulin è somministrato per infusione sottocutanea o endovenosa continua. A causa dei rischi correlati con l'utilizzo del catetere venoso centrale permanente, incluse le forme severe di batteriemia e sepsi, che possono essere fatali, l'infusione sottocutanea (non diluita) è la modalità di somministrazione di elezione.

Avvio della terapia

Dose iniziale

La velocità di infusione iniziale raccomandata è di 1,25 ng/kg/min. Se questa dose non è tollerata dal paziente, la velocità di infusione può essere ridotta a 0,625 ng/kg/min.

ATTENZIONE: la soluzione per infusione endovenosa non deve mai essere somministrata non diluita.

Adeguamento della dose/titolazione

L'obiettivo degli aggiustamenti del dosaggio cronico è stabilire una dose alla quale i sintomi dell'ipertensione arteriosa polmonare migliorano, mantenendo nel contempo un profilo degli effetti collaterali tollerabile. La velocità di infusione deve essere aumentata con incrementi di 1,25 ng/kg/min alla settimana per le prime 4 settimane di trattamento e successivamente di 2,5 ng/kg/min alla settimana.

Gli effetti indesiderati dose-dipendenti quali rossore (flushing), cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea possono rendere necessario ridurre la velocità di infusione, sebbene possano scomparire anche senza un aggiustamento della dose. Nel caso un effetto indesiderato peggiori e/o diventi intollerabile, la velocità di infusione deve essere ridotta.

Evitare l'interruzione brusca della terapia o una marcata riduzione della dose (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nella maggior parte dei casi, dopo un'interruzione di poche ore, la ripresa dell'infusione può avvenire utilizzando la stessa velocità di somministrazione. Interruzioni per periodi più lunghi possono richiedere una nuova titolazione della dose.

Durante gli studi a lungo termine, le dosi medie raggiunte sono state di 26 ng/kg/min dopo 12 mesi, di 36 ng/kg/min dopo 24 mesi e di 42 ng/kg/min dopo 36 mesi.

Terapia di mantenimento

Infusione continua sottocutanea

La velocità di infusione sottocutanea è calcolata utilizzando la seguente formula:

Velocità di infusione (ml/h):

* Fattore di conversione (0,00006): 60 min/h × 0,000001 mg/ng

Infusione endovenosa continua

Remodulin diluito è somministrato per infusione endovenosa continua attraverso un catetere venoso centrale utilizzando una pompa per infusione.

Può essere anche somministrato temporaneamente attraverso una cannula venosa periferica posizionata preferibilmente in una grande vena. L'uso dell'infusione periferica per più di qualche ora può essere associato ad un aumento del rischio di tromboflebite (vedere «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda l'uso di un filtro in linea di 0,2 micrometri per ridurre al minimo il rischio di infezione sistemica causata da contaminazione durante la preparazione del medicamento.

Calcolo della concentrazione richiesta per la soluzione di Remodulin diluita:

Concentrazione finale della soluzione di Remodulin diluita (mg/ml):

Calcolo della quantità di Remodulin richiesta, da diluire con un volume di diluente sufficiente (acqua sterile per preparazioni iniettabili o soluzione di NaCl allo 0,9% per infusioni):

Volume di Remodulin da utilizzare (ml):

La quantità calcolata di Remodulin viene quindi aggiunta al serbatoio e diluita con un volume sufficiente di acqua sterile o soluzione di NaCl allo 0,9%.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'esposizione plasmatica a treprostinil (area sottesa alla curva concentrazione plasmatica - tempo; AUC) aumenta del 260%-510% in caso di disturbi della funzionalità epatica da lievi a moderati, rispettivamente di classe A e B di Child-Pugh. La clearance plasmatica di treprostinil è risultata ridotta in misura fino all'80% nei soggetti che presentavano disturbi della funzionalità epatica da lievi a moderati rispetto ai soggetti sani. Si consiglia pertanto di prestare attenzione nel trattamento con Remodulin di pazienti con disturbi della funzionalità epatica e di monitorare attentamente i pazienti per una possibile comparsa di effetti indesiderati legati all'incremento dei livelli di Remodulin (vedere «Farmacocinetica»).

La dose iniziale di Remodulin deve essere ridotta a 0,625 ng/kg/min e gli incrementi devono essere effettuati con cautela.

Non sono disponibili dati di pazienti con severi disturbi della funzionalità epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale non sono necessari aggiustamenti della dose. Treprostinil non può essere eliminato dal corpo con la dialisi (vedere «Farmacocinetica»).

Impiego in caso di sovrappeso

I pazienti in sovrappeso (IMC >30 kg/m²) presentano una clearance inferiore di treprostinil.

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati sufficienti per i pazienti anziani (≥65 anni). La dose per un paziente anziano deve essere selezionata con cautela, prendendo in considerazione la maggiore frequenza di ridotta funzionalità epatica, renale o cardiaca e la presenza di malattie concomitanti o altre terapie farmacologiche.

Bambini e adolescenti

I dati disponibili su bambini e adolescenti di età inferiore ai 16 anni non sono sufficienti per stabilire se lo schema posologico raccomandato per gli adulti possa essere utilizzato per questo gruppo di pazienti.

Modo di somministrazione

Remodulin è somministrato per infusione sottocutanea o endovenosa continua. A causa dei rischi correlati con l'utilizzo del catetere venoso centrale permanente, incluse le forme severe di batteriemia e sepsi, che possono essere fatali, l'infusione sottocutanea (non diluita) è la modalità di somministrazione di elezione.

Infusione sottocutanea

Nell'infusione sottocutanea, la cannula viene inserita sotto la pelle nell'addome o nella coscia e fissata. Nella somministrazione sottocutanea, il flaconcino di Remodulin è parte della pompa. Il set d'infusione e il relativo serbatoio per il medicamento devono essere sostituiti ogni 48-72 ore.

Per evitare possibili interruzioni dell'infusione in caso di problemi tecnici al sistema di somministrazione, il paziente deve sempre avere a disposizione una pompa di riserva funzionante e un set per infusione sottocutanea.

La pompa di infusione utilizzata per la somministrazione sottocutanea di Remodulin dovrà essere:

• piccola e leggera;
• in grado di regolare la velocità di infusione con incrementi di circa 0,002 ml/h per l'infusione s.c.;
• dotata di allarmi di occlusione/interruzione del flusso, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore;
• con accuratezza del flusso di ±6%;
• guidata da pressione positiva.

Le tabelle per la regolazione del dosaggio sono riportate in calce all'informazione professionale.

Infusione continua endovenosa con pompa ambulatoriale esterna

Nella somministrazione endovenosa con pompa ambulatoriale esterna viene utilizzato un catetere centrale permanente. Remodulin viene somministrato con un flusso continuo e costante mediante una piccola pompa fissata all'altezza della vita, sul polpaccio, sulla coscia o sull'addome. Per la somministrazione endovenosa, Remodulin è utilizzato diluito. La soluzione viene portata all'ago mediante un tubicino in polivinile.

Per l'infusione endovenosa, la soluzione diluita deve essere sostituita almeno ogni 48 ore (in virtù della stabilità di Remodulin).

Il personale dell'ospedale illustrerà ai pazienti nel dettaglio come utilizzare la pompa, come collegare il set d'infusione, come sostituire il serbatoio di Remodulin e come eseguire l'infusione continua. Rispettare le norme igieniche di manipolazione.

La velocità di flusso di Remodulin viene regolata settimanalmente. Generalmente la dose viene leggermente aumentata a seconda dei sintomi dell'ipertensione polmonare. Nel caso in cui si manifestino effetti collaterali intollerabili, la dose viene aggiustata secondo le indicazioni del medico.

L'utilizzo corretto della pompa per infusione è descritto nelle relative istruzioni per l'uso.

È importante utilizzare la concentrazione corretta di Remodulin e il set per infusione giusto.

Un malfunzionamento della pompa o un'occlusione del set per infusione possono provocare il peggioramento dei sintomi dell'ipertensione arteriosa polmonare. In caso di interruzione dell'erogazione di Remodulin, seguire le istruzioni per l'uso della pompa. Il paziente deve avere sempre accesso ad una pompa di infusione, a un set per infusione e a scorte di Remodulin di riserva.

La pompa di infusione ambulatoriale esterna utilizzata per la somministrazione e.v. esterna di Remodulin dovrà essere:

• piccola e leggera,
• in grado di regolare la velocità di infusione con incrementi di circa 0,05 ml/h per l'infusione endovenosa. La velocità di infusione tipica delle pompe per infusione endovenosa è compresa tra 0,4 e 2 ml all'ora.
• dotata di allarmi di occlusione/interruzione del flusso, batteria in esaurimento, errore di programmazione e malfunzionamento del motore,
• con accuratezza del flusso di ±6% o superiore,
• guidata da pressione positiva,
• il serbatoio deve essere in polivinile cloruro, polipropilene o vetro.

Infusione continua endovenosa con pompa completamente impiantata

Attualmente non è disponibile una pompa impiantabile. Questo tipo di applicazione può quindi essere utilizzata solo per i pazienti con una pompa già impiantata.

Remodulin può essere somministrato come infusione continua endovenosa attraverso un catetere venoso centrale, con impiego di una pompa di infusione totalmente impiantabile, inserita chirurgicamente, destinata alla somministrazione endovenosa di Remodulin e dotata di una funzione di allarme (incluso allarme di occlusione e di batteria in esaurimento) e di un filtro interno da 0,22 μm per limitare il rischio di batteriemia. Le pompe impiantabili a flusso costante sono disponibili con serbatoi di diversi volumi e modelli, e questo permette di regolare individualmente la dose infusa e di evitare un sovradosaggio o sottodosaggio. La durata del setto deve essere di almeno 500 punture per la porta di riempimento e 250 punture per la porta di accesso al catetere.

Per la preparazione, l'impianto, il monitoraggio e il riempimento della pompa, attenersi scrupolosamente alle istruzioni per l'uso del produttore della pompa

Sulla base dei dati disponibili derivanti da studi di stabilità, è preferibile utilizzare una concentrazione superiore a 0,5 mg/ml per riempire il contenitore della pompa impiantabile, se possibile. Il manuale di istruzioni della pompa contiene indicazioni dettagliate per i calcoli necessari in base al peso corporeo e alle caratteristiche della pompa.

L'infusione continua endovenosa con pompa impiantabile deve essere riservata ai casi selezionati in cui la procedura stessa è tollerata, la tolleranza a treprostinil è già dimostrata, le condizioni nel contesto dell'infusione di treprostinil sono stabili e la somministrazione sottocutanea o l'infusione continua endovenosa con una pompa esterna non è più tollerata, non è indicata o viene rifiutata.

La dose iniziale con la pompa impiantabile corrisponde alla dose stabile somministrata con la pompa di infusione esterna al momento della sostituzione. La pompa impiantabile non è destinata alla regolazione della dose iniziale.

La pompa di infusione deve essere impiantata solo da medici qualificati e addestrati al funzionamento e all'uso del sistema di infusione.

La pompa deve essere ricaricata solo in ospedale da operatori sanitari qualificati, addestrati al funzionamento e all'uso del sistema di infusione secondo il manuale di istruzioni e preparati a gestire le complicazioni che possono derivare dall'iniezione accidentale o dalla fuoriuscita di treprostinil nello spazio sottocutaneo attorno alla pompa.

Le pompe di infusione impiantabili a flusso costante possono presentare variazioni della velocità di infusione nel corso del loro utilizzo. La sicurezza dell'uso clinico della pompa impiantata è garantita dalla correzione della velocità di flusso clinica effettiva a ogni ricarica sulla base della misurazione effettuata da un operatore sanitario che abbia familiarità con la pompa tenendo conto del volume residuo del medicamento. A ogni ricarica bisogna consultare il manuale di istruzioni della pompa per determinare le misure da adottare.

I pazienti devono essere istruiti a contattare immediatamente l'ospedale di riferimento in caso di allarme di occlusione.

Remodulin è disponibile in concentrazioni da 1 mg/ml, 2,5 mg/ml, 5 mg/ml e 10 mg/ml.

Le tabelle per la regolazione del dosaggio sono riportate in calce all'informazione professionale.

• Ipersensibilità a uno dei componenti di Remodulin o agli analoghi strutturali di treprostinil,
• Ipertensione arteriosa polmonare correlata a sindrome veno-occlusiva,
• Insufficienza cardiaca congestizia dovuta a severa disfunzione del ventricolo sinistro,
• Disturbi severi della funzionalità epatica (classe C di Child-Pugh),
• Ulcera gastrointestinale attiva, emorragia intracranica, ferite o altre condizioni di sanguinamento,
• Difetti valvolari congeniti o acquisiti con disturbi della funzionalità miocardica clinicamente rilevanti non legati all'ipertensione polmonare,
• Cardiopatia coronarica severa o angina instabile; infarto miocardico negli ultimi sei mesi; insufficienza cardiaca scompensata se non sotto la stretta supervisione medica; aritmie severe; eventi cerebrovascolari (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus) negli ultimi tre mesi.

Misure precauzionali generali

Remodulin deve essere utilizzato unicamente da medici specialisti con esperienza nella diagnosi e nel trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare. La decisione di iniziare il trattamento con Remodulin deve tenere in considerazione l'elevata probabilità che la terapia debba protrarsi per un periodo prolungato, probabilmente per diversi anni. Deve essere pertanto attentamente valutata la capacità del paziente di somministrare Remodulin e di farsi carico della manutenzione del sistema di infusione.

Remodulin deve essere somministrato solo per via sottocutanea o diluito per via endovenosa.

Remodulin è un potente vasodilatatore polmonare e sistemico. Il trattamento con Remodulin deve pertanto iniziare con personale adeguatamente qualificato e attrezzato per il monitoraggio fisiologico e il trattamento di emergenza. Nel corso degli studi clinici sono stati intrapresi aggiustamenti della dose a causa dei sintomi dell'ipertensione arteriosa polmonare e degli effetti collaterali di Remodulin.

Malattia veno-occlusiva polmonare

Sono stati segnalati casi di edema polmonare potenzialmente fatale in seguito all'uso di vasodilatatori in pazienti con malattia veno-occlusiva polmonare. Pertanto, se dopo la somministrazione di Remodulin a pazienti con ipertensione polmonare insorgono segni di edema polmonare, si deve valutare attentamente la possibilità di una malattia veno-occlusiva. In caso di conferma, il trattamento deve essere interrotto (vedere «Controindicazioni»).

Rischi associati alla somministrazione di Remodulin per via endovenosa con una pompa ambulatoriale esterna

Batteriemie e sepsi associate al catetere venoso centrale e dall'esito potenzialmente letale sono state riportate in pazienti trattati con Remodulin somministrato mediante infusione endovenosa con pompa ambulatoriale esterna. Tali rischi sono riconducibili alla via di somministrazione del medicamento. L'infusione continua sottocutanea del medicamento (non diluito) è pertanto il modo di somministrazione di elezione. L'infusione continua per via endovenosa deve essere riservata a pazienti stabilizzati con l'infusione sottocutanea di treprostinil che diventano intolleranti alla via sottocutanea e in cui questi rischi sono considerati accettabili. Il rischio di infezioni, inclusa setticemia, è significativamente inferiore con la pompa di infusione completamente interna rispetto alla pompa ambulatoriale esterna.

Adottare tecniche asettiche per la preparazione e somministrazione di Remodulin.

Rischio di ipotensione sistemica

In pazienti con bassa pressione arteriosa sistemica, il trattamento con treprostinil può aumentare il rischio di ipotensione sistemica. Il trattamento non è raccomandato per pazienti con pressione arteriosa sistolica inferiore a 85 mm Hg.

Si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa sistemica e la frequenza cardiaca durante i cambiamenti di dose, interrompendo l'infusione qualora insorgano sintomi di ipotensione o si rilevi una pressione arteriosa sistolica di 85 mm Hg o inferiore.

Rischi associati alla riduzione molto marcata della dose o a un'improvvisa interruzione del trattamento

Come per qualunque altro potente vasodilatatore, la brusca interruzione del trattamento o una marcata riduzione della dose possono causare il peggioramento dell'ipertensione arteriosa polmonare e devono pertanto essere evitate.

Rischio di sanguinamento

Casi di sanguinamento si sono rivelati comuni, come era prevedibile per questo gruppo di pazienti spesso trattati con anticoagulanti. A causa degli effetti sull'aggregazione piastrinica, Remodulin può aumentare il rischio di sanguinamento. In studi clinici controllati è stato osservato un aumento dell'incidenza di epistassi e sanguinamento gastrointestinale (comprese emorragia rettale, emorragia gengivale ed ematochezia). Sono stati riportati anche casi di emottisi, ematemesi ed ematuria, ma questi si sono verificati con frequenza pari o inferiore rispetto al gruppo placebo.

Uso concomitante di altri medicamenti

La somministrazione concomitante di un inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP2C8) (per es. gemfibrozil) può aumentare l'esposizione (sia la C_max che l'AUC) a treprostinil. È probabile che una maggiore esposizione porti all'aumento degli effetti indesiderati associati con la somministrazione di treprostinil. Si deve pertanto considerare una riduzione della dose (vedere «Interazioni»).

La somministrazione concomitante di un induttore dell'enzima CYP2C8 (per es. rifampicina) può ridurre l'esposizione a treprostinil. È probabile che un'esposizione minore riduca l'efficacia clinica. Si deve considerare pertanto un aumento della dose di treprostinil (vedere «Interazioni»).

Il rapporto rischi/benefici di Remodulin non è stato studiato nell'ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt cardiaco sinistro-destro, ipertensione portale o infezione da HIV.

Remodulin contiene fino a un massimo di 75 mg (concentrazione 5 mg/ml) di sodio per flaconcino da 20 ml, corrispondenti al 3.75% dell'apporto giornaliero massimo di 2 g di sodio con la dieta raccomandato dall'OMS per gli adulti. Si tratta di un dato da tenere in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

La somministrazione concomitante di Remodulin con diuretici, agenti antipertensivi o altri vasodilatatori aumenta il rischio di ipotensione sistemica.

La somministrazione concomitante di Remodulin e inibitori dell'aggregazione piastrinica o anticoagulanti può aumentare il rischio di sanguinamento.

Negli studi clinici Remodulin è stato somministrato in concomitanza con i seguenti medicamenti: anticoagulanti, diuretici, glicosidi cardiaci, calcio-antagonisti, analgesici, antipiretici, antinfiammatori non steroidei, corticosteroidi e altri.

Interazioni farmacocinetiche

Dati in vivo

Acetaminofene: Studi di interazione con acetaminofene (4 g/die) sono stati condotti su soggetti sani. L'acetaminofene non ha evidenziato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di treprostinil. Alla luce degli studi in vitro condotti con microsomi epatici non sono prevedibili interazioni neppure con fenprocumone.

Furosemide: La clearance plasmatica è risultata ridotta in pazienti trattati con furosemide. Sussiste probabilmente un'interazione tra treprostinil e furosemide, poiché entrambe le sostanze vengono glucuronizzate nel gruppo carbossilato durante il metabolismo.

Bosentan: In uno studio di farmacocinetica nell'uomo condotto con bosentan (250 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche fra treprostinil e bosentan. Non è stato stabilito se la sicurezza e l'efficacia di Remodulin somministrato per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dal bosentan.

Sildenafil: In uno studio di farmacocinetica nell'uomo condotto con sildenafil (60 mg/die) e treprostinil diolamina (dose orale di 2 mg/die), non sono state osservate interazioni farmacocinetiche fra treprostinil e sildenafil. Non è stato stabilito se la sicurezza e l'efficacia di Remodulin somministrato per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dal sildenafil.

Interazioni farmacodinamiche

Inibitori dell'aggregazione piastrinica, inclusi antireumatici non steroidei (FANS) e anticoagulanti

Il treprostinil può inibire la funzione piastrinica. La somministrazione concomitante di Remodulin e inibitori dell'aggregazione piastrinica, compresi FANS, donatori di ossido nitrico o anticoagulanti può aumentare il rischio di sanguinamento. La stretta sorveglianza dei pazienti che assumono anticoagulanti deve essere mantenuta in conformità alle comuni raccomandazioni della pratica medica. L'uso concomitante di altri antiaggreganti piastrinici deve essere evitato nei pazienti che assumono anticoagulanti. L'infusione sottocutanea continua di treprostinil non ha avuto alcun effetto sulla farmacodinamica e farmacocinetica di una singola dose (25 mg) di warfarin.

Non sono attualmente disponibili dati clinici che confermino un maggiore rischio di sanguinamento in caso di prescrizione del treprostinil assieme a donatori di ossido nitrico.

Induttori degli enzimi

Rifampicina: Studi di farmacocinetica nell'uomo con treprostinil diolamina orale hanno indicato che la somministrazione concomitante di rifampicina, un induttore dell'enzima CYP2C8, riduce l'esposizione a treprostinil (del 20-30% circa). Non è stato stabilito se la sicurezza e l'efficacia di Remodulin somministrato per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dalla rifampicina. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunta o sottratta rifampicina ai medicamenti del paziente, si deve considerare un aggiustamento della dose di treprostinil.

Gli induttori del CYP2C8 (per es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e iperico) possono ridurre l'esposizione a treprostinil. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunto o sottratto un induttore del CYP2C8 ai medicamenti del paziente, si deve considerare un aggiustamento della dose di treprostinil.

Inibitori degli enzimi

Gemfibrozil: Studi di farmacocinetica nell'uomo con treprostinil diolamina orale indicano che la somministrazione concomitante di gemfibrozil, un inibitore degli enzimi del citocromo P450 (CYP2C8), raddoppia l'esposizione a treprostinil (sia la C_max che l'AUC). Non è stato stabilito se la sicurezza e l'efficacia di Remodulin somministrato per via parenterale (sottocutanea o endovenosa) vengano alterate dagli inibitori del CYP2C8. Se, dopo il periodo di titolazione, viene aggiunto o sottratto un inibitore del CYP2C8 (per es. gemfibrozil, trimetoprim e deferasirox) ai medicamenti del paziente, si deve considerare un aggiustamento della dose di treprostinil.

Gravidanza

Nel coniglio, i feti hanno evidenziato un aumento del numero di variazioni scheletriche in presenza di tossicità materna (a dosi di 150 e 300 ng/kg/min). Gli studi di tossicità riproduttiva non hanno evidenziato altri effetti avversi.

Non sono disponibili studi su donne in gravidanza. Remodulin va utilizzato durante la gravidanza solo se strettamente necessario.

Allattamento

Non è noto se il treprostinil sia escreto nel latte materno e se sia assorbito a livello sistemico dal lattante. Remodulin non deve pertanto essere impiegato durante l'allattamento.

L'inizio del trattamento o gli aggiustamenti del dosaggio possono essere accompagnati da effetti indesiderati quali ipotensione sistemica sintomatica o capogiri che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e azionare macchinari. Alla luce dei possibili effetti indesiderati, si raccomanda prudenza nella guida di veicoli e nell'utilizzo di macchinari.

L'interpretazione degli effetti indesiderati è complicata dal fatto che alcuni sintomi clinici dell'ipertensione arteriosa polmonare (per es. capogiri, perdita di coscienza) sono simili.
Gli effetti indesiderati probabilmente associati alla patologia sottostante includono difficoltà respiratorie, stanchezza, dolore al petto, battito ventricolare destro e pallore.

Alcuni effetti indesiderati sono chiaramente attribuibili a Remodulin. Gli effetti più comuni in caso di somministrazione sottocutanea sono reazioni nel sito d'infusione (83%) e dolore nel sito d'infusione (85%), tollerati tuttavia dalla maggioranza dei pazienti. Le reazioni del sito d'infusione includono tutti gli eventi quali eritemi, indurimento, eruzione cutanea, ecc., fatta eccezione per dolore o sanguinamenti/ematomi.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10),

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (≥1/10000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10 000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Infezioni ed infestazioni

Non nota: infezione del flusso sanguigno associata al catetere venoso centrale, sepsi, batteriemia**, infezione nella sede di infusione, formazione di ascesso nella sede di infusione sottocutanea, cellulite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non nota: trombocitopenia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (30%).

Comune: capogiri.

Patologie cardiache

Non nota: insufficienza cardiaca ad alta gittata.

Patologie vascolari

Molto comune: vasodilatazione/vampate (flushing) (11%).

Comune: ipotensione, eventi emorragici^§.

Non nota: tromboflebite*.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (22%), nausea (19%).

Comune: vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (12%).

Comune: prurito.

Non nota: eruzioni maculari o papulari generalizzate.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore alla mandibola (13%).

Comune: mialgia, artralgia, dolore agli arti.

Non nota: dolore osseo.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: dolore nella sede di infusione (85%), reazioni nella sede di infusione (83%), sanguinamento o ematoma (21%).

Comune: edemi.

*Sono stati riferiti casi di tromboflebite associata all'infusione endovenosa periferica.

**Sono stati riferiti casi potenzialmente letali e letali.

^§ Vedere paragrafo «Descrizione di effetti indesiderati selezionati»

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Eventi emorragici

Casi di sanguinamento si sono rivelati comuni, come era prevedibile per una popolazione con un'alta percentuale di pazienti trattati con anticoagulanti. A causa degli effetti sull'aggregazione piastrinica, Remodulin può aumentare il rischio di sanguinamento, come dimostrato da un aumento dell'incidenza di epistassi e sanguinamento gastrointestinale (comprese emorragia gastrointestinale, emorragia rettale, emorragia gengivale ed ematochezia) in studi clinici controllati. Sono stati riportati anche casi di emottisi, ematemesi ed ematuria, ma questi si sono verificati con frequenza pari o inferiore rispetto al gruppo placebo.

Eventi indesiderati attribuibili alla via di somministrazione endovenosa

In un numero ridotto di studi clinici è stata esaminata la somministrazione di Remodulin per infusione endovenosa mediante catetere venoso centrale. Il profilo complessivo degli eventi indesiderati riportati in questi studi è analogo a quello della somministrazione di Remodulin per via sottocutanea. Il risultato era prevedibile alla luce della bioequivalenza dimostrata per le vie di somministrazione sottocutanea ed endovenosa. Come sempre nel caso di utilizzo prolungato di un catetere venoso centrale, vi sono tuttavia rischi attribuibili a questo sistema di erogazione del medicamento. Tali rischi includono dolore nella sede di inserimento del catetere, infezioni locali, sepsi, formazione di trombi e conseguente vasculopatia ostruttiva nonché malfunzionamenti del sistema di erogazione che possono causare la somministrazione accidentale di un bolo o la riduzione accidentale della dose. Si possono in questo caso manifestare sintomi correlati al sovradosaggio o sottodosaggio di Remodulin.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

I segni e sintomi di sovradosaggio di Remodulin osservati durante gli studi clinici sono simili agli attesi effetti farmacologici limitanti la dose di Remodulin, quali vampate (flushing), cefalea, ipotensione, nausea, vomito e diarrea. La maggioranza degli eventi era di natura autolimitante ed è scomparsa dopo la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento. In casi isolati è stato riferita anche ipertensione arteriosa polmonare scompensata.

Codice ATC

B01AC21

Remodulin è una prostaciclina sintetica.

Meccanismo d'azione

I principali effetti farmacologici di treprostinil consistono nell'effetto diretto di vasodilatazione sulla circolazione arteriosa sistemica e polmonare e nell'inibizione dell'aggregazione piastrinica. Negli animali, gli effetti vasodilatatori riducono il postcarico ventricolare destro e sinistro e aumentano la gittata cardiaca e la gittata sistolica. L'effetto del treprostinil sul ritmo cardiaco negli animali varia in base al dosaggio. Non è stato osservato alcun effetto importante sulla conduzione cardiaca.

Farmacodinamica

Tutti i risultati di due studi di base randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, hanno evidenziato che il miglioramento medio dei seguenti parametri emodinamici rispetto ai valori di base dopo un trattamento di 2 settimane con Remodulin in associazione con il trattamento classico era maggiore rispetto a quello ottenuto con il placebo in associazione con il trattamento classico: diminuzione della pressione arteriosa polmonare massima (mAPD), della resistenza delle arterie polmonari (APW), dell'indice di resistenza vascolare polmonare (PVRI) e dell'indice di resistenza vascolare sistemica (SVRI) nonché aumento della capacità inspiratoria e della saturazione venosa di ossigeno.

Efficacia clinica

La capacità di esercizio fisico dei pazienti è stata esaminata con il test del cammino di sei minuti; nei pazienti che hanno ricevuto per 12 mesi un'infusione sottocutanea di Remodulin in associazione al trattamento classico (n= 232), detta capacità è risultata migliore (mediana 10 m rispetto a 0 m) rispetto ai soggetti trattati con placebo in associazione al trattamento classico (n= 236) (p= 0,0064). Il miglioramento è risultato evidente già dopo 6 settimane di trattamento. La maggiore capacità di esercizio fisico era associata a un miglioramento statisticamente significativo della dispnea e dello sforzo, valutata sulla scala di Borg per la dispnea e la percezione dello sforzo, nonché dell'ipertensione arteriosa polmonare.

Assorbimento

Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono di solito raggiunte 15 - 18 ore dall'inizio dell'infusione di Remodulin per via sottocutanea e sono proporzionali alla dose a velocità di infusione da 2,5 fino a 125 ng/kg/min. Remodulin somministrato come infusione sottocutanea è completamente assorbito.

Distribuzione

Le concentrazioni plasmatiche in soggetti sani hanno raggiunto il livello massimo dopo la somministrazione sottocutanea all'una di notte e alle 10 del mattino e toccato il livello minimo alle 7 del mattino e alle 4 del pomeriggio. I valori massimi sono risultati superiori al minimo di circa il 20%-30%. L'aggiustamento della dose dovuto alle oscillazioni giornaliere non è considerato necessario.

Il volume medio di distribuzione è di 1,1 l/kg e la clearance plasmatica è di 589 ml/kg/h. Le somministrazioni sottocutanea ed endovenosa di Remodulin si sono dimostrate bioequivalenti allo stato stazionario nella dose di 10 ng/kg/min.

Metabolismo

Remodulin viene in gran parte metabolizzato a livello epatico. Il metabolismo di treprostinil coinvolge principalmente il CYP2C8 e in scarsa misura il CYP2C9. In base a dati in vitro relativi al citocromo P450 umano, Remodulin non inibisce CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A. Non sono stati condotti studi sulla possibile induzione degli isoenzimi del citocromo P450 umano da parte di Remodulin.

Non è stato osservato un singolo metabolita principale di treprostinil. Nell'urina sono stati rilevati 5 metaboliti, in quantità comprese tra il 10% e il 15% della dose somministrata, per un totale del 64%. 3 metaboliti sono prodotti dell'ossidazione della catena laterale del 3-idrossilottile, uno è un glucurono-coniugato e uno non è identificato. Solo il 3,7% della dose è stato rilevato immodificato nell'urina.

Eliminazione

L'emivita apparente di eliminazione di treprostinil in seguito alla somministrazione sottocutanea è di 1,3 ore rispetto a 45 minuti per l'infusione per via endovenosa.

In uno studio condotto in volontari sani utilizzando treprostinil ¹⁴C per un periodo di 224 ore, il 78,6% e il 13,4% della dose somministrata sono stati rilevati rispettivamente nell'urina e nelle feci.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

L'esposizione plasmatica a treprostinil (area sottesa alla curva concentrazione plasmatica - tempo; AUC) aumenta del 260%-510% in caso di disturbi della funzionalità epatica da lievi a moderati, rispettivamente di classe A e B di Child-Pugh. La clearance plasmatica di treprostinil è risultata ridotta in misura fino all'80% nei soggetti che presentavano disturbi della funzionalità epatica da lievi a moderati rispetto ai soggetti sani (vedere «Posologia/impiego»).

Disfunzioni renali

In pazienti con grave disfunzione renale con necessità di dialisi (n = 8), la somministrazione orale di una dose singola di 1 mg di treprostinil prima e dopo la dialisi ha determinato un' AUC_0-∞ che non differiva significativamente da quella nei soggetti sani.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani è stata osservata una leggera riduzione della clearance allo stato stazionario (circa 3%), che non giustifica tuttavia un aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

Non sono stati condotti studi su bambini e adolescenti e pertanto l'impiego in questa popolazione non è raccomandato.

Impiego in caso di sovrappeso

I pazienti in sovrappeso (IMC >30 kg/m²) presentano una clearance inferiore di treprostinil.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Negli studi condotti su ratti e conigli per un periodo di 26 settimane, treprostinil non è risultato tossico a dosi, rispettivamente, di 450 ng/kg/min e 200 ng/kg/min.

Mutagenicità

Gli studi di mutagenicità in vitro e in vivo non hanno mostrato effetti mutageni o clastogeni da parte del treprostinil.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi a lungo termine per valutare il potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Nei conigli è stato osservato un aumento del numero di variazioni scheletriche a dosi di 150 e 300 ng/kg/min e in presenza di tossicità materna. La somministrazione di dosi fino a 450 ng/kg/min non ha avuto effetti sulla capacità riproduttiva maschile e femminile nei ratti.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti, eccetto con acqua per preparazioni iniettabili e soluzione acquosa di NaCl allo 0,9% (vedere « Indicazioni per la manipolazione»).

Stabilità

I flaconcini integri non devono essere utilizzati oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Una volta perforati, i flaconcini devono essere utilizzati entro 30 giorni.

Uso sottocutaneo

Il set per infusione (incluso il serbatoio della soluzione) deve essere sostituito ogni 48-72 ore.

Uso endovenoso con pompa ambulatoriale esterna

La soluzione diluita deve essere sostituita almeno ogni 48 ore.

Uso endovenoso con pompa impiantabile

La soluzione diluita è stabile per 35 giorni. Questo è confermato da dati di stabilità chimica, fisica e microbiologica in una pompa di infusione impiantabile per 35 giorni a 37 °C e 40 °C, con concentrazioni della soluzione di Remodulin a partire da 0,5 mg/ml.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Per la somministrazione endovenosa Remodulin deve essere diluito con acqua per preparazioni iniettabili o una soluzione acquosa di NaCl allo 0.9%. La compatibilità è dimostrata in un intervallo di concentrazione compreso tra 0,004 mg/ml e 0,13 mg/ml.

Per l'utilizzo della pompa vedere «Posologia/impiego».

Occorre tenere in considerazione che i pazienti con cateteri venosi centrali a lungo termine possono essere infettati da microrganismi Gram-negativi e Gram-positivi. Si raccomanda l'uso di un filtro in linea di 0,2 micrometri per ridurre al minimo il rischio di infezione sistemica causata da contaminazione durante la preparazione del medicamento.

56120 (Swissmedic).

Gebro Pharma AG, 4410 Liestal.

Febbraio 2026

Guida alla posologia per la somministrazione sottocutanea

(Per la formula di calcolo vedere Posologia/impiego)

Guida alla posologia per la somministrazione endovenosa

(Per la formula di calcolo vedere Posologia/impiego)