DOCETAXEL Fresenius i.v. 80 mg/4ml

Principi attivi

Docetaxelum.

Sostanze ausiliarie

Polysorbatum 80, Acidum citricum anhydricum, Ethanolum anhydricum 395 mg/1 ml (corresp. 0,395 g/1 ml; 1,58 g/4 ml; 2,37 g/6 ml; 3,16 g/8 ml; 3,55 g/9 ml resp. 50% V/V).

Concentrato per soluzione per infusione (i.v.).

1 Flaconcino contiene 20 mg Docetaxel per ml.

Docetaxel Fresenius è indicato per:

Cancro della mammella:

• in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide nella terapia adiuvante in pazienti con cancro della mammella operabile con coinvolgimento linfonodale.
• in associazione con trastuzumab dopo trattamento con doxorubicina e ciclofosfamide (AC→TH) o docetaxel in associazione con trastuzumab e carboplatino (TCH) per la terapia adiuvante di pazienti con cancro della mammella operabile con iperespressione di HER2.
• in associazione con doxorubicina per il trattamento del cancro della mammella localmente avanzato o metastatico (chemioterapia di 1a linea).
• in monoterapia per il trattamento del cancro della mammella localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di una precedente chemioterapia (chemioterapia di 2a linea).
• in associazione con trastuzumab per il trattamento di pazienti con cancro della mammella metastatico, con iperespressione tumorale di HER2 e che non hanno ricevuto in precedenza chemioterapia per la malattia metastatica.
• in associazione con capecitabina per il trattamento del cancro della mammella localmente avanzato o metastatico dopo fallimento di una precedente chemioterapia a base di antraciclina.

Cancro del polmone non a piccole cellule:

• in associazione con cisplatino per il trattamento del cancro del polmone non a piccole cellule non operabile, localmente avanzato o metastatico (chemioterapia di 1^a linea).
• in monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma bronchiale non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico, dopo fallimento di una precedente chemioterapia (chemioterapia di 2^a linea).

Cancro della prostata:

In associazione con prednisone o prednisolone nella terapia dei pazienti con cancro della prostata ormono-refrattario metastatico.

Cancro dello stomaco:

In associazione con cisplatino e 5-fluorouracile per il trattamento dei pazienti con adenocarcinoma avanzato dello stomaco, compreso l'adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, con o senza resezione gastrica e che non hanno ricevuto in precedenza chemioterapia per lo stato avanzato della malattia.

Cancro a cellule squamose del collo e della testa:

In associazione con cisplatino e 5-fluorouracile per il trattamento neoadiuvante dei pazienti con cancro a cellule squamose localmente avanzato del collo e della testa.

La somministrazione di Docetaxel Fresenius deve essere limitata a medici specializzati in chemioterapia citostatica. Docetaxel viene somministrato per infusione endovenosa nell'arco di un'ora ogni tre settimane (cfr. la rubrica «Altre indicazioni», «Indicazioni per la manipolazione»).

Premedicazione:

I pazienti devono essere monitorati in particolar modo durante la prima e seconda infusione del docetaxel, a causa dei rischi di reazioni da ipersensibilità (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Una premedicazione con un corticosteroide orale può essere utilizzata, se non controindicata, per ridurre l'incidenza e la gravità della ritenzione idrica e la gravità delle reazioni di ipersensibilità.

Cancro della mammella, cancro del polmone non a piccole cellule, cancro dello stomaco e cancro a cellule squamose del collo e della testa: come corticosteroide si può utilizzare, ad esempio, desametasone 16 mg/die (ad es. 8 mg BID) per 3 giorni iniziando il giorno prima dell'infusione del docetaxel.

Cancro della prostata: a causa dell'assunzione concomitante di prednisone/prednisolone, la dose consigliata di desametasone, ad esempio, è di 8 mg per via orale 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell'infusione del docetaxel.

Posologia abituale:

Cancro della mammella:

Terapia adiuvante:

La dose raccomandata del docetaxel è di 75 mg/m², somministrata 1 ora dopo 50 mg/m² di doxorubicina e 500 mg/m² di ciclofosfamide ogni 3 settimane per 6 cicli.

Per la terapia adiuvante in pazienti con cancro della mammella operabile con iperespressione di HER2, la dose consigliata del docetaxel è la seguente:

• ΑC→ΤΗ: doxorubicina (A) 60 mg/m² per via endovenosa in associazione con ciclofosfamide (C) 600 mg/m² per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 cicli. 3 settimane dopo l'ultimo ciclo con AC, si somministra trastuzumab (H) 4 mg/kg (mediante infusione endovenosa da 90 minuti) al giorno 1 del 5 ciclo, seguito da trastuzumab 2 mg/kg (mediante infusione endovenosa da 30 minuti), tutte le settimane, iniziando l'8 giorno del 5 ciclo, e docetaxel (T) 100 mg/m², somministrato (mediante infusione endovenosa da un'ora) il 2 giorno del ciclo 5, poi al 1 giorno del ciclo ogni 3 settimane per tutti i cicli successivi (in totale 4 cicli del docetaxel).
• TCH: docetaxel (T) 75 mg/m² in associazione con carboplatino (C) con AUC 6 mg/ml/min ogni 3 settimane. Si somministra trastuzumab (H) tutte le settimane in base al seguente regime: il giorno 1 del 1 ciclo, trastuzumab 4 mg/kg viene somministrato come dose da carico, seguito il giorno 2 da docetaxel 75 mg/m² e carboplatino con AUC di 6 mg/ml/min. Successivamente, nei giorni 8 e 15, si somministra trastuzumab 2 mg/kg. Dal 2 al 6 ciclo, docetaxel 75 mg/m² seguito da carboplatino con AUC 6 mg/ml/min e trastuzumab 2 mg/kg vengono somministrati il giorno 1. Successivamente, si somministra trastuzumab 2 mg/kg nei giorni 8 e 15.

3 settimane dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia, si somministra trastuzumab 6 mg/kg (mediante infusione endovenosa di 30 minuti) ogni 3 settimane per 1 anno a partire dalla data della prima somministrazione.

Trattamento del cancro della mammella localmente avanzato o metastatico:

La dose raccomandata del docetaxel è di 100 mg/m² in monoterapia e di 75 mg/m² come trattamento in associazione con doxorubicina 50 mg/m² ogni 3 settimane.

In associazione con trastuzumab somministrato tutte le settimane, la posologia raccomandata del docetaxel è di 100 mg/m² ogni 3 settimane. L'infusione iniziale del docetaxel viene somministrata il giorno dopo la prima somministrazione di trastuzumab. Le successive dosi del docetaxel vengono somministrate immediatamente dopo l'infusione di trastuzumab se la precedente dose di trastuzumab è stata ben tollerata.

In associazione con capecitabina il dosaggio raccomandato del docetaxel è di 75 mg/m² ogni 3 settimane. La capecitabina viene somministrata alla dose di 1'250 mg/m² 2 volte al giorno per via orale (entro trenta minuti dopo il pasto), per 2 settimane, seguite da un intervallo di 1 settimana.

Per il calcolo del numero di compresse rivestite con film di capecitabina, fare riferimento all'informazione professionale della capecitabina.

Carcinoma bronchiale non a piccole cellule:

In pazienti che non hanno mai ricevuto chemioterapia, la dose raccomandata del docetaxel è pari a 75 mg/m² seguita da cisplatino 75 mg/m² in 30-60 minuti ogni 3 settimane. I pazienti devono ricevere una premedicazione con antiemetici e un'adeguata idratazione per la somministrazione del cisplatino. Dopo il fallimento della chemioterapia a base di platino, la dose raccomandata del docetaxel è di 75 mg/m² in monoterapia ogni 3 settimane.

Cancro della prostata:

La dose raccomandata del docetaxel è di 75 mg/m² ogni 3 settimane. Si somministra il prednisone o prednisolone 5 mg per via orale due volte al giorno per tutta la durata del trattamento.

Cancro dello stomaco:

La dose raccomandata del docetaxel è 75 mg/m², seguita da 75 mg/m² di cisplatino in infusione della durata da 1 a 3 ore (entrambe solo il 1 giorno), seguita da 750 mg/m² al giorno di 5-fluorouracile somministrato in infusione continua per 5 giorni, a partire dalla fine dell'infusione di cisplatino. Il trattamento è ripetuto ogni tre settimane. I pazienti devono ricevere una premedicazione con antiemetici ed un'adeguata idratazione per la somministrazione del cisplatino. Deve essere fatta la profilassi con G-CSF in modo tale da attenuare il rischio di tossicità ematologiche (cfr. «Adeguamento della dose durante il trattamento»).

Cancro a cellule squamose del collo e della testa:

I pazienti devono ricevere una premedicazione con antiemetici e un'adeguata idratazione per la somministrazione del cisplatino (prima e dopo la somministrazione del medesimo). La profilassi con G-CSF può essere fatta in modo tale da attenuare il rischio di tossicità ematologiche. Tutti i/le pazienti degli studi hanno ricevuto una profilassi antibiotica.

• Chemioterapia di induzione seguita da radioterapia

La dose raccomandata del docetaxel è di 75 mg/m², seguita da 75 mg/m² di cisplatino come infusione di 1 ora (entrambi solo il 1 giorno), seguito da 5-fluorouracile 750 mg/m² al giorno somministrato in infusione continua per 5 giorni, iniziando dopo aver terminato l'infusione di cisplatino. Questo schema posologico viene somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli. A seguito della chemioterapia, i pazienti devono essere sottoposti a intervento chirurgico (laddove possibile) e radioterapia.

• Chemioterapia di induzione seguita da chemoradioterapia

Per il trattamento di induzione dei pazienti con carcinoma localmente avanzato del collo e della testa a cellule squamose (tecnicamente inoperabile, con una bassa probabilità di riuscita chirurgica e nell'ottica di una conservazione dell'organo) la dose raccomandata del docetaxel è di 75 mg/m² in infusione endovenosa della durata di un'ora, seguito da cisplatino 100 mg/m² somministrato in infusione della durata di 30 minuti-3 ore (entrambi solo il 1 giorno), seguito da 5-fluorouracile 1'000 mg/m²/giorno somministrato in infusione continua dal giorno 1 al giorno 4. Questo schema posologico viene somministrato ogni tre settimane per tre cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti devono ricevere radioterapia e carboplatino, dosato seguendo la formula di Calvert (chemoradioterapia). Per le modifiche della dose di cisplatino e 5-fluorouracile, vedere l'informazione professionale specifica.

Adeguamento della dose durante il trattamento:

Il docetaxel deve essere somministrato unicamente quando la conta dei neutrofili è ≥1'500 cellule/mm³. In pazienti che abbiano manifestato neutropenia febbrile durante il ciclo precedente, occorre somministrare G-CSF durante i cicli successivi. Poiché la neutropenia può manifestarsi già durante il ciclo 1, il G-CSF dovrebbe essere utilizzato considerando il rischio di neutropenia del paziente e le raccomandazioni attuali.

Docetaxel in monoterapia o associato a doxorubicina/(ciclofosfamide):

In pazienti che abbiano manifestato, durante la terapia con docetaxel (in monoterapia o in associazione con doxorubicina/(ciclofosfamide)), neutropenia febbrile, neutropenia con neutrofili <500 cellule/mm³ per più di una settimana, reazioni cutanee serie o ripetute o seri sintomi neurosensitivi, la dose del docetaxel deve essere ridotta rispettivamente da 100 a 75 mg/m² e da 75 a 60 mg/m². Se tali effetti secondari persistono dopo una riduzione a 75 mg/m², la dose deve essere ridotta a 60 mg/m². Se, a 60 mg/m² il paziente continua a manifestare gli effetti secondari, il trattamento deve essere interrotto.

In caso di secondo episodio di neutropenia febbrile o infezione, i pazienti dovranno continuare a ricevere la profilassi con G-CSF e docetaxel sarà ridotto da 100 a 75 mg/m² (per AC→TH). Docetaxel sarà ridotto da 75 a 60 mg/m² per il trattamento TCH.

Nei pazienti che presentano una stomatite di grado 3 o 4, la dose del docetaxel va ridotta da 100 a 75 mg/m² per il trattamento AC→TH e da 75 a 60 mg/m² per il trattamento TCH.

In associazione con cisplatino:

Per i pazienti trattati con docetaxel in associazione con cisplatino, il cui nadir della conta piastrinica nel precedente ciclo di terapia è stato <25'000 cellule/mm³ e che manifestavano neutropenia febbrile o grave tossicità non ematologica, la dose del docetaxel nei cicli successivi deve essere ridotta a 65 mg/m². Per gli aggiustamenti della dose di cisplatino, vedere la corrispondente informazione professionale.

In associazione con capecitabina:

In base al grado di severità degli effetti indesiderati (criteri di tossicità 1-4 del National Cancer Institute of Canada), si consiglia di applicare le seguenti modifiche posologiche per il docetaxel (per l'adattamento della dose di capecitabina, vedere la relativa informazione professionale).

Comparsa di tossicità di grado 1: continuare il trattamento con la dose iniziale di docetaxel senza interruzione.

Prima comparsa di tossicità di grado 2: il trattamento deve essere interrotto fino al raggiungimento di un grado 0-1 e successivamente ripreso con il 100% della dose iniziale del docetaxel.

Prima comparsa di una tossicità di grado 3 o 2°comparsa di una tossicità analoga di grado 2: il trattamento con docetaxel deve essere interrotto fino al raggiungimento di un grado 0-1 e successivamente ripreso con 55 mg/m² del docetaxel.

Prima comparsa di una tossicità di grado 4, 2^a comparsa di una analoga tossicità di grado 3 o 3^a comparsa di una medesima tossicità di grado 2: in tal caso il trattamento deve essere interrotto definitivamente.

In associazione con cisplatino e 5-fluorouracile:

Per ridurre il rischio di neutropenia complicata, somministrare G-CSF. Se si verifica un episodio di neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica malgrado l'uso di G-CSF, la dose del docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². Se si verificano ulteriori episodi di neutropenia complicata, la dose del docetaxel deve essere ridotta da 60 a 45 mg/m². Nel caso di trombocitopenia di grado 4, la dose del docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². I pazienti non devono essere ritrattati con altri cicli del docetaxel fino a che i neutrofili non tornino a un livello >1'500 cellule/mm³ e le piastrine a un livello >100'000 cellule/mm³. Interrompere il trattamento se queste tossicità persistono.

Modifiche della dose raccomandate a causa della tossicità a livello gastrointestinale in pazienti trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile (5-FU):

Per gli adeguamenti della dose di cisplatino e di 5-fluorouracile, vedere le specifiche informazioni professionali.

Istruzioni posologiche speciali:

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica:

Sulla base dei dati di farmacocinetica con docetaxel 100 mg/m² somministrato in monoterapia, nei pazienti con aumento delle transaminasi (ALAT e/o ASAT) maggiori di 1,5 volte il limite superiore normale e fosfatasi alcalina maggiore di 2,5 volte il limite superiore normale, la dose del docetaxel raccomandata è 75 mg/m². Per i pazienti con bilirubina sierica oltre il limite superiore normale e/o transaminasi (ALAT e ASAT) > 3,5 volte il limite superiore normale associate a fosfatasi alcalina maggiore di 6 volte il limite superiore normale, docetaxel in monoterapia deve essere preso in considerazione unicamente nei casi in cui sia strettamente indicato. Non sono disponibili dati sull'utilizzo del docetaxel in combinazione in pazienti con insufficienza epatica. Docetaxel è controindicato in caso di insufficienza epatica grave poiché non ci sono dati clinici per questo gruppo di pazienti (cfr. le rubriche «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale:

Non vi sono dati disponibili per questa categoria di pazienti.

Pazienti anziani:

Con riferimento ai dati farmacocinetici ottenuti in un'ampia popolazione, non vi sono speciali istruzioni in merito all'adeguamento della dose per l'uso negli anziani. Tuttavia, in ragione della maggior frequenza degli effetti indesiderati, i pazienti anziani trattati con Docetaxel Fresenius in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile devono essere attentamente monitorati (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti:

La sicurezza e l'efficacia del docetaxel non state studiate nella popolazione pediatrica.

Ipersensibilità grave nota ai tassoidi (docetaxel) o al polisorbato 80.

Pazienti con una conta di neutrofili < 1'500 cellule/mm³.

Gravidanza e allattamento.

Insufficienza epatica grave.

Tenere in considerazione le controindicazioni degli altri medicamenti ai quali docetaxel è associato.

Si raccomanda una premedicazione con un corticosteroide orale, se non controindicata, per prevenire la ritenzione idrica e le reazioni di ipersensibilità (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Reazioni di ipersensibilità: i pazienti devono essere strettamente monitorati in particolar modo durante la prima e la seconda infusione del docetaxel a causa dei rischi di reazioni di ipersensibilità. Le reazioni di ipersensibilità possono manifestarsi pochi minuti dopo l'inizio dell'infusione del docetaxel. Per questo è necessario che siano disponibili le attrezzature mediche per trattare ipotensione e broncospasmo.

Tali reazioni di ipersensibilità erano generalmente di intensità da lieve a moderata. I sintomi riportati più frequentemente sono stati eritema, eruzioni cutanee con o senza prurito, costrizione del torace, lombalgia, dispnea e febbre dovuta al medicamento o brividi.

Le manifestazioni minori, come arrossamenti o reazioni cutanee localizzate, non giustificano l'interruzione del trattamento.

Le reazioni serie quali eruzione cutanea/eritema generalizzato, ipotensione con riduzione della pressione sanguigna >20 mm/Hg, broncospasmo o molto raramente anafilassi fatale sono state riferite in pazienti che hanno ricevuto una premedicazione. Tali reazioni impongono la sospensione immediata del docetaxel e l'avvio di un trattamento sintomatico.

Gravi reazioni di ipersensibilità sono state osservate nel 5,3% dei pazienti trattati con docetaxel che hanno ricevuto una premedicazione e nel 22,4% dei pazienti trattati con docetaxel che non hanno ricevuto premedicazione. Tali reazioni sono scomparse dopo la sospensione dell'infusione e l'avvio di un trattamento appropriato. Docetaxel non deve essere somministrato nuovamente a pazienti che hanno manifestato gravi reazioni da ipersensibilità.

I pazienti che hanno avuto una precedente reazione di ipersensibilità a paclitaxel possono essere a rischio di sviluppare una reazione di ipersensibilità a docetaxel potenzialmente fatale.

Reazioni cutanee:

A seguito del trattamento con docetaxel sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR - Severe Cutaneous Adverse Reactions) quali sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP)¹.

I pazienti devono essere informati su segni e sintomi delle gravi manifestazioni cutanee e monitorati attentamente. Se si osservano SCAR e si ritiene che siano dovute al docetaxel, il trattamento con docetaxel deve essere interrotto.

Ritenzione di liquidi: nei pazienti trattati con docetaxel in monoterapia a 100 mg/m², la dose cumulativa media alla sospensione del trattamento è stata più di 1'000 mg/m² e il tempo medio di reversibilità della ritenzione idrica è stato di 16,4 settimane (range da 0 a 42 settimane). La comparsa di ritenzione idrica di grado da moderato a grave è ritardata nei pazienti che hanno ricevuto la premedicazione (dose cumulativa media: 818,9 mg/m²) rispetto ai pazienti senza premedicazione (dose cumulativa media: 489,7 mg/m²); tuttavia, in alcuni pazienti, è stata riportata già durante i primi cicli di terapia. La ritenzione idrica non è stata accompagnata da episodi acuti di oliguria o di ipotensione. Raramente sono stati segnalati casi di edema polmonare dovuto a ritenzione idrica. I pazienti con grave ritenzione idrica, come pleurite, pericardite o ascite, devono essere monitorati attentamente.

Ematologia: la neutropenia è il più frequente degli effetti indesiderati osservati con docetaxel. In tutti i pazienti trattati con docetaxel occorre monitorare attentamente l'emocromo. I pazienti non devono ricevere un nuovo ciclo di docetaxel finché il valore dei neutrofili non torna a ≥1'500 cellule/mm³. Per informazioni sulla riduzione della dose nei cicli successivi di terapia e su appropriate misure sintomatiche, vedere la rubrica «Posologia/Impiego».

In pazienti trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile (TCF), la neutropenia febbrile e/o l'infezione neutropenica si sono verificate con un'incidenza più bassa quando i pazienti hanno ricevuto G-CSF come profilassi.

Sono stati osservati dei tumori maligni primitivi secondari quando il docetaxel è stato somministrato in combinazione con altri trattamenti antitumorali noti per essere associati a tumori maligni primitivi secondari. Per tumori primitivi secondari si intende un nuovo tumore primitivo in una persona che ha già avuto un cancro in passato. I tumori maligni primitivi secondari (in particolare leucemia mieloide acuta [LMA], sindrome mielodisplastica, linfoma non-Hodgkin e tumore del rene) possono verificarsi diversi mesi o anni dopo la terapia con docetaxel. I pazienti devono essere, quindi, monitorati per tumori maligni primitivi secondari.

Dopo un tempo medio di follow-up di 83 mesi, la LMA è apparsa in 3 pazienti su 744 (0,4%) trattati con TAC, e in 1 paziente su 736 (0,1%) trattati con 5-FU/doxorubicina/ciclofosfamide.

Inibitori forti del CYP3A4:

Deve essere evitata la co-somministrazione di Docetaxel Fresenius con forti inibitori del CYP3A4 quali ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo.

Pazienti anziani: fra i 221 pazienti trattati con docetaxel in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile (TFC) nello studio clinico sull'adenocarcinoma dello stomaco, 54 avevano un'età pari o superiore a 65 anni e 2 un'età superiore a 75 anni. In questo studio, il numero di pazienti con un'età pari o superiore a 65 anni era insufficiente per determinare se la risposta era diversa da quella dei pazienti più giovani. Tuttavia, l'incidenza degli eventi avversi gravi è stata più elevata nei pazienti anziani in confronto a quelli più giovani. L'incidenza dei seguenti eventi avversi (tutti i gradi): letargia, stomatite, diarrea, neutropenia febbrile e infezione neutropenica si è verificata con una frequenza almeno > 10% nei pazienti con un'età pari o superiore a 65 anni rispetto ai pazienti più giovani. Gli anziani trattati con TCF devono essere monitorati molto attentamente.

La percentuale di pazienti anziani era rispettivamente del 5,5% e del 6,6% per i trattamenti AC→TH e TCH, troppo limitata per poter giungere a conclusioni sugli effetti indesiderati con insorgenza legata all'età (< 65 anni vs ≥65 anni).

Insufficienza epatica: nei pazienti trattati con docetaxel 100 mg/m² somministrato in monoterapia, con aumento delle transaminasi (ALAT e/o ASAT) maggiori di 1,5 volte il limite superiore normale e fosfatasi alcalina maggiore di 2,5 volte il limite superiore normale, il rischio di sviluppare effetti indesiderati gravi quali morte tossica compresa setticemia ed emorragie gastrointestinali che possono essere fatali, neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia, stomatite e astenia è aumentato. Pertanto, in questi pazienti la dose raccomandata del docetaxel è di 75 mg/m². Per i pazienti con bilirubina sierica oltre il limite superiore normale e/o transaminasi (ALAT e ASAT) >3,5 volte il limite superiore normale associate a fosfatasi alcalina maggiore di 6 volte il limite superiore normale, docetaxel in monoterapia deve essere usato solo se strettamente indicato. I test di funzionalità epatica completi devono essere eseguiti prima di ogni ciclo di trattamento.

Non sono disponibili dati nei pazienti con insufficienza epatica trattati con docetaxel in associazione. Docetaxel è controindicato in caso di insufficienza epatica grave (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Controindicazioni»).

Occorre considerare la quantità di etanolo nel flaconcino di Docetaxel Fresenius in caso di somministrazione a pazienti con insufficienza epatica (cfr. la rubrica «Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità»).

Sistema nervoso: la comparsa di neurotossicità periferica grave richiede riduzione della dose (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). I segni neurosensoriali di grado da lieve a moderato sono caratterizzati da parestesia, disestesia o dolore, incluso bruciore. Gli eventi neuromotori sono caratterizzati principalmente da debolezza. Dati di reversibilità sono disponibili nel 35,3% dei pazienti che hanno sviluppato neurotossicità dopo trattamento con docetaxel 100 mg/m² in monoterapia. Gli eventi sono stati reversibili in maniera spontanea entro 3 mesi. Dopo somministrazione del docetaxel sono stati osservati rari casi di crisi convulsive o perdita temporanea di coscienza. Tali reazioni talvolta compaiono durante l'infusione del medicamento.

Reazioni gastrointestinali:

Si raccomandano misure precauzionali nei pazienti con neutropenia, particolarmente a rischio di sviluppare complicanze gastrointestinali. Si può sviluppare un'enterocolite in ogni momento, e può portare al decesso già dal primo giorno di insorgenza. I pazienti devono essere strettamente monitorati per manifestazioni precoci di grave tossicità gastrointestinale quali dolori e sensibilità addominale precoce, febbre, diarrea con o senza neutropenia. Questi sintomi devono essere valutati e trattati rapidamente.

Cardiotossicità: insufficienza cardiaca è stata osservata in pazienti trattati con docetaxel in associazione con trastuzumab, in particolare dopo chemioterapia contenente un'antraciclina (doxorubicina o epirubicina). Questa è risultata essere da moderata a severa e persino fatale (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

In pazienti trattati con docetaxel in regimi di combinazione che includevano doxorubicina, 5-fluorouracile e/o ciclofosfamide sono state riportate aritmie ventricolari inclusa tachicardia ventricolare (a volte fatale) (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda una valutazione cardiaca al basale.

Istruire i pazienti affinché segnalino episodi di battito cardiaco irregolare e/o rapido, grave respiro corto, vertigini e/o sincope.

Patologie dell'occhio: in pazienti trattati con docexatel e con altri taxani sono stati riportati casi di edema maculare cistoide (EMC). I pazienti con problemi di vista devono essere sottoposti a un tempestivo e completo esame oftalmologico. In caso di EMC, il trattamento con docetaxel deve essere interrotto e iniziato un trattamento più appropriato.

Sindrome da lisi tumorale: è stata segnalata sindrome da lisi tumorale dopo trattamento con docetaxel (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti maggiormente a rischio di sindrome da lisi tumorale (ad esempio con insufficienza renale, iperuricemia o tumore esteso) devono essere attentamente monitorati per consentire un controllo adeguato di tale sindrome. La disidratazione e l'iperuricemia devono essere corrette prima dell'inizio del trattamento.

Altro:

Le donne devono adottare un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento con Docetaxel Fresenius e per 2 mesi dopo la fine del trattamento. Gli uomini devono adottare un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento con Docetaxel Fresenius e per 4 mesi dopo la fine del trattamento (cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Sostanze ausiliarie:

Questo medicamento contiene 0,395 g, 1,58 g, 2,37 g, 3,16 g, o 3,55 g di alcol (etanolo) per flaconcino. La quantità contenuta in un'infusione della dose più comune (dose di 75 mg/m²) di questo medicamento equivale a meno di 68 ml di birra o 27 ml di vino. Per i pazienti che ricevono una dose da 100 mg/m², la quantità equivale a meno di 90 ml di birra o 36 ml di vino.

Una dose massima di 100 mg/m² di questo medicamento somministrata a un adulto di 70 kg comporta un'esposizione a 51 mg/kg di etanolo, che puòprovocare un aumento del tasso alcolico nel sangue pari a circa 8,3 mg/100 ml.

A titolo di confronto, per un adulto che beve un bicchiere di vino o 500 ml di birra, il tasso di alcol nel sangue dovrebbe essere pari a 50 mg/100 ml. La somministrazione concomitante di medicamenti contenenti ad esempio propilenglicole o etanolo può comportare un accumulo di etanolo e indurre effetti indesiderati, soprattutto nei bambini in tenera età il cui metabolismo è debole o immaturo.Poiché di regola il medicamento è somministrato lentamente su una durata di più ore, gli effetti dell'alcol potrebbero essere ridotti.

La quantità di etanolo contenuta in Docetaxel Fresenius i.v. concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione può essere dannosa per i pazienti che soffrono di alcolismo e nei bambini e gruppi di pazienti a rischio elevato, oltre che per i pazienti con malattie del fegato o affetti da epilessia.

Devono essere considerati possibili effetti sul sistema nervoso centrale.

Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo del docetaxel può essere modificato dalla somministrazione concomitante di composti che inducono o inibiscono il citocromo CYP3A (ad es. ketoconazolo ed eritromicina) o che vengono da questo metabolizzati (la ciclosporina ad esempio può inibire competitivamente l'enzima).

Trattamento concomitante con inibitori del CYP3A4:

In caso di associazione con inibitori del CYP3A4, l'insorgenza di reazioni avverse a docetaxel può aumentare come conseguenza di un ridotto metabolismo. Se il trattamento concomitante con un forte inibitore del CYP3A4 (ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo) non può essere evitato, è necessario uno stretto controllo clinico. Inoltre, si raccomanda un aggiustamento della dose di Docetaxel Fresenius durante il trattamento con un forte inibitore del CYP3A4.

In uno studio di farmacocinetica con 7 pazienti, la co-somministrazione del docetaxel con ketoconazolo, un forte inibitore del CYP3A4, ha portato alla diminuzione significativa del 49% della clearance del docetaxel.

Capecitabina: uno studio di fase I non ha mostrato alcun effetto della capecitabina sulla farmacocinetica del docetaxel e viceversa.

Non sono stati effettuati altri studi clinici sulle interazioni del docetaxel con altri medicamenti.

Altre interazioni:

Il docetaxel si lega alle proteine plasmatiche per oltre il 95%. Studi di interazione in vitro con agenti fortemente legati alle proteine plasmatiche (come l'eritromicina, la difenidramina, il propranololo, il propafenone, la fenitoina, i salicilati, il sulfametossazolo e il valproato di sodio) non hanno evidenziato effetti sul legame del docetaxel con le proteine plasmatiche. Il desametasone non modifica il legame proteico del docetaxel e docetaxel non influenza il legame proteico della digitossina.

Non è stata evidenziata alcuna interazione tra docetaxel e cisplatino.

I dati provenienti dalla letteratura e i risultati di uno studio farmacocinetico specifico d'interazione non hanno messo in evidenza alcuna influenza da parte della doxorubicina sul profilo farmacocinetico del docetaxel.

Non si è osservata alcuna influenza del prednisone sulla farmacocinetica del docetaxel.

Il docetaxel deve essere somministrato con cautela nei pazienti che ricevono in parallelo inibitori della proteasi (ad. es ritonavir) che sono inibitori o substrati del citocromo P450.

La quantità di etanolo può alterare gli effetti di altri medicamenti.

Gravidanza

Il docetaxel è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

È stato dimostrato che il docetaxel è genotossico a causa del meccanismo aneugenico. Non ci sono informazioni sull'uso del docetaxel nella donna in gravidanza. Come per altri medicamenti citotossici, il docetaxel può provocare lesioni fetali se somministrato a donne in gravidanza. Per questo motivo, il docetaxel non deve essere somministrato a donne gravide. Le donne in età fertile che ricevono docetaxel devono evitare la gravidanza. Gli uomini trattati con Docetaxel Fresenius non devono concepire un figlio durante il trattamento e devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace fino a 4 mesi dopo la fine del trattamento. In caso di gravidanza, il medico curante deve essere informato immediatamente. Le donne devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Docetaxel Fresenius e per 2 mesi dopo la fine del trattamento.

Allattamento

Docetaxel è una sostanza lipofila, ma non è noto se venga escreto nel latte materno. Di conseguenza, data la potenziale insorgenza di effetti indesiderati nel lattante, l'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con docetaxel.

Fertilità

Negli studi preclinici, Docetaxel Fresenius ha dimostrato effetti genotossici e può compromettere la fertilità maschile (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Pertanto, gli uomini trattati con Docetaxel Fresenius devono chiedere consiglio sulla conservazione dello sperma prima del trattamento con Docetaxel Fresenius.

Non sono stati condotti studi degli effetti sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Docetaxel Fresenius può incidere sensibilmente sulla capacità di condurre veicoli o sull'impiego di macchine. A causa dei suoi effetti indesiderati, docetaxel può influenzare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Pertanto, i pazienti devono essere avvisati dell'impatto potenziale degli effetti indesiderati del trattamento con docetaxel e non devono guidare o usare macchinari in caso di comparsa di questi effetti indesiderati. La quantità di etanolo contenuta nel flaconcino di Docetaxel Fresenius può compromettere la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Tra i pazienti che hanno ricevuto docetaxel in monoterapia, 1'312 hanno ricevuto docetaxel alla dose di 100 mg/m² e 121 alla dose di 75 mg/m². In associazione con docetaxel (75 mg/m²), 258 pazienti hanno ricevuto doxorubicina, 406 cisplatino, 92 trastuzumab, 255 capecitabina, 332 prednisone/prednisolone, 744 doxorubicina/ ciclofosfamide e 395 cisplatino/5-fluorouracile. 859 pazienti (carcinoma della testa e del collo) hanno ricevuto cisplatino/5-fluorouracile.

La neutropenia è il più frequente degli effetti indesiderati osservati con docetaxel. Questa neutropenia è reversibile e questa tossicità è non cumulativa. I nadir dei neutrofili sono comparsi in media dopo 7 giorni, ma nei pazienti pesantemente pretrattati con agenti citostatici questo intervallo può essere abbreviato. La durata media delle neutropenie severe (<500 cellule/mm³) è di 7 giorni.

Gli effetti avversi sono ordinati per classe d'organo e frequenza del sistema MedDRA secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥10%), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000) e «non nota» (non può essere stimata dai dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni (11-20%; G3/4; 5-6%, incluse sepsi e polmonite: fatale: 2%).

In associazione con trastuzumab:

Molto comune: rinofaringite (15%).

In associazione con capecitabina:

Comune: candidosi orale, infezione del tratto respiratorio superiore, infezione dell'apparato uro-genitale, sepsi neutropenica.

<2%: infezioni del tratto respiratorio inferiore, faringite, otite media, sepsi, broncopolmonite.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non nota: tumori maligni primitivi secondari (cfr. «Descrizione di alcuni effetti indesiderati»).

In associazione con doxorubicina/ciclofosfamide:

Non comune: leucemia mieloide acuta (LMA), sindrome mielodisplastica.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Monoterapia:

Molto comune: neutropenia (81-97%; G3/4: 54-76%), anemia (90-93%; G3/4: 3,2-11%), neutropenia febbrile (8-12%), trombocitopenia (8-10%; G3/4: 0,2-2%).

Comune: episodi emorragici.

Raro: episodi emorragici associati a trombocitopenia G3/4.

Molto raro: coagulazione intravascolare disseminata (CID).

In associazione con capecitabina, cisplatino/5FU o AC→TH:

Molto comune: trombocitopenia (26-38%; G3/4: 1,2-7,7%).

Comune: diminuzione del tempo di protrombina.

TCH:

Molto comune: leucocitopenia (83%; G3/4: 48%), trombocitopenia (63,2%; G3/4: 5,4%).

Disturbi del sistema immunitario

Molto comune: reazioni di ipersensibilità (3-26%; G3/4: 1,4-5%).

Raro: shock anafilattico.

Molto raro: shock anafilattico fatale in pazienti che hanno ricevuto una premedicazione.

AC→TH o TCH:

Comune: rinite.

In associazione con capecitabina:

Comune: dolore alla schiena 7% (G>3/4: 1%).

In associazione con trastuzumab:

Molto comune: dolore alla schiena 10% (qualsiasi grado).

Casi isolati: reazione di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: anoressia (17-19%; G3/4: 2%).

Casi isolati: iponatriemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia.

Non nota: sindrome da lisi tumorale.

In associazione con doxorubicina/ciclofosfamide:

Molto comune: aumento o perdita di peso (6,6-15%; G3/4: 0,1-0,3%).

In associazione con capecitabina:

Molto comune: iperglicemia (58%; G3/4: 6%).

Comune: disidratazione, perdita di peso.

In associazione con cisplatino e con 5-fluorouracile:

Molto comune: anoressia (15-45%; G3/4: 0,6-10,4%).

Disturbi psichiatrici

In associazione con trastuzumab:

Molto comune: insonnia (11%), anoressia (ΑC→ΤΗ: 19%; G3/4: 0,5%; TCH: 21%; G3/4: 0,5%).

In associazione con capecitabina:

Comune: depressione.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: disturbi neurosensoriali (24-50%; G3: 1-4%), disturbi neuromotori (4-14%; G3/4: fino al 4%).

Comune: disgeusia.

In associazione con doxorubicina/ciclofosfamide:

Comune: disturbi neurocorticali e neurocerebrali.

Non comune: sincope, sonnolenza.

In associazione con trastuzumab:

Molto comune: cefalea (21%), disgeusia (14%).

In associazione con capecitabina:

Molto comune: alterazioni del gusto (18%; G3/4: 1%).

Comune: vertigini, capogiri (senza vertigini), cefalea, neuropatia periferica, insonnia, polineuropatia.

<2%: parosmia, sedazione, atassia, emicrania, sincope, nevralgia.

AC→TH o TCH:

Molto comune: neuropatia sensitiva (30-45%; G3/4: 0,6-1,9%), alterazioni del gusto (27-30%), mal di testa (15-16%; G3/4: 0,3-0,6%).

Comune: vertigini, neuropatia motoria.

Patologie dell'occhio

Raro: lacrimazione con o senza congiuntivite, ostruzione del dotto lacrimale con lacrimazione improvvisa. In pazienti trattati con docexatel e con altri taxani sono stati riportati casi di edema maculare cistoide (EMC).

Molto raro: disturbi visivi reversibili (lampi di luce, scotomi) durante l'infusione correlati a reazioni di ipersensibilità.

In associazione con prednisone/prednisolone, doxorubicina/ciclofosfamide:

Comune: lacrimazione, congiuntivite con doxorubicina/ciclofosfamide.

In associazione con trastuzumab:

Molto comune: lacrimazione (21%), congiuntivite (12%).

In associazione con capecitabina:

Molto comune: lacrimazione (12%).

Comune: congiuntivite, irritazione oculare.

In associazione con cisplatino e con 5-fluorouracile:

Comune: congiuntivite.

AC→TH o TCH:

Molto comune: lacrimazione (10-21%; G3/4: 0,3%).

Comune: congiuntivite.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: ototossicità, disturbi uditivi, perdita dell'udito.

In associazione con cisplatino e con 5-fluorouracile:

Comune: alterazione dell'udito.

Patologie cardiache

Sono stati riportati effetti indesiderati quali edema periferico e meno frequentemente pleurite, pericardite, ascite e aumento di peso. Al suo esordio l'edema periferico interessa generalmente gli arti inferiori e può estendersi, con un aumento di peso di 3 o più chilogrammi. L'incidenza e la gravità della ritenzione idrica dipendono dalla dose di docetaxel accumulata e dalla premedicazione (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). In totale, 26 pazienti nel gruppo TAC hanno sviluppato CHF (congestive heart failure - insufficienza cardiaca congestizia) durante il periodo dello studio, la maggior parte dei quali nel periodo di follow-up. Gli eventi di CHF hanno comportato 2 decessi tra i pazienti del gruppo TAC e 4 decessi tra i pazienti del gruppo FAC.

Il rischio di sviluppare CHF è più elevato nel gruppo TAC durante il primo anno.

Molto comune: edema (25-64%; grave: 1-7%).

Comune: aritmie cardiache/tachicardia, ipotensione, ipertensione.

Non comune: insufficienza cardiaca.

Raro: manifestazioni tromboemboliche venose, infarto del miocardio.

In associazione con doxorubicina, capecitabina, prednisone/prednisolone, doxorubicina, ciclofosfamide:

Molto comune: insufficienza cardiaca (14%; G3/4: 3%; fatale: 0,5%) con doxorubicina; vasodilatazione (20%; G3/4: 0,9%) con doxorubicina/ciclofosfamide.

Comune: insufficienza cardiaca con prednisone/prednisolone e doxorubicina/ciclofosfamide; eritema, tromboflebite con capecitabina.

Non comune: flebite, linfedema con doxorubicina/ciclofosfamide.

In associazione con trattamenti quali doxorubicina, 5-fluorouracile e/o ciclofosfamide:

Non nota: aritmie ventricolari, comprese tachicardie, talora fatali.

In associazione con trastuzumab:

Molto comune: linfedemi (11%).

Comune: insufficienza cardiaca sintomatica.

AC→TH o TCH:

Comune: disturbi della funzionalità cardiaca ventricolare sinistra, palpitazioni, tachicardia sinusale, ipotensione.

L'incidenza cumulativa in 3 anni di tutti gli eventi cardiaci sintomatici è rispettivamente del 2,36% e dell'1,16% nei bracci AC→TH e TCH (contro lo 0,52% nel braccio di controllo AC-T).

L'incidenza cumulativa in 3 anni degli eventi CHF di grado 3 o 4 è rispettivamente dell'1,9% e dello 0,4% nei bracci ΑC→ΤΗ e TCH (contro 0,3% nel braccio di controllo AC-T).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: respiro corto (16%; G3/4: 3%).

Raro: sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite interstiziale, malattia polmonare interstiziale, insufficienza respiratoria, fibrosi polmonare, infezione polmonare, fenomeni «recall» da radiazione che possono essere associati ad esito fatale. Infezione polmonare causata da radiazioni in pazienti sottoposti anche a radioterapia.

In associazione con trastuzumab:

Molto comune: epistassi (18%); dolore faringolaringeo (16%); tosse (13%); rinorrea (12%).

In associazione con capecitabina:

Molto comune: infiammazione della gola (11%; G3/4: 2%).

Comune: tosse, epistassi, rinorrea, dolori toracici.

AC→TH o TCH:

Comune: tosse (3-6%; G3/4: 0,2%).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: stomatite (25-42%; G3/4: 2-5%), diarrea (12-41%; G3/4: 2-4%), nausea (30-41%; G3/4: 3-4%), vomito (17-25%; G3/4: 1-3%).

Comune: costipazione, dolori addominali, emorragie gastrointestinali.

Raro: ileo, ostruzione intestinale, disidratazione in seguito a manifestazioni gastrointestinali (compresa perforazione gastrointestinale ed enterocolite), enterocolite (compresa colite, colite ischemica ed enterocolite neutropenica), talora fatale.

In associazione con doxorubicina, cisplatino, doxorubicina/ciclofosfamide:

Molto comune: vomito (43-53%; G3/4: 4-8%).

In associazione con trastuzumab:

Molto comune: costipazione (27%), dispepsia (14%), dolori addominali (12%).

In associazione con capecitabina:

Molto comune: stomatite (67%; G3/4: 18%).

Comune: secchezza delle fauci, flatulenza, dolore del cavo orale, disfagia.

<2%: ileo, enterocolite necrotizzante, ulcera dell'esofago, diarrea emorragica, emorroidi.

In associazione con cisplatino e con 5-fluorouracile:

Molto comune: diarrea (75%; G3/4: 20%), nausea (72%; G3/4: 15%), vomito (61%; G3/4:15%), stomatite (59%; G3/4: 21%).

Comune: esofagite, disfagia, odinofagia.

AC→TH o TCH:

Molto comune: stomatite/faringite (52-65%; G3/4: 1,4-3%), vomito (39-55%; G3/4: 3,0-6,4%), nausea (49-57%; G3/4: 4,6-5,3%), diarrea (45-56%; G3/4: 4,9-5,1%), costipazione (22-27%; G3/4: 0,6-0,9%), dispepsia (19-20%; G3/4: 0,4-1,5%), dolori addominali o convulsioni (12-13%; G3/4: 0,4-0,5%).

Patologie epatobiliari

Comune: aumento della bilirubina (G3/4), della fosfatasi alcalina e delle transaminasi (ASAT e ALAT).

Molto raro: casi di epatite, talvolta fatali soprattutto in pazienti con disturbi epatici preesistenti.

In associazione con capecitabina:

Molto comune: aumento della bilirubina (22%; G3/4: 8%), aumento delle ASAT (SGOT; 22%; G3/4: 2%), aumento delle ALAT (SGPT; 19%; G3/4: 1%), aumento della fosfatasi alcalina (26%).

<2%: ittero, insufficienza epatica, coma epatico, epatotossicità.

AC→TH o TCH:

Molto comune: aumento delle ALAT (53-54%; G3/4: 1,8-2,4%), delle ASAT (38-43%; G3/4: 0,8-1,0%), della fosfatasi alcalina (19-20%; G3/4: 0,3%).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia (38-79%), eritema localizzato (eruzioni a livello delle mani, dei piedi [tra cui la sindrome mano-piede], ma anche delle braccia, del viso o del torace) e prurito (2,7-57%; G3/4: 1-6%), alterazioni delle unghie incluse ipopigmentazione o iperpigmentazione, onicolisi, dolore alle unghie (10-28%; G3/4: 1-3%). Il 73% di tali effetti erano da leggeri a moderati e comunque reversibili nel giro di 21 giorni. Le reazioni si sono manifestate generalmente entro una settimana dall'inizio della terapia infusionale con docetaxel.

Molto raro: lupus eritematoso cutaneo, eritema essudativo multiforme, gravi reazioni avverse cutanee quali sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematosa generalizzata acuta e reazioni simili alla sclerodermia.

Non nota: sono stati riportati casi di alopecia permanente.

In associazione con prednisone/prednisolone:

Comune: esantema, desquamazione.

In associazione con trastuzumab:

Molto comune: esantema (24%).

In associazione con capecitabina:

Molto comune: sindrome mano-piede (63%; G3/4: 24%).

Comune: eritema, secchezza della pelle, disturbi della pigmentazione, prurito, edema del viso.

<2%: dermatite atopica, arrossamento del viso, pannicolite edemato-fibro-sclerotica, cheratosi solare.

In associazione con cisplatino e con 5-fluorouracile:

Comune: pelle secca.

AC→TH o TCH:

Molto comune: alterazioni delle unghie (23-40%), desquamazione, esantema (23-26%, G3/4: 0,4-1,3%), rossore al viso (18-22%).

Comune: pelle secca.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: mialgia (6-20%; G3/4: fino all'1%).

Comune: artralgia.

Non nota: miosite.

In associazione con trastuzumab:

Molto comune: artralgia (27%).

AC→TH o TCH:

Molto comune: mialgia (33-51%; G3/4: 1,4-4,9%), artralgia (22-40%; G3/4: 1,0-3,0%).

Patologie renali e urinarie

<2%: insufficienza renale.

In associazione con cisplatino e con 5-fluorouracile:

Molto comune: ritenzione urinaria (15%).

AC→TH o TCH:

Molto comune: ritenzione idrica (51-52%; G3/4: 1,4-1,5%).

Comune: aumento della creatinina.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

In associazione con doxorubicina/ciclofosfamide:

Molto comune: amenorrea (58%).

AC→TH o TCH:

Molto comune: mestruazioni irregolari (29%; G3/4: 19,9%), ritenzione di liquidi (32%; G3/4: 21,4%).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: astenia/stanchezza (49-62%; G3/4: 11-12%), dolori (11-17%; G3/4: 1-3%).

Comune: reazioni nel sito di iniezione come iperpigmentazione, infiammazione, arrossamento o secchezza della pelle, flebite o stravaso e tumefazione della vena, dolore toracico senza complicazioni cardiache o respiratorie.

Raro: reazioni di «recall» da radiazione (Radiation-Recall-Phenomenon).

Non nota: reazione di «recall» a livello del sito di iniezione.

In associazione con doxorubicina, cisplatino, capecitabina, doxorubicina/ciclofosfamide, cisplatino e 5-fluorouracile:

Molto comune: febbre (17-43%; G3/4: ≤1%), aumento di peso (12,5%).

Comune: perdita di peso.

In associazione con trastuzumab:

Molto comune: febbre (29%), sindrome simil-influenzale (12%); dolore toracico (11%), brividi (11%).

Comune: letargia.

In associazione con cisplatino e con 5-fluorouracile:

Molto comune: letargia (56%; G3/4: 19%).

AC→TH o TCH:

Molto comune: stanchezza (80-81%; G3/4: 6,6-6,9%), febbre (7-11%; G3/4: 0,3-0,4%).

Comune: dolore alle ossa (6,3-9,7%; G3/4: 0,1-0,4%), dolori (5,4-8,1%; G3/4: 0,4%), epistassi (G3/4: 0,6%), reazioni al sito di iniezione (4,7-5,8%; G3/4: 0,1-0,2%), secchezza delle fauci (2,7-4%), tremori/brividi (5,1-5,9%).

Altre reazioni persistenti:

Nello studio TAX316 (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»), gli effetti indesiderati più frequenti che si sono manifestati all'inizio del trattamento e che si sono protratti nel periodo di follow-up nei pazienti del braccio TAC sono descritti qui di seguito (periodo di follow-up medio di 8 anni). La maggior parte di questi eventi persistenti si è risolta nel periodo di follow-up.

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Tumori maligni primitivi secondari (frequenza non nota), inclusi un linfoma non-Hodgkin e un tumore ai reni, sono stati osservati con docetaxel, quando usato in combinazione con altri trattamenti antitumorali noti per essere associati a tumori primitivi secondari.

Dopo 10 anni di follow-up nello studio TAX316, è stata riportata leucemia mieloide acuta (LMA) in 3 dei 744 pazienti (0,4%) che avevano ricevuto docetaxel con doxorubicina e ciclofosfamide (TAC) e in 1 dei 736 pazienti (0,1%) che avevano ricevuto fluorouracile con doxorubicina e ciclofosfamide. Un paziente TAC è deceduto per leucemia mieloide acuta durante il periodo di follow-up (tempo medio del follow-up di 8 anni). È stata riportata sindrome mielodisplastica in 2 dei 744 pazienti (0,3%) che avevano ricevuto docetaxel con doxorubicina e ciclofosfamide e in 1 dei 736 pazienti (0,1%) che avevano ricevuto fluorouracile con doxorubicina e ciclofosfamide.

Disturbi del sistema immunitario

In pazienti che hanno avuto una precedente reazione di ipersensibilità a paclitaxel sono state segnalate reazioni di ipersensibilità a docetaxel potenzialmente fatali.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Sono stati riportati casi di squilibrio elettrolitico e casi di iponatriemia per lo più associati a disidratazione, vomito o polmonite. Sono state osservati casi di ipokaliemia, ipomagnesemia e ipocalcemia, solitamente in associazione con disturbi gastrointestinali e in particolare con diarrea. Sono stati segnalati casi di sindrome da lisi tumorale con frequenza non nota, a volte fatale.

Patologie gastrointestinali

Sono stati riportati rari casi di enterocolite, inclusa colite, colite ischemica ed enterocolite neutropenica con esito potenzialmente fatale e frequenza non nota.

Sono stati riportati rari casi di disidratazione come conseguenza di disturbi gastrointestinali inclusa l'enterocolite e la perforazione intestinale. Sono stati riportati casi rari di ileo o occlusione intestinale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

La reazione di «recall» in sede di iniezione («injection site recall reaction») è una recidiva di reazione cutanea nella sede di un precedente stravaso dopo la somministrazione del docetaxel in un sito differente. Questa reazione è stata osservata nel sito di uno stravaso precedente.

Patologie del sistema muscoloscheletrico

Con docetaxel è stata segnalata miosite.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio.

Trattamento

Non esiste antidoto noto in caso di posologia eccessiva di docetaxel. In caso di posologia eccessiva, il paziente deve essere tenuto in un'unità specializzata e le funzioni vitali devono essere strettamente monitorate. Le complicazioni principali che si aspettano in caso di posologia eccessiva consistono in mielosoppressione, neuropatia periferica e mucosite. I pazienti devono ricevere G-CSF a dosi terapeutiche al più presto dopo evidenza di posologia eccessiva. Devono essere intraprese altre misure sintomatiche appropriate, secondo necessità.

Codice ATC

L01CD02

Meccanismo d'azione

Il principio attivo di Docetaxel Fresenius, docetaxel, appartiene al gruppo dei taxani. Il docetaxel è un medicamento antineoplastico che agisce favorendo la polimerizzazione di tubulina in microtubuli stabili e inibendo contemporaneamente la loro depolimerizzazione con conseguente notevole diminuzione di tubulina libera. Il legame del docetaxel ai microtubuli non altera il numero dei protofilamenti.

Studi in vitro hanno evidenziato che docetaxel spezza il sistema microtubulare cellulare che è essenziale per funzioni vitali della cellula quali la mitosi e l'interfase.

Farmacodinamica

Docetaxel in vitro è citotossico nei confronti di varie linee cellulari tumorali animali e umane e nei confronti delle cellule di tumori umani asportati recentemente nelle prove clonogeniche effettuate.

Il docetaxel raggiunge concentrazioni intra-cellulari elevate e durature. Inoltre il docetaxel è attivo su alcune delle linee cellulari (ma non tutte) che esprimono il gene di multiresistenza ai medicamenti.

In vivo, l'attività di docetaxel è indipendente dalla modalità di somministrazione e le sperimentazioni hanno rivelato un ampio spettro antitumorale contro tumori avanzati innestati di origine murina o umana.

Efficacia clinica

Dati clinici sul trattamento del cancro della mammella

Docetaxel in associazione con doxorubicina/ciclofosfamide (trattamento adiuvante)

In uno studio in aperto di fase III, 1'491 pazienti con cancro della mammella linfonodo positivo operabile sono state trattate con docetaxel 75 mg/m², doxorubicina 50 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² (TAC) oppure con 5-fluorouracile 500 mg/m², doxorubicina 50 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² (FAC). Il trattamento è iniziato nei 60 giorni dopo l'operazione e comprendeva 6 cicli TAC o FAC, seguiti da tamoxifene per 5 anni. Le pazienti che sono state sottoposte a lumpectomia (15,9%) o a resezione del quadrante (24,9%) hanno ricevuto radioterapia dopo chemioterapia. La metà delle pazienti che hanno subito una mastectomia hanno seguito una radioterapia. 5 anni dopo randomizzazione, il 23,1% delle pazienti nel gruppo TAC (n=745) e il 30,4% delle pazienti nel gruppo FAC (n=746) presentavano una ricaduta o un secondo tumore (11,5% del tasso di ricaduta, di cui n=7 rispetto a 8 con tumore nell'altra mammella). Nella maggior parte dei casi si trattava di metastasi a distanza, rapporto di rischio di 0,72 (IC al 95% 0,59, 0,88), p=0,001. Le analisi dei sottogruppi hanno mostrato un rapporto di rischio di 0,61 (0,46, 0,82) per 1-3 linfonodi positivi e 0,83 (0,66, 1,08) per ≥4 linfonodi positivi. Le pazienti in pre-menopausa esibivano risultati migliori rispetto alle pazienti in post-menopausa; le pazienti che avevano uno stato di prestazione secondo Karnofsky del 100% e avevano ricevuto radioterapia adiuvante risultavano anch'esse avvantaggiate. Sono state condotte due analisi ad interim e un'analisi finale. L'analisi finale è stata condotta quando tutte le pazienti hanno raggiunto la visita di follow-up a 10 anni (tranne in caso di evento DFS o perse prima al follow-up). La sopravvivenza libera da malattia (DFS) era l'obiettivo primario di efficacia mentre la sopravvivenza globale (OS) era l'obiettivo secondario di efficacia. L'analisi finale è stata condotta dopo un tempo mediano di follow-up di 96 mesi. È stata dimostrata una sopravvivenza libera da malattia significativamente aumentata nel gruppo TAC rispetto al gruppo FAC. L'incidenza di recidiva a 10 anni è risultata ridotta nelle pazienti che avevano ricevuto TAC rispetto a quelle che avevano ricevuto FAC (rispettivamente 39% contro 45%) ovvero una riduzione del rischio assoluto del 6% (p = 0,0043).

La sopravvivenza globale a 10 anni è risultata anch'essa significativamente aumentata nel braccio TAC rispetto a FAC (rispettivamente 76% contro 68%) ovvero una riduzione del rischio di morte assoluto del 7% (p = 0,002).

Docetaxel in associazione con trastuzumab dopo trattamento con doxorubicina e ciclofosfamide (AC→TH) o docetaxel in associazione con trastuzumab e carboplatino (TCH) (trattamento adiuvante di pazienti con cancro della mammella resecabile con iperespressione di HER2)

La sicurezza e l'efficacia del docetaxel in associazione con trastuzumab è stata studiata per il trattamento adiuvante di pazienti con cancro della mammella operabile con iperespressione di HER2 (linfonodo positivo e linfonodo negativo ad alto rischio). In totale, 3'222 pazienti sono state randomizzate e 3'174 sono state trattate con AC-T contro ΑC→ΤΗ o TCH.

• ΑC→ΤΗ: doxorubicina 60 mg/m² per via endovenosa in associazione con ciclofosfamide 600 mg/m² per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 cicli. 3 settimane dopo l'ultimo ciclo con AC, trastuzumab 4 mg/kg è somministrato (mediante infusione endovenosa da 90 minuti) al giorno 1 del 5 ciclo, seguito da trastuzumab 2 mg/kg (mediante infusione endovenosa da 30 minuti), tutte le settimane, iniziando l'8^o giorno del 5^o ciclo, e docetaxel 100 mg/m², somministrato (mediante infusione endovenosa da un'ora) il 2^o giorno del 5^o ciclo, poi al 1^o giorno del ciclo ogni 3 settimane per tutti i cicli successivi (in totale 4 cicli del docetaxel).
  Iniziando 3 settimane dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia, trastuzumab 6 mg/kg (mediante infusione endovenosa di 30 minuti) viene somministrato ogni 3 settimane per 1 anno a partire dalla data della prima somministrazione.
• TCH: trastuzumab 4 mg/kg come dose di carico in infusione endovenosa da 90 min, il 1^o giorno del ciclo 1, seguito da trastuzumab 2 mg/kg in infusione endovenosa da 30 minuti una volta alla settimana partendo dall'8^o giorno fino a 3 settimane dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia.
  Il docetaxel 75 mg/m² è somministrato il 2^o giorno del 1^o ciclo, successivamente il 1^o giorno dei cicli successivi, in infusione endovenosa da un'ora, seguito da carboplatino (AUC 6 mg/ml/min) in infusione endovenosa da 30 a 60 minuti, per un totale di 6 cicli del docetaxel e carboplatino. Iniziando 3 settimane dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia, trastuzumab 6 mg/kg in infusione endovenosa di 30 minuti viene somministrato ogni 3 settimane per 1 anno a partire dalla data della prima somministrazione.
• AC-T (braccio di controllo): doxorubicina 60 mg/m² per via endovenosa in associazione con ciclofosfamide 600 mg/m² per via endovenosa ogni 3 settimane per 4 cicli, seguita da docetaxel 100 mg/m² in infusione endovenosa da 1 ora ogni 3 settimane per 4 cicli.

I risultati della seconda analisi ad interim, con un tempo medio di follow-up di 36 mesi, dimostrano che lo schema AC→TH rispettivamente TCH applicato come trattamento adiuvante a pazienti con cancro della mammella operabile HER-2 positivo prolunga statisticamente la sopravvivenza libera da malattia (DFS) e la sopravvivenza globale (OS) rispetto al braccio di controllo (AC-T); DFS: HR 0,61 (0,49-0,77) p<0,001 rispettivamente 0,67 (0,54-0,83) p=0,0003; OS: HR 0,58 (0,40-0,83) p=0,0024 rispettivamente 0,66 (0,47-0,93) p=0,0182.

Il beneficio osservato per la popolazione globale non dipende dallo stato linfonodale ed è mantenuto nei sottogruppi.

Docetaxel in associazione con doxorubicina

È stato condotto un vasto studio randomizzato di fase III su 429 pazienti con cancro della mammella metastatico, non pretrattate, che confrontava l'associazione di doxorubicina 50 mg/m² - docetaxel 75 mg/m² ogni 3 settimane con l'associazione di doxorubicina 60 mg/m²- ciclofosfamide 600 mg/m² ogni 3 settimane.

• Il tempo alla progressione è risultato significativamente aumentato nel braccio docetaxel (37,3 settimane) rispetto a quello del braccio di controllo (31,9 settimane), p = 0,0138.
• La percentuale di risposta globale osservata è risultata significativamente più elevata nel braccio docetaxel (59,3%) rispetto al braccio di controllo (46,5%), p = 0,009.
• Il tempo medio fino a progressione della malattia era significativamente più lungo nel braccio docetaxel (25,6 settimane) rispetto al braccio di controllo (23,7 settimane), p = 0,0479.

Docetaxel in monoterapia

Sono stati condotti due studi randomizzati di fase III su pazienti con cancro metastatico della mammella, di cui 326 dopo fallimento di un trattamento con alchilanti e 392 dopo fallimento di una chemioterapia con un'antraciclina. Nelle pazienti nelle quali il trattamento con agenti alchilanti era risultato inefficace, docetaxel (100 mg/m² ogni 3 settimane) è stato confrontato con doxorubicina (75 mg/m² ogni 3 settimane).

Senza variare il tempo di sopravvivenza globale (15 mesi contro 14 mesi, p=0,38) o la sopravvivenza libera da progressione (27 settimane contro 23 settimane, p=0,54), docetaxel ha aumentato la percentuale di risposta (52% verso 37%, p=0,01) e diminuito il tempo alla risposta (12 settimane contro 23 settimane, p=0,007).

Nelle pazienti nelle quali la chemioterapia con un'antraciclina era risultata inefficace, docetaxel (100 mg/m² ogni 3 settimane) è stato confrontato con l'associazione di mitomicina e vinblastina (12 mg/m² ogni 6 settimane e 6 mg/m² ogni 3 settimane). Docetaxel ha aumentato la percentuale di risposta (33% verso 12%. P < 0,0001), ha aumentato la sopravvivenza libera da progressione (19 settimane verso 11 settimane, p=0,0004) ed ha aumentato il tempo di sopravvivenza globale (11 mesi contro 9 mesi, p=0,01).

Il profilo di sicurezza del docetaxel nel corso di questi due studi di fase III era in linea con il profilo di sicurezza riscontrato negli studi di fase II (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Docetaxel in associazione con trastuzumab

Vedere l'informazione professionale su trastuzumab.

Docetaxel in associazione con capecitabina

In uno studio clinico di fase III multicentrico, randomizzato, controllato, docetaxel in associazione con capecitabina è stato studiato nel cancro della mammella localmente avanzato o metastatico dopo insuccesso di una chemioterapia citotossica a base di antraciclina. In questo studio, 255 pazienti sono state assegnate per randomizzazione al trattamento con docetaxel 75 mg/m² in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane e capecitabina 1'250 mg/m² 2 volte al giorno per 2 settimane, seguite da un intervallo di 1 settimana. 256 pazienti sono state assegnate per randomizzazione al trattamento con docetaxel da solo (100 mg/m² in infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane; 7-8 cicli).

• Il tempo medio alla progressione (endpoint primario) è stato di 186 giorni per l'associazione docetaxel + capecitabina rispetto a 128 giorni per docetaxel in monoterapia (p<0,0001).
• La sopravvivenza media è stata di 418 giorni per l'associazione docetaxel + capecitabina rispetto a 338 giorni per docetaxel in monoterapia.
• La percentuale di risposta globale riscontrabile nell'intera popolazione randomizzata (valutazione dello sperimentatore) è stata di 41,6% per l'associazione docetaxel + capecitabina rispetto a 29,7% per docetaxel in monoterapia. Questo dato è stato confermato da un comitato di revisione indipendente (32,2% contro 23,1%, (p=0,025)).

Dati clinici sul trattamento del cancro del polmone non a piccole cellule

Docetaxel in associazione con derivati del platino

In uno studio di fase III randomizzato, 1'218 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule inoperabile di stadio IIIB o IV, che non avevano ricevuto precedente chemioterapia per questa condizione, sono stati randomizzati nel braccio Tax/Cis (docetaxel 75 mg/m² in infusione di un'ora seguita da cisplatino 75 mg/m² in 30-60 minuti ogni tre settimane), nel braccio Tax/Carbo (docetaxel 75 mg/m² in infusione di un'ora in associazione con carboplatino (AUC 6 mg/ml x min) in 30-60 minuti ogni tre settimane oppure nel braccio di controllo Vin/Cis (vinorelbina 25 mg/m² somministrata in 6-10 minuti ai giorni 1, 8, 15 e 22 di un ciclo di 4 settimane, seguita da cisplatino 100 mg/m² somministrato al giorno 1).

La sopravvivenza, obiettivo primario d'efficacia, era più lunga nel braccio Tax/Cis rispetto al braccio di controllo Vin/Cis (11,3 contro 10,1 mesi, p=0,044). La percentuale di sopravvivenza era del 46% contro il 41% a 1 anno e del 21% contro il 14% a 2 anni. La percentuale di risposta osservata è risultata significativamente più elevata nel braccio Tax/Cis rispetto al braccio di controllo (31,6% contro 24,5%, p=0,029). La differenza tra i due gruppi per quanto riguarda il tempo medio fino a progressione della malattia non era statisticamente significativa (22 contro 23 settimane, p=0,617).

La qualità di vita generale (p=0,064) è migliorata nel braccio Tax/Cis rispetto al braccio di controllo. I pazienti hanno utilizzato nei due bracci la medesima quantità di analgesici, ma nel braccio Tax/Cis hanno raggiunto un miglior controllo del dolore (p=0,033), hanno perso meno peso (p <0,001) e hanno raggiunto un miglior indice di performance di Karnofsky (p=0,028).

L'efficacia nel braccio Tax/Carbo è stata inferiore a quella registrata nel braccio Tax/Cis.

Docetaxel in monoterapia

Uno studio in aperto condotto su 373 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule metastatico dopo insuccesso di precedente chemioterapia ha confrontato docetaxel 75 mg/m², docetaxel 100 mg/m² e vinorelbina (o ifosfamide se i pazienti erano stati trattati in precedenza con vinorelbina). Per quanto riguarda gli endpoint di efficacia stabiliti, la sopravvivenza (5,5 contro 5,7 contro 5,6 mesi) e la percentuale di risposta (10,5% contro 6,5% contro 0,8%), si è riscontrata una differenza significativa rispetto alla sostanza di riferimento solo nella percentuale di risposta. Analogamente, non sono emerse differenze significative nella sopravvivenza a un anno, nella durata della risposta e nel tempo fino alla progressione (analisi ITT). Tuttavia, si è riscontrata una differenza significativa rispetto alla sostanza di riferimento nella sopravvivenza a un anno dopo aver censurato i pazienti che sono passati a un altro trattamento (32% contro 10%). Nella sopravvivenza globale di tali pazienti censurati si è osservata una migliore tendenza alla sopravvivenza con 6,5 contro 5,4 mesi. In questo studio non è emersa alcuna differenza di efficacia significativa tra le due dosi del docetaxel 100 mg/m² e 75 mg/m², ma la dose di 100 mg/m² ha comportato una maggiore incidenza di effetti indesiderati gravi, che hanno portato più frequentemente a un'interruzione anticipata dello studio. Con questa dose si è fatto ricorso molto più frequente alla somministrazione di G-CSF.

Dati clinici sul trattamento del cancro della prostata

In uno studio di fase III, 1'006 pazienti affetti da cancro della prostata ormono-refrattario metastatico sono stati randomizzati al trattamento con docetaxel 75 mg/m² (somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane per 10 cicli), docetaxel 30 mg/m² (somministrato per via endovenosa ogni settimana per le prime 5 settimane di un ciclo di 6 settimane per un totale di 5 cicli) o mitoxantrone 12 mg/m² (somministrato per via endovenosa ogni 3 settimane per 10 cicli). Tutti i tre gruppi sono stati trattati in associazione con prednisone o prednisolone 5 mg per via orale due volte al giorno in maniera continuativa. I pazienti che hanno ricevuto docetaxel ogni tre settimane hanno dimostrato una sopravvivenza significativamente più prolungata rispetto ai pazienti trattati con mitoxantrone (18,9 contro 16,5 mesi, p=0,009). L'aumento della sopravvivenza osservato nel gruppo trattato con docetaxel ogni settimana non è risultato statisticamente significativo (17,4 contro 16,5 mesi, p=0,362).

Dati clinici sul trattamento del cancro dello stomaco

È stato condotto uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto per valutare la sicurezza e l'efficacia di docetaxel nel trattamento dei pazienti con adenocarcinoma avanzato dello stomaco, compreso l'adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che in precedenza avevano o non avevano ricevuto resezione gastrica e non avevano ricevuto una precedente chemioterapia per lo stato avanzato della malattia. Un totale di 445 pazienti con KPS > 70 sono stati trattati (KPS: Karnofsky performance status) con docetaxel (T)(75 mg/m² il giorno 1) in associazione con cisplatino (C) (75 mg/m² il giorno 1) e 5-fluorouracile (F) (750 mg/m² al giorno per 5 giorni) oppure con cisplatino (100 mg/m² il giorno 1) e 5-fluorouracile (1000 mg/m² al giorno per 5 giorni).

La durata di un ciclo di trattamento è stata di 3 settimane per il braccio TCF e di 4 settimane per il braccio CF. Il numero medio di cicli somministrati per paziente è stato di 6 (con un intervallo di 1-16) per il braccio TCF e di 4 (con un intervallo di 1-12) per il braccio CF. Il tempo alla progressione (TTP: time to progression) era l'obiettivo primario (endpoint).

Il tempo alla progressione era aumentato da 3,7 a 5,6 mesi a favore del braccio TCF, HR 1,47 (IC al 95% 1,19, 1,83; p<0,001). La sopravvivenza globale è stata inoltre significativamente più lunga da 8,6 a 9,2 mesi a favore del braccio TCF, HR 1,29 (IC al 95% 1,04, 1,60; p=0,02). Le percentuali di risposta globale sono state del 36,7% per il braccio TCF contro 25,4% per il braccio CF (p=0,01).

Dati clinici sul trattamento del cancro a cellule squamose del collo e della testa

Chemioterapia di induzione seguita da radioterapia

In uno studio di fase III (Tax 323), 358 pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose del collo e della testa localmente avanzato e inoperabile, con WHO performance status 0 - 1, sono stati randomizzati a uno dei due bracci di trattamento. I pazienti nel braccio docetaxel hanno ricevuto docetaxel (T) 75 mg/m² il giorno 1, seguito da cisplatino (P) 75 mg/m² il giorno 1, seguito da 5-fluorouracile (F) 750 mg/m² al giorno in infusione continua per 5 giorni. I pazienti nel braccio di confronto hanno ricevuto cisplatino (P) 100 mg/m² il giorno 1, seguito da 5-fluorouracile (F) 1'000 mg/m² al giorno per 5 giorni (CF). Questo schema posologico veniva somministrato ogni tre settimane per 4 cicli. Alla fine della chemioterapia, con un intervallo minimo di 4 settimane e massimo di 7 settimane, i pazienti per i quali la patologia non è progredita hanno ricevuto la radioterapia (RT) per 7 settimane (PF/RT).

Un totale di 70 Gy è stato suggerito per i regimi accelerati e 74 Gy per gli schemi iperfrazionati.

La resezione chirurgica è stata autorizzata dopo la chemioterapia, prima e dopo la radioterapia. I pazienti del braccio TPF hanno ricevuto come profilassi antibiotica ciprofloxacina 500 mg per via orale, 2 volte al giorno per 10 giorni, iniziando il giorno 5 di ogni ciclo.

L'endpoint primario in questo studio, ovvero la sopravvivenza libera da progressione (PFS), era significativamente più lunga nel braccio TCF che nel braccio CF, p=0,0042 (PFS medio: rispettivamente 11,4 vs 8,3 mesi), con un tempo generale di follow-up di 33,7 mesi. La sopravvivenza globale media era inoltre significativamente più lunga per il braccio TCF rispetto al braccio CF (OS media: 18,6 vs 14,5 mesi rispettivamente), con una riduzione del rischio di mortalità del 28%, p=0,0128. La percentuale di risposta alla chemioterapia era del 67,8% per TCF contro 53,6% per CF (p=0,006).

Chemioterapia di induzione seguita da chemoradioterapia

Nello studio Tax324, 501 pazienti con carcinoma del collo e della testa a cellule squamose localmente avanzato e con WHO performance status 0 o 1, sono stati randomizzati ad uno dei due bracci. La popolazione in studio ha compreso anche pazienti con tumore tecnicamente inoperabile, pazienti con una bassa probabilità di riuscita della resezione chirurgica e pazienti che ambivano ad una conservazione dell'organo. L'endpoint primario era la sopravvivenza globale. I pazienti nel braccio docetaxel hanno ricevuto docetaxel (T) 75 mg/m² in infusione endovenosa il giorno 1 seguito da cisplatino (P) 100 mg/m² somministrato in infusione endovenosa di durata da 30 minuti a 3 ore, seguito da 5-fluorouracile (F) 1'000 mg/m²/giorno in infusione endovenosa continua dal giorno 1 al giorno 4. I cicli sono stati ripetuti ogni tre settimane per 3 cicli. Dopo un intervallo minimo di 3 settimane e non più lungo di 8 settimane, tutti i pazienti senza progressione della malattia dovevano ricevere una radioterapia da 70 Gy per 7 settimane. Durante la radioterapia, il carboplatino (AUC 1,5) è stato somministrato settimanalmente in infusione endovenosa di un'ora per un massimo di 7 dosi. Tutti i pazienti in studio nel braccio con docetaxel hanno ricevuto una profilassi antibiotica. La sopravvivenza globale, endpoint primario, era significativamente più lunga nel braccio docetaxel rispetto al braccio PF (70,6 mesi contro 30,1 mesi, p=0,006, RR=0,70, intervallo di confidenza a 95% (IC al 95%) = 0,54-0,90) e follow-up mediano di 41,9 mesi. L'endpoint secondario, PFS, ha dimostrato una riduzione del rischio di progressione o morte del 29% ed un miglioramento del PFS medio di 22 mesi (35,5 mesi per TPF e 13,1 mesi per PF). Questo è stato anche statisticamente significativo con un RR=0,71; IC al 95% 0,56-0,90; p =0,004.

Assorbimento

La farmacocinetica del docetaxel è stata studiata in pazienti con tumore dopo somministrazione di 20-115 mg/m² in studi di fase I. Il profilo cinetico del docetaxel non è dose-dipendente ed è consistente con un modello farmacocinetico a tre compartimenti.

Distribuzione

Dopo la somministrazione di una dose di 100 mg/m², tramite infusione di 1 ora, il valore di C_max era di 3,7 µg/ml, con un'area sotto la curva (AUC) di 4,6 h x µg/ml. Docetaxel raggiunge concentrazioni intra-cellulari elevate e durature. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario è di 113 l. Il docetaxel si lega alle proteine plasmatiche per oltre il 95%.

Metabolismo

Docetaxel viene eliminato mediante metabolismo ossidativo del gruppo alcol butilico terziario. Entro sette giorni dall'infusione del docetaxel, circa il 6% ed il 75% della dose viene escreta rispettivamente attraverso le urine e le feci. Circa l'80% della radioattività riscontrata nelle feci è escreta entro le prime 48 ore sotto forma di metaboliti inattivi (un metabolita maggiore e tre metaboliti minori) e quantità molto piccole del medicamento immodificato (circa 8%). Studi in vitro suggeriscono che nel metabolismo del docetaxel sono implicati isoenzimi della sotto-famiglia del citocromo P450-3A.

Eliminazione

La cinetica di docetaxel corrisponde a un modello a tre compartimenti, con emivite rispettivamente di 4 min, 36 min e 11,1 h per le fasi α, ß e γ (terminale), per campionamenti fino a 24 ore. Un ulteriore studio che ha valutato la farmacocinetica di docetaxel a dosi simili (35-100 mg/m²) nei pazienti, ma in un intervallo di tempo più lungo (più di 22 giorni) ha mostrato un'emivita di eliminazione terminale media più lunga di 91 ore (intervallo medio da 61 a 120 ore).

Il valore medio della clearance totale per una dose da 100 mg/m² del docetaxel è pari a 21 l/h/m² (le variazioni interindividuali sono state di circa il 50%).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti (n=23) che presentavano risultati biochimici elevati (ALAT, ASAT ≥1,5 volte il limite superiore normale, associate a fosfatasi alcalina ≥2,5 il limite superiore normale), la clearance totale è diminuita in media del 27% (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Disfunzioni renali

Non ci sono dati disponibili.

La clearance del docetaxel non è modificata nei pazienti con ritenzione di liquidi lieve o moderata. Non sono disponibili dati in pazienti con ritenzione di liquidi grave.

Pazienti anziani

I parametri farmacocinetici del docetaxel sono indipendenti dall'età o dal sesso del paziente.

Genotossicità

Docetaxel si è dimostrato genotossico a causa del meccanismo aneugeno nei test del micronucleo e di aberrazione cromosomica in vitro in cellule CHO-K₁ e nel test del micronucleo in vivo nel topo. Tuttavia docetaxel non ha evidenziato un effetto mutageno nel test di Ames o nel test di mutazione genica CHO/HGPRT. Questi risultati sono consistenti con l'attività farmacologica del docetaxel.

Cancerogenicità

Il potenziale cancerogeno del docetaxel non è stato studiato.

Tossicità per la riproduzione

Anomalie dei testicoli, osservate nel corso di studi nei roditori, suggeriscono che docetaxel può danneggiare la fertilità maschile.

Incompatibilità

Finora nessuna nota. Ciò nonostante, Docetaxel Fresenius non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25°C. Non congelare. Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Manipolazione dei citostatici

Per quanto concerne la manipolazione di Docetaxel Fresenius, la preparazione del concentrato per soluzione per infusione e lo smaltimento dei rifiuti tossici, rispettare le raccomandazioni per l'utilizzo di agenti citostatici.

Preparazione della soluzione per infusione:

Non è necessario preparare una soluzione base. La concentrazione è di 20 mg/ml. Docetaxel Fresenius i.v. non deve essere diluito e può essere aggiunto direttamente alla soluzione per infusione.

Iniettare il volume concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione. necessario in una sacca per infusione o in un flacone per infusione contenente 250 ml di soluzione di glucosio al 5% o soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%.

Se è necessaria una dose superiore a 180 mg di docetaxel, utilizzare un volume maggiore di mezzo di infusione, in modo che la concentrazione di docetaxel non superi 0,74 mg/ml.

Miscelare manualmente il contenuto della sacca per infusione o del flacone per infusione con un movimento oscillatorio.

Dopo diluizione con soluzione per infusione di NaCl allo 0,9% o glucosio al 5% e conservazione a temperatura inferiore a 25°C, il concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione.di Docetaxel Fresenius deve essere usato entro 24 ore e somministrato in asepsi come infusione endovenosa di un'ora a temperatura ambiente in condizioni di luce normali.

La stabilità a 2-8°C in soluzione per infusione di NaCl allo 0,9% o glucosio al 5% è di 24 ore.

Come tutti i prodotti da somministrare per via parenterale, il concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione.di Docetaxel Fresenius e la soluzione per infusione di Docetaxel Fresenius devono essere ispezionati a vista prima dell'uso. Le soluzioni contenenti precipitati devono essere eliminate.

62537 (Swissmedic).

Fresenius Kabi (Schweiz) AG, 6010 Kriens.

Ottobre 2024.