EVIPLERA cpr pell 200mg/25mg/245mg

Principi attivi

Emtricitabina, rilpivirina (come cloridrato) e tenofovir disoproxil (come fumarato).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, polisorbato 20, povidone, amido di mais pregelatinizzato.

Film di rivestimento: ipromellosa, carminio d'indaco lacca di alluminio, lattosio monoidrato, glicole polietilenico, ossido di ferro rosso, giallo tramonto FCF (E110) (0,02 mg), titanio diossido, triacetina.

Una compressa rivestita con film Eviplera contiene 277 mg di lattosio monoidrato.

Una compressa rivestita con film Eviplera contiene 7,2 mg di sodio.

Compresse rivestite con film da 200 mg di emtricitabina, 25 mg di rilpivirina (corrispondente a 27,5 mg di rilpivirina cloridrato) e 245 mg di tenofovir disoproxil (corrispondente a 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato).

Eviplera è indicato per il trattamento di adulti naïve agli antiretrovirali con infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV‑1) senza mutazioni associate a resistenza a uno dei tre principi attivi antiretrovirali di Eviplera e con carica virale ≤100'000 copie/ml di HIV‑1‑RNA (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»). L'utilizzo di Eviplera dovrebbe essere accompagnato da un test di resistenza genotipica.

Eviplera è indicato per il trattamento di adulti con infezione da HIV già sottoposti a terapia alle seguenti condizioni:

• i pazienti non hanno presentato in passato fallimento terapeutico virologico.
• i pazienti devono essere in soppressione virologica per almeno 6 mesi (HIV‑1‑RNA <50 copie/ml).
• i pazienti devono ricevere attualmente la prima o seconda terapia antiretrovirale.
• i pazienti non hanno mai mostrato resistenza a uno dei tre principi attivi antiretrovirali di Eviplera.

La terapia deve essere avviata esclusivamente da un medico con esperienza nel trattamento dell'infezione da HIV.

Adulti

La dose raccomandata di Eviplera è di una compressa rivestita con film una volta al giorno.

Qualora la terapia con uno dei principi attivi di Eviplera debba essere interrotta o sia necessario un adeguamento della dose, emtricitabina, rilpivirina cloridrato e tenofovir disoproxil fumarato sono disponibili anche come monopreparati. In questo caso occorre tenere presente le informazioni professionali di questi medicamenti.

Adeguamento della dose a causa di interazioni

Qualora Eviplera venga somministrato in concomitanza con rifabutina, per la durata dell'utilizzo concomitante di rifabutina si raccomanda di assumere contemporaneamente a Eviplera una compressa aggiuntiva da 25 mg di rilpivirina al giorno (vedere «Interazioni»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Sono disponibili informazioni limitate sull'utilizzo di Eviplera in pazienti con un disturbo della funzionalità epatica di grado lieve o moderato (Score A o B secondo Child‑Pugh‑Turcotte [CPT]). Non sono necessari adeguamenti della dose di Eviplera in pazienti con un disturbo della funzionalità epatica di grado lieve o moderato. Nei pazienti con un disturbo della funzionalità epatica di grado moderato, Eviplera deve essere utilizzato con cautela. Eviplera non è stato esaminato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado severo (CPT Score C). Pertanto, l'utilizzo di Eviplera in questi pazienti non è raccomandato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Se Eviplera viene interrotto in pazienti co-infetti con HIV e HBV, questi pazienti devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio per rilevare segni di un'esacerbazione dell'epatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Il trattamento con Eviplera ha indotto un lieve aumento precoce dei livelli sierici medi di creatinina, che si è mantenuto stabile nel tempo e viene considerato clinicamente non rilevante (cfr. «Effetti indesiderati»).

Dati limitati di studi clinici depongono a favore di una posologia una volta al giorno di Eviplera in pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina 50‑80 ml/min). Tuttavia, per i principi attivi di Eviplera, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, non sono stati raccolti dati sul profilo di sicurezza a lungo termine in pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve. Pertanto, nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve, Eviplera deve essere utilizzato solo se il potenziale beneficio del trattamento è superiore al potenziale rischio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Eviplera non è raccomandato in pazienti con un disturbo della funzionalità renale di grado moderato o severo (clearance della creatinina <50 ml/min), poiché in questo gruppo di pazienti occorre adeguare l'intervallo posologico di emtricitabina e di tenofovir disoproxil fumarato e ciò non è possibile con la compressa combinata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Eviplera non è stato esaminato in pazienti sopra i 65 anni. Eviplera deve essere utilizzato con cautela nei pazienti anziani (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Eviplera in pazienti sotto i 18 anni non sono state dimostrate. I dati al momento disponibili sono descritti in «Farmacocinetica», ma non è possibile formulare alcuna raccomandazione.

Somministrazione ritardata della dose

Se un paziente ha omesso l'assunzione di una dose di Eviplera e se ne rende conto entro le prime 12 ore dall'ora abituale di assunzione, deve recuperare quanto prima l'assunzione di Eviplera con del cibo e proseguire con lo schema posologico abituale. Se il paziente ha omesso l'assunzione di una dose di Eviplera e se ne rende conto solo dopo 12 ore o più dall'ora abituale di assunzione, non deve recuperare la dose dimenticata bensì proseguire semplicemente con lo schema posologico abituale.

Se il paziente vomita entro 4 ore dall'assunzione di Eviplera, deve assumere un'altra compressa di Eviplera con del cibo. Se il paziente vomita oltre 4 ore dopo l'assunzione di Eviplera, non è necessario che assuma un'ulteriore compressa fino alla successiva dose programmata.

Modo di somministrazione

Eviplera deve essere assunto con del cibo (cfr. «Farmacocinetica»).

Eviplera deve essere inghiottito intero con acqua. La compressa rivestita con film non deve essere masticata o frantumata poiché ciò può compromettere l'assorbimento di Eviplera.

Ipersensibilità ai principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Eviplera non deve essere utilizzato in concomitanza con i seguenti medicamenti, poiché (a causa di un'induzione degli enzimi del CYP3A o di un aumento del pH gastrico) può verificarsi un calo significativo delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina e successivamente una perdita dell'effetto terapeutico di Eviplera:

• anticonvulsivanti come carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina
• antibiotici antimicobatterici come rifampicina, rifapentina
• inibitori della pompa protonica, ad es. omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo
• glucocorticoide sistemico desametasone (tranne che in singola somministrazione)
• erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Fallimento virologico e sviluppo di resistenza

Eviplera non è stato studiato in pazienti con precedente fallimento virologico a un'altra terapia antiretrovirale. L'utilizzo di Eviplera deve essere accompagnato da un test di resistenza e/o da una consultazione di dati sulla resistenza raccolti in passato (cfr. «Proprietà/effetti»).

Nell'analisi raggruppata di efficacia dei due studi clinici di fase III (C209 e C215) su un periodo di 96 settimane, i pazienti trattati con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + rilpivirina con una carica virale al basale >100'000 copie/ml di HIV‑1‑RNA hanno presentato un rischio di fallimento virologico più elevato (17,6% con rilpivirina versus 7,6% con efavirenz) rispetto a pazienti con carica virale al basale ≤100'000 copie/ml di HIV‑1‑RNA (5,9% con rilpivirina versus 2,4% con efavirenz). Nei pazienti trattati con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + rilpivirina, il tasso di fallimento virologico è stato del 9,5% alla settimana 48 e dell'11,5% alla settimana 96, nel braccio di trattamento con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + efavirenz è stato rispettivamente del 4,2% e del 5,1%. Nell'analisi della settimana 48 e della settimana 96, la differenza nel tasso di nuovo fallimento virologico tra il braccio trattato con rilpivirina e il braccio trattato con efavirenz non è risultata statisticamente significativa. Nei pazienti con una carica virale al basale >100'000 copie/ml di HIV‑1‑RNA che hanno manifestato un fallimento virologico, il tasso di resistenza dovuta alla terapia verso la classe degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) è risultato più elevato. Per contro, un maggior numero di pazienti in fallimento virologico con rilpivirina ha sviluppato una resistenza associata a lamivudina/emtricitabina rispetto ai pazienti in fallimento virologico con efavirenz (cfr. «Proprietà/effetti», tabelle 3 e 6).

Sistema cardiovascolare

A dosi sovraterapeutiche (75 mg e 300 mg una volta al giorno), la rilpivirina è stata associata a un prolungamento dell'intervallo QTc all'elettrocardiogramma (cfr. «Interazioni», «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»). La somministrazione di rilpivirina alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno non è associata a un effetto clinicamente rilevante sull'intervallo QTc. L'utilizzo concomitante di Eviplera con medicamenti che presentano un rischio noto di tachicardie a torsione di punta deve avvenire con cautela.

Utilizzo concomitante con altri medicamenti

• Eviplera non deve essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti contenenti emtricitabina o tenofovir disoproxil. A causa dell'analogia con emtricitabina, Eviplera non deve essere utilizzato in concomitanza con altri analoghi della citidina come lamivudina (cfr. «Interazioni»).
• Eviplera non deve essere utilizzato in concomitanza con rilpivirina cloridrato a meno che l'utilizzo non sia necessario per l'adeguamento della dose con rifabutina (cfr. «Posologia/impiego» e «Interazioni»).
• Eviplera non deve essere utilizzato in concomitanza con adefovir dipivoxil o con medicamenti contenenti tenofovir alafenamide (cfr. «Interazioni»).
• Didanosina: L'utilizzo concomitante non è raccomandato, poiché l'esposizione alla didanosina aumenta in misura significativa con l'assunzione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato (cfr. «Interazioni»).

Debolezza motoria generalizzata

In casi molto rari è stata osservata una debolezza motoria generalizzata in pazienti trattati con una ART a base di analoghi nucleosidici. Molti casi, benché non tutti, si sono manifestati nell'ambito di un'acidosi lattica. Dal punto di vista clinico, questa debolezza motoria generalizzata può mimare una sindrome di Guillain-Barré, inclusa la paralisi respiratoria. Al termine della terapia, i sintomi possono eventualmente persistere o peggiorare ulteriormente (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Esposizione in utero: disfunzione mitocondriale

Gli analoghi nucleos(t)idici possono compromettere la funzione mitocondriale in misura variabile. Ciò è maggiormente evidente con stavudina, didanosina e zidovudina. Vi sono segnalazioni di disturbi della funzione mitocondriale in bambini piccoli HIV‑negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici. Queste segnalazioni hanno riguardato prevalentemente trattamenti contenenti zidovudina. Gli effetti indesiderati principalmente segnalati sono stati disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati per lo più transitori. Raramente sono stati riferiti disturbi neurologici a insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, alterazioni del comportamento). Non è attualmente noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per ogni bambino che è stato esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici e che presenta manifestazioni cliniche gravi, in particolare neurologiche, di eziologia non nota. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici, anche bambini HIV‑negativi, deve essere ri-esaminato dal punto di vista clinico e sulla base di parametri di laboratorio e, in caso di segni o sintomi rilevanti, deve essere sottoposto a una valutazione completa per possibili disturbi della funzione mitocondriale. Questi risultati non influiscono in alcun modo sulle raccomandazioni nazionali correnti relative all'utilizzo della terapia antiretrovirale in donne in gravidanza per la prevenzione di una trasmissione verticale dell'HIV.

Peso e parametri metabolici

Nel corso di una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un incremento dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico. Queste variazioni possono essere in parte correlate al miglioramento dello stato di salute e allo stile di vita. In alcuni casi è stato dimostrato un effetto del trattamento sui valori dei lipidi ematici, mentre non esistono evidenze chiare di un'associazione con un determinato trattamento per l'aumento ponderale. Per il monitoraggio dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico si rimanda alle direttive terapeutiche riconosciute per la gestione dell'HIV. Il trattamento dei disturbi lipidici deve avvenire in maniera clinicamente appropriata.

Funzionalità renale

Eviplera non è raccomandato in pazienti con un disturbo della funzionalità renale di grado moderato o severo (clearance della creatinina <50 ml/min), poiché in questo gruppo di pazienti occorre adeguare l'intervallo posologico di emtricitabina e di tenofovir disoproxil fumarato e ciò non è possibile con la compressa combinata (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente per via renale. Con l'utilizzo di tenofovir disoproxil fumarato nella pratica clinica quotidiana sono stati riferiti insufficienza renale acuta, necrosi tubulare, insufficienza renale, creatinina aumentata, ipofosfatemia, proteinuria, tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) nonché poliuria (cfr. «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda di calcolare la clearance della creatinina in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con Eviplera, come pure di monitorare la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) nei pazienti senza fattori di rischio per un disturbo della funzionalità renale dopo 2-4 settimane di trattamento, dopo 3 mesi di trattamento e successivamente ogni 3-6 mesi.

Nei pazienti a rischio di disturbo della funzionalità renale è necessario un monitoraggio più frequente della funzionalità renale.

In tutti i pazienti trattati con Eviplera che presentano un livello di fosfato sierico <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o una riduzione della clearance della creatinina a <50 ml/min, la funzionalità renale deve essere nuovamente controllata entro una settimana. È anche necessario determinare il glucosio ematico, la concentrazione ematica di potassio e la concentrazione di glucosio nell'urina (cfr. «Tubulopatia renale prossimale con tenofovir disoproxil fumarato» in «Effetti indesiderati»). Poiché Eviplera è una combinazione fissa e non è possibile modificare gli intervalli posologici dei singoli principi attivi, la terapia con Eviplera deve essere sospesa se viene confermata una clearance della creatinina <50 ml/min o se il livello di fosfato sierico scende a <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). È necessario prendere in considerazione una sospensione della terapia con Eviplera anche nel caso di un calo continuo della funzionalità renale senza altro motivo riconoscibile. Qualora la terapia con uno dei principi attivi di Eviplera debba essere interrotta o sia necessario un adeguamento della dose, emtricitabina, rilpivirina cloridrato e tenofovir disoproxil fumarato sono disponibili anche come monopreparati.

L'utilizzo di Eviplera deve essere evitato in caso di trattamento concomitante o recente con medicamenti nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (cfr. «Interazioni»). Quando non è possibile evitare l'utilizzo concomitante di Eviplera e altri medicamenti nefrotossici, la funzionalità renale deve essere controllata su base settimanale.

In pazienti con fattori di rischio per un disturbo della funzionalità renale, durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta dopo l'inizio dell'utilizzo di medicamenti antinfiammatori non steroidei (FANS) ad alto dosaggio o di diversi FANS. Qualora Eviplera venga utilizzato in concomitanza con un FANS, la funzionalità renale deve essere controllata in maniera appropriata.

In pazienti che hanno ricevuto tenofovir disoproxfil fumarato in combinazione con un inibitore delle proteasi potenziato con cobicistat o ritonavir, è stato segnalato un rischio più elevato di sviluppare un disturbo della funzionalità renale. In questi pazienti è necessario uno stretto monitoraggio della funzionalità renale (cfr. «Interazioni»). In pazienti con fattori di rischio per un disturbo della funzionalità renale, l'utilizzo concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con un inibitore delle proteasi potenziato deve essere verificato attentamente.

Patologia epatica

La sicurezza e l'efficacia di Eviplera in pazienti con significativi disturbi preesistenti della funzionalità epatica non sono state dimostrate. La farmacocinetica di emtricitabina in pazienti con disturbo della funzionalità epatica non è stata esaminata. Poiché emtricitabina non viene metabolizzata in misura significativa dagli enzimi epatici, un disturbo della funzionalità epatica dovrebbe avere solo effetti limitati. In pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve o moderato (CPT Score A o B) non sono necessari adeguamenti della dose di rilpivirina cloridrato. La rilpivirina cloridrato non è stata esaminata in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado severo (CPT Score C). La farmacocinetica di tenofovir in pazienti con disturbo della funzionalità epatica è stata esaminata e in questi pazienti non sono necessari adeguamenti della dose. È improbabile che in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado da lieve a moderato sia necessario un adeguamento della dose di Eviplera (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»). Eviplera deve essere utilizzato con cautela in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado moderato (CPT Score B). L'utilizzo in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado severo (CPT Score C) non è raccomandato.

Nel corso di una ART, i pazienti con disturbi preesistenti della funzionalità epatica, inclusa l'epatite cronica attiva, presentano più frequentemente anomalie della funzionalità epatica e devono essere monitorati in maniera appropriata. Qualora compaiono evidenze di un peggioramento della patologia epatica, in questi pazienti occorre valutare una sospensione o un'interruzione della terapia.

Reazioni cutanee gravi

Dopo l'introduzione sul mercato di Eviplera, sono stati segnalati casi di reazioni cutanee gravi con sintomi sistemici, tra cui anche eruzioni cutanee accompagnate da febbre, formazione di vescicole, congiuntivite, angioedema, valori della funzionalità epatica aumentati e/o eosinofilia. Questi sintomi si sono nuovamente risolti dopo l'interruzione di Eviplera. Non appena si osservano gravi reazioni a carico della cute e/o delle mucose, Eviplera deve essere interrotto e deve essere avviata una terapia appropriata.

Pazienti HIV‑infetti con co-infezione da epatite B (HBV) o epatite (HCV)

I pazienti con epatite B o C cronica in trattamento con una ART presentano un rischio più elevato di insorgenza di effetti indesiderati epatici gravi, possibilmente letali.

Per un trattamento ottimale dell'infezione da HIV in pazienti co-infetti con HVB è necessario tenere presenti le direttive terapeutiche correnti per la gestione dell'HIV.

Nel caso di una terapia antivirale concomitante per un'epatite B o C si invita a tenere presente anche l'informazione professionale di questi medicamenti.

La sicurezza e l'efficacia di Eviplera nella terapia dell'infezione da HBV cronica non sono state esaminate. In studi farmacodinamici, emtricitabina e tenofovir, da soli e in combinazione, hanno mostrato attività nei confronti di HBV (cfr. «Proprietà/effetti»).

In pazienti con infezione da HIV e co-infezione da HBV, l'interruzione della terapia con Eviplera può essere associata a esacerbazioni acute gravi dell'epatite. I pazienti con infezione da HIV e co-infezione da HBV che interrompono Eviplera devono essere tenuti sotto stretto controllo con esami clinici e di laboratorio anche per diversi mesi dopo la conclusione del trattamento. Può essere necessaria una nuova terapia per l'epatite B. In pazienti con patologia epatica avanzata o cirrosi, non si raccomanda un'interruzione del trattamento in quanto un'esacerbazione dell'epatite dopo la conclusione del trattamento può causare uno scompenso epatico.

Trasmissione dell'HIV

Esiste un rischio di trasmissione sessuale dell'HIV se la ART prescritta non viene assunta regolarmente e/o se non è possibile raggiungere e mantenere la soppressione virologica. I risultati di studi osservazionali mostrano l'insussistenza del rischio di trasmissione sessuale se la soppressione virologica viene raggiunta e mantenuta.

Infezioni opportunistiche

I pazienti che ricevono Eviplera o un'altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze di un'infezione da HIV. Pertanto resta necessario proseguire uno stretto monitoraggio clinico continuo da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Quando viene instaurata una ART, in pazienti HIV‑infetti con grave immunodeficienza può svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali, che provoca condizioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall'inizio della ART. Esempi corrispondenti includono, tra l'altro, retinite da CMV, infezioni micobatteriche disseminate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jirovecii. Occorre valutare qualunque sintomo infiammatorio avviando, se necessario, un trattamento.

Sono state riferite anche malattie autoimmuni (come, ad es., morbo di Basedow e l'epatite autoimmune), insorte nel contesto di una riattivazione immunitaria; tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Benché venga ipotizzata un'eziologia multifattoriale (tra cui l'utilizzo di corticosteroidi, il consumo di alcool, una grave immunosoppressione, un indice di massa corporea più elevato), sono stati riferiti casi di osteonecrosi soprattutto in pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o con l'utilizzo a lungo termine di una ART. Occorre avvisare i pazienti che devono consultare un medico qualora subentrino fastidi e dolori articolari, rigidità articolare o difficoltà nei movimenti.

Effetto a livello osseo

Anomalie ossee, quali ad es. osteomalacia, che si manifestano come dolore osseo persistente o in peggioramento e in casi rari possono contribuire a fratture, possono essere associate a tubulopatia renale prossimale indotta da tenofovir disoproxil fumarato (cfr. «Effetti indesiderati»).

Per entrambi gli studi di fase III (C209 e C215) è stato effettuato un sottostudio con scansione DEXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry) in cui è stato esaminato l'effetto di rilpivirina sulla variazione della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) dell'intero organismo e del contenuto minerale osseo (BMC) dell'intero organismo alla settimana 48 e alla settimana 96 rispetto a gruppi di controllo, sia globalmente sia separatamente, dopo la terapia di base. I sottostudi DEXA hanno evidenziato una riduzione lieve, ma statisticamente significativa, di BMD e BMC dell'intero organismo rispetto al basale, risultata comparabile per la rilpivirina e per il gruppo di controllo alla settimana 48 e alla settimana 96. Per la rilpivirina non sono emerse differenze nella variazione di BMD e BMC dell'intero organismo rispetto al basale in confronto al gruppo di controllo né nella popolazione globale né in pazienti in terapia di base con tenofovir disoproxil fumarato.

In studi clinici randomizzati controllati della durata massima di 144 settimane condotti in pazienti con infezione da HIV o HBV, durante il trattamento con tenofovir disoproxil è stata osservata una riduzione della BMD (cfr. «Effetti indesiderati»). Queste riduzioni della BMD sono generalmente migliorate dopo l'interruzione del trattamento.

In altri studi (prospettici e trasversali), la riduzione più marcata della BMD è stata osservata in pazienti che ricevevano tenofovir disoproxil fumarato nell'ambito di un trattamento contenente un inibitore della proteasi potenziato. Alla luce delle anomalie ossee associate a tenofovir disoproxil fumarato e dei limitati dati a lungo termine in merito agli effetti di tenofovir disoproxil fumarato sulla salute delle ossa e sul rischio di fratture, nei pazienti con osteoporosi o con anamnesi di fratture dovrebbero essere presi in considerazione trattamenti alternativi.

In caso di anomalie ossee sospette o confermate, si dovrebbe richiedere un consulto medico appropriato.

Pazienti anziani

Eviplera non è stato esaminato in pazienti sopra i 65 anni. Poiché i pazienti anziani presentano con maggiore probabilità una ridotta funzionalità renale, occorre cautela nel trattamento di pazienti anziani con Eviplera.

Sostanze ausiliarie

Eviplera contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè Eviplera è essenzialmente «senza sodio».

Eviplera contiene 277 mg di lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Eviplera contiene il colorante azoico giallo tramonto FCF (E110). Questo colorante può causare reazioni allergiche.

Poiché Eviplera contiene emtricitabina, rilpivirina cloridrato e tenofovir disoproxil fumarato, anche con Eviplera possono verificarsi le interazioni individuate per i singoli principi attivi. Studi d'interazione con questi principi attivi sono stati effettuati solo negli adulti.

La rilpivirina viene metabolizzata principalmente dal citocromo P450 (CYP)3A, pertanto i medicamenti che inducono o inibiscono il CYP3A possono influenzare la clearance di rilpivirina.

Utilizzo concomitante controindicato

L'utilizzo concomitante di Eviplera e medicamenti che inducono il CYP3A può determinare un calo delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina e successivamente una potenziale perdita dell'effetto terapeutico di Eviplera (cfr. «Controindicazioni»).

L'utilizzo concomitante di Eviplera con inibitori della pompa protonica può (a causa dell'aumento del pH gastrico) determinare un calo delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina e successivamente una potenziale perdita dell'effetto terapeutico di Eviplera (cfr. «Controindicazioni»).

Utilizzo concomitante non raccomandato

(cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»)

Eviplera non deve essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti contenenti emtricitabina o tenofovir disoproxil. Eviplera non deve essere utilizzato in concomitanza con rilpivirina cloridrato a meno che l'utilizzo non sia necessario per l'adeguamento della dose con rifabutina (cfr. «Posologia/impiego»).

Eviplera non deve essere utilizzato in concomitanza con adefovir dipivoxil o con medicamenti contenenti tenofovir alafenamide. A causa dell'analogia con emtricitabina, Eviplera non deve essere utilizzato in concomitanza con altri analoghi della citidina come lamivudina.

Didanosina: L'utilizzo concomitante di Eviplera e didanosina non è raccomandato (cfr. tabella 1).

Medicamenti escreti per via renale: Poiché emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente per via renale, l'utilizzo concomitante di Eviplera e medicamenti che compromettono la funzionalità renale o competono per la secrezione tubulare attiva (ad es. cidofovir) può determinare un aumento delle concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o di medicamenti utilizzati in concomitanza.

L'utilizzo di Eviplera deve essere evitato in caso di trattamento concomitante o recente con medicamenti nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina‑2).

Altri NNRTI: L'utilizzo concomitante di Eviplera con altri NNRTI non è raccomandato.

Utilizzi concomitanti per i quali si consiglia cautela

Inibitori degli enzimi del citocromo P450: L'utilizzo concomitante di Eviplera con medicamenti che inibiscono l'attività enzimatica del CYP3A (ad es. claritromicina, eritromicina, troleandomicina [antibiotici macrolidi]) può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina.

Medicamenti che prolungano l'intervallo QTc: Si raccomanda cautela in caso di utilizzo concomitante di Eviplera e di un medicamento per il quale è noto un rischio di tachicardia a torsione di punta. I dati su una possibile interazione farmacodinamica tra rilpivirina e medicamenti che prolungano l'intervallo QTc all'ECG sono limitati. In uno studio con volontari sani, l'utilizzo di dosi sovraterapeutiche di rilpivirina cloridrato (75 mg una volta al giorno e 300 mg una volta al giorno) ha determinato un prolungamento dell'intervallo QTc all'ECG (cfr. «Proprietà/effetti»).

Substrati della glicoproteina P: In vitro la rilpivirina inibisce la glicoproteina P (il valore di IC₅₀ è pari a 9,2 μM). In uno studio clinico, la rilpivirina non ha influenzato in misura significativa la farmacocinetica della digossina. Ciò nonostante, non è possibile escludere completamente che la rilpivirina aumenti la disponibilità di altri medicamenti trasportati dalla glicoproteina P che sono più sensibili all'inibizione intestinale della glicoproteina P (ad es. dabigatran etexilato).

La rilpivirina inibisce in vitro il trasportatore MATE‑2K con un valore di IC₅₀ <2,7 nM. La rilevanza clinica di questo risultato non è attualmente nota. La rilpivirina inibisce la secrezione tubulare renale attiva della creatinina.

Altre interazioni

Le interazioni tra Eviplera o i singoli principi attivi di Eviplera e medicamenti utilizzati in concomitanza sono elencate nella tabella 1 sottostante, dove «↑» indica un aumento, «↓» una riduzione, «↔» nessuna variazione, «b.i.d.» due volte al giorno e «q.d.» una volta al giorno. Quando disponibili, gli intervalli di confidenza al 90% sono indicati in parentesi.

Tabella 1: Interazioni tra Eviplera o i singoli principi attivi di Eviplera e altri medicamenti

¹ Questo studio d'interazione è stato condotto con una dose di rilpivirina cloridrato superiore a quella raccomandata (150 mg q.d.) al fine di valutare l'effetto massimo sul medicamento utilizzato in concomitanza. La raccomandazione posologica è applicabile alla dose di rilpivirina raccomandata di 25 mg q.d.

² Si tratta di medicamenti della stessa classe per i quali sono attese interazioni simili. Le interazioni non sono state esaminate: la valutazione si basa su estrapolazione e deve essere interpretata con cautela.

³ Questo studio d'interazione è stato condotto con una dose di rilpivirina cloridrato superiore a quella raccomandata (75 mg q.d.) al fine di valutare l'effetto massimo sul medicamento utilizzato in concomitanza. La raccomandazione posologica è applicabile alla dose di rilpivirina raccomandata di 25 mg q.d.

⁴ Questo studio d'interazione è stato condotto con una dose singola di rilpivirina cloridrato; in tutti gli altri studi la rilpivirina cloridrato è stata dosata allo steady state.

⁵ Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.

⁶ I dati sono stati generati con somministrazione concomitante di ledipasvir/sofosbuvir. L'utilizzo distanziato (intervallo di 12 ore) ha prodotto risultati simili.

⁷ Studio condotto con aggiunta di 100 mg di voxilaprevir per raggiungere esposizioni di voxilaprevir come quelle attese nei pazienti con infezione da HCV.

⁸ Studio condotto con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + darunavir (800 mg) + ritonavir (100 mg).

⁹ Studio condotto con la compressa a combinazione fissa di elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide fumarato.

Studi con ulteriori medicamenti

Emtricitabina: L'emtricitabina non ha inibito in vitro alcuna delle reazioni metaboliche mediate da una delle seguenti isoforme del CYP450 umano: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. L'emtricitabina non ha inibito i sistemi enzimatici responsabili della glucuronidazione.

L'utilizzo concomitante di emtricitabina con indinavir, zidovudina, stavudina o famciclovir non determina interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

Tenofovir disoproxil fumarato: L'utilizzo concomitante di lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir o saquinavir (potenziato con ritonavir), ribavirina o adefovir dipivoxil con tenofovir disoproxil fumarato non ha determinato reazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

Truvada: L'utilizzo concomitante di tacrolimus con il preparato combinato emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato non ha determinato reazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

Donne in età fertile/Misure contraccettive negli uomini e nelle donne

Durante il trattamento con Eviplera si deve utilizzare un metodo contraccettivo efficace (cfr. «Interazioni»).

Gravidanza

Eviplera non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che non sia assolutamente necessario.

Non vi sono studi adeguati e ben controllati su Eviplera o sui suoi principi attivi in donne in gravidanza.

Vi sono dati limitati relativi all'utilizzo di rilpivirina (25 mg una volta al giorno) in combinazione con una terapia di base in 19 donne durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza nonché nel periodo post-partum. I dati farmacocinetici mostrano che l'esposizione totale alla rilpivirina (AUC) nell'ambito di una terapia antiretrovirale durante la gravidanza è risultata più bassa del 30% circa rispetto al periodo post-partum (6-12 ore). Per via del piccolo numero di casi non è possibile derivare conclusioni sull'efficacia. In considerazione della ridotta esposizione alla rilpivirina durante la gravidanza (cfr. «Farmacocinetica»), nelle pazienti che iniziano una gravidanza durante il trattamento con Eviplera si deve valutare un passaggio a un altro trattamento per l'HIV. Ulteriori esperienze su donne in gravidanza (oltre 1000 esiti di gravidanza) non indicano alcun rischio di malformazioni né tossicità fetale/neonatale in associazione con emtricitabina e tenofovir disoproxil.

Negli studi sugli animali con i principi attivi di Eviplera non è stata riscontrata alcuna tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Gli studi sugli animali hanno mostrato che la rilpivirina attraversa la barriera placentare in misura limitata. Non è noto se la rilpivirina passi la placenta anche nelle donne in gravidanza. Nei ratti e nei conigli la rilpivirina non ha mostrato alcun effetto teratogeno.

Allattamento

È stato dimostrato che emtricitabina e tenofovir sono escreti nel latte materno. Non è noto se la rilpivirina sia escreta nel latte materno. Non sono disponibili informazioni sufficienti per stabilire se i principi attivi di Eviplera abbiano effetti sui neonati o sui bambini. A causa dei potenziali effetti indesiderati nei lattanti allattati con latte materno, non si deve allattare durante l'utilizzo di Eviplera.

Al fine di evitare la trasmissione dell'HIV al lattante, si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che in associazione all'utilizzo dei principi attivi di Eviplera sono stati riferiti stanchezza, capogiro e sonnolenza (cfr. «Effetti indesiderati»). Ciò deve essere preso in considerazione nella valutazione della capacità del paziente di condurre veicoli o di utilizzare macchine.

La combinazione di emtricitabina, rilpivirina e tenofovir disoproxil fumarato è stata esaminata mediante la somministrazione della duplice combinazione di emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + rilpivirina in pazienti naïve alla terapia (studi di fase III C209 e C215). La terapia con una singola compressa (single tablet regimen, STR), Eviplera, è stata valutata in pazienti in soppressione virologica per i quali è stato effettuato un passaggio da una terapia con un inibitore delle proteasi potenziato con ritonavir (studio di fase III GS‑US‑264‑0106) o con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (studio di fase IIb GS‑US‑264‑0111). In pazienti naïve alla terapia, gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente, possibilmente o probabilmente correlati alla rilpivirina cloridrato e ad emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, sono stati nausea (9%), capogiro (8%), sogni anormali (8%), cefalea (6%), diarrea (5%) e insonnia (5%) (dati aggregati degli studi clinici di fase III C209 e C215, cfr. «Proprietà/effetti»). Nel periodo tra la settimana 48 e la settimana 96 non sono stati identificati nuovi tipi di effetti indesiderati. In pazienti in soppressione virologica, passati alla terapia con Eviplera, gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente, possibilmente o probabilmente correlati a Eviplera, sono stati stanchezza (3%), diarrea (3%), nausea (2%) e insonnia (2%) (dati a 48 settimane dello studio di fase III GS‑US‑264‑0106). Nell'ambito degli studi clinici GS‑US‑264‑0106 e GS‑US‑264‑0111, nei pazienti in soppressione virologica passati a Eviplera non sono stati identificati nuovi effetti indesiderati. Il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato in questi studi è risultato in linea con precedenti esperienze con entrambi i principi attivi, quando questi sono stati utilizzati con altri principi attivi antiretrovirali.

Nella tabella 2 seguente sono elencati, per classe sistemico-organica e per frequenza, gli effetti indesiderati osservati nell'ambito di studi clinici e nell'esperienza post‑marketing che sono almeno possibilmente correlati con il trattamento con i principi attivi di Eviplera. In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono indicati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100) o raro (≥1/10 000, <1/1000).

Tabella 2: Riepilogo in formato tabellare degli effetti indesiderati correlati ai singoli principi attivi di Eviplera sulla base di studi clinici e dell'esperienza post-marketing

¹ Questo effetto indesiderato può manifestarsi a seguito di una tubulopatia renale prossimale. In assenza di questa patologia, non si ipotizza alcun nesso causale con tenofovir disoproxil fumarato.

² Per i dettagli cfr. sotto.

³ In pazienti pediatrici che assumevano emtricitabina si sono verificate di frequente anemia e molto comunemente un'alterazione del colore cutaneo (aumento della pigmentazione).

⁴ Effetto indesiderato segnalato nell'ambito della sorveglianza post-marketing di Eviplera.

⁵ La frequenza di questo effetto collaterale è stata stimata sulla base dei dati di sicurezza provenienti da vari studi clinici con tenofovir disoproxil in pazienti con infezione da HBV. Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

⁶ Effetto indesiderato segnalato nell'ambito della sorveglianza post-marketing. Tuttavia, questo effetto indesiderato non è stato osservato né in studi clinici randomizzati controllati con Eviplera, emtricitabina o rilpivirina in adulti o bambini HIV‑infetti, né in studi clinici randomizzati controllati con tenofovir disoproxil fumarato o nell'ambito del cosiddetto Expanded Access Program per tenofovir disoproxil fumarato. La categoria di frequenza è una stima fondata su calcoli statistici che si basano sul totale dei pazienti trattati in studi clinici randomizzati controllati con emtricitabina (n = 1563), in studi clinici randomizzati controllati e nell'ambito dell'Expanded Access Program con tenofovir disoproxil fumarato (n = 7319) o in studi clinici randomizzati controllati con Eviplera o con tutti i principi attivi di Eviplera (n = 1261).

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Anomalie delle analisi di laboratorio

Lipidi: Negli studi aggregati di fase III C209 e C215, condotti in pazienti naïve alla terapia, nel braccio trattato con rilpivirina, alla settimana 96 la variazione media rispetto al basale del colesterolo totale (a digiuno) è risultata di 5 mg/dl, del colesterolo HDL (a digiuno) di 4 mg/dl, del colesterolo LDL (a digiuno) di 1 mg/dl e dei trigliceridi (a digiuno) di ‑7 mg/dl. Nello studio di fase III GS-US-264-0106, condotto in pazienti con soppressione virologica passati a Eviplera da un regime contenente un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir, alla settimana 48 la variazione media rispetto al basale del colesterolo totale (a digiuno) è stata di -24 mg/dl, del colesterolo HDL (a digiuno) di ‑2 mg/dl, del colesterolo LDL (a digiuno) di -16 mg/dl e dei trigliceridi (a digiuno) di -64 mg/dl.

Creatinina: I dati aggregati degli studi di fase III C209 e C215 con pazienti naïve alla terapia hanno evidenziato inoltre con rilpivirina per 96 settimane un aumento della creatinina sierica e un calo della velocità di filtrazione glomerulare stimata (estimated glomerular filtration rate, eGFR). Nella maggior parte dei casi, l'aumento della creatinina sierica e il calo dell'eGFR si sono verificati entro le prime quattro settimane di trattamento. Nell'arco di 96 settimane di trattamento sono state osservate variazioni medie di 0,1 mg/dl (intervallo: da ‑0,3 mg/dl a 0,6 mg/dl) per la creatinina e di ‑13,3 ml/min/1,73 m² (intervallo: da ‑63,7 ml/min/1,73 m² a 40,1 ml/min/1,73 m²) per la eGFR. Nei pazienti con un disturbo della funzionalità renale di grado lieve o moderato inclusi negli studi, l'aumento della creatinina sierica osservato è risultato simile a quello dei pazienti con funzionalità renale normale. Queste variazioni vengono considerate non clinicamente rilevanti poiché non riflettono alcuna variazione della velocità di filtrazione glomerulare effettiva. Le variazioni di creatinina ed eGFR osservate dopo 48 settimane nello studio di fase 3 GS‑US‑264‑0106 con pazienti in soppressione virologica passati da una terapia con un inibitore delle proteasi potenziato con ritonavir a Eviplera, concordavano con quelle osservate negli studi C209 e C215.

Cortisolo: Gli studi di fase III aggregati C209 e C215 con pazienti naïve alla terapia hanno evidenziato alla settimana 96 per i valori basali del cortisolo una variazione media totale rispetto al basale di ‑19,1 (‑30,85; ‑7,37) nmol/l nel braccio trattato con rilpivirina e di ‑0,6 (‑13,29; 12,17) nmol/l nel braccio trattato con efavirenz. Dopo 96 settimane la variazione media rispetto al basale del livello di cortisolo stimolato da ACTH nel braccio trattato con rilpivirina (+18,4 ± 8,36 nmol/l) è risultata inferiore a quella del braccio trattato con efavirenz (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Le medie per il braccio trattato con rilpivirina erano comprese nell'intervallo normale, sia per il cortisolo basale sia per il cortisolo stimolato da ACTH alla settimana 96. Queste variazioni dei parametri surrenali rilevanti per la sicurezza non sono risultate clinicamente rilevanti. Non sono emersi segni o sintomi clinici indicativi di un disturbo della funzionalità surrenalica o gonadica negli adulti.

Sindrome da riattivazione immunitaria: Quando viene instaurata una ART, in pazienti HIV‑infetti con grave immunodeficienza può svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono state riferite anche malattie autoimmuni (come, ad es., morbo di Basedow e l'epatite autoimmune); tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Parametri metabolici: Nel corso di una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un incremento dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con co-infezione da HIV/HBV o HCV: Il profilo degli effetti indesiderati di emtricitabina, rilpivirina cloridrato e tenofovir disoproxil fumarato in pazienti con co-infezione da HIV/HBV o HIV/HCV è risultato analogo a quello di pazienti HIV‑infetti senza co-infezione. Come tuttavia atteso in questa popolazione di pazienti, sono stati osservati più frequentemente valori di AST e ALT aumentati rispetto ai pazienti con sola infezione da HIV.

Esacerbazione dell'epatite dopo l'interruzione del trattamento: In pazienti HIV‑infetti con co-infezione da HBV, dopo l'interruzione del trattamento si sono manifestate evidenze cliniche e di laboratorio (ematochimica) di esacerbazioni dell'epatite («Avvertenze e misure precauzionali»).

Debolezza motoria generalizzata: In casi molto rari, durante il trattamento con analoghi nucleosidici è stata osservata una debolezza motoria generalizzata che dal punto di vista clinico assomigliava a un quadro patologico come quello della sindrome di Guillain-Barré. Tale debolezza motoria può manifestarsi con o senza iperlattatemia inclusa insufficienza respiratoria (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Osteonecrosi: Casi di osteonecrosi sono stati riferiti in particolare in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o nell'utilizzo a lungo termine di una ART. La frequenza d'insorgenza non è nota (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tubulopatia renale prossimale con tenofovir disoproxil fumarato: I seguenti effetti indesiderati, elencati nelle summenzionate classi organiche, possono manifestarsi a seguito di una tubulopatia renale prossimale: rabdomiolisi, osteomalacia (manifestata come dolore osseo e raramente concausa nelle fratture), ipokaliemia, debolezza muscolare, miopatia e ipofosfatemia. In assenza di tubulopatia renale prossimale, non si ipotizza alcun nesso causale tra questi eventi e la terapia con tenofovir disoproxil fumarato. Di norma, una volta interrotto tenofovir disoproxil fumarato, vi sono stati una risoluzione o un miglioramento della tubulopatia renale prossimale. Tuttavia, nonostante l'interruzione di tenofovir disoproxil fumarato, in alcuni pazienti la riduzione della clearance della creatinina non è migliorata completamente. In pazienti che presentano un rischio di disturbo della funzionalità renale (ad es. pazienti con fattori di rischio già esistenti per un disturbo della funzionalità renale, malattia da HIV in stadio avanzato o pazienti in terapia concomitante con medicamenti nefrotossici), è più elevato il rischio che, malgrado l'interruzione di tenofovir disoproxil fumarato, non vi sia un recupero completo della funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Acidosi lattica: Sono stati riportati casi di acidosi lattica con la somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato da solo o in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali. I pazienti con fattori predisponenti come una malattia epatica scompensata o pazienti che stanno assumendo medicamenti concomitanti noti per indurre l'acidosi lattica, sono a rischio maggiore di sviluppare acidosi lattica grave durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato, inclusi esiti fatali.

Reazioni cutanee gravi: Reazioni cutanee gravi con sintomi sistemici sono state segnalate nell'ambito dell'esperienza post-marketing con Eviplera, incluse eruzioni cutanee accompagnate da febbre, vescicole, congiuntivite, angioedema, valori della funzionalità epatica aumentati e/o eosinofilia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere osservato per eventuali segni di tossicità (cfr. «Effetti indesiderati») e, all'occorrenza, si devono avviare le corrispondenti misure di supporto standard previste, inclusi un'osservazione dello stato clinico del paziente e un monitoraggio dei parametri vitali e dell'ECG (intervallo QT).

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio con Eviplera. Fino al 30% della dose di emtricitabina e all'incirca il 10% della dose di tenofovir possono essere eliminati con l'emodialisi. Non è noto se emtricitabina o tenofovir possano essere eliminati anche con la dialisi peritoneale. Poiché la rilpivirina presenta un forte legame con le proteine, è improbabile che il principio attivo venga filtrato e rimosso dal sangue in quantità significativa con la dialisi.

Il carbone attivo può essere somministrato anche per rimuovere la rilpivirina cloridrato non assorbita. Si consiglia di contattare un centro di tossicologia per ricevere le ultime raccomandazioni sul trattamento in caso di sovradosaggio.

Codice ATC

J05AR08

Meccanismo d'azione

L'emtricitabina è un analogo nucleosidico della citidina. Tenofovir disoproxil fumarato viene convertito in vivo in tenofovir, un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide) di adenosina monofosfato. Sia l'azione di emtricitabina che quella di tenofovir sono specifiche per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV‑1 e HIV‑2) e per il virus dell'epatite B.

La rilpivirina è un NNRTI diarilpirimidinico dell'HIV-1. L'azione della rilpivirina viene mediata dall'inibizione non competitiva della trascrittasi inversa di HIV‑1.

Emtricitabina e tenofovir vengono fosforilati dagli enzimi cellulari in emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato. Studi in vitro dimostrano che sia emtricitabina che tenofovir, quando combinati in colture cellulari, possono essere fosforilati completamente. Emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la trascrittasi inversa di HIV‑1, determinando così un'interruzione nella catena del DNA.

Sia emtricitabina trifosfato che tenofovir difosfato inibiscono le DNA polimerasi dei mammiferi soltanto in misura minima. Non sono disponibili evidenze di tossicità mitocondriale in vitro o in vivo. La rilpivirina non inibisce né le DNA polimerasi α e β cellulari umane né la DNA polimerasi γ mitocondriale.

Farmacodinamica

Attività antivirale in vitro

La triplice associazione di emtricitabina, rilpivirina e tenofovir ha mostrato attività antivirale sinergica in coltura cellulare.

L'attività antivirale di emtricitabina nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV‑1 è stata esaminata in linee cellulari linfoblastoidi, nella linea cellulare MAGI‑CCR5 e in cellule mononucleate del sangue periferico. I valori al 50% della concentrazione effettiva (EC₅₀) di emtricitabina sono risultati compresi nell'intervallo 0,0013-0,64 μM.

In coltura cellulare l'emtricitabina ha mostrato attività antivirale nei confronti dei sottotipi A, B, C, D, E, F e G di HIV‑1 (valori di EC₅₀ nell'intervallo 0,007-0,075 μM) e attività specifica per il ceppo nei confronti di HIV‑2 (valori di EC₅₀ nell'intervallo 0,007-1,5 μM).

Sono stati osservati effetti da additivi a sinergici in studi sulla combinazione di emtricitabina con NRTI (abacavir, didanosina, lamivudina, stavudina, tenofovir e zidovudina), NNRTI (delavirdina, efavirenz, nevirapina e rilpivirina) e IP (amprenavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir).

La rilpivirina ha mostrato attività nei confronti di ceppi di laboratorio di HIV-1 di tipo selvaggio in una linea di cellule T con infezione acuta, con un valore mediano di EC₅₀ per HIV‑1/IIIB di 0,73 nM (0,27 ng/ml). Sebbene la rilpivirina presenti in vitro solo un'attività limitata nei confronti di HIV‑2, con valori di EC₅₀ compresi tra 2510 e 10'830 nM (920-3970 ng/ml), a causa dell'assenza di dati clinici il trattamento dell'infezione da HIV‑2 con rilpivirina cloridrato non è raccomandato.

La rilpivirina ha mostrato attività antivirale nei confronti di un ampio spettro di isolati primari del gruppo M di HIV‑1 (sottotipo A, B, C, D, F, G, H), con valori di EC₅₀ compresi tra 0,07 e 1,01 nM (0,03-0,37 ng/ml) e di isolati primari del gruppo O con valori di EC₅₀ compresi tra 2,88 e 8,45 nM (1,06-3,10 ng/ml).

L'attività antivirale di tenofovir nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV‑1 è stata esaminata in linee cellulari linfoblastoidi, monociti/macrofagi primari e linfociti periferici. I valori di EC₅₀ per tenofovir sono risultati compresi nell'intervallo tra 0,04 e 8,5 µM.

In coltura cellulare tenofovir ha mostrato attività antivirale nei confronti dei sottotipi A, B, C, D, E, F, G e O di HIV‑1 (valori di EC₅₀ nell'intervallo 0,5-2,2 µM) nonché attività specifica per il ceppo nei confronti di HIV‑2 (valori di EC₅₀ nell'intervallo 1,6-5,5 μM).

Sono stati osservati effetti da additivi a sinergici in studi sulla combinazione di tenofovir con NRTI (abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, e zidovudina), NNRTI (delavirdina, efavirenz, nevirapina e rilpivirina) e IP (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir).

Resistenza

Sulla base di tutti i dati disponibili in vitro e in vivo relativi ai pazienti naïve alla terapia, la presenza delle seguenti mutazioni della trascrittasi inversa di HIV‑1 associate a resistenza può compromettere l'effetto di Eviplera: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L e la combinazione di L100I e K103N.

Non è possibile usare le informazioni su queste mutazioni associate a resistenza per predire l'effetto di Eviplera in pazienti che, in terapia con antiretrovirali, in particolare terapia a base di NNRTI, hanno riscontrato fallimento virologico.

Come per altri medicamenti antiretrovirali, l'utilizzo di Eviplera deve essere accompagnato da un test di resistenza e/o da una consultazione di dati sulla resistenza raccolti in passato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In coltura cellulare

È stata osservata resistenza a emtricitabina o tenofovir in vitro e in alcuni pazienti HIV‑1 infetti a causa dello sviluppo della sostituzione M184V o M184I della trascrittasi inversa e, nel caso di tenofovir, a causa dello sviluppo della sostituzione K65R della trascrittasi inversa. Inoltre, con tenofovir è stata selezionata una sostituzione K70E della trascrittasi inversa di HIV‑1 che determina una sensibilità leggermente ridotta ad abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina. Non sono state dimostrate altre vie che inducono lo sviluppo di resistenza a emtricitabina o tenofovir. I virus resistenti a emtricitabina con la sostituzione M184V/I hanno presentato resistenza crociata alla lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità a didanosina, stavudina, tenofovir, zalcitabina e zidovudina. La sostituzione K65R può essere anche selezionata da abacavir o didanosina e risultare in una ridotta sensibilità a questi principi attivi nonché a lamivudina, emtricitabina e tenofovir. Tenofovir disoproxil fumarato deve essere evitato in pazienti HIV-1 che presentano la sostituzione K65R. Le sostituzioni HIV-1 K65R, M184V e K65R+M184V conservano la sensibilità alla rilpivirina.

Ceppi resistenti alla rilpivirina sono stati selezionati in coltura cellulare a partire da HIV-1 di tipo selvaggio di differente origine e da sottotipi nonché HIV‑1 resistente a NNRTI. Le sostituzioni amminoacidiche più frequentemente emerse sono: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C e M230I.

In pazienti HIV‑1 infetti naïve alla terapia

Per l'analisi della resistenza è stata utilizzata una definizione più ampia di fallimento virologico rispetto a quella dell'analisi primaria di efficacia. Nell'analisi di resistenza raggruppata cumulativa, alla settimana 96, per i pazienti che avevano ricevuto rilpivirina in combinazione con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, è stato osservato, nelle prime 48 settimane di questi studi, un maggior rischio di fallimento virologico nei pazienti del braccio trattato con rilpivirina (11,5% nel braccio trattato con rilpivirina e 4,2% nel braccio trattato con efavirenz), mentre nell'analisi dalla settimana 48 alla settimana 96 sono stati osservati bassi tassi di fallimento virologico, simili nei due bracci di trattamento (15 pazienti o il 2,7% nel braccio trattato con rilpivirina e 14 pazienti o il 2,6% nel braccio trattato con efavirenz). Di questi fallimenti virologici dopo la settimana 48, 5/15 (rilpivirina) e 5/14 (efavirenz) si sono verificati in pazienti con carica virale al basale ≤100'000 copie/ml.

Nell'analisi di resistenza aggregata alla settimana 96, per pazienti che avevano ricevuto emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + rilpivirina cloridrato negli studi clinici di fase III C209 e C215, 78 pazienti hanno presentato fallimento virologico. Per 71 di questi pazienti erano disponibili dati sulla resistenza genotipica. Nell'ambito di questa analisi, in questi pazienti le mutazioni associate a resistenza agli NNRTI che si sono sviluppate più frequentemente sono state: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y e F227C. Le mutazioni più frequenti sono risultate identiche nelle analisi alla settimana 48 e alla settimana 96. La presenza delle mutazioni V90I e V189I all'inizio della terapia non ha avuto alcun effetto sulla risposta negli studi. La sostituzione E138K si è verificata più frequentemente durante il trattamento con rilpivirina, spesso in combinazione con la sostituzione M184I. Nel braccio trattato con rilpivirina, il 52% dei pazienti in fallimento virologico ha sviluppato contemporaneamente mutazioni associate a resistenza a NNRTI e NRTI. Le seguenti mutazioni associate a una resistenza agli NRTI si sono manifestate, durante il periodo di trattamento, in tre o più pazienti: K65R, K70E, M184V/I e K219E.

Nel braccio trattato con rilpivirina, entro la settimana 96, un più basso numero di pazienti con carica virale al basale ≤100'000 copie/ml ha presentato sostituzioni associate a resistenza e/o resistenza fenotipica alla rilpivirina (7/288) rispetto ai pazienti con carica virale al basale >100'000 copie/ml (30/262). Tra i pazienti che hanno sviluppato una resistenza alla rilpivirina, 4/7 pazienti con carica virale al basale ≤100'000 copie/ml e 28/30 pazienti con carica virale al basale >100'000 copie/ml hanno presentato una resistenza crociata ad altri NNRTI.

In pazienti HIV-1 infetti in soppressione virologica

Studio GS‑US‑264‑0106: Dei 469 pazienti trattati con Eviplera (317 pazienti passati a Eviplera a inizio studio [braccio Eviplera] e 152 pazienti passati a Eviplera alla settimana 24 [braccio con passaggio posticipato)], lo sviluppo di resistenza è stato analizzato in un totale di 7 pazienti; per tutti i pazienti erano disponibili dati genotipici e fenotipici. Entro la settimana 24, due pazienti passati a Eviplera a inizio studio (2 pazienti su 317, 0,6%) e un paziente che ha proseguito la terapia con un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir (braccio Stayed-on-Baseline-[SBR‑] (1 paziente su 159, 0,6%) hanno sviluppato resistenza genotipica e/o fenotipica ai medicamenti in studio. Dopo la settimana 24, l'HIV‑1 di altri 2 pazienti del braccio Eviplera ha sviluppato resistenza entro la settimana 48 (in totale 4 pazienti su 469, 0,9%). Negli altri 3 pazienti trattati con Eviplera non è emersa alcuna resistenza.

Le mutazioni di resistenza insorte più frequentemente nei pazienti trattati con Eviplera sono state M184V/I e E138K nella trascrittasi inversa. Tutti i pazienti hanno mantenuto la sensibilità a tenofovir. Dei 24 pazienti trattati con Eviplera che già a inizio studio presentavano HIV‑1 con la sostituzione K103N associata a NNRTI, 17 pazienti su 18 nel braccio Eviplera e 5 pazienti su 6 nel braccio SBR, hanno mantenuto la soppressione virologica dopo il passaggio a Eviplera, rispettivamente per 48 e 24 settimane di trattamento. Un paziente con sostituzione K103N preesistente a inizio studio è andato incontro a fallimento virologico entro la settimana 48 con ulteriore resistenza emergente.

Studio GS‑US‑264‑0111: Entro la settimana 48, nei 2 pazienti in fallimento virologico appartenenti al gruppo passato dalla terapia con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil a Eviplera non si è sviluppata resistenza (0 pazienti su 49).

Resistenza crociata

Non sono emerse resistenze crociate significative per le varianti di HIV‑1 resistenti a rilpivirina e per emtricitabina o tenofovir o per le varianti resistenti a emtricitabina o tenofovir e per rilpivirina.

In coltura cellulare

Emtricitabina: I virus resistenti a emtricitabina con la sostituzione M184V/I hanno presentato resistenza crociata a lamivudina, ma sono rimasti sensibili a didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina.

I virus con sostituzioni che determinano una ridotta sensibilità a stavudina e zidovudina/mutazioni associate agli analoghi della timidina – TAM (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) o didanosina (L74V) sono rimasti sensibili a emtricitabina. Ceppi di HIV‑1 con una sostituzione K103N o altre sostituzioni associate a resistenza alla rilpivirina e ad altri NNRTI sono risultati sensibili all'emtricitabina.

Rilpivirina cloridrato: Quando sono stati esaminati 67 ceppi di laboratorio di HIV‑1 ricombinante con una sostituzione amminoacidica nelle posizioni della trascrittasi inversa associate a resistenza agli NNRTI, incluse le sostituzioni più frequenti K103N e Y181C, la rilpivirina ha mostrato attività antivirale nei confronti di 64 (96%) di questi ceppi. K101P e Y181V/I sono state le uniche sostituzioni associate a resistenza correlate a una perdita della sensibilità alla rilpivirina. La sostituzione K103N da sola non ha determinato una ridotta sensibilità alla rilpivirina, tuttavia la combinazione di K103N e L100I ha determinato una riduzione della sensibilità alla rilpivirina pari a 7 volte. In un altro studio, la sostituzione Y188L ha determinato una riduzione della sensibilità alla rilpivirina per gli isolati clinici pari a 9 volte e per le varianti mutazionali target pari a 6 volte.

Tenofovir disoproxil fumarato: Le sostituzioni K65R e K70E determinano una ridotta sensibilità ad abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina e tenofovir, ma la sensibilità a zidovudina viene mantenuta.

I pazienti con HIV‑1 con espressione di tre o più mutazioni associate ad analoghi della timidina (TAM), tra cui anche la mutazione M41L oppure la sostituzione L210W della trascrittasi inversa, hanno evidenziato una risposta ridotta a tenofovir disoproxil fumarato.

In pazienti con HIV‑1 con espressione della sostituzione M184V associata a resistenza ad abacavir/emtricitabina/lamivudina, la risposta virologica a tenofovir disoproxil fumarato non è risultata ridotta.

I ceppi di HIV‑1 con le mutazioni K103N, Y181C o le sostituzioni associate alla rilpivirina con resistenza agli NNRTI sono risultati sensibili a tenofovir.

In pazienti naïve alla terapia

Nella tabella 3 sottostante sono indicati i risultati relativi alla resistenza, inclusa la resistenza crociata ad altri NNRTI, per i pazienti che hanno ricevuto rilpivirina cloridrato in combinazione con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato negli studi di fase III (dati aggregati degli studi C209 e C215) e che hanno sviluppato fallimento virologico.

Tabella 3: Risultati degli studi C209 e C215 sulla resistenza fenotipica e sulla resistenza crociata (dati aggregati) per i pazienti trattati con rilpivirina cloridrato in combinazione con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato alla settimana 96 (basati sull'analisi della resistenza)

¹ Resistenza fenotipica alla rilpivirina (variazione >3,7 volte rispetto al gruppo di controllo)

² Resistenza fenotipica (antivirogramma).

In pazienti HIV-1 infetti in soppressione virologica

Nello studio GS‑US‑264‑0106, fino alla settimana 48 in 4 dei 469 pazienti passati da una terapia con un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir a Eviplera, l'HIV‑1 presentava una ridotta sensibilità ad almeno uno dei principi attivi di Eviplera. Una resistenza de novo a emtricitabina/lamivudina è stata osservata in 4 casi, e in 2 casi anche a rilpivirina, con successiva resistenza crociata a efavirenz (2/2), nevirapina (2/2) ed etravirina (1/2).

Effetti sull'elettrocardiogramma

L'effetto di rilpivirina cloridrato alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno sull'intervallo QTcF è stato valutato in uno studio in crossover, randomizzato, controllato verso placebo e principio attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno), su 60 adulti sani. Nell'arco di 24 ore sono state effettuate 13 misurazioni allo steady state. L'utilizzo della dose raccomandata (25 mg una volta al giorno) di rilpivirina cloridrato non ha effetti clinicamente rilevanti sull'intervallo QTc.

Quando sono state esaminate dosi sovraterapeutiche di rilpivirina cloridrato da 75 mg o 300 mg una volta al giorno in adulti sani, la differenza media massima (limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95%) dell'intervallo QTcF a un determinato momento temporale («time‑matched») dopo correzione rispetto al basale è stata rispettivamente di 10,7 (15,3) e 23,3 (28,4) msec rispetto al placebo. La somministrazione di rilpivirina cloridrato a dosi di 75 mg o 300 mg una volta al giorno (steady state) ha determinato valori medi della C_max all'incirca 2,6 e 6,7 volte più alti della C_max media riscontrata allo steady state con rilpivirina cloridrato alla dose raccomandata di 25 mg una volta al giorno.

Efficacia clinica

In pazienti HIV‑1 infetti naïve alla terapia

La dimostrazione dell'efficacia di Eviplera si basa sull'analisi dei dati a 96 settimane dei due studi randomizzati, controllati, in doppio cieco C209 e C215. Sono stati arruolati pazienti HIV‑1 infetti naïve agli antiretrovirali (n = 1368) che presentavano una concentrazione plasmatica di HIV‑1‑RNA ≥5000 copie/ml. Questi pazienti sono stati sottoposti a screening per la sensibilità a N(t)RTI e l'assenza di mutazioni di resistenza specifiche associate a NNRTI (resistance associated mutations, RAMs). Dal punto di vista del disegno, gli studi erano identici tranne che per la terapia di base. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere, in aggiunta alla terapia di base, rilpivirina cloridrato 25 mg una volta al giorno (n = 686) oppure efavirenz 600 mg una volta al giorno (n = 682). Nello studio C209 (n = 690), la terapia di base comprendeva emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato. Nello studio C215 (n = 678) la terapia di base consisteva in due N(t)RTI scelti dallo sperimentatore: emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (60%, n = 406) o lamivudina/zidovudina (30%, n = 204) o abacavir più lamivudina (10%, n = 68).

Nell'analisi raggruppata per C209 e C215 dei pazienti che avevano ricevuto una terapia di base con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, le caratteristiche demografiche e i valori al basale erano bilanciati tra il braccio trattato con rilpivirina e quello trattato con efavirenz. La tabella 4 mostra le caratteristiche demografiche e i valori della malattia al basale. Per i pazienti randomizzati nel braccio trattato con rilpivirina e nel braccio con efavirenz, il valore mediano dell'HIV‑1‑RNA plasmatico è risultato rispettivamente di 5,0 log₁₀ copie/ml e 5,0 log₁₀ copie/ml e la conta mediana delle cellule CD4 è stata rispettivamente pari a 247 x 10⁶ cellule/l e 261 x 10⁶ cellule/l.

Tabella 4: Caratteristiche demografiche e valori al basale dei pazienti adulti HIV‑1 infetti naïve agli antiretrovirali degli studi C209 e C215 (dati aggregati per i pazienti trattati con rilpivirina cloridrato o efavirenz in combinazione con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato) alla settimana 96

La tabella 5 mostra un'analisi per sottogruppi della risposta virologica (HIV‑1‑RNA <50 copie/ml) e del fallimento virologico, separatamente per carica virale al basale (dati aggregati dei due studi clinici di fase III C209 e C215 per i pazienti in terapia di base con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato) alla settimana 48 e alla settimana 96. Il tasso di risposta (carica virale confermata non rilevabile HIV-1 RNA <50 copie/ml) alla settimana 96 è risultato comparabile tra il braccio trattato con rilpivirina e il braccio trattato con efavirenz. Alla settimana 96, l'incidenza di fallimento virologico nel braccio trattato con rilpivirina è risultata superiore a quella del braccio trattato con efavirenz, ma la maggior parte dei casi di fallimento virologico si è verificata entro le prime 48 settimane di trattamento. Nel braccio trattato con efavirenz, le interruzioni del trattamento a causa di eventi indesiderati registrate alla settimana 96 sono risultate più frequenti che nel braccio trattato con rilpivirina.

Tabella 5: Risultati virologici del trattamento randomizzato negli studi C209 e C215 (dati aggregati dei pazienti trattati con rilpivirina cloridrato o efavirenz in combinazione con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato) alla settimana 48 (primari) e alla settimana 96

n = numero totale di pazienti per gruppo di trattamento.

^a ITT TLOVR = Intent‑to‑Treat, tempo alla perdita di risposta virologica (TLOVR o Time to Loss of Virological Response).

^b La differenza nel tasso di risposta è pari all'1% (intervallo di confidenza al 95% da ‑3% a 6%) usando l'approssimazione normale.

^c Si sono verificati 17 nuovi fallimenti virologici tra l'analisi primaria alla settimana 48 e alla settimana 96 (6 pazienti con carica virale al basale ≤100'000 copie/ml e 11 pazienti con carica virale al basale >100'000 copie/ml). Inoltre, nell'analisi primaria alla settimana 48 vi sono state riclassificazioni, di cui la più frequente è stata la riclassificazione da «fallimento virologico» a «interruzione per motivi diversi da EI».

^d Si sono verificati 10 nuovi casi di fallimento virologico tra l'analisi primaria alla settimana 48 e alla settimana 96 (3 pazienti con carica virale al basale ≤100'000 copie/ml e 7 pazienti con carica virale al basale >100'000 copie/ml). Inoltre, nell'analisi primaria alla settimana 48 vi sono state riclassificazioni, di cui la più frequente è stata la riclassificazione da «fallimento virologico» a «interruzione per motivi diversi da EI».

^e Ad es. perso durante il follow-up, mancata compliance, ritiro del consenso.

La combinazione di emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + rilpivirina cloridrato è risultata non inferiore a emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + efavirenz nel raggiungere una concentrazione di HIV‑1‑RNA <50 copie/ml.

Alla settimana 96, l'aumento medio della conta CD4 rispetto al basale in pazienti in terapia di base con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato è risultato di +226 x 10⁶ cellule/l nel braccio trattato con rilpivirina e di +222 x 10⁶ cellule/l nel braccio trattato con efavirenz.

Alla settimana 96, non sono emersi nuovi modelli di resistenza crociata rispetto alla settimana 48. Nella tabella 6 sono riportati i risultati di resistenza per i pazienti in fallimento virologico secondo la definizione del protocollo e con resistenza fenotipica alla settimana 96:

Tabella 6: Risultati degli studi C209 e C215 sulla resistenza fenotipica (dati aggregati dei pazienti trattati con rilpivirina cloridrato o efavirenz in combinazione con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato) alla settimana 96 (basati sull'analisi della resistenza)

Nei pazienti andati incontro a fallimento terapeutico con Eviplera e che hanno sviluppato resistenza a Eviplera è stata generalmente osservata una resistenza crociata ad altri NNRTI omologati (etravirina, efavirenz, nevirapina).

Pazienti HIV‑1 infetti in soppressione virologica

Studio GS‑US‑264‑0106: La sicurezza e l'efficacia di un passaggio da un inibitore delle proteasi potenziato con ritonavir in combinazione con due NRTI a Eviplera-STR sono state valutate in uno studio randomizzato, in aperto, su adulti HIV‑1 infetti in soppressione virologica. I pazienti dovevano essere al primo o secondo regime terapeutico antiretrovirale senza fallimento virologico noto in anamnesi, non dovevano mostrare resistenza attuale o precedente a uno qualsiasi dei tre principi attivi di Eviplera e dovevano presentare una soppressione stabile (HIV-1 RNA <50 copie/ml) per almeno 6 mesi prima dello screening. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a un passaggio a Eviplera a inizio studio (braccio Eviplera, n = 317) o al proseguimento del trattamento con la terapia basale antiretrovirale per 24 settimane (braccio SBR, n = 159 [SBR = Stayed on Baseline Regimen]) prima di effettuare un passaggio a un trattamento con Eviplera per altre 24 settimane (braccio con passaggio posticipato, n = 152). L'età media dei pazienti era di 42 anni (intervallo 19-73), l'88% era di sesso maschile, il 77% era di etnia bianca, il 17% di etnia nera e il 17% di etnia ispanica/latinoamericana. La media della conta delle cellule CD4 al basale era di 584 x 10⁶ cellule/l (intervallo 42‑1484). La randomizzazione è stata stratificata in base all'utilizzo di tenofovir disoproxil fumarato e/o lopinavir/ritonavir nell'ambito della terapia basale.

I risultati del trattamento fino alla settimana 24 sono riportati nella tabella 7.

Tabella 7: Risultati del trattamento randomizzato nello studio GS‑US‑264‑0106 dopo 24 settimane^a

^a La finestra temporale della settimana 24 si estende dal giorno 127 al giorno 210 (incluso).

^b «Analisi snapshot».

^c Include i pazienti con HIV‑1‑RNA ≥50 copie/ml nella finestra temporale della settimana 24, i pazienti ritiratisi anticipatamente per mancata efficacia o perdita di efficacia, i pazienti ritiratisi per motivi diversi da eventi indesiderati o morte e che in quel momento presentavano una carica virale ≥50 copie/ml.

^d Include i pazienti ritiratisi a causa di eventi indesiderati o morte in qualsiasi momento nel periodo tra il giorno 1 e la fine della finestra temporale della settimana 24, con la conseguenza che per la finestra specificata non erano disponibili dati virologici sul trattamento.

^e Include i pazienti ritiratisi per motivi diversi da eventi indesiderati, morte o mancata efficacia/perdita di efficacia, ad es. ritiro del consenso, indisponibilità al follow-up, ecc.

Per quanto riguarda il mantenimento di un HIV‑1‑RNA <50 copie/ml, è stata dimostrata la non inferiorità del passaggio a Eviplera rispetto a pazienti che hanno proseguito il trattamento con un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir in combinazione con due NRTI (differenza tra i trattamenti [intervallo di confidenza al 95%]: + 3,8% [da‑1,6% a 9,1%]).

Nel gruppo di pazienti del braccio SBR che hanno proseguito la loro terapia basale per 24 settimane e successivamente sono passati a Eviplera, il 92% (140/152) presentava HIV‑1‑RNA <50 copie/ml dopo 24 settimane di trattamento con Eviplera; ciò è in linea con i risultati alla settimana 24 per i pazienti passati a Eviplera a inizio studio.

Alla settimana 48, l'89% (283/317) dei pazienti passati a Eviplera a inizio studio (braccio Eviplera) presentava HIV‑1‑RNA <50 copie/ml, nel 3% (8/317) è stato riscontrato fallimento virologico (HIV‑1‑RNA ≥50 copie/ml) e per l'8% (26/317) non erano disponibili dati per la finestra temporale della settimana 48. Dei 26 pazienti senza dati disponibili per la finestra temporale della settimana 48, 7 pazienti si sono ritirati anticipatamente a causa di eventi indesiderati o morte e 16 pazienti per altri motivi, e per 3 pazienti non erano disponibili dati, ma per questi ultimi è stato proseguito il trattamento con il medicamento in studio. All'analisi on-treatment, la mediana della variazione della conta CD4 alla settimana 48 rispetto al basale è risultata di +17 x 10⁶ cellule/l.

7 pazienti su 317 (2%) nel braccio Eviplera e 6 pazienti su 152 (4%) nel braccio con passaggio posticipato hanno interrotto definitivamente l'assunzione del medicamento in studio a causa di un evento indesiderato emerso durante il trattamento (treatment-emergent AE, TEAE). Per contro, nessun paziente del braccio SBR si è ritirato anticipatamente a causa di un TEAE.

Studio GS‑US‑264‑0111: L'efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di un passaggio da un STR con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato a Eviplera-STR sono state valutate nell'ambito di uno studio in aperto con adulti HIV‑1 infetti in soppressione virologica. I pazienti dovevano aver ricevuto in precedenza solo efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato come prima terapia antiretrovirale per almeno tre mesi e dovevano aver richiesto un cambio di terapia a causa di intolleranza a efavirenz. I pazienti dovevano presentare una soppressione virologica stabile per almeno 8 settimane prima dell'ingresso nello studio, non dovevano mostrare resistenza attuale o precedente a uno qualsiasi dei tre principi attivi di Eviplera e dovevano presentare HIV‑1‑RNA <50 copie/ml allo screening. Il passaggio da efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato a Eviplera è avvenuto senza fase di wash-out. Nei 49 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Eviplera, alla settimana 12 e alla settimana 24 è emersa nel 100% dei casi una soppressione virologica persistente (HIV‑1‑RNA <50 copie/ml). Alla settimana 48, la soppressione continuava nel 94% (46/49) dei pazienti, mentre nel 4% (2/49) dei pazienti è stato osservato fallimento virologico (HIV‑1‑RNA ≥50 copie/ml). Per un paziente (2%) non erano disponibili dati nella finestra temporale della settimana 48; il medicamento in studio è stato interrotto a causa di una violazione del protocollo (ovvero per motivi differenti da eventi indesiderati o morte) e l'ultimo valore disponibile di HIV‑1‑RNA era <50 copie/ml.

Assorbimento

La bioequivalenza di una compressa rivestita con film di Eviplera con una capsula rigida di emtricitabina 200 mg, una compressa rivestita con film di rilpivirina (come cloridrato) 25 mg e una compressa rivestita con film di tenofovir disoproxil (come fumarato) 245 mg è stata valutata dopo somministrazione in dose singola in soggetti sani a stomaco pieno. Dopo somministrazione orale di Eviplera con del cibo, l'emtricitabina viene rapidamente e ampiamente assorbita, con concentrazioni plasmatiche massime raggiunte entro 2,5 ore dall'assunzione. Le concentrazioni plasmatiche massime di tenofovir vengono raggiunte entro 2 ore, le concentrazioni plasmatiche massime di rilpivirina vengono raggiunte generalmente entro 4-5 ore. Dopo somministrazione orale a pazienti HIV‑infetti, tenofovir disoproxil fumarato viene rapidamente assorbito e convertito in tenofovir. La biodisponibilità assoluta di emtricitabina dalle capsule rigide da 200 mg è stata stimata al 93%. La biodisponibilità orale di tenofovir dalle compresse di tenofovir disoproxil fumarato in pazienti a digiuno è risultata pari al 25% circa. La biodisponibilità assoluta di rilpivirina non è nota. L'assunzione di Eviplera con un pasto leggero (390 kcal) o con un pasto normale (540 kcal) ha determinato in soggetti adulti sani un aumento delle esposizioni a rilpivirina e tenofovir rispetto alla somministrazione a digiuno. La C_max di rilpivirina è aumentata rispettivamente del 34% (pasto leggero) e del 26% (pasto normale) e la AUC del 9% e del 16%. La C_max di tenofovir è aumentata rispettivamente del 12% (pasto leggero) e del 32% (pasto normale) e la AUC del 28% e del 38%. Le esposizioni a emtricitabina non sono state influenzate dall'assunzione di cibo. Per un assorbimento ottimale, Eviplera deve essere assunto con del cibo (cfr. «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione dei singoli principi attivi emtricitabina e tenofovir è risultato pari a circa 1,4 l/kg e 800 ml/kg. Dopo somministrazione orale dei singoli principi attivi emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina e tenofovir vengono ampiamente distribuiti nell'intero organismo. Il legame in vitro dell'emtricitabina con le proteine plasmatiche umane è risultato inferiore al 4% e indipendente dalla concentrazione nell'intervallo di 0,02-200 μg/ml. In vitro, la rilpivirina è legata alle proteine plasmatiche umane, prevalentemente l'albumina, per circa il 99,7%. Il legame in vitro di tenofovir con le proteine plasmatiche o sieriche è risultato, nell'intervallo di concentrazione di 0,01-25 μg/ml, inferiore allo 0,7% (proteine plasmatiche) e al 7,2% (proteine sieriche).

Metabolismo

L'emtricitabina viene metabolizzata solo in misura limitata. La biotrasformazione dell'emtricitabina comprende l'ossidazione della parte tiolica in 3'-solfossido diastereomeri (ca. il 9% della dose) e la coniugazione con l'acido glucuronico per formare il 2'-O-glucuronide (ca. il 4% della dose). Esperimenti in vitro indicano che la rilpivirina cloridrato subisce principalmente un metabolismo ossidativo mediato dal sistema del citocromo P450 (CYP)3A. Studi in vitro hanno mostrato che né tenofovir disoproxil fumarato né tenofovir sono substrati per gli enzimi del CYP450. Né emtricitabina né tenofovir hanno inibito in vitro la metabolizzazione di medicamenti mediata da uno dei più importanti isoenzimi umani del CYP450 coinvolti nella biotrasformazione dei medicamenti. L'emtricitabina non ha inibito neppure la uridina-5'-difosfato glucuronisiltransferasi, enzima responsabile della glucuronidazione.

Eliminazione

L'emtricitabina viene escreta principalmente per via renale, e la dose viene escreta completamente con l'urina (ca. 86%) e con le feci (ca. 14%). Il 13% della dose di emtricitabina è risultata presente nell'urina sotto forma di tre metaboliti. La clearance sistemica dell'emtricitabina è risultata mediamente di 307 ml/min. Dopo utilizzo orale, l'emivita di eliminazione dell'emtricitabina è di ca. 10 ore.

L'emivita di eliminazione terminale della rilpivirina è di circa 45 ore. Dopo somministrazione orale di una dose singola di ¹⁴C‑rilpivirina, in media l'85% e il 6,1% della radioattività vengono ritrovati rispettivamente nelle feci e nell'urina. Nelle feci, la rilpivirina immodificata rappresentava mediamente il 25% della dose somministrata. Nell'urina sono state rilevate solo tracce di rilpivirina immodificata (<1% della dose).

Dopo somministrazione orale, l'emivita di eliminazione di tenofovir è di circa 12-18 ore. Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale, sia per filtrazione sia per mezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo (trasportatore anionico organico umano 1 [hOAT1]), e dopo somministrazione endovenosa il 70-80% circa della dose viene escreta immodificata attraverso l'urina. La clearance apparente di tenofovir è risultata mediamente pari a circa 307 ml/min. La clearance renale è stata stimata attorno a circa 210 ml/min, valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare attiva svolge un ruolo importante nell'escrezione di tenofovir.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso ed etnia

In generale, la farmacocinetica di emtricitabina nei bambini piccoli, nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 4 mesi e 18 anni) è simile a quella degli adulti. La farmacocinetica di rilpivirina cloridrato e di tenofovir disoproxil fumarato nei bambini e negli adolescenti è ancora sotto indagine. In assenza di dati sufficienti, non è possibile formulare raccomandazioni posologiche per i pazienti pediatrici (cfr. «Posologia/impiego»).

La sicurezza e l'efficacia di Eviplera in bambini e adolescenti sotto i 18 anni non sono state dimostrate (cfr. «Posologia/impiego»).

Un'analisi di farmacocinetica di popolazione in pazienti HIV‑infetti ha evidenziato che la farmacocinetica di rilpivirina non presentava differenze nell'intervallo di età esaminato (18-78 anni), con solo 2 pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

La farmacocinetica di emtricitabina e quella di tenofovir in pazienti di sesso maschile e femminile sono comparabili. Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di rilpivirina cloridrato negli uomini e nelle donne.

Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative sulla base dell'appartenenza etnica.

Disturbi della funzionalità epatica

Non vengono suggeriti adeguamenti della dose di Eviplera. Tuttavia, è richiesta cautela nei pazienti con un disturbo della funzionalità epatica di grado moderato. Eviplera non è stato esaminato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado severo (CPT Score C), per cui la sua assunzione in questi pazienti non è raccomandata (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

La farmacocinetica di emtricitabina in pazienti con insufficienza epatica di differente gravità non è stata esaminata.

La rilpivirina cloridrato viene metabolizzata ed eliminata principalmente per via epatica. In uno studio che ha confrontato 8 pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve (CPT Score A) e 8 pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado moderato (CPT Score B) versus 8 controlli corrispondenti, l'esposizione alla rilpivirina dopo diverse dosi è risultata più elevata del 47% nei pazienti con disturbo lieve della funzionalità epatica e del 5% nei pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica. La rilpivirina non è stata esaminata in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado severo (CPT Score C) (cfr. «Posologia/impiego»). Non è tuttavia possibile escludere che in presenza di un disturbo mediamente grave della funzionalità l'esposizione alla rilpivirina non legata, farmacologicamente attiva, sia significativamente aumentata.

Tenofovir disoproxil è stato utilizzato in dose singola da 245 mg in pazienti non‑HIV‑infetti con disturbi della funzionalità epatica di differente gravità (definizione secondo la classificazione CPT). La farmacocinetica di tenofovir in pazienti con un disturbo della funzionalità epatica non ha presentato variazioni sostanziali. Pertanto, non sono necessari adeguamenti della dose in questi pazienti. I valori medi (% CV) della C_max e della AUC₀‑_∞ di tenofovir sono risultati pari a 223 ng/ml (34,8%) e a 2050 ng•h/ml (50,8%) nei pazienti con funzionalità epatica normale rispetto a 289 ng/ml (46,0%) e a 2310 ng•h/ml (43,5%) nei pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica e a 305 ng/ml (24,8%) e a 2740 ng•h/ml (44,0%) nei pazienti con disturbo grave della funzionalità epatica.

Co-infezione con epatite B e/o epatite C

In generale la farmacocinetica di emtricitabina in pazienti HBV‑infetti è risultata corrispondente a quella di volontari sani e di pazienti HIV‑infetti.

Analisi di farmacocinetica di popolazione indicano che una co-infezione con epatite B e/o C non ha effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione alla rilpivirina.

Disturbi della funzionalità renale

Dati limitati di studi clinici depongono a favore di una posologia una volta al giorno di Eviplera in pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina 50‑80 ml/min). Tuttavia, per i principi attivi di Eviplera, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, non sono stati raccolti dati sul profilo di sicurezza a lungo termine in pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve. Pertanto, nei pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve Eviplera deve essere utilizzato solo se il potenziale beneficio del trattamento è considerato superiore al potenziale rischio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Eviplera non è raccomandato in pazienti con un disturbo della funzionalità renale di grado moderato o severo (clearance della creatinina <50 ml/min), poiché in questo gruppo di pazienti occorre adeguare l'intervallo posologico di emtricitabina e di tenofovir disoproxil fumarato e ciò non è possibile con la compressa combinata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

I parametri farmacocinetici di emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxil 245 mg sono stati determinati principalmente dopo somministrazione una tantum a pazienti non HIV‑infetti con disturbi della funzionalità renale di differente gravità. La gravità del disturbo della funzionalità renale è stata determinata sulla base della clearance della creatinina (Cl_Cr) al basale (funzionalità renale normale Cl_Cr >80 ml/min, disturbo della funzionalità renale di grado lieve Cl_Cr = 50‑79 ml/min, disturbo della funzionalità renale di grado moderato Cl_Cr = 30‑49 ml/min e disturbo della funzionalità renale di grado severo Cl_Cr = 10‑29 ml/min).

L'esposizione media (% CV) all'emtricitabina è aumentata da 12 µg•h/ml (25%) nei pazienti con funzionalità renale normale a 20 µg•h/ml (6%) nei pazienti disturbo della funzionalità renale di grado lieve, a 25 µg•h/ml (23%) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado moderato e a 34 µg•h/ml (6%) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado severo.

L'esposizione media (% CV) a tenofovir è aumentata da 2185 µg•h/ml (12%) nei pazienti con funzionalità renale normale a 3064 µg•h/ml (30%) nei pazienti disturbo della funzionalità renale di grado lieve, a 6009 µg•h/ml (42%) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado moderato e a 15'985 µg•h/ml (45%) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado severo.

In pazienti con nefropatia in stadio terminale (ESRD [end stage renal disease] (Cl_Cr < 10 ml/min)) necessitanti dialisi, nell'intervallo tra due emodialisi si è verificato un aumento marcato dell'esposizione all'emtricitabina a 53 µg•h/ml (19%) per un periodo di 72 ore e dell'esposizione a tenofovir a 42'857 ng•h/ml (29%) per 48 ore.

Per esaminare la sicurezza, l'attività antivirale e la farmacocinetica di tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con emtricitabina in pazienti HIV‑infetti con un disturbo della funzionalità renale è stato effettuato uno studio clinico di piccole dimensioni. Un sottogruppo di pazienti con clearance della creatinina al basale compresa tra 50 e 60 ml/min, che ricevevano una posologia una volta al giorno, ha evidenziato un aumento da 2 a 4 volte dell'esposizione a tenofovir e un peggioramento della funzionalità renale.

La farmacocinetica della rilpivirina cloridrato in pazienti con disturbo della funzionalità renale non è stata esaminata. L'eliminazione renale della rilpivirina è trascurabile. In pazienti con grave disturbo della funzionalità renale o ESRD, le concentrazioni plasmatiche potrebbero essere aumentate a causa di un'alterazione dell'assorbimento, della distribuzione e/o del metabolismo del principio attivo come conseguenza dei disturbi della funzionalità renale. Poiché la rilpivirina presenta un forte legame con le proteine plasmatiche, è improbabile che con l'emodialisi o la dialisi peritoneale sia possibile rimuovere dal sangue quantità significative (cfr. «Posologia/impiego»).

Passaggio da una terapia con efavirenz

I dati di efficacia dello studio GS‑US‑264‑0111 (cfr. «Proprietà/effetti») indicano che il breve periodo di ridotta esposizione alla rilpivirina non compromette l'efficacia antivirale di Eviplera. Coerentemente con l'induzione del CYP3A da parte di efavirenz, le concentrazioni minime medie della rilpivirina sono risultate comprese nell'intervallo dei dati storici e risultavano evidenti 2 settimane dopo il passaggio. Al contempo le concentrazioni medie di efavirenz per un periodo di 4 settimane dopo il passaggio si sono mantenute al di sopra dell'IC₉₀ (10 ng/ml) aggiustato per il legame con le proteine, in linea con l'emivita dimostrata di efavirenz. Dopo il passaggio da una terapia con efavirenz non sono necessari adeguamenti della dose.

Gravidanza e periodo post-partum

L'esposizione alla rilpivirina su base globale dopo assunzione di 25 mg una volta al giorno nell'ambito di una terapia antiretrovirale è risultata più bassa durante la gravidanza (in pari misura nel 2° e nel 3° trimestre) rispetto al periodo post-partum (cfr. tabella 8).

Nelle donne che nel 2° trimestre di gravidanza avevano ricevuto 25 mg di rilpivirina una volta al giorno i valori intraindividuali medi di C_max, AUC_24h e C_min della rilpivirina sono risultati globalmente più bassi del 21%, 29% e 35% rispetto al periodo post-partum; nel 3° trimestre di gravidanza i valori di C_max, AUC_24h e C_min della rilpivirina sono risultati globalmente più bassi del 20%, 31% e 42% rispetto al periodo post-partum.

Tabella 8: Risultati farmacocinetici per la rilpivirina totale dopo somministrazione di 25 mg di rilpivirina una volta al giorno nell'ambito di una terapia antiretrovirale nel 2° trimestre di gravidanza, nel 3° trimestre di gravidanza e nel periodo post-partum

a Valore medio di tutte le popolazioni

I dati non clinici sulla emtricitibina degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità e tossicità per la riproduzione/per lo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

I dati non clinici sulla rilpivirina/rilpivirina cloridrato degli studi su farmacologia di sicurezza, ADME del medicamento, genotossicità, cancerogenicità e tossicità per la riproduzione/per lo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Nei roditori è stata osservata tossicità epatica con induzione degli enzimi epatici. Nei cani sono stati osservati effetti simili a colestasi.

Studi di cancerogenicità con rilpivirina su topi e ratti hanno mostrato un potenziale cancerogeno specifico per questa specie. Ciò è stato classificato come non rilevante per l'essere umano.

I dati non clinici su tenofovir disoproxil fumarato degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, genotossicità, cancerogenicità e tossicità per la riproduzione/per lo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

I dati di studi di tossicità per somministrazione ripetuta su ratti, cani e scimmie dopo esposizione a un livello pari o superiore all'intervallo terapeutico per l'essere umano, da valutare come possibilmente rilevanti per l'utilizzo clinico, includono alterazioni renali e ossee nonché un calo della concentrazione del fosfato sierico. È stata diagnosticata una tossicità ossea sotto forma di osteomalacia (scimmie) e di ridotta densità minerale ossea (ratti e cani).

In uno studio della durata di un mese o più breve sulla genotossicità e sulla tossicità per somministrazione ripetuta della combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non è stato riscontrato alcun aumento degli effetti tossici rispetto a studi con i singoli principi attivi.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere ben chiuso il flacone.

Il flacone è provvisto di una chiusura a prova di bambino e contiene un essiccante a base di gel di silice.

62155 (Swissmedic)

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Giugno 2024