PRILIGY cpr pell 30 mg

Principi attivi

Dapoxetinum (ut dapoxetini hydrochloridum).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: Lactosum monohydricum, cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum (E468; prodotto da semi di cotone geneticamente modificato), silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas (vegetale).

Rivestimento della compressa: Lactosum monohydricum, hypromellosum, titanii dioxidum (E171), triacetinum, ferri oxidum nigrum (E172), ferri oxidum flavum (E172).

Una compressa rivestita con film contiene 0,36 mg di sodio e 44 mg di lattosio.

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film di colore grigio chiaro, rotonda, convessa, con la scritta «30» impressa su un lato all'interno di un triangolo, contenente dapoxetina cloridrato equivalente a 30 mg di dapoxetina.

Priligy è indicato per il trattamento dell'eiaculazione precoce (EP) negli uomini di età compresa tra i 18 e i 64 anni.

Per la definizione dell'EP e i criteri di inclusione negli studi clinici, cfr. Proprietà/effetti.

Prima di iniziare il trattamento, il medico deve raccogliere un'accurata anamnesi, prestando particolare attenzione a precedenti reazioni ortostatiche, ed effettuare un test ortostatico (pressione arteriosa, frequenza cardiaca, in posizione distesa e in piedi). Se il paziente presenta all'anamnesi segni di reazioni ortostatiche o questo tipo di reazione al test ortostatico, il trattamento con Priligy va evitato.

Priligy deve essere assunto solo prima dell'attività sessuale e non è destinato all'uso quotidiano continuato. Priligy non deve essere assunto più di una volta nelle 24 ore.

La dose è di 30 mg e va assunta al bisogno, circa 1-3 ore prima dell'attività sessuale. In caso di scarsa efficacia e buona tollerabilità, la dose può essere aumentata, in singoli casi, a 60 mg (2 compresse rivestite con film da 30 mg) dopo le prime 3-6 dosi (cfr. anche Proprietà/effetti). Non aumentare la dose a 60 mg se il paziente ha presentato una reazione ortostatica con la dose da 30 mg.

I dati sull'efficacia e la sicurezza di Priligy per un periodo superiore alle 24 settimane sono limitati. La necessità clinica di continuare il trattamento e il rapporto rischio/beneficio del trattamento con Priligy devono essere rivalutati almeno ogni sei mesi.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Priligy è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (classe B e C di Child-Pugh) (cfr. Farmacocinetica).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Si raccomanda cautela nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. L'uso di Priligy non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale grave (cfr. Avvertenze e misure precauzionali e Farmacocinetica).

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati sufficienti sulla sicurezza e l'efficacia di Priligy nei pazienti di età ≥65 anni (cfr. Farmacocinetica).

Bambini e adolescenti

Priligy non deve essere utilizzato in persone di età inferiore ai 18 anni.

Metabolizzatori lenti del CYP2D6 o trattamento concomitante con inibitori potenti del CYP2D6

Si raccomanda cautela nei pazienti con genotipo noto di metabolizzatori lenti del CYP2D6 o nei pazienti in trattamento concomitante con inibitori potenti del CYP2D6 (cfr. Avvertenze e misure precauzionali e Interazioni). Un aumento della dose a 60 mg va evitato in questi pazienti.

Trattamento concomitante con inibitori moderati o potenti del CYP3A4

La somministrazione concomitante di inibitori potenti del CYP3A4 è controindicata. Si raccomanda cautela nei pazienti trattati contemporaneamente con inibitori moderati del CYP3A4 (cfr. Controindicazioni, Avvertenze e misure precauzionali e Interazioni). In questi pazienti, non si deve superare la dose massima di 30 mg/die.

Modo di somministrazione

Si raccomanda di assumere le compresse rivestite con film con almeno un bicchiere colmo d'acqua.

Priligy può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Le compresse rivestite con film devono essere assunte intere, per evitare un sapore amaro in bocca.

Patologie cardiache preesistenti note, quali:

• insufficienza cardiaca (classe II-IV NYHA)
• anomalie della conduzione (blocco AV di secondo o terzo grado o sindrome del nodo del seno) non trattate con un pacemaker permanente
• cardiopatia ischemica
• valvulopatia cardiaca

Disturbi psichiatrici rilevanti, anche all'anamnesi (quali depressione, mania, schizofrenia, disturbi d'ansia o di panico nonché fobie, sindrome post-traumatica, dipendenze o suicidalità)

Sincopi note all'anamnesi

Insufficienza renale grave

Disturbi moderati e gravi della funzionalità epatica

Trattamento concomitante con inibitori delle monoaminossidasi (MAO-inibitori) o utilizzo nei 14 giorni successivi all'interruzione del trattamento con un MAO-inibitore. Analogamente, un MAO-inibitore non deve essere somministrato nei 7 giorni successivi all'interruzione di Priligy (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Trattamento concomitante con inibitori della ricaptazione della serotonina [inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI), antidepressivi triciclici (TCA)] o altri medicamenti/preparati vegetali con effetto serotoninergico [ad es. L–triptofano, triptani, tramadolo, linezolid, litio, iperico (Hypericum perforatum)] o utilizzo nei 14 giorni successivi all'interruzione del trattamento con questi medicamenti/preparati vegetali. Analogamente, questi medicamenti/preparati vegetali non devono essere somministrati nei 7 giorni successivi all'interruzione di Priligy (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Trattamento concomitante con inibitori potenti del CYP3A4, come ad es. itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, atazanavir ecc. (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Donne e bambini

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli altri componenti.

Informazioni generali

Priligy è indicato solo negli uomini affetti da EP che soddisfano tutti i criteri elencati nel paragrafo Efficacia clinica e non deve essere prescritto per ritardare l'eiaculazione in uomini ai quali non è stata diagnosticata l'EP. La sicurezza non è stata dimostrata in uomini non affetti da EP e non sono disponibili dati sul ritardo dell'eiaculazione in uomini non affetti da EP.

Il medico deve valutare i rischi e il beneficio del medicamento riferito dal paziente dopo le prime quattro settimane di trattamento o dopo 6 dosi (a seconda di quale evento si verifichi per primo), per stabilire il rapporto rischio/beneficio su base individuale e decidere se sia opportuno proseguire il trattamento con Priligy.

Il paziente deve essere avvertito di informare qualsiasi altro medico al quale potrebbe rivolgersi dell'uso di Priligy.

I pazienti affetti anche da altre disfunzioni sessuali, quali la disfunzione erettile (ED), devono sottoporsi a un'accurata visita medica prima dell'inizio del trattamento. L'efficacia e la sicurezza di Priligy non sono state studiate in pazienti affetti sia da eiaculazione precoce che da disfunzione erettile e trattati contemporaneamente con Priligy e inibitori della PDE5. A causa di una possibile riduzione della tolleranza ortostatica, Priligy non deve essere utilizzato negli uomini affetti da ED in trattamento con inibitori della PDE5 (cfr. Interazioni).

I pazienti devono essere avvertiti di evitare situazioni in cui possono verificarsi infortuni, come guidare veicoli o utilizzare macchine pericolose, nelle 12 ore successive all'assunzione.

Ipotensione ortostatica

Negli studi clinici è stata segnalata ipotensione ortostatica. Il medico prescrittore deve informare anticipatamente il paziente che, in caso di sintomi prodromici come stordimento poco dopo essersi alzato, deve immediatamente distendersi in modo che la testa sia più bassa del resto del corpo o sedersi con la testa tra le ginocchia fino alla scomparsa dei sintomi. Il medico deve anche informare il paziente di non alzarsi troppo rapidamente dopo essere rimasto disteso o seduto a lungo. Inoltre, Priligy deve essere prescritto con cautela nei pazienti che assumono medicamenti vasodilatatori (come ad es. antagonisti dei recettori alfa-adrenergici, nitrati), a causa di una possibile riduzione della tolleranza ortostatica (cfr. Interazioni).

Prima di iniziare il trattamento, va effettuato un test ortostatico. In caso di reazioni ortostatiche documentate o sospette all'anamnesi, il trattamento con Priligy va evitato.

Sincopi

La frequenza degli episodi di sincope, caratterizzati da perdita di coscienza e associati a bradicardia o arresto sinusale all'ECG Holter, è risultata variabile negli studi clinici condotti con Priligy a seconda della popolazione analizzata ed è stata dello 0,06% nei pazienti partecipanti allo studio clinico di fase III, controllato verso placebo, alla dose omologata di 30 mg. Nelle persone sane senza EP, è stata dello 0,64% con tutte le dosi studiate, comprese tra 30 e 240 mg. Si sospetta che l'eziologia della sincope sia vasovagale.

I possibili sintomi prodromici, quali nausea, stordimento, capogiri e diaforesi, sono stati segnalati più frequentemente nei pazienti trattati con Priligy rispetto al gruppo placebo. Nella fase III sono stati segnalati nausea nell'11,0%, capogiri nel 5,8% e aumento della sudorazione/diaforesi nello 0,8% dei pazienti trattati con la dose da 30 mg. Erano presenti segni di una dipendenza dalla dose per la sincope e i possibili sintomi prodromici.

Nella maggior parte dei casi, i sintomi prodromici e/o gli episodi di sincope sono comparsi nelle 3 ore successive all'assunzione, dopo la prima dose o in associazione a procedure correlate allo studio (come prelievi di sangue o manovre ortostatiche). I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di sincope con o senza sintomi prodromici, in qualsiasi momento durante il trattamento con Priligy. I medici prescrittori devono informare i pazienti dell'importanza di un adeguato apporto di liquidi e su come riconoscere i sintomi prodromici della sincope, per ridurre il rischio di cadute associate a lesioni serie. Se il paziente avverte possibili sintomi prodromici, deve immediatamente distendersi in modo che la testa sia più bassa del resto del corpo o sedersi con la testa fra le ginocchia fino alla scomparsa dei sintomi. Deve essere avvertito di evitare situazioni in cui possono verificarsi infortuni, come guidare veicoli o utilizzare macchine pericolose, dopo l'assunzione di Priligy.

I pazienti con patologie cardiovascolari preesistenti sono stati esclusi dagli studi clinici di fase III. Il rischio di danni cardiovascolari indesiderati conseguenti agli episodi di sincope è aumentato nei pazienti con patologie cardiovascolari organiche preesistenti (ad es. ostruzione dell' efflusso, valvulopatia cardiaca, stenosi carotidea o cardiopatia coronarica). Non è noto se nei pazienti con patologie cardiovascolari il rischio di sincope vasovagale sia aumentato.

Crisi convulsive

A causa della capacità potenziale degli SSRI di ridurre la soglia convulsiva, il trattamento con Priligy deve essere interrotto nei pazienti soggetti a crisi convulsive ed evitato nei pazienti con epilessia instabile. I pazienti con epilessia controllata devono essere attentamente monitorati.

Mania

Priligy non deve essere utilizzato in pazienti con mania/ipomania o disturbo bipolare all'anamnesi e deve essere interrotto nei pazienti in cui compaiono sintomi di tali disturbi.

Depressione e altri disturbi psichiatrici

Priligy è controindicato nei pazienti con patologie psichiatriche (anche all'anamnesi), perché non si può escludere un peggioramento in particolare dei sintomi depressivi. Gli uomini che presentano sintomi eventualmente indicativi di depressione devono essere visitati prima del trattamento con Priligy per escludere un'eventuale depressione non ancora diagnosticata. I medici devono incoraggiare i pazienti a segnalare in qualsiasi momento eventuali pensieri o sensazioni di scoraggiamento. Se durante il trattamento compaiono sintomi di depressione o di un altro disturbo psichiatrico, Priligy deve essere interrotto. L'uso concomitante di Priligy e antidepressivi (SSRI e SNRI inclusi) è controindicato.

Negli studi clinici condotti con Priligy nella terapia dell'eiaculazione precoce, non si sono riscontrati segni di suicidalità dovuta al trattamento.

Durata dell'intervallo QT

La dapoxetina è un inibitore dell'enzima CYP2D6. In caso di somministrazione concomitante di medicamenti metabolizzati dal CYP2D6 che possono prolungare l'intervallo QT, questo effetto può essere potenziato dall'aumento dei livelli plasmatici. Pertanto, Priligy non deve essere somministrato contemporaneamente a medicamenti che possono prolungare l'intervallo QT, come ad es. antiaritmici di classe IA e III, antipsicotici (ad es. derivati della fenotiazina, pimozide, aloperidolo), antidepressivi triciclici e determinati principi attivi antimicrobici (ad es. moxifloxacina, eritromicina e.v., pentamidina, antimalarici).

Patologie dell'occhio

Gli SSRI possono avere effetti sulle dimensioni della pupilla. Anche con la dapoxetina è stata segnalata midriasi. L'effetto midriatico è associato al rischio di riduzione dell'angolo irido-corneale, che può portare a un aumento della pressione intraoculare e a glaucoma ad angolo chiuso, in particolare nei pazienti predisposti. Pertanto, Priligy deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con aumento della pressione intraoculare o fattori di rischio per il glaucoma ad angolo chiuso.

Emorragie

Con gli SSRI sono stati segnalati sanguinamenti anomali. Pertanto, si raccomanda cautela nei pazienti con disturbi emorragici o della coagulazione all'anamnesi e nei pazienti trattati contemporaneamente con anticoagulanti orali (cumarinici o NOAC) o medicamenti che inibiscono l'aggregazione piastrinica (ad es. antipsicotici atipici e fenotiazine, acido acetilsalicilico, antinfiammatori non steroidei [FANS], antipiastrinici) (cfr. Interazioni).

Uso concomitante di droghe

I pazienti devono essere avvisati di non assumere Priligy in associazione a droghe. Le droghe con attività serotoninergica, come chetamina, 3,4-metilendiossi-N-metilamfetamina (MDMA) e dietilamide dell'acido lisergico (LSD) possono portare a reazioni potenzialmente serie se associate a Priligy. Tali reazioni possono comprendere, ad es., aritmie, ipertermia o sindrome serotoninergica, ma anche altri sintomi.

L'uso di Priligy con droghe ad effetto sedativo, come ad es. i narcotici o le benzodiazepine, può potenziare ulteriormente la sonnolenza e i capogiri.

Alcool

L'associazione di alcool e dapoxetina può aumentare gli effetti neurocognitivi dell'alcool e potenziare gli effetti indesiderati neurocardiogeni come la sincope, aumentando pertanto il rischio di lesioni conseguenti a infortuni. Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti di evitare il consumo di alcool durante il trattamento con Priligy (cfr. Interazioni).

Inibitori moderati del CYP3A4

Si raccomanda cautela nei pazienti che assumono inibitori moderati del CYP3A4 (cfr. Posologia/impiego e Interazioni).

Inibitori potenti del CYP2D6

Si raccomanda cautela nei pazienti che assumono inibitori potenti del CYP2D6 e nei pazienti con genotipo di metabolizzatori lenti del CYP2D6, poiché in questi casi i livelli di principio attivo possono essere aumentati, con possibile aumento dell'incidenza e della gravità degli effetti indesiderati dose-dipendenti (cfr. Posologia/impiego e Interazioni).

Disturbi della funzionalità renale

Priligy è controindicato nei pazienti con insufficienza renale grave. Si raccomanda cautela nei pazienti con disturbi lievi o moderati della funzionalità renale.

Sintomi da sospensione

L'interruzione improvvisa degli SSRI somministrati a lungo termine per il trattamento dei disturbi depressivi cronici può portare a una sindrome da sospensione, con sintomi quali disforia, irritabilità, agitazione, capogiri, disturbi sensoriali (ad es. parestesie, come sensazioni di scosse elettriche), ansia, confusione mentale, cefalea, letargia, labilità emotiva, insonnia e ipomania.

Uno studio clinico in doppio cieco condotto in pazienti con EP, per la valutazione dei possibili sintomi da sospensione di una terapia di due mesi con 60 mg di Priligy al giorno o al bisogno, non ha tuttavia evidenziato segni di sindrome da sospensione, mentre sono stati riscontrati solo lievi segni di manifestazioni da sospensione, con un'incidenza lievemente aumentata di disturbi del sonno lievi o moderati e capogiri, nei pazienti che sono passati dalla somministrazione giornaliera al placebo (cfr. Proprietà/effetti). In un secondo studio clinico in doppio cieco, con una fase di terapia di 24 settimane a dosi di 30 e 60 mg al bisogno, seguita da una fase di sospensione di una settimana, si sono ottenuti risultati simili.

Uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni

Priligy non deve essere utilizzato in persone di età inferiore ai 18 anni.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni farmacocinetiche

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica della dapoxetina

Gli studi in vitro condotti su fegato, reni e microsomi intestinali umani indicano che la dapoxetina viene metabolizzata prevalentemente da CYP2D6, CYP3A4 e flavina-monoossigenasi 1 (FMO1). Pertanto, gli inibitori di questi enzimi possono ridurre la clearance della dapoxetina.

Inibitori potenti del CYP3A4

La somministrazione di ketoconazolo (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato la C_max e l'AUC_inf della dapoxetina (dose singola da 60 mg) rispettivamente del 35% e 99%. Tenendo conto del contributo della frazione libera di dapoxetina e desmetil-dapoxetina, la C_max della frazione attiva può aumentare del 25% circa e l'AUC della frazione attiva può raddoppiare se si assume contemporaneamente un inibitore potente del CYP3A4. In particolare nei metabolizzatori lenti del CYP2D6, l'esposizione alla dapoxetina e ai suoi metaboliti attivi può aumentare in misura clinicamente rilevante in caso di somministrazione concomitante di un inibitore potente del CYP3A4.

Pertanto, l'uso concomitante di Priligy e inibitori potenti del CYP3A4 (come ad es. itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, atazanavir o cobicistat) è controindicato. Anche il succo di pompelmo è un inibitore potente del CYP3A4 e va evitato nelle 24 ore precedenti l'assunzione di Priligy.

Inibitori moderati del CYP3A4

Non sono disponibili studi con inibitori moderati del CYP3A (ad es. eritromicina, fluconazolo, amprenavir, fosamprenavir, aprepitant, verapamil, diltiazem). Tuttavia, anche il trattamento concomitante con queste sostanze può portare a un aumento significativo dell'esposizione a dapoxetina e desmetil-dapoxetina, in particolare nei metabolizzatori lenti del CYP2D6 (cfr. Posologia/impiego, Avvertenze e misure precauzionali).

Inibitori potenti del CYP2D6

In caso di somministrazione concomitante di fluoxetina (60 mg/die per 7 giorni), la C_max e l'AUC_inf della dapoxetina (dose singola da 60 mg) sono aumentate rispettivamente del 50% e 88%. Tenendo conto del contributo della frazione libera di dapoxetina e desmetil-dapoxetina, la C_max della frazione attiva può aumentare del 50% circa e l'AUC della frazione attiva può raddoppiare se si assume contemporaneamente un inibitore potente del CYP2D6. Questi aumenti della C_max e dell'AUC della frazione attiva sono simili a quelli attesi per i metabolizzatori lenti del CYP2D6 e possono portare a un aumento dell'incidenza e della gravità degli effetti indesiderati dose-dipendenti (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Inibitori della PDE5

In uno studio in cross-over a dose singola è stata analizzata la farmacocinetica della dapoxetina (60 mg) in associazione a tadalafil (20 mg) e sildenafil (100 mg). Il tadalafil non ha avuto effetti sulla farmacocinetica della dapoxetina. Il sildenafil ha portato a lievi alterazioni della farmacocinetica della dapoxetina (aumento dell'AUC_inf e della C_max rispettivamente del 22% e 4%), ritenute clinicamente non rilevanti.

Influsso della dapoxetina sulla farmacocinetica di altre sostanze

Tamsulosina

La somministrazione concomitante di tamsulosina a dosi singole o multiple da 30 mg o 60 mg di dapoxetina non ha modificato la farmacocinetica della tamsulosina. Inoltre, la somministrazione di dapoxetina in pazienti in trattamento con tamsulosina non ha portato a un aumento della frequenza di reazioni ortostatiche. Tuttavia, Priligy deve essere sempre prescritto con cautela nei pazienti che assumono antagonisti dei recettori alfa-adrenergici, a causa di una possibile riduzione della tolleranza ortostatica (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Substrati del CYP2D6

La somministrazione concomitante di dapoxetina (60 mg/die per 6 giorni) ha aumentato la C_max e l'AUC_inf della desipramina rispettivamente dell'11% e 19% circa. La dapoxetina può portare ad aumenti analoghi delle concentrazioni plasmatiche di altri substrati del CYP2D6. La rilevanza clinica è probabilmente bassa.

Substrati del CYP3A4

La somministrazione concomitante di dapoxetina (60 mg/die per 6 giorni) ha ridotto l'AUC_inf del midazolam del 20% circa (intervallo da − 60 a + 18%). La rilevanza clinica di questa interazione è probabilmente bassa nella maggior parte dei pazienti. Tuttavia, in caso di trattamento concomitante con un substrato del CYP3A con finestra terapeutica ristretta, l'aumento dell'attività del CYP3A può essere clinicamente rilevante.

Substrati del CYP2C19

La somministrazione di dosi multiple di dapoxetina (60 mg/die per 6 giorni) non ha inibito il metabolismo di una dose singola di omeprazolo (40 mg). La dapoxetina non ha probabilmente effetti sulla farmacocinetica di altri substrati del CYP2C19.

Substrati del CYP2C9

La somministrazione di dosi multiple di dapoxetina (60 mg/die per 6 giorni) non ha avuto effetti sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica di una dose singola da 5 mg di gliburide. La dapoxetina non ha probabilmente effetti sulla farmacocinetica di altri substrati del CYP2C9.

Anticoagulanti orali

In uno studio di farmacocinetica, la dapoxetina (60 mg/die per 6 giorni) non ha avuto effetti sulla farmacocinetica né sulla farmacodinamica (PT o INR) del warfarin. Tuttavia, non sono disponibili dati sui possibili effetti dell'uso a lungo termine di anticoagulanti orali (cumarinici o NOAC) e dapoxetina; pertanto, si raccomanda cautela se si utilizza la dapoxetina in pazienti in trattamento con anticoagulanti orali (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Interazioni con i trasportatori o con il legame alle proteine

Il metabolita dapoxetina-N-ossido è risultato inattivo in una serie di studi in vitro sul legame e sui trasportatori. Non sono disponibili studi clinici su queste interazioni.

Interazioni farmacodinamiche

Inibitori delle monoaminossidasi (MAO-inibitori)

In pazienti trattati con SSRI in associazione con un MAO-inibitore, si sono osservate reazioni serie, talvolta letali. Sono stati segnalati i seguenti sintomi: ipertermia, rigidità e mioclono nonché instabilità autonomica con possibili rapide fluttuazioni dei segni vitali e alterazioni dello stato mentale, comprendenti marcata agitazione fino al delirio e al coma. Queste reazioni sono state osservate anche in pazienti che avevano recentemente interrotto un SSRI e iniziato ad assumere un MAO-inibitore. Alcuni casi presentavano caratteristiche simili a quelle della sindrome neurolettica maligna. I dati ottenuti in studi sugli animali sugli effetti dell'associazione di SSRI e MAO-inibitori indicano che questi medicamenti possono agire sinergicamente, aumentare la pressione arteriosa e indurre eccitazione comportamentale. Pertanto, Priligy non deve essere utilizzato in associazione con MAO-inibitori o nei 14 giorni successivi all'interruzione della terapia con MAO-inibitori. Analogamente, un MAO-inibitore non deve essere somministrato nei 7 giorni successivi all'interruzione di Priligy (cfr. Controindicazioni).

Medicamenti/preparati vegetali con effetto serotoninergico

Analogamente ad altri SSRI, la somministrazione concomitante con medicamenti/preparati vegetali serotoninergici (come L−triptofano, triptani, tramadolo, linezolid, SSRI, SNRI, litio o preparati a base di iperico [Hypericum perforatum]) può portare a effetti indesiderati associati alla serotonina. Priligy non deve essere utilizzato in associazione con altri SSRI o altri medicamenti/preparati vegetali serotoninergici, o nei 14 giorni successivi all'interruzione della terapia con questi medicamenti/preparati vegetali. Analogamente, questi medicamenti/preparati vegetali non devono essere somministrati nei 7 giorni successivi all'interruzione di Priligy (cfr. Controindicazioni).

Medicamenti con effetti sul SNC

L'assunzione di Priligy in associazione con medicamenti con effetti sul SNC non è stata studiata in modo sistematico in pazienti con eiaculazione precoce. Pertanto, si raccomanda cautela se è necessario somministrare contemporaneamente Priligy e medicamenti di questo tipo.

Etanolo

In associazione con etanolo, la dapoxetina ha potenziato la sonnolenza e ridotto significativamente la sensazione soggettiva di vigilanza. Anche le misurazioni farmacodinamiche del deficit cognitivo (Digit Vigilance Speed, Digit Symbol Substitution Test) hanno mostrato un potenziamento dell'effetto quando la dapoxetina è stata somministrata contemporaneamente a etanolo. L'assunzione concomitante di alcool e dapoxetina aumenta la probabilità o la gravità di effetti indesiderati quali capogiri, stordimento, riflessi lenti o alterazione della capacità di giudizio. Inoltre, l'associazione di alcool e dapoxetina può potenziare gli effetti indesiderati neurocardiogeni come la sincope, aumentando il rischio di lesioni conseguenti a infortuni (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

La somministrazione concomitante di una dose singola da 0,5 g/kg di etanolo (circa 2 bevande alcoliche) non ha avuto effetti sulla farmacocinetica della dapoxetina (dose singola da 60 mg).

Priligy non è indicato nelle donne e non deve essere utilizzato in donne in età fertile.

Gli studi sperimentali sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza o sullo sviluppo embriofetale (cfr. Dati preclinici).

Non è noto se la dapoxetina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Non sono disponibili dati su una possibile escrezione della dapoxetina nello sperma.

Negli studi clinici con dapoxetina, sono stati segnalati effetti indesiderati quali capogiri, sonnolenza, offuscamento della vista, disturbi dello stato di vigilanza e sincope. Pertanto, i pazienti non devono condurre veicoli o usare macchine pericolose nelle 12 ore successive all'assunzione di Priligy.

L'associazione di dapoxetina e alcool può potenziare gli effetti neurocognitivi e aumentare il rischio di sincope, aumentando quindi il rischio di lesioni conseguenti a infortuni (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

La sicurezza di Priligy è stata valutata in cinque studi clinici in doppio cieco, controllati verso placebo, condotti in un totale di 6081 pazienti con eiaculazione precoce. Di questi, 1616 pazienti hanno ricevuto 30 mg di dapoxetina al bisogno, 2106 pazienti hanno ricevuto 60 mg al bisogno, 502 pazienti sono stati trattati seguendo uno schema posologico non omologato e 1857 pazienti hanno ricevuto un placebo.

Negli studi clinici sono state segnalate sincopi associate a bradicardia o arresto sinusale all'ECG Holter, e questi eventi sono stati considerati correlati al medicamento. Per maggiori dettagli, cfr. Avvertenze e misure precauzionali.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati negli studi clinici con la dose da 30 mg sono stati nausea, cefalea e capogiri. Questi effetti indesiderati si sono manifestati con maggiore frequenza negli studi di fase III con dosi superiori a 30 mg. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati nausea e capogiri.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: ”molto comune“ (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10 000, <1/1000).

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia, ansia, agitazione, irrequietezza, riduzione della libido, sogni anomali.

Non comune: alterazioni dell'umore (sia depresso/indifferente che euforico), depressione, nervosismo, incubi, bruxismo, apatia, sbalzi d'umore, anorgasmia, confusione mentale, ipervigilanza, pensieri anomali, disorientamento, perdita della libido.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: capogiri (60 mg: 15%; 30 mg: 6%), cefalea (60 mg: 11%; 30 mg: 6%).

Comune: sonnolenza, disturbo dello stato di vigilanza, tremore, parestesie.

Non comune: disturbi del sonno, disgeusia, ipersonnia, letargia, sedazione, compromissione dello stato di coscienza, sincope (vasovagale), capogiri posturali, acatisia
Raro: addormentamento improvviso.

Patologie dell'occhio

Comune: offuscamento della vista.

Non comune: midriasi, disturbi visivi, dolore oculare.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: tinnito.

Patologie cardiache

Non comune: bradicardia sinusale, arresto sinusale, tachicardia.

Patologie vascolari

Comune: rossore.

Non comune: vampate di calore, ipotensione (in particolare ipotensione ortostatica), ipertensione (sistolica).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: congestione nasale, sbadigli.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (60 mg: 22%; 30 mg: 11%).

Comune: dolore addominale, diarrea, secchezza della bocca, vomito, stipsi, dispepsia, flatulenza.

Raro: defecazione urgente.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: iperidrosi.

Non comune: prurito, sudore freddo.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: disfunzione erettile.

Non comune: mancanza di eiaculazione, parestesie dei genitali maschili, disturbi dell'orgasmo.

Patologie sistemiche

Comune: stanchezza, irritabilità.

Non comune: astenia, sensazione di calore, sensazioni anomale, sensazione di ubriachezza.

Negli studi in aperto a lungo termine, non si sono osservati ulteriori effetti indesiderati.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati segnalati casi di posologia eccessiva.

In uno studio clinico con dosi giornaliere massime di Priligy di 240 mg (due dosi da 120 mg somministrate a distanza di 3 ore) non si sono osservati effetti indesiderati inattesi. In generale, i sintomi del sovradosaggio di SSRI comprendono effetti mediati dalla serotonina quali sonnolenza, disturbi gastrointestinali (ad es. nausea e vomito), tachicardia, tremore, agitazione e capogiri.

Non è noto alcun antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, vanno avviate le necessarie misure standard di supporto. A causa dell'elevato legame proteico e dell'ampio volume di distribuzione della dapoxetina cloridrato, è improbabile che diuresi forzata, dialisi, emoperfusione o scambio trasfusionale possano essere utili.

Codice ATC

G04BX14

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione esatto della dapoxetina nel trattamento dell'eiaculazione precoce non è noto, ma è probabilmente associato all'aumento della concentrazione di serotonina in corrispondenza delle sinapsi.

L'eiaculazione umana è principalmente mediata dal sistema nervoso simpatico. L'eiaculazione ha origine dal centro del riflesso spinale ed è mediata dal tronco encefalico, che è influenzato in primo luogo da diversi nuclei cerebrali (nucleo preottico mediale e nucleo paraventricolare). Nel ratto, la dapoxetina inibisce il riflesso eiaculatorio di espulsione agendo a livello sovraspinale con il nucleo paragigantocellulare laterale (nPGi), una struttura cerebrale necessaria per tale effetto. Le fibre nervose post-gangliari simpatiche che innervano le vescicole seminali, il dotto deferente, la prostata, i muscoli bulbouretrali e il collo vescicale inducono una contrazione coordinata di tali organi per ottenere l'eiaculazione. La dapoxetina modula questo riflesso eiaculatorio nel ratto, aumentando il tempo di latenza e riducendo la durata delle scariche riflesse dei motoneuroni del nervo pudendo.

Farmacodinamica

Cfr. Meccanismo d'azione.

Efficacia clinica

L'efficacia di Priligy nel trattamento dell'eiaculazione precoce è stata valutata in cinque studi clinici in doppio cieco, controllati verso placebo, condotti in un totale di 6081 pazienti. I pazienti erano di età ≥18 anni e presentavano un'anamnesi positiva per EP nella maggior parte dei rapporti sessuali nei 6 mesi precedenti l'inclusione nello studio.

L'eiaculazione precoce è stata definita secondo i criteri diagnostici DSM IV come:

• tempo di latenza eiaculatoria intravaginale (IELT; tempo intercorso dalla penetrazione vaginale all'eiaculazione intravaginale) ≤2 minuti (misurato con un cronometro in 4 studi),
• eiaculazione persistente o ripetuta con stimolazione sessuale minima prima, durante o poco dopo la penetrazione e prima che il paziente lo desideri,
• marcato disagio personale o problemi interpersonali a causa dell'EP,
• scarso controllo dell'eiaculazione.

I pazienti con altre forme di disfunzione sessuale, compresa la disfunzione erettile, o quelli che utilizzavano altre forme di farmacoterapia per il trattamento dell'EP, sono stati esclusi da tutti gli studi. In quattro studi, l'endpoint primario era l'IELT medio misurato con un cronometro.

I risultati di tutti gli studi randomizzati sono stati coerenti. L'efficacia è stata dimostrata dopo dodici settimane di trattamento. Nello studio con il periodo di trattamento più lungo (24 settimane; n=1162 pazienti), 385 pazienti hanno ricevuto il placebo, 388 Priligy 30 mg al bisogno e 389 Priligy 60 mg al bisogno. Alla fine dello studio, l'IELT mediano con 30 mg di dapoxetina è stato pari a 1,72 minuti e, quindi, significativamente più lungo rispetto a quello del placebo (1,05 minuti). Questo risultato è stato equivalente a una differenza terapeutica rispetto al placebo di 1,2 minuti (intervallo di confidenza al 95% 0,59-1,72 minuti; p ≤0,001). Un IELT ≥3 minuti è stato raggiunto nel 26,0% dei pazienti con dapoxetina e solo nel 14,3% dei pazienti con placebo.

La rilevanza clinica degli effetti del trattamento con Priligy è stata inoltre dimostrata con varie valutazioni del beneficio da parte dei pazienti (Patient reported outcome measures, PROM) e con un'analisi dei responder.

Sono stati definiti responder i pazienti con aumento di almeno due categorie nel controllo dell'eiaculazione, più una riduzione di almeno una categoria nel disagio correlato all'eiaculazione. Dopo 12 settimane, la percentuale di responder secondo questa definizione nei dati aggregati dei quattro studi clinici di fase III con 30 mg di dapoxetina è stata del 30,8%, e quindi significativamente superiore a quella del placebo del 18,1% (p <0,001).

Inoltre, alla fine del trattamento è stato chiesto ai pazienti di riferire i cambiamenti dei loro problemi associati all'EP. Il 28,4% dei pazienti del gruppo dapoxetina 30 mg ha definito la propria situazione «migliorata» o «notevolmente migliorata», rispetto al 14% dei pazienti del gruppo placebo.

Negli studi cardine, oltre alla dose da 30 mg di dapoxetina è stata valutata anche una dose da 60 mg. Con questa dose, l'efficacia è stata lievemente maggiore (IELT mediano al termine della terapia 1,91 minuti, percentuale di responder 40,2%), ma anche l'incidenza di effetti indesiderati è risultata aumentata. In particolare i disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea ecc.), ma anche cefalea e capogiri erano chiaramente dose-dipendenti.

Sicurezza clinica

I possibili sintomi da sospensione dopo l'interruzione di Priligy sono stati valutati in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, nel quale n=1238 pazienti sono stati trattati per 2 mesi con una dose di dapoxetina da 60 mg (cioè il doppio della dose standard), al bisogno oppure regolarmente una volta al giorno. All'interruzione della terapia ha fatto seguito un periodo di osservazione di 7 giorni per la valutazione dei sintomi da sospensione (mediante scala DESS, uno strumento per la valutazione dei sintomi eventualmente associati all'interruzione degli SSRI). I risultati (sia per la scala DESS che per gli effetti indesiderati riferiti) non hanno evidenziato la comparsa di sintomi da sospensione dopo l'interruzione della dapoxetina, anche dopo un uso frequente o regolare. Questi dati sono stati corroborati dai risultati dello studio cardine di 24 settimane, nel quale i possibili sintomi da sospensione sono stati ugualmente osservati per 1 settimana dopo l'utilizzo al bisogno di una dose da 30 mg o 60 mg.

Assorbimento

La dapoxetina viene rapidamente assorbita, con concentrazioni plasmatiche massime (C_max) raggiunte entro circa 1-2 ore dall'assunzione della compressa rivestita con film. La biodisponibilità assoluta è del 42% (intervallo 15-76%).

Il consumo di un pasto ricco di grassi ha ridotto la C_max del 10%, aumentato l'AUC del 12% e prolungato leggermente il tempo al raggiungimento della concentrazione massima. Queste variazioni non sono clinicamente rilevanti.

Distribuzione

Più del 99% della dapoxetina è legato in vitro alle proteine sieriche umane. Il metabolita attivo desmetil-dapoxetina (DED) è legato alle proteine per il 98,5%. La dapoxetina si distribuisce rapidamente, con un volume di distribuzione medio allo stato stazionario di 162 l.

Metabolismo

Gli studi in vitro indicano che la dapoxetina viene metabolizzata da numerosi sistemici enzimatici a livello epatico e renale, prevalentemente CYP2D6, CYP3A4 e flavina-monoossigenasi (FMO1). In uno studio clinico condotto con ¹⁴C−dapoxetina, il principio attivo è stato metabolizzato dopo somministrazione orale prevalentemente mediante N−ossidazione, N-demetilazione, idrossilazione del naftile, glucuronidazione e solfatazione, dando luogo a numerosi metaboliti. Dopo somministrazione orale, vi sono stati segni che indicano un metabolismo presistemico di primo passaggio.

Nel plasma sono presenti prevalentemente dapoxetina immodificata e dapoxetina-N-ossido. Il metabolita DED presenta verosimilmente un'attività simile a quella della sostanza parentale, mentre la didesmetil-dapoxetina ha un'attività del 50% circa. Gli altri metaboliti sono farmacologicamente inattivi.

Eliminazione

I metaboliti della dapoxetina vengono eliminati principalmente come coniugati nelle urine. Il principio attivo immodificato non è stato riscontrato nelle urine. L'emivita terminale della dapoxetina e del suo metabolita attivo è di circa 19 ore. L'accumulo è stato trascurabile, anche dopo somministrazione giornaliera.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A di Child-Pugh), la C_max della frazione libera attiva (cioè della somma delle concentrazioni di dapoxetina non legata e del suo metabolita attivo desmetil-dapoxetina non legato) si è ridotta del 30%, l'AUC del 5%. Nei pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B di Child-Pugh), la C_max della frazione libera attiva è rimasta sostanzialmente invariata (riduzione del 4% circa), mentre l'AUC è raddoppiata.

Nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh), la C_max della frazione libera attiva si è ridotta del 40% circa e l'AUC è aumentata del 240% circa.

Disfunzioni renali

È stato condotto uno studio a dose singola da 60 mg di dapoxetina in pazienti con insufficienza renale lieve (CrCL da 50 a 80 ml/min), moderata (CrCL da 30 a <50 ml/min) o grave (CrCL <30 ml/min) e in soggetti con funzionalità renale normale (CrCL >80 ml/min). Non si è osservata alcuna chiara tendenza ad un aumento dell'AUC della dapoxetina con la diminuzione della funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza renale grave, l'AUC è risultata all'incirca raddoppiata rispetto alla norma. Tuttavia, nei pazienti con funzionalità renale gravemente compromessa sono disponibili solo dati limitati (cfr. Posologia/impiego e Avvertenze e misure precauzionali).

La farmacocinetica della dapoxetina non è stata studiata in pazienti dializzati.

Pazienti anziani

Le analisi di uno studio a dose singola da 60 mg di dapoxetina non hanno evidenziato differenze significative nei parametri farmacocinetici (C_max, AUC_inf, T_max) tra uomini sani anziani (≥65 anni) e uomini sani più giovani.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica della dapoxetina è stata studiata soltanto in uomini di età ≥18 anni.

Polimorfismo del CYP2D6

In uno studio a dose singola da 60 mg di dapoxetina, le concentrazioni plasmatiche dei metabolizzatori lenti del CYP2D6 erano superiori rispetto a quelle dei metabolizzatori rapidi del CYP2D6 (per la dapoxetina: aumento della C_max del 31% circa, aumento dell'AUC_inf del 36%; per la desmetil-dapoxetina: aumento della C_max del 98%, aumento dell'AUC_inf del 161%). La C_max e l'AUC della frazione attiva della dapoxetina possono aumentare rispettivamente del 46% e 90% circa. L'aumento dei livelli plasmatici può portare a un aumento dell'incidenza e della gravità degli eventi indesiderati dose-dipendenti (cfr. Posologia/impiego).

Nei metabolizzatori ultrarapidi del CYP2D6, si prevede una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di dapoxetina e DED.

Gruppi etnici

Le analisi degli studi clinici a dose singola da 60 mg di dapoxetina non hanno evidenziato differenze statisticamente significative tra la popolazione caucasica, nera, ispano-americana e asiatica. Uno studio clinico nel quale è stata valutata la farmacocinetica della dapoxetina in pazienti giapponesi e caucasici ha evidenziato livelli plasmatici di dapoxetina (AUC e concentrazione massima) superiori del 10-20% nei pazienti giapponesi, probabilmente a causa del peso corporeo inferiore. Si ritiene che queste piccole differenze non abbiano alcuna rilevanza clinica.

Una valutazione completa di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità, dipendenza/sintomi da sospensione, fototossicità e tossicità per la riproduzione della dapoxetina è stata condotta in diverse specie animali (topo, ratto, coniglio, cane e scimmia) fino alla dose massima tollerata in ciascuna specie. Va tuttavia notato che, a causa della biotrasformazione specie-specifica, non sempre è stata raggiunta l'esposizione clinica alla dapoxetina e al metabolita N-ossido negli animali. Pertanto, in nessuno di questi studi sono emersi problemi di sicurezza clinicamente rilevanti.

Negli studi condotti con somministrazione orale nel ratto, la dapoxetina non è risultata cancerogena dopo somministrazione di dosi fino a 225 mg/kg/die per circa due anni; l'esposizione (AUC) è stata 2,4 volte maggiore rispetto a quella degli uomini trattati con la dose massima umana raccomandata (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) di 30 mg di dapoxetina. La dapoxetina non è risultata cancerogena neanche in topi Tg.rasH2 ai quali era stata somministrata la dose massima possibile di 100 mg/kg per 6 mesi e 200 mg/kg per 4 mesi. Nel topo, i livelli di dapoxetina allo stato stazionario dopo somministrazione orale di 100 mg/kg/die per 6 mesi sono risultati uguali ai livelli clinici osservati dopo somministrazione di una dose singola da 30 mg.

Non si sono osservati effetti su fertilità, capacità riproduttiva o morfologia degli organi genitali nei ratti maschi o femmine, né segni di embriotossicità o fetotossicità nel ratto o nel coniglio. Gli studi di tossicità per la riproduzione non hanno compreso studi di valutazione del rischio di effetti indesiderati dopo esposizione nel periodo peri/post-natale.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nella confezione originale; non conservare a temperature superiori a 30°C.

60470 (Swissmedic).

Curatis AG, 4410 Liestal

Luglio 2022