METFORMINE Axapharm cpr pell 500 mg (#) (hc 09/25)

Principi attivi

Metformini hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Povidone K90

magnesio stearato

ipromellosa

macrogol 400

macrogol 6000.

Compresse pellicolate da 500 mg, 850 mg, 1000 mg. Compresse pellicolate da 1000 mg hanno una scanalatura ornamentale e non sono adatte per dividerle.

Terapia del diabete di tipo 2, soprattutto nei pazienti in sovrappeso la cui glicemia aumentata non è possibile controllare solo con la dieta e l'attività fisica. Metformina Axapharm può essere impiegato in monoterapia o in associazione con altri antidiabetici orali o insulina.

Come integrazione della terapia insulinica nel diabete di tipo 1, soprattutto in presenza di un'insulino-resistenza secondaria, quando il trattamento con insulina non produce un sufficiente controllo della glicemia.

Istruzioni posologiche generali

All'inizio del trattamento, va controllata scrupolosamente la glicemia. La dose viene aggiustata individualmente per ciascun paziente, a seconda dei parametri metabolici (glicemia, HbA_1c). Si raccomanda di iniziare con una dose bassa, aumentandola gradualmente a seconda della glicemia. Per prevenire o alleviare disturbi gastrointestinali, la dose giornaliera di metformina deve essere suddivisa in 2-3 somministrazioni singole e assunta durante o dopo i pasti. Un aumento graduale della dose all'inizio della terapia può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. Utilizzando questo medicamento, non si può rinunciare a una dieta povera in calorie e zuccheri e all'attività fisica.

Le compresse pellicolate vanno assunte senza masticarle e con un po' d'acqua.

Compresse pellicolate da 1000 mg hanno una scanalatura ornamentale e non sono adatte per dividerle.

Posologia abituale

Diabete di tipo 2

Monoterapia

La terapia deve iniziare con 500-1000 mg al giorno di metformina. A seconda della glicemia, la dose può essere gradualmente aumentata di 500 mg ogni 5-7 giorni, fino al controllo ottimale della glicemia (dose giornaliera massima: 3000 mg). La dose di mantenimento media corrisponde a 1500-2000 mg/giorno, considerando come ottimale una dose giornaliera di 2000 mg. A dosi elevate, la dose giornaliera va suddivisa in 3 somministrazioni singole: di mattina, a mezzogiorno e di sera.

Durante l'aggiustamento iniziale della dose, vanno usati i valori glicemici a digiuno per la determinazione della risposta. L'obiettivo terapeutico è la riduzione della glicemia a digiuno e dell'emoglobina glicosilata (HbA_1c) fino ai valori normali. Quest'ultima va controllata ogni 3 mesi.

Nel passaggio da un altro antidiabetico orale, in generale non è necessario alcun periodo di transizione. Il paziente va monitorato attentamente se è stato condotto precedentemente un trattamento con un preparato a base di sulfonilurea a lunga emivita di eliminazione, perché in questo caso possono comparire delle ipoglicemie.

Associazione con altri antidiabetici orali

La dose necessaria di metformina va fissata, come per la monoterapia, mediante titolazione individuale, a seconda della glicemia e dell'emoglobina glicosilata (HbA_1c), tenendo conto della tollerabilità del medicamento. All'inizio di un trattamento combinato, si raccomanda un attento monitoraggio della glicemia.

Associazione con insulina

La metformina e l'insulina possono essere associate, per ottenere un miglior controllo della glicemia. In caso di controllo glicemico non adeguato, oltre alla metformina, mantenendo la dose di metformina, si può somministrare una dose serale di insulina (ad es. insulina intermedia).

Diabete di tipo 1

All'inizio della terapia combinata, va controllata scrupolosamente la glicemia. Quando la metformina viene somministrata in aggiunta nel diabete di tipo 1, viene impiegata la dose iniziale usuale di 500-1000 mg, sempre che il fabbisogno insulinico rimanga al di sotto delle 40 unità al giorno. Contemporaneamente, la dose di insulina viene abbassata ogni 2 giorni di 2-4 unità. In caso di fabbisogno insulinico di oltre 40 unità al giorno, si raccomanda di avviare l'associazione in regime di ricovero. Il primo giorno, viene ridotta la dose di insulina del 30-50%; l'ulteriore graduale riduzione dell'insulina avviene secondo i risultati degli esami di laboratorio.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disfunzioni renali

In caso di disfunzione renale moderata (clearance della creatinina 30-59 ml/min, velocità di filtrazione glomerulare stimata (estimated) (eGFR) 30-59 ml/min/1.73m²), la metformina può essere utilizzata solo in assenza di altri fattori che aumentano il rischio di acidosi lattica e osservando i seguenti aggiustamenti della dose: la terapia deve iniziare con 500 mg o 850 mg al giorno di metformina. La dose giornaliera massima corrisponde a 1000 mg, suddivisa in 2 somministrazioni singole.

• Clearance della creatinina 45-59 ml/min, eGFR 45-59 ml/min/1.73m²: la funzione renale (clearance della creatinina, eGFR) va strettamente monitorata (ogni 3-6 mesi).
• Clearance della creatinina 30-44 ml/min, eGFR 30-44 ml/min/1.73m²: la funzione renale (clearance della creatinina, eGFR) va strettamente monitorata, almeno ogni 3 mesi.

Non appena la clearance della creatinina scende sotto i 30 ml/min, o la eGFR sotto i 30 ml/min/1.73m², il trattamento con metformina va sospeso (vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Siccome nei pazienti anziani la funzione renale può essere ridotta, la dose di metformina va aggiustata in base ai parametri della funzione renale. È necessaria una periodica verifica della funzione renale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

L'uso di metformina è stato esaminato nei bambini dai 10 anni d'età. Sono disponibili solo dati sulle dosi fino a 2000 mg al giorno e una durata del trattamento fino a 4 mesi. Metformina Axapharm non va usato nei bambini sotto i 10 anni. La dose iniziale usuale è di 500 o 850 mg. La dose massima raccomandata è di 2000 mg, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni singole.

• Ipersensibilità alla metformina o a una delle sostanze ausiliarie.
• Acidosi metabolica (ad es. acidosi lattica o chetoacidosi diabetica).
• Coma e pre-coma diabetico.
• Insufficienza renale severa (clearance della creatinina <30 ml/min, eGFR <30 ml/min/1.73 m²).
• Condizioni acute che possono compromettere la funzione renale, ad es. disidratazione (diarrea, vomito ripetuto), severe infezioni, ad es. del tratto urinario, febbre elevata, severa ipossia (shock, setticemia).
• L'applicazione intravasale di mezzi di contrasto iodati per gli esami radiografici può causare insufficienza renale e, quindi, accumulo di metformina e acidosi lattica. Il trattamento con metformina va interrotto 48 h prima di un tale esame, se la clearance della creatinina <60 ml/min o la eGFR <60 ml/min/1.73 m². La terapia con metformina può essere continuato solo se un controllo della funzione renale 48 h dopo l'esame con mezzo di contrasto non ha messo in evidenza ulteriori peggioramenti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
• Malattie (soprattutto acute o peggioramento di una malattia cronica) che possono causare un'ipossia tessutale, quali ad es. scompenso cardiaco, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, sepsi o shock. In queste situazioni, aumenta il rischio di acidosi lattica.
• Insufficienza epatica.
• Intossicazione alcolica acuta, alcolismo.

Acidosi lattica

L'acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma severa. I fattori di rischio sono, tra gli altri: diabete con inadeguato controllo, chetosi, lungo digiuno, eccessivo consumo di alcool, infezioni severe, insufficienza epatica e tutte le situazioni accompagnate da ipossia, ad es. scompenso cardiaco o infarto miocardico acuto. È necessaria cautela anche nell'associazione della metformina con medicamenti che possono causare acidosi lattica, quali ad es. gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.

Il rischio di acidosi lattica aumenta con il grado della disfunzione renale e con l'età del paziente. Nel trattamento con metformina, la funzione renale va periodicamente controllata. Soprattutto nei pazienti anziani è necessario uno stretto monitoraggio.

L'acidosi lattica può comparire come conseguenza di un accumulo di metformina. Nella maggior parte dei casi noti di acidosi lattica in seguito a metformina, i pazienti interessati hanno presentato un'insufficienza renale acuta o un peggioramento acuto della funzione renale. È necessaria, pertanto, particolare cautela nelle situazioni in cui la funzione renale può peggiorare in maniera acuta, ad es. nella disidratazione (severa diarrea o vomito ripetuto), all'inizio di un trattamento con antipertensivi, diuretici o antinfiammatori non steroidei che potrebbero causare un peggioramento acuto della funzione renale. Nel caso dei disturbi acuti sopra descritti, il trattamento con metformina va subito interrotto. I seguenti sintomi aspecifici potrebbero essere un segno di acidosi lattica: crampi muscolari, disturbi gastrointestinali quali dolori addominali e intensa astenia.

Diagnosi

L'acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolori addominali, ipotermia seguita da coma. La sintomatologia può essere riconosciuta in base ai seguenti parametri di laboratorio: ridotto pH ematico (<7.35), acido lattico plasmatico >5 mmol/l, aumentato gap anionico e aumento del rapporto lattato/piruvato.

Nel sospetto di un'acidosi lattica, il paziente va subito ospedalizzato. L'eliminazione più efficace sia dell'acido lattico sia della metformina avviene mediante emodialisi (vedere «Posologia eccessiva»).

I pazienti vanno invitati a evitare un eccessivo consumo di alcool, acuto o cronico, perché l'alcool potenzia l'effetto della metformina sul metabolismo dell'acido lattico.

Il medico deve informare il paziente sul rischio e sui sintomi di un'acidosi lattica. Inoltre, i pazienti vanno avvertiti di sospendere subito la metformina e di rivolgersi immediatamente al medico. Fino ad accertamento della situazione, il trattamento con metformina rimane sospeso. Prima di prendere in considerazione una ripresa del trattamento con metformina, bisogna accertare il rapporto individuale beneficio/rischio e la funzione renale.

Funzione renale

In caso di clearance della creatinina <30 ml/min, eGFR <30 ml/min/1.73 m², la metformina è controindicata (vedere «Controindicazioni»).

In caso di disfunzione renale moderata (clearance della creatinina 30-59 ml/min, eGFR 30-59 ml/min/1.73 m²), la metformina può essere utilizzata solo in assenza di altri fattori che aumentano il rischio di acidosi lattica (vedere «Istruzioni posologiche speciali»).

Siccome la metformina viene eliminata attraverso i reni, si deve controllare la clearance della creatinina o l'eGFR prima dell'inizio del trattamento e, quindi, a intervalli regolari:

• almeno una volta l'anno nei pazienti con normale funzione renale,
• almeno ogni 3-6 mesi nei pazienti con clearance della creatinina o eGFR ai limiti inferiori della norma, cioè rispettivamente fra 45 e 59 ml/min, e nei pazienti anziani,
• almeno ogni 3 mesi nei pazienti con clearance della creatinina fra 30 e 44 ml/min o con eGFR fra 30 e 44 ml/min/1.73 m².

Sono indicati approfonditi controlli e particolare cautela nelle situazioni cliniche in cui la funzione renale può peggiorare in maniera acuta, per la presenza di fattori predisponenti di base o medicamenti concomitanti utilizzati, ad es. in caso di disidratazione (intensa diarrea o vomito persistente), o all'inizio di una terapia con medicamenti che possono peggiorare in maniera acuta la funzione renale (ad es. diuretici, antipertensivi o antinfiammatori non steroidei). Nel caso dei disturbi acuti sopra descritti, il trattamento con metformina va subito temporaneamente interrotto.

Mezzi di contrasto iodati

L'applicazione intravasale di mezzi di contrasto iodati per gli esami radiografici può causare insufficienza renale. Siccome ciò può causare accumulo di metformina e acidosi lattica, il trattamento con metformina va interrotto 48 h prima di un tale esame, se la clearance della creatinina <60 ml/min o la eGFR <60 ml/min/1.73 m². La terapia con metformina può essere continuato solo se un controllo della funzione renale 48 h dopo l'esame con mezzo di contrasto non ha messo in evidenza ulteriori peggioramenti.

Funzione cardiaca

I pazienti con insufficienza cardiaca presentano un rischio elevato di ipossia e insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la terapia con metformina può essere condotta, ma le funzioni renale e cardiaca vanno periodicamente monitorate. Nei pazienti con scompenso cardiaco acuto, la metformina è controindicata.

Interventi chirurgici

La metformina deve essere sospesa 48 ore prima di un intervento chirurgico in anestesia totale, spinale o epidurale. La terapia con metformina può essere ripresa dopo almeno 48 ore dall'intervento e solo dopo ripresa dell'alimentazione orale e se il controllo della funzione renale non mette in evidenza alcun ulteriore peggioramento.

Altre misure precauzionali

• Tutti i pazienti devono continuare la dieta con regolare assunzione di carboidrati distribuiti durante la giornata. I pazienti in sovrappeso devono seguire una dieta a basso contenuto di calorie e di grassi.
• Gli usuali test di laboratorio per il monitoraggio del diabete vanno condotti regolarmente e possono avere come conseguenza un aggiustamento della dose.
• Durante il trattamento a lungo termine con metformina, i livelli di vitamina B₁₂ nel sangue può diminuire (cfr. «Effetti indesiderati»). Il rischio di carenza di vitamina B₁₂ aumenta con l'aumentare della dose di metformina e della durata del trattamento. Si raccomanda di controllare i livelli sierici di vitamina B₁₂ a intervalli regolari (per es. ogni anno), soprattutto nei pazienti con anemia o neuropatia periferica.
• In caso di interventi chirurgici o di altre cause di scompenso del diabete, va presa in considerazione l'applicazione di insulina.
• La metformina da sola non causa ipoglicemie. Tuttavia è necessaria prudenza se la metformina viene utilizzata in associazione con insulina, sulfoniluree o altri principi attivi ipoglicemizzanti.

In caso di somministrazione concomitante dei medicamenti riportati di seguito con Metformina Axapharm e in caso di sospensione di questi medicamenti in terapia con Metformina Axapharm, la glicemia va strettamente monitorata. I pazienti ne devono essere informati. Se necessario, la posologia del trattamento antidiabetico va aggiustata per la durata del trattamento concomitante.

Interazioni che influenzano l'effetto di Metformina Axapharm

Riduzione dell'effetto ipoglicemizzante

Glucocorticoidi (sistemici e locali), β₂-simpaticomimetici, diuretici, fenotiazine (ad es. clorpromazina), ormoni tiroidei, estrogeni, contraccettivi orali, preparati ormonali sostitutivi, fenitoina, acido nicotinico, calcioantagonisti, isoniazide e tetracosactide possono aumentare la glicemia.

Potenziamento dell'effetto ipoglicemizzante

La furosemide aumenta la concentrazione plasmatica della metformina (C_max del 22%, AUC del 15%) senza alterazioni significative della clearance renale.

La nifedipina aumenta la concentrazione plasmatica della metformina (C_max del 20%, AUC del 9-20%), aumentandone l'assorbimento.

La cimetidina aumenta la C_max della metformina del 60% e la AUC del 40%. L'emivita di eliminazione della metformina non viene influenzata. Altri principi attivi (amiloride, digossina, morfina, procainamide, chinidina, chinina, ranitidina, triamterene, trimetoprim o vancomicina) eliminati mediante secrezione tubulare renale attiva possono presentare un'interazione con la metformina. I pazienti che ricevono tali medicamenti devono essere, quindi, attentamente monitorati nel trattamento con metformina.

La glicemia può essere abbassata anche dai betabloccanti, anche se i betabloccanti cardioselettivi (β₁-selettivi) presentano queste interazioni in misura molto ridotta, rispetto a quelli non cardioselettivi.

L'uso concomitante di MAO-inibitori e antidiabetici orali può migliorare la tolleranza al glucosio e potenziare l'effetto ipoglicemico.

Nell'uso assieme all'alcol, può comparire un potenziamento dell'effetto ipoglicemizzante della metformina, fino al coma ipoglicemico.

Potenziamento o riduzione dell'effetto ipoglicemizzante della metformina

H₂-antagonisti, clonidina e reserpina possono potenziare o indebolire l'effetto della metformina.

Disturbi del controllo glicemico (tra cui iper o ipoglicemia) sono stati osservati in seguito alla somministrazione concomitante di chinoloni e metformina.

Interazioni che aumentano gli effetti indesiderati della metformina

Diuretici: In seguito a una disfunzione renale da diuretici (soprattutto diuretici dell'anca), può comparire un'acidosi lattica. Inoltre, i diuretici hanno un effetto iperglicemizzante.

Mezzi di contrasto iodati: Per le interazioni con mezzi di contrasto radiologici iodati e il rischio di una conseguente acidosi lattica, vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Potenziamento o riduzione dell'effetto ipoglicemizzante della metformina

La metformina funge da substrato dei trasportatori di cationi organici (organic cation transporters) OCT1 e OCT2.

L'impiego concomitante della metformina con:

• substrati/inibitori degli OCT1, quali ad es. il verapamil, ne può ridurre l'efficacia.
• induttori degli OCT1, quali ad es. la rifampicina, ne può aumentare l'assorbimento intestinale e l'efficacia.
• substrati/inibitori degli OCT2 quali cimetidina, dolutegravir, crizotinib, olaparib, daclatasvir, vandetanib ne può ridurre l'eliminazione renale e, quindi, causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche.

È richiesta quindi prudenza quando questi medicamenti vengono impiegati assieme alla metformina ed eventualmente si deve prendere in considerazione un corrispondente aggiustamento della dose di metformina, specialmente nei pazienti con ridotta funzione renale.

Alcol: Con la metformina, in presenza di intossicazione alcolica acuta, soprattutto in caso di precedente digiuno o in caso di malnutrizione o insufficienza epatica, sussiste un aumentato rischio di acidosi lattica.

Interazioni che influenzano l'effetto di altre sostanze

La metformina riduce la concentrazione plasmatica della furosemide (C_max del 33%, AUC del 12%), e l'emivita terminale viene ridotta del 32%, senza variazione della clearance renale della furosemide.

L'effetto del fenprocumone può essere ridotto, perché la sua eliminazione viene accelerata dalla metformina.

Gli studi di interazione con glibenclamide, nifedipina, ibuprofene o propranololo non hanno messo in evidenza effetti clinicamente rilevanti sui parametri farmacocinetici di queste sostanze.

Altre interazioni

Sotto l'effetto di sostanze a effetto simpaticolitico (ad es. betabloccanti, clonidina, guanetidina, reserpina), può essere compromessa la percezione dei segnali di allarme di una ipoglicemia.

Gravidanza

Un controllo inadeguato del diabete durante la gravidanza (diabete gestazionale o preesistente di tipo 2) aumenta il rischio di ipertensione legata alla gravidanza e di pre-eclampsia, nonché di malformazioni congenite, e aumenta la mortalità perinatale.

Gli studi sugli animali condotti con la metformina non hanno messo in evidenza segni di una tossicità per la riproduzione (vedi «Dati preclinici»).

L'ampia esperienza clinica con la metformina nelle donne in gravidanza (diverse migliaia di gravidanze) non ha messo in evidenza alcun segno di esiti negativi della gravidanza, di aumento del rischio di malformazioni o di tossicità fetale/neonatale di questa sostanza.

L'esposizione alla metformina in utero (specialmente nel 2° e 3° trimestre) può causare un peso ridotto alla nascita («piccolo per età gestazionale»). La valutazione della rilevanza di questo effetto e la sua progressione durante lo sviluppo del bambino non è pienamente compresa. Fino all'età di 4 anni, non ci sono stati effetti negativi sullo sviluppo motorio/sociale.

In presenza dell'indicazione clinica, l'uso della metformina può essere preso in considerazione nelle donne in gravidanza o che desiderano una gravidanza.

Per prevenire un peso ridotto alla nascita, lo sviluppo fetale deve essere attentamente monitorato. In presenza di fattori di rischio di peso ridotto alla nascita (per es. ritardo di crescita intrauterina, fumo, grave insufficienza renale, basso IMC), il trattamento deve essere interrotto o non va avviato alcun trattamento con metformina.

Allattamento

La metformina passa nel latte materno. I limitati dati disponibili non escludono il rischio teorico di ipoglicemie nel bambino allattato al seno. La decisione di sospendere la metformina o l'allattamento va presa tenendo conto dei benefici del medicamento per la madre e del potenziale rischio per il bambino.

La metformina in monoterapia non causa ipoglicemia e non ha, quindi, effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti devono essere avvisati dei sintomi di una caduta della glicemia e dei suoi effetti sulla concentrazione, quando la metformina viene impiegata in associazione con altri antidiabetici.

Di seguito, si elencano gli effetti indesiderati che possono comparire in seguito all'assunzione di Metformina Axapharm. Il tipo e la severità degli effetti indesiderati nei pazienti pediatrici (10-16 anni) sono simili a quelli nell'adulto. Gli effetti indesiderati più frequenti sono i disturbi gastrointestinali (v. sotto). Le frequenze sono così definite:

«Molto comune» (≥1/10),

«Comune» (≥1/100, <1/10),

«Non comune» (≥1/1000, <1/100),

«Raro» (≥1/10'000, <1/1000),

«Molto raro» (<1/10'000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: carenza di vitamina B₁₂. Nei pazienti con anemia megaloblastica, si raccomanda di prendere in considerazione tale eziologia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Casi isolati di leucopenia, trombopenia e anemia emolitica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto rari: acidosi lattica (incidenza 3-5 casi/100'000 anni-paziente, vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso

Comuni: sapore metallico (3%).

Patologie gastrointestinali

Molto comuni: disturbi gastrointestinali (5-15%), quali ad es. nausea, vomito, diarrea, dolori addominali, inappetenza.

Questi sintomi compaiono per lo più all'inizio della terapia e regrediscono di norma spontaneamente.

Patologie epatobiliari

Molto rari: valori anormali dei test per la funzione epatica, ad es. aumento delle transaminasi o epatite (reversibile dopo sospensione della metformina).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto rari: reazioni cutanee quali eritema, prurito, orticaria.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Anche dopo assunzione di dosi estremamente elevate di metformina (fino a 85 g), non si sono osservate ipoglicemie, ma è comparsa un'acidosi lattica. L'acidosi lattica costituisce un'emergenza medica e comporta l'ospedalizzazione del paziente (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Sia l'acido lattico che la metformina vengono eliminati dall'emodialisi.

Codice ATC

A10BA02

Meccanismo d'azione

La metformina è una biguanide che abbassa i livelli glicemici elevati, sia basali che postprandiali. Non stimola la secrezione di insulina e quindi non induce ipoglicemia. La metformina riduce i livelli insulinici elevati al basale e, in combinazione con insulina, riduce il fabbisogno di insulina.

L'effetto ipoglicemizzante della metformina si basa su diversi meccanismi:

• La metformina riduce la produzione epatica di glucosio.
• La metformina facilita l'assorbimento e l'utilizzazione del glucosio a livello periferico, in parte potenziando l'effetto dell'insulina.
• La metformina modifica il metabolismo del glucosio nell'intestino: la captazione dal circolo ematico aumenta e l'assorbimento dagli alimenti diminuisce. Altri meccanismi attribuiti all'intestino sono un aumento del rilascio di GLP-1 (glucagon-like peptide 1) e una riduzione dell'assorbimento di acidi biliari. La metformina modifica il microbioma intestinale.
• Nelle persone con aumento dei livelli di lipidi nel sangue, la metformina può migliorare il profilo lipidico.
• La metformina stabilizza o riduce moderatamente il peso corporeo.

Alcuni di questi effetti, ma non tutti, sono mediati dall'attivazione della via di segnalazione dell'AMPK (protein-chinasi attivata dall'adenosina monofosfato) e dall'asse intestinale-cerebrale-epatico.

Farmacodinamica

Dati non disponibili.

Efficacia clinica

Diabete di tipo 2

Nello studio prospettico randomizzato UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), è stato possibile dimostrare il beneficio a lungo termine del controllo intensivo della glicemia nel diabete di tipo 2. Nei pazienti in sovrappeso, il trattamento (dopo fallimento delle misure dietetiche) con metformina ha ridotto significativamente del 32% il rischio relativo di complicanze diabetiche. Con la metformina, si sono trovati 29.8 eventi/1000 anni-paziente; con la terapia convenzionale (principalmente solo dieta), 43.3 eventi/1000 anni-paziente, p = 0.002. Nel trattamento con sulfoniluree o con insulina, il rischio relativo era ridotto del 7% rispetto alla terapia convenzionale (40.1 eventi/1000 anni-paziente). Rispetto alle sulfoniluree o all'insulina, la metformina ha presentato un effetto migliore (p = 0.003). Inoltre, il trattamento con metformina, nei diabetici di tipo 2 in sovrappeso senza malattia cardiaca sintomatica, ha ridotto alla diagnosi il rischio relativo di infarto miocardico (del 39%), di infarto miocardico ad andamento letale (del 50%) e la mortalità globale (del 36%).

Pediatria

La sicurezza e l'efficacia dell'uso della metformina nei bambini e negli adolescenti sono state esaminate in uno studio randomizzato in doppio cieco su 82 bambini e adolescenti di età di 10-16 anni. La riduzione dei livelli glicemici a digiuno corrispondeva a -2.4 mmol/l (-42.9 mg/dl) per la metformina, rispetto a +1.2 mmol/l (+21.4 mg/dl) per il placebo (p <0.001). I valori medi di HbA_1c sono risultati significativamente più bassi per la metformina rispetto al placebo (7.5 vs. 8.6%, p <0.001). La metformina non ha presentato alcun effetto negativo sul peso corporeo o sul profilo lipidico. Gli effetti collaterali osservati nei bambini e negli adolescenti corrispondevano a quelli negli adulti in terapia con metformina.

Diabete di tipo 1

Per il diabete di tipo 1, sono disponibili dati per l'uso della metformina in aggiunta alla terapia insulinica. Non sono disponibili studi clinici controllati adeguati sulla valutazione del rapporto beneficio/rischio.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di metformina compresse pellicolate, la T_max corrisponde a 2.5 ore, l'assorbimento è concluso dopo 6 ore. Si ritiene che l'assorbimento avvenga principalmente nel tratto gastrointestinale superiore. La biodisponibilità assoluta di una dose di 500 mg o di 850 mg corrisponde nelle persone sane a circa il 50-60%. Dopo assunzione orale di una dose singola di 500-2500 mg, si è osservato un aumento in proporzione basso della C_max, che si potrebbe basare su un meccanismo saturabile. Nell'impiego dei dosaggi usuali di metformina, i livelli plasmatici di equilibrio vengono raggiunti entro 24-48 ore. Questi sono di regola inferiori a 1 µg/ml. Negli studi clinici controllati, si è visto che la C_max non supera i 4 µg/ml, nemmeno con l'uso delle dosi massime.

Il cibo riduce e rallenta l'assorbimento della metformina. In seguito all'assunzione di una dose di 850 mg assieme al cibo, si sono osservate una C_max inferiore del 40%, una AUC ridotta del 25% e una T_max allungata di 35 min. La rilevanza clinica di queste variazioni non è ancora nota.

Distribuzione

Il legame della metformina alle proteine è trascurabile. La metformina diffonde in parte negli eritrociti. La concentrazione ematica massima è inferiore alla concentrazione plasmatica massima e viene raggiunta quasi contemporaneamente. Gli eritrociti rappresentano probabilmente un compartimento secondario di distribuzione.

Il volume di distribuzione medio corrisponde a 63-276 l.

Non è noto se la metformina attraversi la barriera placentare e se passi nel latte materno. Nel ratto, solo una ridotta quantità passa nel latte materno.

Metabolismo

La metformina non viene metabolizzata nell'uomo.

Eliminazione

La metformina viene eliminata immodificata con le urine. La clearance renale corrisponde a >400 ml/min ed è quindi di circa 3.5 superiore alla clearance della creatinina resp. all'eGFR. Il medicamento viene, quindi, eliminato soprattutto mediante secrezione tubulare attiva. L'emivita di eliminazione plasmatica dopo somministrazione orale corrisponde a quasi 6.5 ore. Sul sangue intero, l'emivita corrisponde a circa 17.6 ore.

In presenza di una funzione renale normale, la metformina al dosaggio usuale (1500-2000 mg) non si accumula nell'organismo.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con ridotta funzione renale, la clearance renale è ridotta in maniera proporzionale alla clearance della creatinina resp. all'eGFR, l'emivita di eliminazione si allunga e sussiste il rischio di accumulo.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili dati farmacocinetici nei bambini e negli adolescenti.

I dati provenienti dagli studi preclinici, basati su studi di sicurezza farmacologica, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, carcinogenicità e tossicità per la riproduzione, non hanno messo in evidenza segni di rischi particolari per l'uso nell'uomo.

Mutagenicità

Tutti i risultati delle analisi (test di Ames, test di mutazione genetica, test di aberrazione cromosomica, test dei micronuclei) hanno dimostrato che la metformina non presenta effetti mutageni o clastogeni.

Cancerogenicità

Nei roditori, la metformina a dosaggi fino a 900 mg/kg/giorno (ratto) o 1500 mg/kg/giorno (topo) non è carcinogena.

Tossicità per la riproduzione

La metformina non presenta effetti sulla fertilità, non mostra effetti teratogene e non influenza lo sviluppo del neonato.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP.» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C) nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

59099 (Swissmedic).

axapharm ag, 6340 Baar.

Giugno 2022.