FIRDAPSE cpr 10 mg

Principi attivi

Amifampridinum (ut Amifampridini phosphas).

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, calcio stearato.

Compressa da 10 mg.

Compresse bianche, rotonde, piatte da un lato, incise sull'altro lato.

La compressa può essere divisa in due metà uguali.

Ogni compressa contiene amifampridina fosfato equivalente a 10 mg di amifampridina.

Trattamento sintomatico della sindrome miastenica di Lambert-Eaton (LEMS) negli adulti.

Il trattamento deve iniziare sotto il controllo di un medico con esperienza nel trattamento della malattia.

Posologia abituale

Firdapse deve essere somministrato in dosi separate, tre o quattro volte al giorno. La dose iniziale raccomandata è di 15 mg di amifampridina al giorno, e può essere aumentata di 5 mg alla volta ogni 4 o 5 giorni, fino a un massimo di 60 mg al giorno. La dose singola non deve mai superare i 20 mg.

In casi particolari, per pazienti che non risultino sufficientemente controllati con una dosa giornaliera di 60 mg, è possibile aumentare la dose giornaliera di 5 mg ogni 7 giorni fino a un massimo di 80 mg al giorno, sempre mantenendo la dose singola massima di 20 mg e con particolari misure precauzionali. La dose giornaliera di 80 mg non deve mai essere superata (vedere paragrafi «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà / effetti»).

Se il trattamento è interrotto, i pazienti potrebbero manifestare alcuni dei sintomi della LEMS.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica o renale

Firdapse deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi della funzionalità renale o epatica. Nei pazienti che presentano un disturbo moderato o severo della funzione renale o epatica si raccomanda una dose iniziale di 5 mg di amifampridina (mezza compressa) una volta al giorno. Per i pazienti con compromissione lieve della funzione renale o epatica si raccomanda una dose iniziale di 10 mg di amifampridina al giorno (5 mg due volte al giorno). Per tali pazienti si raccomanda un'aumento graduale della dose più lento, rispetto a quelli senza compromissione renale o epatica: le dosi si devono aumentare di 5 mg per volta ogni 7 giorni. Se si verificano reazioni avverse, è necessario interrompere l'aumento graduale della dose (vedere paragrafi «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Firdapse nei bambini e adolescenti di età compresa tra 0 e 17 anni non è stata stabilita. Non ci sono dati disponibili.

Pazienti con LEMS paraneoplastica

Nei pazienti con LEMS paraneoplastica il trattamento del tumore è essenziale e deve essere eseguito (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Genotipo/Polimorfismi genetici

Differenze genetiche negli enzimi N-acetiltransferasi possono provocare un'esposizione sistemica variabile di amifampridina (vedere paragrafi «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica - assorbimento»).

Modo di somministrazione

Solo per uso orale.

Epilessia

Asma incontrollata

Uso concomitante con sultopride (vedere paragrafi «Interazioni» e «proprietà / effetti»)

Uso concomitante con medicinali a basso indice terapeutico (vedere paragrafo «Interazioni»)

Uso concomitante con medicinali di cui sia noto il potenziale di causare prolungamento dell'intervallo QTc (vedere paragrafi «Interazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sindrome congenita del QT (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»)

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi delle sostanze ausiliarie

Effetti cardiaci

Il controllo regolare clinico e il monitoraggio elettrocardiografico (ECG) sono indicate: All'inizio del trattamento / con la massima attenzione durante la titolazione e dopo aver raggiunto la dose finale in condizioni cliniche stabili a cadenza annuale. In caso di segni e sintomi che indichino aritmie cardiache, l'ECG deve essere effettuato immediatamente.

Poiché non sono presenti dati a lungo termine l'efficacia di Firdapse deve essere controllata a livello clinico ed elettrofisiologico (misurazione del cMAP) secondo le indicazioni cliniche (vedere paragrafi «Proprietà / effetti, meccanismo d'azione/farmacodinamica»).

Patologie concomitanti

I pazienti devono essere istruiti ad informare i medici dell'assunzione del medicinale; può infatti rendersi necessario un attento monitoraggio per esempio di una patologia concomitante, in particolare l'asma (vedere paragrafo «Controindicazioni») o per esempio di une terapia concomitante (vedere paragrafo «Interazioni»).

Aggiustamento della dose

In casi particolari, in pazienti che non risultino sufficientemente controllati con una dose giornaliera di 60 mg, si può provare una dose giornaliera maggiore di 80 mg. Per questi pazienti, secondo le indicazioni cliniche, la dose può essere aumentata di 5 mg sotto stretto controllo clinico ed ecocardiografico. L'aumento del dosaggio deve essere interrotto in caso di comparsa di effetti indesiderati e/o anomalie dell'ECG (vedere paragrafi «Posologia / impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità renale ed epatica

La farmacocinetica dell'amifampridina è stata valutata in uno studio di fase I a dose singola condotto in pazienti con compromissione renale (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Non sono stati effettuati studi su pazienti con compromissione epatica. A causa del rischio di un significativo aumento dell'esposizione al medicinale, i pazienti con compromissione renale o epatica devono essere sottoposti ad un attento controllo. Per i pazienti con compromissione renale o epatica, l'aumento graduale della dose di amifampridina deve essere più lento rispetto ai pazienti con funzione renale ed epatica normale. Se si verificano reazioni avverse, è necessario interrompere l'aumento graduale della dose (vedere paragrafo «Posologia / impiego»).

Crisi epilettiche

L'esposizione all'amifampridina si associa a un aumento del rischio di crisi epilettiche. Il rischio di crisi è dose-dipendente ed è maggiore nei pazienti che presentano fattori di rischio che abbassano la soglia epilettica; è compreso anche l'uso in associazione con altri medicinali di cui è noto l'effetto di abbassare la soglia epilettica (vedere paragrafo «Interazioni»). In caso di crisi il trattamento deve essere interrotto.

Cancerogenicità

Nei pazienti con forma non neoplastica di LEMS il trattamento con Amifampridin deve essere introdotto solo dopo un'accurata e personale valutazione del rapporto rischio-beneficio. Nei pazienti con LEMS neoplastica il trattamento del tumore è essenziale (vedere paragrafo «Posologia / impiego»).

In uno studio sulla cancerogenicità alimentare della durata di 2 anni, schwannomi benigni e maligni sono stati osservati in ratti trattati con amifampridina (vedere paragrafo «Dati preclinici»). L'amifampridina non è risultata genotossica in una batteria standard di test in vitro e in vivo. La correlazione tra l'uso di amifampridina e lo sviluppo di tumori nell'uomo non è nota in questo momento.

La maggior parte degli schwannomi è benigna e asintomatica. Possono presentarsi in molte posizioni, pertanto la presentazione clinica può essere varia. Una diagnosi di schwannoma deve essere considerata per i pazienti che si presentano con sintomi come una massa dolorosa alla palpazione o sintomi simili a neuropatia da compressione. Gli schwannomi hanno generalmente una crescita lenta e possono essere presenti per mesi o anni senza produrre sintomi. Il beneficio di continuare il trattamento con amifampridina deve essere riesaminato per ogni paziente che sviluppa uno schwannoma.

L'amifampridina deve essere usata con cautela nei pazienti con un aumento del rischio di schwannomi, come ad esempio pazienti con precedenti clinici quali tumori, neurofibromatosi di tipo 2 o schwannomatosi.

Varianti genetiche

La farmacocinetica e l'esposizione sistemica all'amifampridina sono notoriamente influenzate dall'attività metabolica globale di acetilazione degli enzimi polimorfici N-acetiltransferasi (NAT) (fenotipo dell'acetilatore) e del genotipo NAT2, che è soggetta a variazione genetica (vedere paragrafo «Farmacocinetica»), come dimostra lo studio condotto su volontari sani. In questo studio gli acetilatori lenti hanno manifestato un numero maggiore di reazioni avverse rispetto agli acetilatori veloci. Il profilo di sicurezza emerso in questo studio è coerente con le reazioni avverse osservate nei pazienti in terapia con Firdapse.

Interazioni farmacocinetiche

Medicinali eliminati tramite metabolismo o secrezione attiva

Non vi sono dati circa gli effetti dell'amifampridina sul metabolismo o la secrezione attiva di altri medicinali. Occorre quindi seguire con cura particolare i pazienti sottoposti a un trattamento concomitante con medicinali eliminati tramite metabolismo o secrezione attiva. Se possibile è consigliato il monitoraggio. Se necessario si dovrà adeguare la dose del medicinale somministrato in associazione. È controindicato l'uso concomitante di medicinali a basso indice terapeutico (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Sostanze che sono potenti inibitori degli enzimi che metabolizzano i medicinali (vedere paragrafo «Farmacocinetica»)

Non appare probabile che i potenti inibitori dell'enzima P450 (CYP450), come per esempio cimetidina o ketoconazolo, possano inibire il metabolismo dell'amifampridina da parte delle NAT umane, provocando un aumento dell'esposizione all'amifampridina. I risultati dello studio in vitro sull'inibizione del CYP450 indicano che è improbabile che l'amifampridina abbia un ruolo nelle interazioni cliniche farmaco-farmaco su base metabolica correlate all'inibizione del metabolismo tramite CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4 dei medicinali somministrati in concomitanza. Malgrado ciò, quando si inizia il trattamento con un potente inibitore di enzimi o un trasportatore renale, i pazienti devono essere attentamente monitorati per il manifestarsi di reazioni avverse. Se il trattamento con un potente inibitore viene interrotto, si devono monitorare i pazienti per verificare l'efficacia, poiché può rendersi necessario un aumento dell'amifampridina.

Sostanze che sono potenti induttori di enzimi che metabolizzano i medicinali (vedere paragrafo «Controindicazioni»)

I risultati di studi in vitro suggeriscono che vi è un basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco dovute all'induzione degli enzimi CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 da parte dell'amifampridina.

Interazioni farmacodinamiche

Sulla base delle proprietà farmacodinamiche di amifampridina l'uso concomitante con il sultopride o altri medicinali noti per causare il prolungamento dell'intervallo del QT (ad esempio disopiramide, cisapride, domperidone, rifampicina e ketoconazolo) è controindicato, poiché tali associazioni possono aumentare il rischio di tachicardia ventricolare, e in particolare di torsione di punta (vedere paragrafi «Controindicazioni» e «Proprietà / effetti, meccanismo d'azione/farmacodinamica»).

Effetto di Firdapse su altri medicamenti o effetto di altri medicamenti su Firdapse

Associazioni che richiedono precauzioni di impiego

Medicinali di cui è noto l'effetto di abbassare la soglia epilettica

L'uso concomitante di amifampridina e di sostanze di cui sia noto l'effetto di abbassare la soglia epilettica può aumentare il rischio di crisi. La decisione di somministrare sostanze pro-convulsive o tali da abbassare la soglia epilettica deve essere valutata con estrema attenzione, data la gravità dei rischi associati. Tali sostanze comprendono gran parte degli antidepressivi (antidepressivi triciclici, inibitori selettivi della captazione della serotonina), neurolettici (fenotiazine e butirrofenoni), mefloquina, bupropione e tramadolo (vedere paragrafi «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà / effetti, meccanismo d'azione/farmacodinamica»).

Associazioni da valutare

Medicinali con effetti atropinici

L'uso concomitante di Firdapse e di medicinali con effetti atropinici può ridurre l'effetto di entrambi i principi attivi e quindi deve essere valutato. I medicinali con effetti atropinici comprendono gli antidepressivi triciclici, gran parte degli antistaminici atropinici H1, gli anticolinergici, i medicinali anti-Parkinson, gli antispasmodici atropinici, la disopiramide, i neurolettici fenotiazinici e la clozapina.

Medicinali con effetti colinergici

L'uso concomitante di Firdapse e di medicinali con effetti colinergici (per esempio inibitori diretti e indiretti della colinesterasi) può aumentare l'effetto di entrambi i principi attivi e quindi deve essere valutato.

Medicinali con effetti miorilassanti non depolarizzanti

L'uso concomitante di Firdapse e di medicinali con effetti miorilassanti non depolarizzanti (per esempio mivacurium e pipercurium) può ridurre l'effetto di entrambi i principi attivi e quindi deve essere valutato.

Medicinali con effetti miorilassanti depolarizzanti

L'uso concomitante di Firdapse e di medicinali con effetti miorilassanti depolarizzanti (per esempio sussametonio) può ridurre l'effetto di entrambi i principi attivi e quindi deve essere valutato.

Gravidanza

Firdapse non deve essere usato durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Firdapse. Non sono disponibili dati clinici adeguati relativi all'esposizione ad amifampridina durante la gravidanza.

Amifampridina non ha mostrato alcun effetto sulla sopravvivenza e sullo sviluppo embrio-fetale nel coniglio; tuttavia, nel ratto, è stato osservato un aumento del numero di madri che partoriscono una prole nata morta (vedere paragrafo «Dati preclinici»).

Allattamento

Non è noto se l'amifampridina sia escreta nel latte materno umano. I dati riproduttivi disponibili negli animali hanno rivelato la presenza di amifampridina nel latte di madri in fase di allattamento. La valutazione di animali neonati allattati con latte materno non ha fornito alcuna indicazione di reazioni avverse in caso di esposizione ad amifampridina attraverso il latte materno. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia / astenersi dalla terapia con Firdapse tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Sono disponibili dati preclinici di sicurezza in relazione agli effetti di amifampridina sulla funzione riproduttiva. Non è stata osservata alcuna compromissione della fertilità in studi preclinici con amifampridina (vedere paragrafo «Dati preclinici»).

A causa di reazioni avverse come sonnolenza, capogiri, convulsioni e visione offuscata, amifampridina può alterare lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Riassunto del profilo di sicurezza

La sindrome miastenica di Lambert-Eaton è una patologia estremamente rara. Di conseguenza esistono scarse informazioni sulle reazioni avverse al trattamento con amifampridina, a causa del ridotto numero di pazienti interessati. A causa dell'esiguità dei dati disponibili non è possibile valutare la frequenza dei singoli effetti indesiderati.

Le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono le parestesie (tra cui le parestesie periferiche e peribuccali) e le patologie gastrointestinali (tra cui epigastralgia, diarrea, nausea e dolori addominali). Intensità e incidenza di gran parte delle reazioni avverse sono dose-dipendenti.

Elenco degli effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati con amifampridina:

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e alla frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «rara» (≥1/10'000, < 1/1'000), «molto rara» (< 1/10'000) e «non nota» (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). In ciascun raggruppamento di frequenze, le reazioni avverse sono presentate in ordine di severità decrescente.

Le frequenze sono state stimate sulla base di uno studio clinico per valutare gli effetti di amifampridina sulla ripolarizzazione cardiaca a una dose singola di 30 mg o 60 mg in volontari sani.

Disturbi psichiatrici

Non nota: disturbi del sonno, ansia

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: capogiro¹, ipoestesia¹, parestesia¹

Non nota: convulsioni, corea, mioclonia, sonnolenza, senso di debolezza, spossatezza, cefalea

Patologie dell'occhio

Non nota: visione offuscata

Patologie cardiache

Non nota: disturbi del ritmo cardiaco, palpitazioni

Patologie vascolari

Comune: estremità fredde¹

Non nota: sindrome di Raynaud

Patologie respiratorie

Non nota: ipersecrezione bronchiale, attacchi asmatici in pazienti asmatici o pazienti con un'anamnesi di asma, tosse

Patologie gastrointestinali

Molto comune: ipoestesia orale¹, parestesia orale¹, parestesie periferiche e peribuccali, nausea¹

Comune: dolore addominale

Non nota: diarrea, epigastralgia

Patologie epatobiliari

Non nota: livelli elevati di enzimi epatici (transaminasi).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: iperidrosi¹, sudori freddi¹

¹ Reazioni avverse riferite in uno studio clinico per valutare gli effetti di amifampridina sulla ripolarizzazione cardiaca a una dose singola di 30 mg o 60 mg in volontari sani.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

L'esperienza relativa al sovradosaggio è limitata.

Segni e sintomi

Poiché gli effetti sono dose-dipendenti, si presume che le manifestazioni di un sovradosaggio acuto possano includere vomito e dolori addominali, debolezza generale associata a parestesie diffuse, nausea, convulsioni e aritmie cardiache.

Trattamento

In caso di sovradosaggio il paziente deve interrompere il trattamento. Non sono noti antidoti specifici. Una terapia di supporto con attento controllo delle funzioni vitali e dello stato cardiaco del paziente deve essere eseguita secondo le indicazioni cliniche.

Codice ATC

N07XX05

Meccanismo d'azione

L'amifampridina blocca i canali voltaggio-dipendenti del potassio, e in tal modo prolunga la depolarizzazione della membrana presinaptica cellulare. Il prolungamento del potenziale d'azione favorisce il trasporto del calcio nelle terminazioni nervose. Il conseguente incremento delle concentrazioni di calcio intracellulare agevola l'exocitosi delle vescicole contenenti acetilcolina, e ciò a sua volta favorisce la trasmissione neuromuscolare.

Farmacodinamica

Tutto questo migliora la forza muscolare e l'ampiezza della risposta muscolare (CMAP) a riposo di una media ponderata differenziale complessiva di 1,69 mV (95% CI da 0,60 a 2,77).

Efficacia clinica

Firdapse è stato autorizzato come medicinale con stato Orphan Drug. Ciò significa che data la rarità della malattia non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale.

Non sono presenti dati verificati sull'efficacia e la sicurezza a lungo termine (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il profilo farmacodinamico dell'amifampridina (prevalentemente la formulazione base) è stato studiato su una gamma di dosi. Uno studio prospettivo randomizzato, controllato verso placebo, su 26 pazienti affetti da sindrome miastenica di Lambert-Eaton (LEMS) ha segnalato l'efficacia clinica dell'amifampridina alla dose di 60 mg al giorno (Sanders et al 2000). Due studi ulteriori, su un totale di 57 pazienti affetti da LEMS, hanno riferito dati per dosi più elevate di amifampridina. McEvoy et al 1989 riporta i dati di uno studio a breve termine su 12 pazienti affetti da LEMS, il quale ha dimostrato che la somministrazione di amifampridina a dosi fino a 100 mg al giorno per un periodo di 3 giorni è risultata efficace per il trattamento dei sintomi autonomici e motori della LEMS. Sanders et al 1998 offre dati sull'efficacia e la sicurezza del trattamento con amifampridina a dosi fino a 100 mg al giorno per 45 pazienti affetti da LEMS, sottoposti al trattamento per un periodo da 1 a 109 mesi (medio di 31 mesi). Per questo motivo in casi eccezionali di pazienti che non risultino sufficientemente controllati con 60 mg al giorno, dosaggi superiori fino a un massimo di 80 mg al giorno possono essere potenzialmente utili. Un cauto aumento di 5 mg ogni 7 giorni della dose giornaliera di 60 mg deve avvenire sempre mantenendo dosi singole massime di 20 mg e secondo le indicazioni cliniche nell'ambito di controlli clinici, elettrofisiologici (misurazione del CMAP) ed elettrocardiografici regolari. La titolazione della dose verso l'alto deve essere interrotta se si riscontrano eventi avversi o anomalie nell'ECG (vedere paragrafi «Posologia / impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

In uno studio sull'intervallo QT è stato valutato l'effetto di amifampridina fosfato in dosi singole di 30 mg o 60 mg verso placebo e moxifloxacina (gruppo di controllo positivo) in soggetti sani con acetilazione lenta. Le misurazioni della frequenza cardiaca, della lunghezza dell'intervallo PR, del complesso QRS e dell'intervallo QTc non hanno mostrato nessun effetto clinico rilevante su frequenza cardiaca, conduzione atrioventricolare o depolarizzazione-ripolarizzazione del muscolo cardiaco. A all'ECG nessun soggetto ha sviluppato nuovi cambiamenti morfologici clinicamente rilevanti in seguito alla somministrazione di amifampridina fosfato.

In pazienti adulti con LEMS, di età pari o superiore a 18 anni (n=26), è stato condotto uno studio clinico con sospensione, in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato, per valutare l'efficacia e la sicurezza di amifampridina fosfato. Prima della randomizzazione i pazienti sono stati mantenuti per almeno 7 giorni con una dose stabile di amifampridina fosfato somministrata regolarmente. In questo studio di quattro giorni i pazienti durante il Giorno 0 sono stati randomizzati (1:1) con amifampridina fosfato (alla dose ottimale per il paziente) o con placebo. Il Giorno 0 sono state ottenute le valutazioni basali. Gli endpoint primari sono stati la modifica del punteggio di riferimento (Change from baseline – CFB –) per i punteggi di Impressione Globale del Paziente (Patient Global Impression – SGI –) e di Miastenia Gravis Quantitativa (Quantitative Myasthenia Gravis – QMG –) registrati al Giorno 4. Un endpoint secondario di efficacia è stato la modifica dal punteggio di riferimento al punteggio CGI-I registrato al Giorno 4, che è stato determinato dai medici. Ai pazienti è stato permesso di utilizzare dosi stabili di inibitori periferici della colinesterasi o corticosteroidi. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti che si erano di recente sottoposti a terapie immunomodulanti (per esempio, azatioprina, micofenolato, ciclosporina), o a plasmaferesi o che di recente avevano fatto uso di rituximab o di immunoglobulina G per via endovenosa. I pazienti avevano un'età media pari a 55,5 anni (intervallo: 31-75 anni), il 62% era di sesso femminile e il 38% di sesso maschile.

In seguito al periodo di interruzione di 4 giorni, i pazienti trattati con amifampridina fosfato hanno mantenuto la forza muscolare, comparati con i pazienti trattati con placebo che hanno mostrato un peggioramento della forza muscolare. La differenza media, in termini di modifiche di QMG totale e SGI, rispetto al punteggio di riferimento, osservata tra i trattamenti è stata pari rispettivamente a -6,54 (95% CI: -9,78, -3,29; p=0,0004) e 2,95 (95% CI: 1,53, 4,38; p=0,0003), con entrambi i valori statisticamente favorevoli aell'amifampridina fosfato. Inoltre, come determinato dai medici, i punteggiCGI-I al Giorno 4 hanno mostrato un significativo miglioramento nei pazienti che hanno continuato con amifampridina fosfato, rispetto al placebo (p=0,0020).

Sintesi dei cambiamenti negli endpoint primari e secondari di efficacia dai valori di riferimento.

^a Intervallo del punteggio QMG totale 0 - 39, 13 elementi, 0-3 punti a ogni test. Più punti = peggiori i sintomi.

^b SGI è una scala formata da 7 punti che valuta l'impressione globale sugli effetti del trattamento oggetto dello studio (da 1=terribile a 7=entusiasta).

^c CGI-I è una scala formata da 7 punti basata sui cambiamenti di sintomi, comportamento e abilità funzionali (da 1=migliorati molto a 7=peggiorati molto).

^d Il CFB per il punteggio QMG totale è stato creato come la risposta con effetti fissi per il trattamento e per il QMG alla valutazione di riferimento.

^e Valore p basato sul test Wilcoxon rank sum per le differenze di trattamento.

Assorbimento

L'amifampridina viene assorbita rapidamente (concentrazioni di picco nel plasma vengono raggiunte dopo 0,6 – 1,3 ore). Sulla base dei valori di recupero del principio attivo non metabolizzato e del principale metabolita amifampridina 3-N-acetilata rilevati nelle urine, la biodisponibilità orale è di circa il 93 – 100%.

È stato osservato un prolungamento (fino al raddoppiamento) del tempo necessario a raggiungere il C_max (T_max) nel caso di contemporanea assunzione di un pasto. Analogamente sono stati rilevati valori più alti anche per C_max e AUC_0-∞ in condizione di digiuno rispetto a una condizione di non digiuno. Complessivamente, il cibo ha rallentato e ridotto l'assorbimento dell'amifampridina, con una riduzione media dell'esposizione valutata in base alla Cmax del 44% circa e una riduzione dell'esposizione valutata in base alla AUC del 20% circa, sulla base di rapporti di medie geometriche (stomaco vuotorispetto a stomaco pieno).

In uno studio su soggetti sani l'esposizione sistemica di amifampridina era influenzata soprattutto dall'attività di acetilazione metabolica globale degli enzimi NAT e del genotipo NAT2. I geni NAT sono altamente polimorfi e determinano fenotipi con una velocità dell'attività di acetilazione variabile, che oscilla tra lenta e veloce. Nello studio condotto su soggetti sani sono stati definiti acetilatori veloci quelli con un indice dei metaboliti della caffeina > 0,3 e acetilatori lenti quelli con un indice dei metaboliti della caffeina < 0,2. Negli acetilatori lenti l'esposizione è stata significativamente maggiore rispetto agli acetilatori veloci. Differenze statisticamente significative nei parametri farmacocinetici C_max, AUC_0-∞, t_½e clearance apparente sono state osservate tra acetilatori veloci e lenti a tutti i livelli di dose di amifampridina.

Tabella 1: parametri farmacocinetici medi dell'amifampridina in soggetti sani dopo singole dosi orali (5-30 mg) in fenotipi acetilatori lenti e veloci

L'indice medio di acetilazione della caffeina in questi 12 soggetti esposti a quattro dosi crescenti, sono stati 0,408 e 0,172 rispettivamente per gli acetilatori veloci e gli acetilatori lenti.

Distribuzione

Non esistono dati di controllo della distribuzione sull'essere umano (vedi rubrica «Dati preclinici»). I dati rilevati nei ratti mostrano un'ampia distribuzione nei tessuti.

Metabolismo

Gli studi in vitro e in vivo sull'essere umano hanno indicato che l'amifampridina è metabolizzato in un unico metabolita principale, l'amifampridina 3-N-acetilata. Rispetto alla sostanza madre amifampridina il metabolita amifampridina 3-N-acetilata presenta durata e misura dell'esposizione più alte (C_max ca. 4,5 volte, AUC ca. 12 volte) indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Eliminazione

Nell'essere umano dal 93,2% al 100% dell'amifampridina viene escreta nelle urine entro 24 ore dalla somministrazione come amifampridina (19%) e come metabolita amifampridina 3-N-acetilata (dal 74,0% all'81,7%). L'emivita di eliminazione plasmatica è di circa 2,5 ore per amifampridina e di 4 ore per il metabolita amifampridina 3-N-acetilata.

La clearance complessiva dell'amifampridina è dovuta principalmente al metabolismo mediante N-acetilazione e il fenotipo dell'acetilatore ha un effetto maggiore sul metabolismo e l'eliminazione individuali dell'amifampridina rispetto all'eliminazione stabilita in base alla funzione renale (vedere tabella 2).

Linearità/non linearità

È stata osservata una linearità di dosaggio per amifampridina e 3-N-acetil amifampridina sulla base di C_max e AUC_0-∞ nell'ambito testato di una dose singola di 5-30 mg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dell'amifampridina in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi «Posologia / impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disfunzioni renali

L'esposizione all'amifampridina è stata in linea generale più elevata nei soggetti con una funzione renale compromessa rispetto ai soggetti con una funzione renale nella norma; l'effetto del fenotipo di NAT2 ha però avuto un effetto superiore sull'esposizione individuale all'amifampridina rispetto alla condizione della funzione renale (vedere tabella 2). L'esposizione all'amifampridina valutata in base alla AUC_0–∞ è stata fino a 2 volte superiore negli acetilatori lenti e fino a 3 volte superiore negli acetilatori veloci con severa compromissione renale rispetto ai soggetti con funzione renale nella norma. L'esposizione valutata in base alla C_max è stata marginalmente influenzata dalla compromissione renale, a prescindere dallo stato dell'acetilazione.

Al contrario i livelli di esposizione al metabolita 3-N-acetile hanno risentito in misura maggiore della compromissione renale rispetto ai parametri relativi all'amifampridina. L'esposizione al metabolita 3-N-acetile valutata in base alla AUC_0–∞ è stata fino a 6,8 volte superiore negli acetilatori lenti e fino a 4 volte superiore negli acetilatori veloci con severa compromissione renale rispetto ai soggetti con funzione renale nella norma. L'esposizione valutata in base alla C_max è stata solo marginalmente influenzata dalla compromissione renale, a prescindere dallo stato dell'acetilazione. Sebbene il metabolita sia inattivo nei canali del potassio, le potenziali ripercussioni dell'accumulo nei tessuti non bersaglio non sono note.

Tabella 2: Parametri di PK medi dell'amifampridina in soggetti con funzione renale normale e compromessa dopo la somministrazione di una singola dose orale (10 mg) in fenotipi acetilatori lenti e veloci

Pazienti anziani

L'effetto dell'età sulla farmacocinetica dell'amifampridina non è stato studiato.

Bambini e adolescenti

Non esistono dati sulla farmacocinetica dell'amifampridina nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo «Posologia / impiego»).

Farmacologia di sicurezza

Negli studi di farmacologia della sicurezza sui ratti, non si sono osservati effetti sull'apparato respiratorio fino a 10 mg/kg o sul sistema nervoso centrale fino a 40 mg/kg.

Tossicità per somministrazione ripetuta

In uno studio di tossicità a dosi ripetute su ratti e cani, si sono osservati effetti sul sistema nervoso centrale e autonomo, un aumento del peso del fegato e dei reni, nonché effetti cardiaci (blocco atrioventricolare di secondo grado). Negli studi sugli animali non si sono ottenuti margini di sicurezza per l'esposizione umana, a causa della sensibilità dei modelli animali utilizzati.

Genotossicità

L'amifampridina non è risultata genotossica in una batteria standard di test in vitro e in vivo.

Cancerogenicità

In uno studio sulla cancerogenicità alimentare nei ratti della durata di 2 anni, l'amifampridina ha causato aumenti dose-correlati piccoli ma statisticamente significativi nell'incidenza di schwannomi in entrambi i sessi e di carcinomi endometriali nelle femmine. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.

Tossicità per la riproduzione

Sono stati condotti degli studi sugli animali per la valutazione della tossicità di amifampridina sulla riproduzione e sullo sviluppo nel topo e nel coniglio con dosi fino a 75 mg/kg/die. Amifampridina non ha avuto alcuna reazione avversa sulla fertilità maschile o femminile in ratti trattati con dosi fino a 75 mg/kg/die, e non è stato osservato alcun effetto sullo sviluppo post-natale o sulla fertilità nella progenie degli animali trattati. In uno studio riproduttivo relativo al periodo perinatale/postnatale condotto in ratti femmine gravide trattate con amifampridina, è stato osservato un incremento dose-correlato della percentuale di madri con prole nata morta (16,7%-20%) con dosi pari a 22,5 mg/kg/die e 75 mg/kg/die (1,1 e 2,7 volte la dose di 80 mg/die nell'uomo basata sulla C_max). Tuttavia, in uno studio simile su femmine gravide di coniglio, non vi è stato alcun effetto sulla sopravvivenza embrio-fetale valutata subito prima della nascita con dosi fino a 57 mg/kg/die.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

61853 (Swissmedic)

DRAC SA, Murten

Gennaio 2022