SIGNIFOR sol inj 0.9 mg/ml

Principi attivi

Pasireotidum (ut pasireotidum diaspartas)

Sostanze ausiliarie

Mannitolo, acido tartarico, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili. Il contenuto massimo di sodio per fiala è di 0,3 mg.

Soluzione iniettabile in fiale.

Soluzione trasparente e incolore.

Una fiala da 1 ml contiene 0,3 mg di pasireotide.

Una fiala da 1 ml contiene 0,6 mg di pasireotide.

Una fiala da 1 ml contiene 0,9 mg di pasireotide.

Per il trattamento dei pazienti affetti dal morbo di Cushing quando tutte le alternative terapeutiche non farmacologiche siano state esaurite secondo gli standard attuali.

Adulti

La dose iniziale raccomandata di Signifor è un'iniezione sottocutanea (s.c.) di 0,6 mg due volte al giorno. Se si sospettano effetti indesiderati, la dose di Signifor può essere temporaneamente ridotta. Si raccomanda di ridurre la dose con decrementi di 0,3 mg due volte al giorno.

Un mese dopo l'inizio del trattamento con Signifor, i pazienti saranno valutati per il beneficio clinico. Un aumento della dose a 0,9 mg (due volte al giorno) può essere considerato se la dose di 0,6 mg è ben tollerata dal paziente. Per i pazienti che non rispondono al trattamento con Signifor dopo due mesi, si deve considerare l'interruzione della terapia. I pazienti con riduzione clinicamente significativa del cortisolo urinario libero [UFC] e miglioramento dei segni e dei sintomi della malattia devono continuare il trattamento con Signifor fintanto che ne traggono beneficio. La riduzione massima dell'UFC si osserva di solito dopo due mesi di trattamento.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con funzionalità epatica lievemente compromessa (Child Pugh A) non è necessario alcun aggiustamento della dose. La dose iniziale raccomandata nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica moderata (Child Pugh B) è di 0,3 mg due volte al giorno. La dose massima raccomandata per i pazienti con funzionalità epatica moderatamente compromessa è di 0,6 mg due volte al giorno. Signifor non deve essere utilizzato in pazienti con insufficienza epatica grave (Child Pugh C) (vedere «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

I dati riguardo l'uso di Signifor LAR nei pazienti di età superiore ai 65 anni sono limitati, ma non ci sono evidenze che suggeriscano che in questi pazienti sia necessario un aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia dell'utilizzo nei bambini e negli adolescenti non sono state esaminate.

Somministrazione ritardata della dose

Se si dimentica una dose di Signifor, la successiva iniezione deve essere somministrata all'ora prevista. Non somministrare una dose doppia per compensare le dosi dimenticate.

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Insufficienza epatica grave (Child Pugh C).

Ipocortisolismo

Il trattamento con Signifor comporta una rapida soppressione del rilascio di ACTH (ormone adrenocorticotropico). Una soppressione rapida di ACTH può portare a un temporaneo ipocortisolismo i cui segni sono: debolezza, stanchezza, inappetenza, nausea, vomito, ipotensione, iponatremia, ipoglicemia fino alla crisi di Addison. Casi di ipocortisolismo sono stati riportati nello studio di Fase III e si sono generalmente verificati nei primi due mesi di trattamento. A seconda della situazione clinica, il trattamento deve essere interrotto, la dose di Signifor deve essere ridotta e/o deve essere eseguita una sostituzione temporanea con glucocorticoidi a basso dosaggio. I pazienti devono essere controllati regolarmente e informati sui sintomi associati all'ipocortisolismo.

Metabolismo del glucosio

Durante il trattamento del morbo di Cushing con pasireotide devono essere previste alterazioni della regolazione del glucosio. Negli studi clinici sono stati osservati iperglicemia, elevata glicemia a digiuno e un aumento dell'HbA1c nonché, meno frequentemente, ipoglicemia. L'insorgenza di iperglicemia è correlata a un ridotto rilascio di insulina e di ormoni incretinici (cioè il peptide glucagone-simile-1 [GLP-1] e il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente [GIP]). In caso di condizioni metaboliche prediabetiche e nel diabete mellito manifesto, il grado di disregolazione glicemica è più pronunciato. Lo stato della glicemia (glicemia a digiuno e HbA1c) deve essere chiarito prima dell'inizio del trattamento e monitorato regolarmente durante lo stesso. L'automisurazione della glicemia e/o la determinazione dei livelli di glicemia a digiuno devono essere eseguite settimanalmente per i primi due o tre mesi di trattamento, poi periodicamente ad intervalli clinicamente appropriati, nonché settimanalmente per le prime due o quattro settimane dopo un aumento della dose. I valori della FPG devono essere monitorati fino a tre settimane e i valori dell'HbA1c fino a tre mesi dopo la fine del trattamento.

Se si verifica un'iperglicemia, è indicato l'avvio o l'adeguamento di una terapia ipoglicemizzante con incretine, secretagoghi dell'insulina e/o insulina. Se l'iperglicemia non può essere controllata nonostante le misure mediche appropriate, la dose di Signifor deve essere ridotta o il trattamento deve essere interrotto.

Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati segnalati casi di chetoacidosi in trattamento con pasireotide, indipendentemente dal fatto che i pazienti fossero già affetti da diabete prima dell'inizio della terapia. In alcuni casi erano presenti fattori predisponenti, come patologie acute, infezioni, patologie pancreatiche (ad es. tumori pancreatici maligni o interventi chirurgici al pancreas) o abuso di alcol. Tutti i pazienti con sintomi che suggeriscono un'acidosi metabolica grave devono essere esaminati per chetoacidosi. Questi sintomi sono spesso aspecifici e comprendono ad es. sete eccessiva, inappetenza, dolori addominali, nausea, vomito, dispnea, stanchezza insolita o spossatezza e confusione. Il paziente deve essere informato del rischio (e in particolare dell'aumento del rischio causato, ad esempio, da un eccessivo consumo di alcol o da un digiuno prolungato) e dei possibili sintomi della chetoacidosi. Il paziente deve essere istruito a consultare immediatamente un medico in caso di comparsa dei relativi sintomi.

Nei pazienti con glicemia scarsamente controllata (definita da livelli di HbA1c >8% in trattamento antidiabetico), la gestione e il monitoraggio del diabete devono essere intensificati prima e durante il trattamento con Signifor.

Eventi cardiovascolari

Durante il trattamento con pasireotide sono state osservate bradicardie. I pazienti con cardiopatie e/o fattori di rischio per la bradicardia devono essere attentamente monitorati. Tra questi: bradicardia clinicamente rilevante all'anamnesi, blocco di Mobitz di tipo II, insufficienza cardiaca (classe NYHA III o IV), infarto miocardico pregresso, angina pectoris instabile, tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare all'anamnesi. Possono essere necessari aggiustamenti della dose di medicamenti come beta-bloccanti, calcio-antagonisti o sostanze che controllano l'equilibrio elettrolitico.

•In uno studio su volontari sani, è stato dimostrato che il pasireotide prolunga l'intervallo QT all'ECG. L'importanza clinica di questo prolungamento non è nota. In due pazienti su 201 studiati è stato misurato un valore QTcF >500 ms. Questi episodi, verificatisi un'unica volta, sono stati sporadici e non hanno avuto conseguenze cliniche. Non sono stati osservati episodi di torsioni di punta, né in questi studi né in studi clinici in altre popolazioni di pazienti. Nei pazienti a rischio elevato di prolungamento dell'intervallo QT, il pasireotide deve essere usato con cautela, ad esempio nella sindrome congenita del QT lungo.

•Patologie cardiache clinicamente significative, ivi compresi recente infarto miocardico, insufficienza cardiaca, angina pectoris instabile o bradicardia clinicamente significativa.

•Pazienti che assumono antiaritmici o altre sostanze note per causare un prolungamento del QT.

•Ipokaliemia e/o ipomagnesiemia.

È consigliabile il monitoraggio del potenziale effetto sull'intervallo QTc e si raccomanda di eseguire un ECG di riferimento prima di iniziare la terapia con Signifor ove clinicamente indicato. L'ipokaliemia e l'ipomagnesiemia devono essere corrette prima del trattamento con Signifor e devono essere monitorate periodicamente durante la terapia.

Test della funzionalità epatica

In pazienti trattati con pasireotide si osservano spesso aumenti lievi e transitori delle aminotransferasi in persone sane e pazienti. Si osservano anche rari casi di concomitanti aumenti dell'ALT (alanina aminotransferasi) superiori a 3 volte l'ULN e dei valori della bilirubina superiori a 2 volte l'ULN. Tutti i casi di questi aumenti concomitanti sono stati rilevati entro 10 giorni dall'inizio del trattamento con Signifor, tutti gli individui hanno recuperato senza sequele cliniche e i risultati dei test di funzionalità epatica sono tornati al basale dopo l'interruzione del trattamento. Pertanto si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica prima e durante i primi due o tre mesi di trattamento con Signifor (dopo 1, 2, 4, 8 e 12 settimane), e successivamente se clinicamente indicato.

I pazienti che manifestano aumenti dei livelli di transaminasi devono essere sottoposti a un secondo test della funzionalità epatica per la conferma dei valori rilevati. Nei pazienti con transaminasi elevate si devono effettuare test della funzionalità epatica ad intervalli frequenti, fino a che i valori non siano ritornati ai livelli basali pre-trattamento.

Il trattamento con Signifor deve essere interrotto nei seguenti casi:

•manifestazione di ittero o di altri segni di disfunzione epatica clinicamente significativa

•aumento sostenuto dell'AST (aspartato aminotransferasi) o dell'ALT ≥5 volte l'ULN

•aumento dell'ALT o dell'AST ≥3 volte l'ULN in concomitanza con un aumento della bilirubina ≥2 volte l'ULN

Dopo l'interruzione della terapia, i pazienti devono essere monitorati fino al ripristino della funzionalità epatica. Il trattamento non deve essere ripreso.

Effetti indesiderati a carico della colecisti

La colelitiasi è un effetto indesiderato noto associato al trattamento a lungo termine con analoghi della somatostatina ed è stata frequentemente osservata negli studi clinici con pasireotide. Si raccomanda quindi di eseguire un'ecografia della colecisti prima del trattamento con Signifor e poi a intervalli di 6-12 mesi. La colelitiasi nei pazienti trattati con Signifor è in gran parte asintomatica; le concrezioni sintomatiche devono essere trattate secondo la pratica clinica. Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati segnalati anche casi di colangite in trattamento con Signifor, la maggior parte dei quali sono stati segnalati come complicazioni di una colelitiasi.

Ormoni pituitari

Spesso dopo operazioni transfenoidali e ancora più frequentemente dopo un trattamento radioterapico all'ipofisi, si verifica una carenza di ormoni pituitari. I pazienti con morbo di Cushing con decorso persistente o recidivante possono quindi avere una carenza di uno o più ormoni pituitari. Poiché l'effetto farmacologico del pasireotide imita l'effetto della somatostatina, non si può escludere l'inibizione di altri ormoni pituitari oltre all'ACTH. Pertanto le funzioni ipofisarie (ad es. TSH/T₄ libero, GH/IGF-1) devono essere monitorate prima del trattamento con Signifor e periodicamente durante la terapia, come clinicamente appropriato.

Fertilità

Studi su animali con pasireotide somministrato per via sottocutanea hanno mostrato effetti sulla funzione riproduttiva femminile (vedere la rubrica «Dati preclinici»). La rilevanza clinica di questi effetti nell'uomo non è nota.

I benefici terapeutici della riduzione o della normalizzazione dei livelli sierici di cortisolo nelle pazienti con morbo di Cushing trattate con pasireotide possono portare ad un miglioramento della fertilità.

Le pazienti in età fertile devono essere informate di usare, se necessario, un'adeguata contraccezione durante il trattamento con pasireotide (vedere «Gravidanza/allattamento»).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per unità di dosaggio, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni farmacocinetiche

Non sono stati condotti studi clinici per studiare il potenziale di interazioni tra medicamenti.

Il pasireotide si lega moderatamente alle proteine, è stabile a livello metabolico e non è né un substrato, né un inibitore o induttore di importanti enzimi CYP450 nel fegato. Il pasireotide sembra essere un substrato per il trasportatore di efflusso P-glicoproteina (P-gp). Tuttavia, il pasireotide non è un induttore della P-gp a concentrazioni clinicamente rilevanti. Il pasireotide non è né un substrato del trasportatore di efflusso BCRP (breast cancer resistance protein), né dei trasportatori di influsso OCT1 (organic cation transporter 1), OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3 o 2B1. In concentrazioni clinicamente rilevanti, non si prevede che il pasireotide inibisca l'UGT1A1 (uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1), i trasportatori di influsso OATP 1B1 o 1B3 o i trasportatori di efflusso P-gp, BCRP, MRP2 (multiresistance protein 2) o BSEP (bile salt export pump).

Interazioni farmacodinamiche

Deve essere esercitata cautela quando Signifor viene somministrato in concomitanza con medicamenti o agenti antiaritmici che possono prolungare l'intervallo QT (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti di SIGNIFOR su altri medicamenti

Alcuni dati pubblicati suggeriscono che gli analoghi della somatostatina, sopprimendo il rilascio dell'ormone della crescita, possono indirettamente ridurre la clearance metabolica delle sostanze metabolizzate tramite gli enzimi CYP450. Sulla base dei dati disponibili, non si può escludere la possibilità che il pasireotide possa avere un tale effetto indiretto. È necessario prestare attenzione quando pasireotide viene somministrato insieme a medicamenti che hanno un basso indice terapeutico e che vengono metabolizzati principalmente tramite il CYP3A4 (ad es. quinidina, terfenadina).

Nei cani, pasireotide ha portato a una diminuzione del livello di ciclosporina nel sangue a causa di un ridotto assorbimento intestinale della ciclosporina. Non è noto se tale interazione si verifichi anche negli esseri umani. Un aggiustamento della dose di ciclosporina può essere necessario se pasireotide e ciclosporina sono somministrati in concomitanza.

La somministrazione concomitante di bromocriptina con analoghi della somatostatina può aumentare la biodisponibilità della bromocriptina. Non si può escludere la possibilità che il pasireotide possa avere un tale effetto.

Gravidanza

Non vi sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»).

Poiché non è noto il potenziale rischio nell'uomo, Signifor non deve essere utilizzato durante la gravidanza, tranne se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non è noto se il pasireotide sia escreto nel latte materno umano. Studi nei ratti hanno mostrato l'escrezione di pasireotide nel latte (vedere «Dati preclinici»). Poiché non si può escludere un rischio per il lattante, Signifor non deve essere somministrato alle madri che allattano al seno.

Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, durante l'impiego di pasireotide sono stati segnalati effetti indesiderati come capogiro e, raramente, ipoglicemie che potrebbero compromettere la capacità di guidare. È quindi opportuno sapere come il paziente reagisce ad Signifor prima che questi controlli veicoli o utilizzi macchine.

Negli studi di Fase II e III, un totale di 201 pazienti con morbo di Cushing ha ricevuto un trattamento con Signifor. Il profilo di sicurezza di Signifor è coerente con quello della classe degli analoghi della somatostatina, ad eccezione di una maggiore incidenza e una maggiore gravità dell'iperglicemia con Signifor. I dati descritti di seguito riguardano 162 pazienti con morbo di Cushing che sono stati trattati due volte al giorno con 0,6 mg o 0,9 mg di Signifor nello studio di Fase III. La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati erano comparabili in entrambi i gruppi di dosaggio. La maggior parte degli effetti sono stati di grado 1 o 2 (57,4%). Effetti indesiderati di grado 3 e di grado 4 sono stati osservati, rispettivamente, nel 35,8% e nel 2,5% dei pazienti ed erano per lo più correlati all'iperglicemia. Le ADR più comuni (incidenza >10%) sono state diarrea, nausea, dolori addominali, colelitiasi, iperglicemia, diabete mellito, stanchezza e HbA1c aumentato.

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati in studi clinici con pasireotide e sono elencati di seguito secondo la terminologia MedDRA.

Le frequenze sono state definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); non nota (sulla base principalmente di segnalazioni spontanee derivanti dalla sorveglianza del mercato; non è possibile stimare la frequenza esatta).

All'interno di ciascun raggruppamento di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.

Patologie endocrine

Comune: insufficienza della corteccia surrenale

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: iperglicemia (38,9%), diabete mellito (17,9%)

Comune: appetito ridotto, tolleranza al glucosio compromessa, glucosio ematico aumentato

Non nota: chetoacidosi

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, capogiro

Patologie cardiache

Comune: bradicardia sinusale, prolungamento dell'intervallo QT

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (54,9%), nausea (46,9%), dolore addominale (20,4%)

Comune: vomito, dolore addominale superiore, lipasi aumentata, amilasi ematica aumentata

Non nota: Steatorrea, alterazione del colore delle feci

Patologie epatobiliari

Molto comune: colelitiasi (29,6%)

Comune: colecistite, colestasi, gamma glutamiltransferasi aumentata, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: perdita di capelli

Patologie vascolari

Molto comune: ipotensione

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: tempo di protrombina prolungato

Non comune: anemia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni in sede di iniezione (13,6%), stanchezza (11,7%)

Esami diagnostici

Molto comune: emoglobina glicosilata aumentata (10,5%)

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Non sono noti casi di sovradosaggio in pazienti che hanno ricevuto pasireotide per via sottocutanea. In volontari sani, sono state somministrate dosi fino a 2,1 mg due volte al giorno; la diarrea è stata un effetto indesiderato molto comune.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, si raccomanda di iniziare un adeguato trattamento di supporto in base allo stato clinico del paziente fino alla scomparsa dei sintomi.

Codice ATC

H01CB05

Meccanismo d'azione

Il pasireotide (cicloesapeptide) è un analogo della somatostatina e si lega con elevata affinità ai recettori umani della somatostatina dei sottotipi hsst 1, 2, 3 e 5.

Farmacodinamica

I recettori della somatostatina sono espressi in numerosi tessuti, così come nei tumori neuroendocrini.

Studi in vitro hanno dimostrato che le cellule tumorali corticotrope dei pazienti con morbo di Cushing hanno una forte espressione di hsst5, mentre gli altri sottotipi di recettori sono espressi ad un livello più basso o non sono espressi affatto. Il pasireotide si lega ed attiva i recettori hsst delle cellule corticotrope negli adenomi ACTH-secernenti, con conseguente inibizione del rilascio di ACTH.

Farmacodinamica di sicurezza

Metabolismo del glucosio

In uno studio di Fase I in volontari normali, il pasireotide è stato somministrato con o senza antidiabetici orali (metformina, nateglinide, vildagliptin, liraglutide) per 7 giorni. Un test di tolleranza al glucosio per via orale è stato eseguito prima dell'inizio del trattamento e al giorno 7. Dopo la prima somministrazione di pasireotide, il glucosio AUC è aumentato di oltre il 100% rispetto al basale in tutti e 5 i bracci di studio. Al settimo giorno, la differenza rispetto al basale senza antidiabetici era del 69%, per il trattamento concomitante con metformina del 60%, con la nateglinide del 49%, con il vildagliptin del 38% e con la liraglutide del 19%. Ciò è risultato correlato a una riduzione del 79% del rilascio di insulina, parzialmente antagonizzato da vildagliptin e liraglutide. La metformina non ha avuto alcun effetto significativo.

Cardioelettrofisiologia

L'effetto di Signifor sull'intervallo QT è stato studiato in due studi sul QT (in aperto, controllati, cross-over dedicated). In entrambi gli studi è stato osservato un effetto del pasireotide sull'intervallo QT. Nello studio con dosaggio di 1950 µg due volte al giorno è stato misurato un valore massimo medio del QTcF aggiustato per il placebo di 17,5 ms (IC 90%: 15,53; 19,38). Nell'altro studio, con dosaggi di 600 µg o 1950 µg due volte al giorno, il QTcI medio aggiustato per il placebo era rispettivamente di 13,19 ms (IC 90%: 11,38; 15,01) e di 16,12 ms (IC 90%: 14,30; 17,95 ms). Con entrambi i dosaggi si è registrata una riduzione della frequenza del polso, con una deviazione massima rispetto al placebo dopo 1 ora per pasireotide 600 µg due volte al giorno (-10,39 bpm) e dopo 30 minuti per pasireotide 1950 µg due volte al giorno (-14,91 bpm).

Efficacia clinica

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco di Fase III, 162 pazienti con morbo di Cushing persistente o recidivante dopo la resezione dell'adenoma e pazienti per i quali non era indicato un intervento chirurgico o che hanno rifiutato l'intervento sono stati trattati con pasireotide 0,6 mg o 0,9 mg due volte al giorno per 12 mesi.

Dopo tre mesi di trattamento, i pazienti con valori medi dell'UFC nelle 24 ore ≤2 volte l'ULN e valori inferiori o allo stesso livello del basale hanno continuato il trattamento in cieco con il dosaggio assegnato in modo casuale fino al sesto mese. Nei pazienti che non soddisfacevano questi criteri, il trattamento è stato sottoposto a smascheramento e la dose è stata aumentata di 0,3 mg due volte al giorno. Dopo il periodo di trattamento di 6 mesi, i pazienti hanno iniziato un periodo di trattamento in aperto di 6 mesi. Se dopo 6 mesi il trattamento non aveva avuto successo o se durante il periodo di trattamento in aperto il successo terapeutico non era stato mantenuto, la dose sottocutanea poteva essere aumentata di 0,3 mg due volte al giorno. La dose massima iniettata è stata di 1,2 mg s.c. due volte al giorno. In caso di intolleranza, il dosaggio poteva essere abbassato in qualsiasi momento con decrementi di 0,3 mg due volte al giorno.

L'endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti in ogni gruppo di trattamento in cui i livelli medi di cortisolo libero nelle urine nelle 24 ore si erano normalizzati dopo 6 mesi di trattamento (UFC ≤ ULN) e in cui la dose non era stata aumentata durante questo periodo (rispetto alla dose iniziale randomizzata). Gli endpoint secondari includevano variazioni dei valori basali per UFC nelle 24, ACTH plasmatico, livelli di cortisolo sierici, segni clinici e sintomi del morbo di Cushing e nella qualità della vita legata alla salute (HRQL), tra gli altri, misurati tramite il questionario CushingQoL. Tutte le analisi si sono basate sui gruppi di dosaggio randomizzati.

Le caratteristiche di base dei due gruppi di dosaggio erano comparabili, ad eccezione di una grande differenza nel valore medio dell'UFC nelle 24 ore (1,156 nmol/24 ore nel gruppo 0,6 mg due volte al giorno e 782 nmol/24 ore nel gruppo 0,9 mg due volte al giorno); intervallo normale: da 30 a 145 nmol/24 ore).

Dopo 6 mesi, il 14,6% (IC 95% 7,0-22,3) dei pazienti del gruppo di trattamento con 0,6 mg di pasireotide due volte al giorno e il 26,3% (IC 95% 16,6-35,9) dei pazienti del gruppo di trattamento con 0,9 mg di pasireotide due volte al giorno hanno mostrato una normalizzazione dei valori medi dell'UFC.

Lo studio ha raggiunto l'endpoint primario di efficacia nel gruppo di dosaggio di 0,9 mg due volte al giorno, in quanto il limite inferiore dell'IC al 95% è maggiore del limite predefinito del 15%. Il successo di questo trattamento nel gruppo che riceveva 0,9 mg due volte al giorno sembrava tuttavia essere maggiore nei pazienti con valori medi dell'UFC al basale inferiori. In entrambi i gruppi di dosaggio, Signifor ha portato a una rapida e significativa riduzione dell'UFC medio già dopo un mese, e questa riduzione è stata mantenuta per tutto il periodo di trattamento. La percentuale di successo dopo 12 mesi era paragonabile a quella dopo 6 mesi ed era del 13,4% nel gruppo di dosaggio da 0,6 mg due volte al giorno e del 25,0% nel gruppo di dosaggio da 0,9 mg due volte al giorno. La percentuale di successo dei pazienti controllati e parzialmente controllati dopo 6 mesi è stata del 34% (0,6 mg due volte al giorno) e del 41% (0,9 mg due volte al giorno) dei pazienti randomizzati, controllati (UFC ≤1,0 volte l'ULN), parzialmente controllati (UFC >1,0 volte l'ULN, ma diminuzione dell'UFC ≥50%). I pazienti non controllati dopo uno o due mesi avevano un'alta probabilità (90%) di non essere ancora controllati dopo 6 e 12 mesi.

Una significativa riduzione dei livelli mediani dell'UFC è stata riscontrata in entrambi i bracci di trattamento. Dopo 6 mesi la riduzione percentuale mediana dei livelli dell'UFC era del 47,9% in entrambi i gruppi di trattamento (0,6 e 0,9 due volte al giorno) e dopo 12 mesi la riduzione percentuale dei livelli di UFC era del 67,6% per il gruppo 0,6 due volte al giorno e del 62,4% per il gruppo 0,9 due volte al giorno.

Dopo 6 mesi, è stata osservata una diminuzione clinicamente significativa della pressione arteriosa sistolica e diastolica in posizione seduta, dell'IMC e del colesterolo totale in entrambi i gruppi di dosaggio. Tendenze simili sono state osservate dopo 12 mesi, con un'ulteriore diminuzione dei trigliceridi sierici in questo periodo.

In entrambi i gruppi di dosaggio, un terzo dei pazienti ha sperimentato variazioni favorevoli nel rossore della pelle del viso, nei cuscinetti adiposi sopraclaveari e dorsali e nei valori mediani nel test globale Cushing-QoL dopo 6 mesi.

Assorbimento

Il pasireotide viene assorbito in modo rapido e completo dopo iniezione s.c. e le concentrazioni massime nel plasma sono raggiunte entro 0,25-0,5 ore. La C_max e l'AUC sono approssimativamente proporzionali alla dose dopo un dosaggio sia singolo che multiplo.

Distribuzione

Il pasireotide ha un volume di distribuzione (Vz/F) >100 L ed è primariamente localizzato nel plasma (91%). Il legame alle proteine plasmatiche è moderato (88%) e indipendente dalla concentrazione.

Il pasireotide è probabilmente un substrato della P-gp, la permeabilità del liquido cerebrospinale non è stata studiata.

Metabolismo

Il pasireotide si è dimostrato metabolicamente molto stabile nei microsomi epatici e renali umani.

Il pasireotide ha una bassa clearance nei volontari sani (6,7 l/h) e nei pazienti con morbo di Cushing (3,8 l/h). Il pasireotide ha una lunga emivita effettiva (t1/2 circa 12 ore) nei volontari sani.

Eliminazione

Il pasireotide viene eliminato principalmente attraverso la bile in forma immodificata e solo in piccola parte per via renale. Il 55,9 ± 6,63% del pasireotide radiomarcato è stato rilevato nei primi 10 giorni dalla somministrazione, di cui il 48,3 ± 8,16% della radioattività è stata misurata nelle feci e il 7,63 ± 2,03% nelle urine.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio clinico in pazienti con compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh A, B e C) ai quali è stata somministrata una singola dose sottocutanea di 600 µg di pasireotide sotto forma di Signifor s.c., sono state riscontrate esposizioni significativamente maggiori nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave (Child-Pugh B e C) rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale. Dopo la correzione per gli effetti delle covarianti (età, IMC e albumina), l'AUCinf è risultata aumentata del 60-79%, la C_max è risultata aumentata del 67-69% e la CL/F è risultata diminuita del 37% e del 44% rispetto al gruppo di controllo.

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave nonché con insufficienza renale terminale, la farmacocinetica di pasireotide dopo la somministrazione di una singola dose di 0,9 mg per via sottocutanea non differisce significativamente da quella dei soggetti sani.

Pazienti anziani

Le analisi cinetiche di popolazione suggeriscono che la farmacocinetica di pasireotide non è influenzata in modo rilevante dall'età. Tuttavia, non è disponibile uno studio farmacocinetico specifico per pazienti di età ≥65 anni.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica del pasireotide non è stata studiata in questa fascia d'età.

Sesso, etnia e peso corporeo

Le analisi farmacocinetiche di popolazione suggeriscono che l'appartenenza etnica, il sesso e il peso corporeo non hanno alcuna influenza clinicamente rilevante sui parametri farmacocinetici di Signifor.

Gli studi non clinici sulla sicurezza hanno incluso la farmacologia di sicurezza, la tossicità per somministrazione ripetuta, la genotossicità e la cancerogenicità, la tossicità per la riproduzione e lo sviluppo. La maggior parte dei risultati degli studi di tossicità a dosi ripetute erano reversibili e attribuibili alla farmacologia del pasireotide. I risultati principali sono stati il minor peso dell'ipofisi e l'eosinofilia dei somatotrofi (ratto) o l'aumento dell'acidofilia dell'ipofisi (scimmia), l'inibizione dell'aumento di peso corporeo e della crescita (compresa la crescita ossea nei roditori), la riduzione del peso del fegato e l'aumento dei livelli degli enzimi epatici (roditori) e la riduzione della cellularità degli organi ematopoietici. Gli effetti negli studi non clinici sono stati generalmente osservati a esposizioni paragonabili o superiori alla massima esposizione a dosi terapeutiche nell'uomo.

Farmacologia di sicurezza

Negli studi farmacologici di sicurezza, il pasireotide non ha avuto effetti negativi sulle funzioni respiratorie e cardiovascolari. Una diminuzione dell'attività generale e comportamentale nei topi è stata osservata ad una dose di 12 mg/kg, equivalente a 32 volte la dose massima raccomandata per l'uomo (MRHD) in base alla superficie.

Mutagenicità

Il pasireotide è risultato non genotossico in due test di genotossicità in vitro (test di Ames e test di aberrazione cromosomica sui linfociti periferici umani). Il pasireotide non è risultato genotossico in un test in vivo sui micronuclei nei ratti a dosi fino a 50 mg/kg. Ciò corrisponde a una dose che è quasi 250 volte superiore alla dose massima giornaliera di pasireotide raccomandata per l'uomo (MRHD), in base alla superficie.

Cancerogenicità

Gli studi di cancerogenicità nei ratti e nei topi transgenici non hanno mostrato alcun potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli, il pasireotide a dosi materno-tossiche (corrispondenti a 10 (nel ratto) e 1 (nel coniglio) mg/kg/giorno), con conseguente esposizione (AUC 0-24 h) corrispondente a 145 (ratto) e 6,5 (coniglio) volte l'esposizione alla MRHD, non è risultato essere teratogeno. A dosi di 10 mg/kg/giorno nei ratti, è stato riscontrato con maggiore frequenza il riassorbimento precoce/totale e arti mal posizionati. Dosi di 5 mg/kg/giorno nei conigli (corrispondenti a 40 volte l'esposizione alla MRHD) hanno portato a un aumento degli aborti, una riduzione del peso fetale e conseguenti alterazioni scheletriche. La riduzione del peso fetale e la conseguente formazione ritardata dell'osso sono stati osservati a dosi di 1 mg/kg/giorno (esposizione 6,5 volte maggiore rispetto alla MRHD). Nei ratti, il pasireotide non ha mostrato alcun effetto sul travaglio e sul parto in uno studio pre- e postnatale fino a una dose di 10 mg/kg/giorno (52 volte la MRHD in base alla superficie). Il pasireotide viene escreto nel latte. Un ritardo nella crescita fisiologica degli animali giovani è stato osservato a una dose di 2 mg/kg/giorno (10 volte superiore alla MRHD in base alla superficie). Dopo lo svezzamento, l'aumento di peso dei giovani ratti esposti a pasireotide era paragonabile a quello degli animali di controllo, suggerendo reversibilità. Dosi fino a 10 mg/kg/giorno di pasireotide (52 volte superiori alla MRHD in base alla superficie) non hanno influenzato la fertilità dei ratti maschi. Studi sugli animali hanno dimostrato che la fertilità nei ratti femmina è diminuita a dosi giornaliere di 0,1 mg/kg/giorno (0,6 volte la MRHD in base alla superficie), come dimostrato da un numero ridotto di prodotti di concepimento vitali e siti di impianto. Un numero ridotto di corpi lutei e cicli anormali o assenti sono stati trovati a dosi di 1 mg/kg/giorno (5 volte la MRHD in base alla superficie).

Incompatibilità

Non sono stati raccolti dati di compatibilità con altri prodotti. La soluzione iniettabile di pasireotide deve essere usata senza diluizione e non deve essere miscelata con altri prodotti medicinali.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

I medicamenti devono essere conservati fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e a temperature non superiori a 30°C.

Indicazioni per la manipolazione

La soluzione iniettabile è disponibile in fiala di vetro da 1 ml.

Per garantire l'uso corretto del prodotto, i pazienti devono essere istruiti dal medico o da altri professionisti sanitari su come utilizzare Signifor dalla fiala. Per ulteriori istruzioni su come utilizzare Signifor dalla fiala per l'iniezione, consultare l'Informazione destinata ai pazienti.

Impiego

Signifor viene somministrato per via sottocutanea mediante autoiniezione. Per ridurre il fastidio locale, si raccomanda di portare la soluzione a temperatura ambiente prima dell'iniezione. I pazienti devono essere istruiti dal medico o dal personale sanitario su come iniettare Signifor per via sottocutanea.

Si devono evitare iniezioni multiple nello stesso sito o nelle vicinanze dello stesso in un breve periodo di tempo. Si devono altresì evitare i punti che presentano irritazioni o infiammazioni. I siti di iniezione preferiti sono le cosce e la regione addominale (esclusi ombelico e linea dell'anca).

Le fiale devono essere aperte solo poco prima dell'uso e tutti i residui devono essere smaltiti.

Misure precauzionali speciali per lo smaltimento

Qualsiasi prodotto non utilizzato o materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

61254 (Swissmedic)

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Febbraio 2025