TRESIBA Penf 100 U/ml

Principi attivi

Insulinum degludecum prodotta con tecnologia del DNA ricombinante da Saccharomyces cerevisiae.

Sostanze ausiliarie

Glycerolum, zinci acetas, metacresolum, phenolum, natrii hydroxidum et acidum hydrochloridum (q.s pH), aqua ad iniectabile.

Tresiba è una soluzione iniettabile limpida, incolore e neutra.

Tresiba 100 U/ml:

1 ml della soluzione iniettabile contiene 100 unità di insulina degludec (equivalente a 3.66 mg di insulina degludec anidra e senza sale). Una penna preriempita o una cartuccia contengono 3 ml, corrispondenti a 300 unità.

Tresiba 200 U/ml:

1 ml della soluzione iniettabile contiene 200 unità di insulina degludec (equivalente a 7.32 mg di insulina degludec anidra e senza sale). Una penna preriempita contiene 3 ml, corrispondenti a 600 unità.

Per somministrazione sottocutanea.

Diabete mellito di tipo 1 negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire da 1 anno di età.

Diabete mellito di tipo 2 negli adulti.

Tresiba è un'insulina basale da somministrare per via sottocutanea una volta al giorno.

La potenza degli analoghi dell'insulina, compresa l'insulina degludec, è espressa in unità (U). Una unità di insulina degludec corrisponde a un'unità internazionale (UI) di insulina umana e a un'unità di tutti gli altri analoghi dell'insulina.

In pazienti con diabete mellito di tipo 2, Tresiba può essere somministrato da solo o in combinazione con medicinali antidiabetici orali (ADO) e insieme all'insulina in bolo.

Nel diabete mellito di tipo 1, Tresiba deve essere combinato a un'insulina ad azione breve/rapida per coprire il fabbisogno insulinico prandiale.

Il dosaggio di Tresiba deve essere determinato sulla base delle necessità individuali dei pazienti. Si raccomanda di ottimizzare il controllo glicemico mediante aggiustamenti della dose sulla base del glucosio plasmatico a digiuno.

Come con tutti preparati insulinici, un aggiustamento della dose può rendersi necessario se i pazienti aumentano l'attività fisica, se modificano la dieta abituale o nel corso di una malattia concomitante.

Inizio della terapia

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 la dose iniziale giornaliera totale raccomandata è di 10 unità al giorno, seguita da aggiustamenti posologici individuali.

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 Tresiba deve essere usato una volta al giorno insieme all'insulina prandiale e necessita di successivi aggiustamenti posologici individuali.

Passagio da un altro medicinale insulinico a Tresiba

Pazienti con diabete mellito di tipo 2

Per i pazienti con diabete di tipo 2 che usano una terapia insulinica basale giornaliera, bolo/basale, premiscelata o automiscelata, il passaggio dall'insulina basale a Tresiba può essere effettuato unità per unità in base alla dose precedente di insulina basale, seguita da aggiustamenti posologici individuali.

Si deve considerare una riduzione del 20% sulla dose precedente di insulina basale seguita da aggiustamenti posologici individuali

• nel trasferimento dall'insulina basale due volte al giorno a Tresiba
• nel trasferimento da insulina glargine (300 unità/ml) a Tresiba

Pazienti con diabete mellito di tipo 1

Per i pazienti con diabete di tipo 1, si deve considerare una riduzione della dose del 20%, in base alla dose precedente di insulina basale o a componenti basali in un regime di infusione continuo, con successivi aggiustamenti posologici individuali, basati sulla risposta glicemica.

Come per tutti preparati a base di insulina, si raccomanda un monitoraggio stretto della glicemia durante il trasferimento e nelle settimane seguenti. Dosi e tempi di somministrazione di medicinali insulinici concomitanti ad azione rapida/breve o di altri trattamenti antidiabetici concomitanti possono necessitare di un aggiustamento.

Orario della somministrazione

Tresiba viene somministrato una volta ogni giorno, preferibilmente alla stessa ora del giorno. Tresiba ha una velocità assorbimento lenta e uniforme che porta a una bassa variabilità dell'effetto di riduzione dello zucchero nel sangue.

Pertanto, nei casi in cui viene dimenticata una dose o in cui non è possibile rispettare l'orario abituale di iniezione, la dose può essere somministrata in un momento diverso.

Quindi, il consueto programma di somministrazione una volta al giorno deve essere nuovamente ripreso. Deve essere sempre garantito un minimo di 8 ore tra un'iniezione e l'altra. Non si dispone di esperienze cliniche sulla flessibilità degli orari di somministrazione di Tresiba nei bambini e negli adolescenti.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale ed epatica

Tresiba può essere utilizzato in pazienti con disturbi della funzionalità renale ed epatica. Occorre intensificare il monitoraggio della glicemia ed aggiustare la dose dell'insulina su base individuale (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Tresiba può essere utilizzato in pazienti anziani. Occorre intensificare il monitoraggio della glicemia ed aggiustare la dose dell'insulina su base individuale (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Tresiba può essere utilizzato in adolescenti e bambini con diabete mellito di tipo 1 a partire da 1 anno di età (vedere «Proprietà/Effetti»). Nel passaggio da insulina basale a Tresiba, la riduzione della dose dell'insulina basale e dell'insulina in bolo deve essere considerata su base individuale per minimizzare il rischio di ipoglicemia (vedere «Avvertenze e precauzioni»). Tresiba non è stato studiato nei bambini e negli adolescenti con diabete mellito di tipo 2.

Modo di somministrazione

Tresiba è esclusivamente per uso sottocutaneo.

Tresiba non deve essere somministrato per via endovenosa, poiché ciò può provocare gravi ipoglicemie.

Tresiba non deve essere somministrato per via intramuscolare, poiché ciò può modificare l'assorbimento.

Tresiba non deve essere diluito o miscelato con altre insuline.

Tresiba non deve essere usato nei microinfusori di insulina.

Tresiba è iniettato per via sottocutanea nella coscia, nella parte superiore del braccio o nella parete addominale. I siti di iniezione devono essere sempre ruotati entro la stessa regione per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea.

Tresiba 100 unità/ml e Tresiba 200 unità/ml

Tresiba è disponibile in due formulazioni. Per entrambi, la dose necessaria è misurata in unità. Tuttavia, gli incrementi di unità differiscono tra i due dosaggi di Tresiba.

• Tresiba da 100 unità/ml può erogare in una iniezione una dose da 1–80 unità con incrementi di 1 unità.
• Tresiba da 200 unità/ml può erogare in una iniezione una dose da 2–160 unità con incrementi di 2 unità. La dose è fornita in metà del volume di 100 unità/ml di insulina basale.

Il contatore della dose mostra il numero di unità indipendentemente dal dosaggio e non deve essere fatta alcuna conversione della dose nel trasferimento del paziente al nuovo dosaggio.

Tresiba FlexTouch è una penna preriempita progettata per essere impiegata con gli aghi per iniezione NovoFine o NovoTwist.

Tresiba FlexTouch 100 U/ml eroga 1-80 unità con incrementi di 1 unità.

Tresiba FlexTouch 200 U/ml eroga 2-160 unità con incrementi di 2 unità. Tresiba FlexTouch è accompagnato da un foglio illustrativo con istruzioni dettagliate per l'uso che devono essere seguite.

Tresiba Penfill è progettata per essere impiegata con i dispositivi per la somministrazione di insulina di Novo Nordisk con gli aghi per iniezione NovoFine o NovoTwist.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli eccipienti elencati nella composizione.

Ipoglicemia

In linea di principio, i pazienti diabetici trattati con insulina presentano il rischio di sviluppare un'ipoglicemia lieve o grave. Ciò può compromettere l'attenzione e in particolare la sicurezza durante la guida o l'uso di macchinari. Questo è particolarmente vero all'inizio del trattamento, durante il passaggio da un medicamento antiglicemico all'altro, a causa di un'assunzione di cibo irregolare, nonché quando il metabolismo non è ottimale, dove possono verificarsi forti fluttuazioni dei livelli di zucchero nel sangue, compresa anche l'ipoglicemia. Va sottolineato che il consumo di alcol aumenta ulteriormente questo rischio (inibizione della gluconeogenesi epatica). Allo stesso modo, se in precedenza si è verificata una grave ipoglicemia, vi è un rischio maggiore di recidiva. Al fine di contrastare l'ipoglicemia in fase iniziale, il paziente deve essere istruito a portare sempre con sé glucosio, zucchero in zollette, ecc. Dovrebbe avere con sé anche la scheda per diabetici.

Come per tutte le altre insuline basali, l'effetto prolungato può ritardare il recupero dall'ipoglicemia.

L'insorgenza di malattie concomitanti, in modo particolare di infezioni e stati febbrili, di solito aumenta il fabbisogno insulinico del paziente. Malattie concomitanti del rene, del fegato o che interessano la ghiandola surrenale, l'ipofisi o la tiroide possono richiedere modifiche del dosaggio di insulina.

Nei bambini, deve essere fatta particolare attenzione alla combinazione di dosi di insulina (in particolare nei regimi bolo/basale) con l'assunzione di cibo e l'attività fisica per minimizzare il rischio di ipoglicemia.

I pazienti che hanno avuto un sensibile miglioramento nel controllo della glicemia (ad esempio grazie ad una terapia insulinica intensificata) o dopo il trasferimento da insulina animale a umana oppure, occasionalmente, quando si cambiano i preparati, devono essere informati che, in determinate circostanze, possono non rivelarsi alcuni o tutti i sintomi premonitori dell'ipoglicemia (vedere «Effetti indesiderati»).

I comuni sintomi iniziali possono non comparire nei pazienti con diabete di lunga data.

I β-bloccanti possono mascherare o attenuare i sintomi abituali dell'ipoglicemia. L'uso di marijuana può causare un peggioramento della tolleranza al glucosio (altre sostanze illegali non sono state testate) (Per altre interazioni vedere «Interazioni»).

Coma iperglicemico/chetoacidosico

In caso di iperglicemia grave si consiglia la somministrazione di insuline a rapida azione ipoglicemizzante. Una posologia inadeguata o l'interruzione del trattamento, può portare, in pazienti che necessitano di insulina, a iperglicemia e, potenzialmente, a chetoacidosi diabetica. Anche l'insorgenza di malattie concomitanti, in modo particolare di infezioni, può portare a iperglicemia e quindi a un aumentato fabbisogno insulinico.

I primi sintomi dell'iperglicemia in genere compaiono gradualmente nell'arco di alcune ore o giorni. Questi includono sete, poliuria, perdita di appetito, stanchezza, stordimento, nausea, vomito, bocca secca, pelle secca ed arrossata ed alito acetonemico. Altre cause possibili sono: errori alimentari, mancata iniezione di insulina o riduzione delle iniezioni di insulina. Il paziente deve essere istruito a consultare immediatamente un medico al primo segnale di iperglicemia. Le reazioni iperglicemiche non trattate possono portare alla perdita della coscienza, al coma o alla morte.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Ai pazienti deve essere indicato di ruotare continuamente il sito di iniezione per ridurre il rischio di insorgenza di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. Esiste un rischio potenziale di ritardato assorbimento di insulina e peggioramento del controllo della glicemia se le iniezioni di insulina vengono praticate nei siti che presentano queste condizioni. È stato segnalato che il cambiamento repentino del sito di iniezione in un'area non interessata determina ipoglicemia. Si consiglia di monitorare il glucosio ematico dopo avere cambiato sito di iniezione da un'area interessata ad un'area non interessata; si può inoltre prendere in considerazione l'aggiustamento della dose dei medicinali antidiabetici.

Formazione dei pazienti in materia di diabete mellito

L'insulinoterapia richiede principalmente che il paziente sia in grado di gestire il diabete in modo indipendente, eseguendo il monitoraggio del livello di zucchero nel sangue, apprendendo la corretta tecnica di iniezione e il comportamento appropriato in situazioni di ipo- e iperglicemia. I pazienti devono essere addestrati per eseguire in modo indipendente queste misure. I pazienti devono inoltre essere informati sul corretto comportamento da tenere in situazioni eccezionali, come dosi di insulina insufficienti o assenti, dosi di insulina inavvertitamente elevate, insufficiente assunzione di cibo o pasti non consumati (vedere anche «Orario della somministrazione»).

Il trattamento con insulina richiede un'attenzione costante per individuare possibili iper- o ipoglicemie. I pazienti e le loro famiglie devono sapere quali misure correttive devono essere prese quando si verifica o si sospetta un'ipo- o un'iperglicemia e quando informare un medico.

In caso di insufficiente controllo metabolico o di tendenza all'iper- o ipoglicemia, prima di prendere in considerazione la regolazione della dose, devono essere verificati l'aderenza del paziente al regime terapeutico, i siti e la tecnica di iniezione selezionati, la gestione di FlexTouch e di Penfill e tutti gli altri fattori rilevanti.

Passaggio da un altro medicinale insulinico

Il trasferimento di un paziente da un altro tipo, marca o produttore di insulina deve essere effettuato sotto controllo medico e può rendere necessario un aggiustamento posologico (vedere «Posologia/assunzione»). Il paziente dovrebbe essere controllato adeguatamente.

Associazione del pioglitazone con medicinali insulinici

Sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca durante l'uso di pioglitazone in associazione con insulina, soprattutto in pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca. Questo deve essere tenuto presente quando si considera un trattamento di pioglitazone e medicinali insulinici in associazione. Se è utilizzata la terapia combinata, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso ed edema. Pioglitazone deve essere sospeso nel caso in cui si verifichi qualsiasi peggioramento della funzione cardiaca.

Prevenzione degli errori terapeutici

I pazienti devono essere istruiti a controllare sempre l'etichetta dell'insulina prima di ogni iniezione al fine di evitare scambi accidentali dei due diversi dosaggi di Tresiba così come con altri medicinali insulinici.

I pazienti devono controllare visivamente le unità sul contatore della dose della penna. Pertanto si richiede che i pazienti che si auto-iniettano possano leggere il contatore della dose sulla penna. I pazienti non vedenti o che hanno problemi di vista devono essere istruiti per avere sempre l'aiuto di un'altra persona con una buona vista e istruita nell'utilizzo del dispositivo per insulina.

La somministrazione di insulina può causare la formazione di anticorpi anti-insulina. In rari casi, la presenza di anticorpi anti-insulina può richiedere un aggiustamento della dose di insulina.

Il metabolismo del glucosio è influenzato da alcuni medicamenti.

1. Il fabbisogno di insulina può essere ridotto in presenza di sostanze che migliorano l'azione dell'insulina (aumento della sensibilità all'insulina), aumentano la secrezione di insulina, inibiscono la gluconeogenesi epatica o influiscono sull'assorbimento del glucosio a livello intestinale. A parità di quantità di insulina, vi è un aumento del rischio di ipoglicemia dovuto all'assunzione/impiego simultaneo:

Antidiabetici orali; agonisti dei recettori del GLP-1; ACE inibitori (per es. captopril ed enalapril); sostanze antiaritmiche come disopiramide; α-bloccanti e clonidina; SSRI; fenfluramina; MAO inibitori; antidepressivi triciclici; salicilati e (raramente) altri FANS; fibrati; tetracicline; pentamidina (ipoglicemia; occasionalmente con iperglicemia successiva); antimalarici (chinino, clorochina, meflochina); sulfonamidi (per es. cotrimoxazolo); cimetidina, ranitidina.

2. Il fabbisogno di insulina può essere aumentato se le seguenti sostanze o gruppi di sostanze vengono assunte/utilizzate contemporaneamente:

Contraccettivi orali e altri preparati di estrogeno-progestinici, corticosteroidi e ACTH; GH (somatotropina); danazolo; ormoni tiroidei; simpaticomimetici (specialmente β_2- simpaticomimetici come ritodrina, salbutamolo, terbutalina, ma anche α-simpaticomimetici selettivi e non selettivi come epinefrina); diazossido; acido nicotinico e derivati; clorpromazina (specialmente in dosi elevate) e altri derivati della fenotiazina; diuretici (per esempio diuretici tiazidici, indapamide e furosemide); sostanze antiretrovirali; sostanze immunosoppressive (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), antipsicotici atipici.

3. L'utilizzo delle seguenti sostanze può aumentare o diminuire l'effetto dell'insulina a seconda della dose:

Lanreatide, ocreotide, derivati dell'acido salicilico, sali di litio (raro).

I β-bloccanti possono portare a un aumento dell'insulino-resistenza ma anche, in alcuni casi, all'ipoglicemia. Inoltre, i sintomi premonitori dell'ipoglicemia possono essere attenuati o mascherati.

L'alcool può intensificare o ridurre gli effetti ipoglicemici dell'insulina.

Gravidanza

L'uso di Tresiba in donne in gravidanza con diabete di tipo 1 è stato esaminato in uno studio di fase 3b (92 pazienti nel braccio Tresiba) e nell'ambito di uno studio prospettico non interventistico (41 pazienti) (vedere «Proprietà/effetti»). In questi studi non sono state riscontrate malformazioni fetali o tossicità fetale/neonatale con l'uso di Tresiba. Il trattamento con Tresiba può essere preso in considerazione durante la gravidanza, se clinicamente indicato.

Studi sulla riproduzione animale non hanno rivelato alcuna differenza tra l'insulina degludec e l'insulina umana relativamente all'embriotossicità e alla teratogenicità (vedere «Dati preclinici»).

In generale, si raccomandano un controllo intensificato della glicemia e l'attento monitoraggio delle donne in gravidanza affette da diabete sia durante la pianificazione della gravidanza che durante la gravidanza stessa. Il fabbisogno di insulina solitamente diminuisce nel corso del primo trimestre ed aumenta nel secondo e terzo trimestre di gravidanza. Dopo il parto, il fabbisogno insulinico torna in breve ai valori precedenti la gravidanza.

Allattamento

Non sono disponibili dati clinici relativi all'uso di Tresiba in donne che allattano al seno. Nei ratti, l'insulina degludec è stata secreta nel latte; la concentrazione nel latte era inferiore a quella nel plasma.

Non è noto se l'insulina degludec sia escreta nel latte materno umano. Tresiba non deve, pertanto, essere utilizzato in donne che allattano al seno.

La capacità di concentrazione e di reazione del paziente possono ridursi a seguito di ipoglicemia. Questo fatto può costituire un rischio in situazioni in cui tali capacità sono di particolare importanza (per esempio quando si guida un veicolo o si utilizzano macchinari).

I pazienti devono essere informati sulla necessità di prendere le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di un episodio ipoglicemico mentre stanno guidando. Ciò è particolarmente importante per coloro i quali hanno una ridotta o assente consapevolezza dei sintomi premonitori dell'ipoglicemia o hanno frequenti episodi di ipoglicemia.

Tresiba è stato testato in un programma di sviluppo clinico su più di 5'600 pazienti.

La reazione collaterale più comunemente segnalata durante il trattamento è stata l'ipoglicemia.

Gli effetti indesiderati si basano su dati di studi clinici e devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Disturbi del sistema immunitario

Raro: Reazione allergica, orticaria

Con i preparati insulinici possono verificarsi reazioni allergiche. Le reazioni allergiche di tipo immediato all'insulina stessa o a uno dei suoi eccipienti potrebbero essere potenzialmente pericolose per la vita.

Con Tresiba sono state riferite raramente ipersensibilità (manifestata sotto forma di gonfiore della lingua e delle labbra, diarrea, nausea, stanchezza e prurito) e orticaria.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: Ipoglicemia (93.0% - 99.4% nei pazienti con diabete mellito di tipo 1; 17.3% - 81.9% nei pazienti con diabete mellito di tipo 2)

L'ipoglicemia può sopraggiungere se la dose di insulina è troppo alta in relazione alla richiesta insulinica. L'ipoglicemia grave può indurre perdita della coscienza e/o convulsioni con un danno cerebrale temporaneo o permanente o portare al decesso. I sintomi dell'ipoglicemia si manifestano di solito all'improvviso. Possono comprendere sudorazione fredda, pelle fredda e pallida, affaticamento, nervosismo o tremore, ansia, stanchezza o debolezza inusuali, confusione, difficoltà di concentrazione, stordimento, fame eccessiva, disturbi visivi, cefalea, nausea e palpitazioni.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: Lipodistrofia

Non nota: Amiloidosi cutanea

Si possono verificare lipodistrofia (incluse lipoipertrofia, lipoatrofia) e amiloidosi cutanea nel sito di iniezione che rallentano l'assorbimento locale di insulina. La rotazione continua del sito di iniezione all'interno di una determinata area di iniezione può contribuire a ridurre o prevenire l'insorgenza di queste condizioni (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Reazioni in sede di iniezione

Si sono verificate reazioni nella sede di iniezione (compresi ematoma, dolore, emorragia, eritema, noduli, gonfiore, alterazione del colore della pelle, prurito e calore nella sede di iniezione) in pazienti trattati con Tresiba. Queste reazioni di solito sono lievi e transitorie e la maggior parte scompare proseguendo il trattamento.

Popolazione pediatrica

Tresiba è stato somministrato a bambini a partire dagli 8 anni e adolescenti fino a 18 anni per valutare le proprietà farmacocinetiche (vedere «Farmacocinetica»). La sicurezza e l'efficacia sono state dimostrate in uno studio clinico a lungo termine in bambini da 1 a meno di 18 anni (vedere «Proprietà/Effetti»). La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nella popolazione pediatrica non indicano differenze rispetto all'esperienza nella popolazione diabetica generale.

Gruppo di pazienti in gravidanza

In uno studio in aperto, randomizzato, controllato (EXPECT), il profilo di sicurezza dell'insulina degludec in donne in gravidanza con diabete di tipo 1 è risultato sostanzialmente comparabile a quello dell'insulina detemir.

In generale, si raccomanda di intensificare il controllo della glicemia e il monitoraggio delle donne con diabete già in gravidanza per l'intera durata della gravidanza e nei casi in cui vi sia l'intenzione di iniziare una gravidanza. Il fabbisogno di insulina diminuisce di norma nel primo trimestre e poi aumenta nel secondo e terzo trimestre. Dopo il parto, in genere il fabbisogno di insulina ritorna rapidamente ai livelli precedenti la gravidanza. Si raccomanda di monitorare attentamente il livello glicemico e di regolare la dose di insulina su base individuale.

Popolazioni speciali

In base ai risultati delle sperimentazioni cliniche, la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse osservate negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale o epatica lieve o moderata non indicano alcuna differenza rispetto alla popolazione generale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'autorizzazione del medicamento è di capitale importanza. Ciò permette un monitoraggio continuo del rapporto rischi/benefici del farmaco. Si esortano gli addetti al lavoro nel settore sanitario di registrare sul portale on-line ElViS (Electronic Vigilance System) ogni sospetto di un nuovo o grave effetto collaterale. Informazioni pertinenti si trovano al sito www.swissmedic.ch.

Non è possibile definire uno specifico livello di sovradosaggio. Tuttavia l'ipoglicemia si può sviluppare in fasi sequenziali se al paziente è somministrata più insulina del necessario (cioè se il paziente riceve più insulina di quanto ne abbia bisogno) (vedere «Avvertenze e precauzioni»).

• Gli episodi ipoglicemici lievi possono essere trattati con la somministrazione orale di glucosio o di altri alimenti contenenti zucchero. Pertanto si raccomanda ai pazienti di portare sempre con sé prodotti contenenti glucosio.
• Gli episodi ipoglicemici gravi, quando il paziente non è in grado di autosomministrarsi il trattamento, possono essere trattati con glucagone somministrato per via intramuscolare, sottocutanea o intranasale da una persona che ha ricevuto una istruzione appropriata oppure con glucosio endovenoso somministrato da personale sanitario. Il glucosio deve essere somministrato per via endovenosa nel caso in cui il paziente non abbia risposto entro 10-15 minuti alla somministrazione di glucagone. Una volta recuperato lo stato di coscienza si consiglia la somministrazione di carboidrati per via orale al fine di prevenire una ricaduta.

Codice ATC

A10AE06

Meccanismo d'azione

L'insulina degludec si lega specificamente al recettore dell'insulina umana e induce gli stessi effetti farmacologici dell'insulina umana.

L'effetto ipoglicemizzante dell'insulina è dovuto alla captazione facilitata del glucosio conseguente al legame dell'insulina con i recettori presenti sulle cellule muscolari e adipose e la simultanea inibizione del rilascio del glucosio dal fegato.

Farmacodinamica

Tresiba è un'insulina basale che forma multi-esameri solubili quando viene iniettato per via sottocutanea, determinando un deposito da cui l'insulina degludec viene assorbita continuamente e lentamente nella circolazione portando a un effetto ipoglicemizzante uniforme e stabile dell'insulina degludec (vedere Figura 1). Durante un periodo di 24 ore con trattamento una volta al giorno, l'effetto ipoglicemizzante di Tresiba era distribuito in modo uniforme tra le prime e le seconde 12 ore (AUC_GIR,0-12h,SS /AUC_{GIR,totale,SS} = 0.5).

Figura 1: Profilo medio del tasso di infusione del glucosio (GIR) – Insulina degludec steady state nel diabete mellito di tipo 2.

La durata di azione di Tresiba supera le 42 ore nell'intervallo posologico terapeutico (studio del clamp glicemico)

Lo steady state si raggiunge dopo 2-3 giorni dalla somministrazione della dose.

L'azione ipoglicemizzante dell'insulina degludec allo steady state mostra una variabilità da giorno a giorno inferiore in termini di coefficienti di variazione (CV) per l'effetto ipoglicemizzante durante l'intervallo posologico con CV% per AUC_GIR,τ,SS del 20% per l'insulina degludec e dell'82% per l'insulina glargine.

L'effetto ipoglicemizzante di Tresiba aumenta in modo lineare con l'incremento delle dosi.

L'effetto ipoglicemizzante è simile per Tresiba 100 U/ml e 200 U/ml dopo la somministrazione delle stesse dosi dei due prodotti.

Non vi è differenza clinicamente rilevante nella farmacodinamica di Tresiba tra i pazienti anziani e adulti più giovani.

Efficacia clinica

Sono state condotte sperimentazioni cliniche controllate multinazionali della durata di 26 o 52 settimane in aperto, randomizzate, parallele, treat-to-target in cui 3'815 pazienti sono stati trattati con Tresiba (1'102 con diabete mellito di tipo 1 e 2'713 con diabete mellito di tipo 2).

L'effetto di Tresiba è stato valutato in pazienti con diabete mellito di tipo 1 (Tabella 3), in pazienti naïve (inizio del trattamento con insulina nel diabete mellito di tipo 2, Tabella 4) e in precedenti utilizzatori di insulina (intensificazione di insulina in diabete mellito di tipo 2, Tabella 5). La non inferiorità nel ridurre i livelli di HbA_1c dal basale alla fine dello studio è stata confermata in tutti gli studi rispetto a tutte le insuline di confronto. In una meta-analisi prospettica pianificata con pazienti con diabete mellito di tipo 1 e di tipo 2, Tresiba è risultato superiore in termini di riduzione degli episodi di ipoglicemia confermati emersi durante il trattamento (portando ad un beneficio nel diabete mellito di tipo 2, vedere Tabella 2) e di episodi di ipoglicemia notturna confermata.

Tabella 2: Esiti della meta-analisi sull'ipoglicemia

* Statisticamente significativo.

^a L'ipoglicemia confermata era definita come episodio confermato con glucosio plasmatico <3,1 mmol/l o necessità del paziente di assistenza da parte di una terza persona. L'ipoglicemia notturna confermata era definita come episodi tra la mezzanotte e le 6 del mattino.

^b Episodi dalla settimana 16.

Tabella 3: Risultati degli studi clinici aperti nel diabete mellito di tipo 1

¹ In un regime una volta al giorno + insulina aspart per la copertura del fabbisogno insulinico prandiale

² L'ipoglicemia confermata era definita come episodio confermato con glucosio plasmatico <3.1 mmol/l o necessità del paziente di assistenza da parte di una terza persona. L'ipoglicemia notturna confermata era definita come episodi tra la mezzanotte e le 6 del mattino.

Tabella 4: Risultati degli studi su pazienti insulina naïve con diabete mellito di tipo 2 (primo trattamento con insulina)

¹ Regime una volta al giorno + metformina ± inibitore della DPP-4

² L'ipoglicemia confermata era definita come episodio confermato con glucosio plasmatico <3.1 mmol/l o necessità del paziente di assistenza da parte di una terza persona. L'ipoglicemia notturna confermata era definita come episodi tra la mezzanotte e le 6 del mattino.

Tabella 5: Risultati degli studi clinici aperti nel diabete mellito di tipo 2 - precedenti utilizzatori di insulina basale

¹ In un regime una volta al giorno + insulina aspart per la copertura del fabbisogno insulinico prandiale ± metformina ± pioglitazone

² L'ipoglicemia confermata era definita come episodio confermato con glucosio plasmatico <3.1 mmol/l o necessità del paziente di assistenza da parte di una terza persona. L'ipoglicemia notturna confermata era definita come episodi tra la mezzanotte e le 6 del mattino.

Inoltre, sono stati condotti due studi clinici controllati, in doppio cieco, randomizzati, cross-over, treat-to-target, della durata di 64 settimane, in pazienti con almeno un fattore di rischio di ipoglicemia e con diabete mellito di tipo 1 (501 pazienti) o diabete mellito di tipo 2 (721 pazienti).

I pazienti sono stati randomizzati o con Tresiba o con insulina glargine (100 unità/ml) seguito dal cross-over. Gli studi hanno stimato il tasso di ipoglicemia dopo il trattamento con Tresiba confrontato con insulina glargine (100 unità/ml) (vedere Tabella 6).

Tabella 6: Risultati degli studi clinici cross over in doppio-cieco in pazienti con diabete mellito di tipo 1 e 2

¹ In un regime una volta al giorno + insulina aspart per la copertura del fabbisogno insulinico prandiale

² In un regime una volta al giorno ± ADO (qualsiasi combinazione di metformina, inibitore del DPP-4, inibitore della alfa-glucosidasi, tiazoledindioni, e inibitore del SGLT-2)

³ Per paziente-anno di esposizione

⁴ Episodi dalla settimana 16 in ogni intervallo di trattamento

⁵ L'ipoglicemia sintomatica confermata dal glucosio era definita come episodi confermati di glucosio plasmatico <3.1 mmol/l con sintomi coerenti con l'ipoglicemia. L'ipoglicemia notturna confermata era definita come episodi tra la mezzanotte e le 6 del mattino.

Valutazione cardiovascolare

Il DEVOTE è uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco che ha messo a confronto la sicurezza cardiovascolare dell'insulina degludec rispetto all'insulina glargine (100 unità/ml) in 7'637 pazienti con il diabete mellito tipo 2 ad elevato rischio di eventi cardiovascolari. La durata dello studio è stata «guidata dagli eventi» cioè fino al raggiungimento di ≥633 eventi. Il periodo di trattamento era, in media, di 1.83 anni; il periodo di osservazione era, in media, di 1.99 anni.

L'analisi primaria è stata la stima del tempo intercorso tra la randomizzazione fino alla comparsa del primo dei 3 eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE, major adverse cardiovascular event). Il MACE comprende tre componenti "morte cardiovascolare", «infarto miocardico non fatale» o «ictus non fatale».

Lo studio clinico è stato progettato come uno studio di non inferiorità per escludere il margine di un aumento del rischio di più del 30%. Il limite superiore dell'intervallo di confidenza del 95% (IC) del rapporto di rischio (HR) dei MACE era al di sotto di questo rischio prespecificato di 1.3, dimostrando la sicurezza cardiovascolare dell'insulina degludec rispetto all'insulina glargine (Figura 2).

N: numero di soggetti con un primo evento confermato dalla EAC durante lo studio.

%: Percentuale di soggetti con un primo evento confermato dalla EAC relativo al numero di soggetti randomizzati.

EAC: Commissione giudicante l'evento.

IC: Intervallo di confidenza.

Figura 2: Rappresentazione grafica (forest plot) dell'analisi dei MACE a 3 componenti e degli endpoint cardiovascolari individuali nel DEVOTE

Il miglioramento dei livelli di HbA_1c, raggiunto con l'insulina degludec e l'insulina glargine era comparabile (Tabella 7).

Il trattamento con Tresiba è risultato superiore rispetto all'insulina glargine in termini di un minor tasso di eventi ipoglicemici seri e una più bassa proporzione di pazienti che hanno manifestato ipoglicemie serie (Tabella 7).

Tabella 7: Risultati del DEVOTE

¹ In aggiunta agli standard di cura per il diabete e le patologie cardiovascolari

Popolazione pediatrica

L'efficacia e la sicurezza di Tresiba in bambini e adolescenti con il diabete mellito di tipo 1 sono state osservate in uno studio clinico controllato, randomizzato 1:1, per un periodo di 26 settimane (n=350), seguito da un periodo di estensione di 26 settimane (n=280). Tra i pazienti del braccio con Tresiba sono stati inclusi 43 bambini da 1–5 anni, 70 bambini dai 6–11 anni e 61 adolescenti da 12–17 anni. Tresiba somministrato una volta al giorno ha mostrato una riduzione simile di HbA_1c alla settimana 52 e una maggiore riduzione di FPG (dal basale) rispetto all'insulina detemir di confronto somministrata una o due volte al giorno. Questo è stato ottenuto con dosi giornaliere di Tresiba più basse del 30% rispetto a insulina detemir. I tassi (eventi per paziente–anno di esposizione) di ipoglicemia grave (definizione ISPAD; 0.51 vs 0.33), ipoglicemia confermata (57.71 vs 54.05) e ipoglicemia notturna confermata (6.03 vs 7.60) sono stati paragonabili tra Tresiba e insulina detemir. In entrambi i bracci di trattamento, i bambini di età tra 6–11 anni hanno avuto un tasso numericamente più alto di ipoglicemia confermata rispetto agli altri gruppi di età. È stato osservato un tasso numericamente più alto di ipoglicemia grave in bambini di età tra 6–11 anni nel braccio dello studio di trattamento con Tresiba.

Il tasso di episodi iperglicemici con chetosi è stato più basso per Tresiba rispetto ad insulina detemir, rispettivamente 0.68 e 1.09. Non è stato identificato alcun problema di sicurezza con Tresiba, per quanto riguarda le reazioni avverse e i parametri standard di sicurezza. Lo sviluppo di anticorpi è stato scarso e non ha avuto alcun impatto clinico.

Studi sulla riproduzione animale durante il trattamento con insulina degludec non hanno mostrato effetti negativi sulla fertilità.

Gravidanza

Uno studio clinico randomizzato in aperto (EXPECT) ha confrontato le due insuline basali, insulina degludec (92 donne) e insulina detemir (96 donne), valutandone l'efficacia e la sicurezza in pazienti con diabete mellito di tipo 1 già in gravidanza o che avevano intenzione di iniziare una gravidanza. Tutte le partecipanti allo studio hanno ricevuto anche insulina aspart nell'ambito di un regime di trattamento bolo-basale.

L'insulina degludec non è risultata inferiore all'insulina detemir per quanto riguarda l'effetto ipoglicemizzante (vedere Tabella 8).

Tabella 8: Risultati dello studio clinico in aperto, randomizzato, con controllo attivo in donne con diabete mellito di tipo 1 in gravidanza

Lo studio EXPECT non ha evidenziato differenze sostanziali tra insulina degludec e insulina detemir per quanto riguarda gli endpoint di sicurezza materni (ipoglicemia, parto pretermine, pre-eclampsia, taglio cesareo non programmato ed eventi avversi durante la gravidanza). Casi di pre-eclampsia si sono verificati rispettivamente in 12 (13.2%) e 7 (7.4%) soggetti trattati con insulina degludec e insulina detemir. Il taglio cesareo non programmato è stato eseguito rispettivamente in 23 (25.3%) e 15 (16.0%) pazienti trattate con insulina degludec e insulina detemir. Le dimensioni ridotte della popolazione in studio rendono difficile una valutazione definitiva di tali differenze. Per la maggior parte, gli eventi avversi segnalati in entrambi i gruppi non sono stati gravi e probabilmente non erano correlati al preparato sperimentale.

Non sono stati segnalati casi di morte perinatale o neonatale. Per quanto riguarda gli endpoint della gravidanza (morte fetale precoce, presenza di anomalie maggiori, ipoglicemia neonatale, mortalità perinatale, mortalità neonatale, macrosomia fetale, crescita eccessiva rispetto all'età gestazionale ed eventi avversi nel neonato nei primi 30 giorni dopo la nascita) non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra insulina degludec e insulina detemir.

L'uso di Tresiba è stato valutato in uno studio prospettico, non interventistico, di sicurezza post-omologazione (EVOLVE) in un piccolo sottogruppo di donne in gravidanza (n=41). I risultati di questo studio depongono a favore dell'uso di Tresiba nelle donne diabetiche in gravidanza, poiché durante lo studio non sono stati osservati rischi per la sicurezza.

Assorbimento

Dopo l'iniezione sottocutanea, si formano multi-esameri solubili e stabili che creano un deposito di insulina nel tessuto sottocutaneo. I monomeri di insulina degludec si separano gradualmente dai multi-esameri determinando così un rilascio lento e continuo di insulina degludec nella circolazione. Grazie a queste proprietà, l'insulina degludec ha un'emivita lunga, che si traduce in un profilo farmacocinetico piatto e stabile allo steady state. Inoltre, è stato dimostrato che durante un periodo di 24 ore con trattamento una volta al giorno, l'esposizione dell'insulina degludec era distribuito in modo uniforme tra le prime e le seconde 12 ore.

Il rapporto tra l'AUC_{IDeg,0-12h,SS} e l'AUC_IDeg,τ,SS era di 0.5.

Le concentrazioni sieriche allo steady state si raggiungono dopo 2-3 giorni.

Distribuzione

L'affinità dell'insulina degludec per l'albumina sierica corrisponde a un legame alle proteine plasmatiche > 99% nel plasma umano.

Metabolismo

La degradazione dell'insulina degludec è simile a quella dell'insulina umana; tutti i metaboliti formati sono inattivi.

Eliminazione

L'emivita dopo somministrazione sottocutanea è determinata dal grado di assorbimento dai tessuti sottocutanei. L'emivita di Tresiba è di circa 25 ore indipendentemente dalla dose.

Linearità

Dopo la somministrazione sottocutanea nell'intervallo posologico terapeutico da 0.4 U/kg fino a 0.8 U/kg è stata osservata una proporzionalità della dose. Nel confronto diretto, i requisiti di bioequivalenza sono soddisfatti per Tresiba 100 U/ml e Tresiba 200 U/ml (sulla base di AUC_IDeg,τ,SS e C_{max, IDeg,SS}).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sesso

Non sono state rilevate differenze tra i sessi nelle proprietà farmacocinetiche di Tresiba.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale ed epatica

Non sono state rilevate differenze nella farmacocinetica a dose singola dell'insulina degludec tra soggetti sani e pazienti con compromissione renale o epatica.

Pazienti anziani

Non sono state rilevate differenze nella farmacocinetica dell'insulina degludec allo steady state tra pazienti anziani e giovani.

Bambini e adolescenti

Le proprietà farmacocinetiche dell'insulina degludec sono state studiate nei bambini (8-11 anni) e negli adolescenti (12-18 anni) e sono stati paragonati con quelle osservate in adulti affetti da diabete di tipo 1. Le caratteristiche di Tresiba negli adulti sono mantenute anche nei bambini e adolescenti. L'esposizione totale dopo una dose singola è stata, tuttavia, più elevata (fino al 50%) nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti con diabete mellito di tipo 1.

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità e tossicità riproduttiva non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Il rapporto della potenza mitogena rispetto a quella metabolica per l'insulina degludec è simile a quello dell'insulina umana.

Incompatibilità

Sostanze aggiunte a Tresiba possono causare degradazione dell'insulina degludec.

Tresiba non deve essere miscelato con soluzioni per infusione.

Il medicamento non deve essere miscelato con nessun altro medicinale.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo l'apertura o se trasportato come sostituzione

Tresiba Penfill:

Dopo l'apertura, consumare entro 8 settimane. Non conservare a temperature superiori ai 30°C. Non conservare in frigorifero. Tenere le cartucce nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tresiba FlexTouch:

Dopo l'apertura, consumare entro 8 settimane. Non conservare a temperature superiori ai 30°C. Può essere conservato in frigorifero (2–8°C). Quando Tresiba non è in uso, conservarlo coperto con il cappuccio per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2–8°C). Tenere lontano dagli elementi refrigeranti. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Precauzioni per la manipolazione

Tresiba FlexTouch 100 U/ml eroga 1-80 unità con incrementi di 1 unità.

Tresiba FlexTouch 200 U/ml eroga 2-160 unità con incrementi di 2 unità.

Attenersi alle istruzioni dettagliate allegate al sistema di erogazione. La penna preriempita è progettata per essere impiegata con gli aghi monouso NovoFine o NovoTwist.

Tresiba Penfill: La cartuccia è progettata per essere impiegata con i dispositivi per iniezione Novo Nordisk (i dispositivi per l'utilizzo ripetuto) con gli aghi monouso NovoFine o NovoTwist. Gli aghi per iniezione devono essere smaltiti dopo ogni iniezione.

Tresiba FlexTouch e Tresiba Penfill devono essere utilizzati da una persona sola. La cartuccia non deve essere riempita nuovamente.

Tresiba non deve essere usato se la soluzione non appare limpida e incolore.

Una volta congelato, Tresiba non può essere più utilizzato.

Tutti i resti devono essere smaltiti.

62562, 62563 (Swissmedic)

Novo Nordisk Pharma AG, Kloten

Domicilio: Zürich

Dicembre 2024